Варианты использования комбинации зенапакса и селлсепта для индукции иммуносупрессии после трансплантации почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Милосердов, Игорь Александрович

• Милосердов, Игорь Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Милосердов, Игорь Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Некоторые современные аспекты трансплантации почки и подходы к иммуносупрессивной терапии.

1.2. Иммуносупрессанты, используемые на этапе индукции после трансплантации почки.

1.3. Современные представления о клеточных и гуморальных путях развития острого отторжения и схеме иммунного ответа при трансплантации почки.

1.4. Фармакологические свойства Зенапакса.

1.4.1. Химическое строение Зенапакса.

1.4.2. Биологическая активность Зенапакса в культуре клеток человека.

1.4.3. Фармакокинетика Зенапакса на моделях животных и у реципиентов почечного аллотрансплантата.

1.5. Результаты клинического применения Зенапакса.

1.6. Клиническая безопасность Зенапакса и комбинации Зенапакса и

Селлсепта.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Режимы иммуносупрессивной терапии.

2.3. Клинико-лабораторный мониторинг.

2.4. Диагностические критерии острого отторжения. Лечение эпизодов острого отторжения.

2.5. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. Варианты использования комбинации Зенапакса и Селлсепта на этапе индукции иммуносупрессии после аллотрансплантации трупной почки.

3.1. Сравнительный анализ эффективности иммуносупрессивной терапии в исследуемой и контрольной группе.

3.2. Анализ эффективности полного и короткого курса Зенапакса у пациентов низкого иммунологического риска.

3.3. Анализ эффективности полного курса Зенапакса у больных высокого иммунологического риска.

3.4. Сравнительный анализ эффективности короткого курса Зенапакса у больных низкого иммунологического риска при отсроченном назначении ЦсА.

ГЛАВА 4. Клиническая безопасность применения комбинации

Зенапакса и Селлсепта.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Варианты использования комбинации зенапакса и селлсепта для индукции иммуносупрессии после трансплантации почки»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Успехи трансплантации почки, достигнутые за последние два десятилетия, позволили сделать данный метод рутинным в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [43, 44, 93, 149, 132]. Повсеместное использование циклоспорина А (ЦсА) привело к увеличению годичной выживаемости почечного аллотрансплантата в среднем на 20-30% [6, 8, 30, 90]. В результате выживаемость почечного аллотрансплантата на фоне современных схем иммуносупрессии в течение первого года после операции составляет 80-90 % [73, 168], а показатели длительной выживаемости остаются ниже 70% [7]. Тем не менее, несмотря на использование различных схем иммуносупрессии, острая реакция отторжения остается трудным, а подчас и непреодолимым барьером, ограничивающим выживаемость почечных трансплантатов и реципиентов. Известно, что немедленная функция трансплантата и отсутствие острой реакции отторжения в первые 6 месяцев после трансплантации почки практически в 2 раза увеличивают период полужизни почечного трансплантата [59, 132]. Соответственно, профилактика острой реакции отторжения является первоочередной задачей в раннем послеоперационном периоде.

Многокомпонентные протоколы иммуносупрессии, позволяющие максимально повысить эффективность иммуносупрессантов без увеличения токсичности и других побочных эффектов последних, в течение длительного времени состояли из циклоспорина А (ЦсА), азатиоприна (Аза) и кортикостероидов, и лишь в определенных случаях дополнялись препаратами поли- и моноклональных гетерогенных антител [17,46, 48]. В последние годы все шире используются новые иммуносупрессанты, такие как Селлсепт (MMF) и рапамицин, что сопровождается улучшением результатов трансплантации почки [24, 89, 114, 169]. Однако, дальнейшее увеличение компонентов базисной иммуносупрессии или дозы отдельных иммуносупрессантов ведет к гипериммуносупрессии и увеличению частоты развития оппортунистической инфекции и злокачественных новообразований в связи с недостаточной специфичностью действия этих препаратов [51, 162, 169, 181]. Кроме того, каждый из используемых сегодня иммуносупрессантов обладает целым рядом побочных эффектов, негативно влияющих на результаты трансплантации почки. В первую очередь необходимо отметить нефротоксический эффект ЦсА как препарата с узким "терапевтическим окном", поэтому поиск оптимальных схем иммуносупрессии в настоящее время продолжается [38, 90, 98, 133, 156].

Изучение процесса острого отторжения подтвердило ключевую роль взаимодействия интерлейкина-2 (Ил-2) с высокоспецифическим рецептором к нему (IL-2R) на поверхности Т- и В-лимфоцитов и последующего развития иммунного ответа на антигены донора [103, 177, 180]. Следует отметить, что экспрессия высокоспецифического IL-2R на поверхности иммунокомпетентных клеток возможна лишь после предварительной активации последних вследствие взаимодействия антигенпредставляющих клеток, несущих на своей поверхности антигены донора связанные с белками I и II классов главного комплекса гистосовместимости (HLA) и антигенспецифического Т-клеточного рецептора (TCR) [164, 180]. Таким образом, учитывая, что только активированные иммунокомпетентные клетки непосредственно вовлечены в процесс острого отторжения, можно предположить целесообразность использования лечебной тактики направленной на их элиминацию или препятствие взаимодействию ИЛ-2 с высокоспецифическим IL-2R. Это позволит проводить эффективную профилактику реакции острого отторжения без угнетения инфекционного, противоопухолевого и других форм иммунитета.

Благодаря развитию генно-инженерных технологий для профилактики острой реакции отторжения после трансплантации органов создан новый препарат гуманизированных моноклональных антител — даклизумаб (Зенапакс) - антагонист высокоспецифических IL-2R. Молекула даклизумаба представляет собой комбинацию мышиного и человеческого иммуноглобулина класса G1 (IgGl) за счет встраивания участка гена человеческого иммуноглобулина в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) клетки миеломы мыши. Гуманизированное моноклональное антитело на 90% соответствует человеческому IgGl, поскольку мышиное происхождение имеет лишь часть Fab-фрагмента, а именно участки, определяющие комплиментарность (гипервариабельные области), которые непосредственно взаимодействуют с молекулой-мишенью и представляют собой не более 10% аминокислотной последовательности мышиного моноклонального антитела анти-Тас [103].

Ранее проводившиеся клинические исследования даклизумаб для профилактики острого отторжения показали снижение частоты реакций отторжения в среднем на 20% по сравнению с трехкомпонентной иммуносупрессивной терапией, включающей ЦсА, Аза и кортикостероиды, а также уменьшение частоты реакций отторжения, резистентных к стероидам [136, 175]. Соответственно снизилась частота использования антилимфоцитарных препаратов и суммарная доза кортикостероидов. Кроме того, при использовании даклизумаба была подтверждена высокая клиническая безопасность лечения и отсутствие увеличения частоты инфекционных осложнений и лимфопролиферативных нарушений. В дальнейшем были получены результаты клинических исследований использования комбинации даклизумаб и мофетила микофенолата (Селлсепт) - морфолино-этилового эфира микофеноловой кислоты, который является активным специфическим ингибитором пуринового синтеза, блокирующим пролиферацию Т- и В-лимфоцитов [13, 20, 52, 129, 169]. Данный препарат прочно вошел в современные схемы иммуносупрессии, заменив в них Аза как более эффективный и менее токсичный иммуносупрессант. Совместное использование даклизумаб и MMF после трансплантации почки выявило синергизм их иммуносупрессивного действия и дальнейшее снижение частоты эпизодов острого отторжения до 12% [176].

На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых показана эффективность короткого курса применения Зенапакса, не превышающего 2-3 введения препарата [75, 81]. Однако, остаются нерешенными вопросы эффективного применения комбинации Зенапакса и Селлсепта у сенсибилизированных больных, изменения схемы введения Зенапакса и редукции базисной иммуносупрессии. Особенно актуальным остается вопрос максимального снижения нефротоксического эффекта ЦсА и возможности отсроченного назначения последнего в раннем послеоперационном периоде на фоне тяжелого ишемического повреждения почечного трансплантата, поскольку в связи с постоянно возрастающим дефицитом донорских органов увеличивается использование субоптимальных и асистолических доноров [37, 31, 32]. Несмотря на накопленный клинический опыт, в настоящее время отсутствует четкий алгоритм использования комбинации Зенапакса и Селлсепта в различных клинических ситуациях. Кроме того, на сегодняшний день опыт применения комбинации Зенапакса и Селлсепта в отечественной практике крайне ограничен [20,33, 35].

Вышесказанное определило актуальность, цели и задачи данного исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность применения Зенапакса и Селлсепта в комбинации с ЦсА и кортикостероидами для предотвращения острого отторжения у пациентов с почечным аллотрансплантатом, оптимизировать режим их совместного применения.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить эффективность комбинации Зенапакса и Селлсепта как средства профилактики эпизодов острого отторжения совместно со средними дозировками ЦсА и кортикостероидами по сравнению со стандартным протоколом иммуносупрессии, включающим ЦсА, Аза и кортикостероиды.

2. Оценить возможность применения короткого курса Зенапакса у больных низкого иммунологического риска после трансплантации почки.

3. Изучить эффективность комбинации Зенапакса и Селлсепта совместно со средними дозировками ЦсА и стероидами у больных высокого иммунологического риска.

4. Оценить возможность отсроченного назначения ЦсА на фоне введения Зенапакса у больных при отсутствии немедленной функции трансплантата.

5. Проанализировать спектр побочных действий и, соответственно, клиническую безопасность комбинации Зенапакса и Селлсепта (виды, частоту, тяжесть, меры коррекции) в сравнении со стандартным протоколом иммуносупрессии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На наибольшем клиническом материале в отечественной практике для профилактики эпизодов острого отторжения применена комбинация Зенапакса и Селлсепта совместно со средними дозировками ЦсА и кортикостероидами.

Продемонстрирована более высокая эффективность нового иммуносупрессивного режима по сравнению со стандартным протоколом иммуносупрессии: достоверно снижается частота и тяжесть эпизодов острого отторжения, что ведет к меньшему использованию антилимфоцитарных препаратов и внутривенных кортикостероидов.

Обоснована возможность применения короткого курса Зенапакса у больных низкого иммунологического риска после трансплантации почки.

Показана возможность отсроченного назначения ЦсА в раннем послеоперационном периоде на фоне введения Зенапакса у больных при отсутствии немедленной функции трансплантата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основе анализа результатов трансплантации почки с использованием нового дифференцированного иммуносупрессивного режима, включающего комбинацию Зенапакса и Селлсепта совместно со средними дозировками ЦсА и кортикостероидами, предложен алгоритм применения Зенапакса после трансплантации почки в зависимости от иммунного статуса реципиента и начальной функции почечного аллотрансплантата. Показана экономическая целесообразность использования Зенапакса и Селлсепта, определяемая снижением затрат на лечение эпизодов отторжения, снижением потребности в проведении гемодиализа и сокращением сроков госпитализации.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования используются в практической деятельности отделений пересадки почки и печени, пересадки почки и поджелудочной железы НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, отделения по пересадке почки Клинической больницы ЦМСЧ № 119 ФУ "Медбиоэкстрем" МЗ РФ, отделения трансплантации почки РНЦХ РАМН, рекомендуются для внедрения в других трансплантационных центрах РФ.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 5 в центральной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на: I и II Международной научно-практической конференции "Новое в хирургии и трансплантологии" (Киев, 2002, 2003 гг.); II Всероссийском съезде по трансплантологии и искусственным органам (Москва, 2002 г.); Юбилейной конференции, посвященной 30-летию ЦМСЧ № 119 (Москва, 2002 г.); II ЮжноРоссийской Юбилейной конференции (Краснодар, 2003 г.); научно-практической конференции клинических отделений НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (февраль 2004 г.).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 9 таблиц, 17 диаграмм, 5 рисунков. Указатель литературы включает 45 отечественных и 136 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Милосердов, Игорь Александрович

выводы

1. Использование Зенапакса на этапе индукции иммуносупрессии в комбинации с Селлсептом, циклоспорином А и кортикостероидами ведет к двукратному снижению частоты эпизодов острого отторжения почечного трансплантата с 54,2% до 26,6% и частоты стероидорезистентных эпизодов острого отторжения с 28,3% до 6,7% (Р<0,05).

2. Эффективность короткого курса Зенапакса сопоставима с эффективностью полного курса у пациентов низкого иммунологического риска. Частота эпизодов острого отторжения и стероидорезистентного отторжения не отличаются и, соответственно, составляют при коротком курсе 27,7% и 6,4%, и 22,2% и 5,6% при полном курсе.

3. Полный курс Зенапакса эффективен для профилактики эпизодов острого отторжения у пациентов высокого иммунологического риска. Частота острого отторжения составляет 31,6% и сопоставима с этим показателем - 26,2% у пациентов низкого иммунологического риска. Все эпизоды острого отторжения на фоне применения Зенапакса являются обратимыми.

4. У пациентов низкого иммунологического риска с отсутствием начальной функции трансплантата использование Зенапакса позволяет отсрочить назначение циклоспорина А без снижения эффективности иммуносупрессивной терапии. При этом длительность олигоанурии в среднем уменьшается с 13,2±0,62 до 6,4±0,57 суток, а среднее число сеансов гемодиализа на 1 пациента сокращается с 7,32±0,14 до 3,64. ±0,23 (р<0,05).

5. По клинической безопасности терапия Зенапаксом и Селлсептом сопоставима с трехкомпонентной иммуносупрессивной терапией, включающей азатиоприн. Более высокая частота гастроинтестинальных осложнений, характерных для Селлсепта, требует отмены препарата у 8,6% пациентов. Зенапакс обладает отличной клинической переносимостью, не имеет нефротоксического эффекта и не увеличивает частоту инфекционных осложнений,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Противопоказанием к назначению Зенапакса является известная гиперчувствительность к даклизумабу или компонентам его растворителя.

2. Использование Зенапакса не требует специальной премедикации, включающей внутривенное введение кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

3. У пациентов низкого иммунологического риска используется короткий курс Зенапакса (2 введения) в день операции и на 14 сутки после АТТП.

4. Полный курс Зенапакса (5 введений) следует использовать у пациентов высокого иммунологического риска (PRA>20%).

5. В случае отсутствия начальной функции трансплантата использование Зенапакса предусматривает отсроченное назначение ЦсА до начала восстановления функции, но не более чем на 7-10 дней, когда выполняется ПБ для дифференциальной диагностики патологии трансплантата и определения дальнейшей лечебной тактики.

6. Для оптимизации использования комбинации Зенапакса и Селлсепта в различных клинических ситуациях следует придерживаться предложенного алгоритма.

7. При развитии ЦМВ-виремии на фоне применения Зенапакса и Селлсепта показано назначение специфической противовирусной терапии до развития органной ЦМВ-инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Милосердов, Игорь Александрович, 2004 год

1. Александрова Ю.Н., Кашкарова И.В., Лыщев А.А. и соавт. ПЦР-диагностика в лечении цитомегаловирусной инфекции у онкологических и неонкологических больных, перенесших трансплантацию органов и тканей. Вопросы онкологии.- 1996. -Том 42.-№5.-С. 22-25.

2. Аппе К., Бает Р., Шмитт Э., Ницце X. Результаты применения плазмафереза при реакции острого отторжения после трансплантации почек. Урология и нефрология.- 1993.- № 1.- С. 42-44.

3. Арутюнян С.М. Ультразвуковая диагностика отторжения пересаженной почки в ближайшем послеоперационом периоде. Дисс.канд. мед. наук.- М.- 1994.- С. 200.

4. Балкаров А.Г. Медикаментозная противоишемическая защита почечного трансплантата в интраоперационном и раннем послеоперационном преиоде. Дисс. .канд. мед. Наук.- М.- 2000.

5. Баранова Ф.С., Мойсюк Я.Г. Иммунология в клинической аллотрансплантации органов. Иммунодепрессия. Трансплантология. Руководство под редакцией В.И Шумакова,-М,- Медицина 1995.- С. 62-71.

6. Белорусов О.С., Горяйнов В.А., Синютин А.А.Причины потерь аллогенных почек в раннем посттрансплантационном периоде. Трансплантология и искусственные органы.- 1998.- №4.- С. 27

7. Белорусов О.С., Горяйнов В.А. Успехи и перспективы трансплантации почки. Хирургия.- 1986.- №6.

8. Белорусов О.С. Достижения и перспективы в проблеме пересадки почки. Клиническая медицина.- 1992.- С. 5-8.

9. Беляев А.Ю., Мойсюк Я.Г., Ильинский И.М. и др. Клинические аспекты проблемы первично-нефункционирующеготрансплантата почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2000.- № 1.- С. 18-26.

10. Ведяков A.M., Долгих М.С. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции после аллотрансплантации органов. Терапквтический архив.- 1998.- № 4.- С. 45-48.

11. Игнашин Н.С., Арутюнян С.М. Ультразвуковое исследование пересаженной почки. Мет рекомендации НИИ Урологии, МЗРФСР.- М.- 1989.-С. 18-20.

12. Илжанов М.И., Мойсюк Я.Г. и др. Современные подходы к антилимфоцитарной терапии при трансплантации почки.

13. Трансплантология и искусственные органы.- 1999.- №1.- С. 5051.

14. Ильинский И.М., Розенталь P.JT. Патология почечных аллотрансплантатов.- Рига. 1990.- С. 85-86.

15. Исмагилов Р.З. Диагностика и лечение осложнений при пересадке почки. Дисс.докт. мед. наук.- Алматы.- 1996.

16. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Молчанова Е.А. Применение мофетил-микофенолата у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после трансплантации. Нефрология и диализ.-2001,-№ 1.-С. 52-57.

17. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Агуреева Л.И. и др. Выбор оптимального режима терапии Циклоспорином у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после операции. Нефрология и диализ.- 2001.- № 1.- С. 57-61.

18. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Дьяченко И.В. Использование плазмафереза для коррекции реперфузионной травмы при пересадке почки. Нефрология и диализ.- 2001,- № 3.- С. 345-354.

19. Корсакова Т.В., Петрова Г.Н., Мойсюк Я.Г. Первый клинический опыт применения мофетила микофенолата у больных после трансплантации почки. Трансплантология и искусственные органы.- 1998,- № 4.- С. 22-23.

20. Ким И.Г. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы риска хронического отторжения. Дисс.канд. мед. наук. -М. 1999.

21. Мойсюк Я.Г. Мультиорганное донорство в клинической трансплантологии. Дисс.докт. мед. Наук.- М 1991.

22. Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А., Ким И.Г. и др. Опыт трансплантации почки в свете отдаленных результатов и факторы риска хронической нефропатии. Трансплантология и искусственные органы.- 1999.- №1.- С. 43-45.

23. Подшивалин А.В., Ермоленко А.Е., Тарабарко Н.В., Беляев А.Ю. Оценка кровотока в трансплантированной почке методом динамической сцинтиграфии. Трансплантология и искусственные органы.- 1998.- № 4.- С. 25.

24. Петровский Б.В., Белорусов О.С., Горяйнов В.А. Опыт 800 операций трансплантации почки. Вестн. АМН СССР.- 1987.-№5.- С. 9-19.

25. Резник О.Н., Багненко С.Ф., Мойсюк Я.Г. Асистолические доноры полноценный ресурс ренальной трансплантации. Оптимальный протокол мероприятий. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2003.- № 4.- С. 3-11.

26. Ржевская О.Н. Комплексный подход к ведению больных группы высокого риска (сенсибилизированных, с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью) в ранние сроки после пересадки почки. Автореф. Дисс. . докт. Мед. Наук.- М.- 2003.- С. 19-20.

27. Сандриков В.А., Садовников В.И. Клиническая физиология трансплантированной почки.- М.- 2001.- С. 187-195.

28. Смирнов Ю.В. Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н. и др. Опыт применения Зенапакса в профилактике острых кризов отторжения у больных после пересадки почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2001.- № 2.- С. 28.

29. Суслов Д.Н. Прогнозирование и профилактика недостаточности функции почечного трансплантата от асистолического донора в раннем послеоперационном периоде. Дисс. . канд. Мед. Наук.-СПб.- 1999.-С. 135.

30. Тарабарко Н.В. Обеспечение донорскими органами при клинической трансплантации. Дисс.докт. мед. наук.- М.- 1997.

31. Тырин В.В. Диагностика нефротоксического действия циклоспорина А с использованием метода флюоресцирующих антител у больных после аллотрансплантации почки. Дисс.канд. мед. наук.- М.- 1990 С. 220.

32. Шаршаткин А.В. Применение блокаторов кальциевых каналов исрадипина для профилактики реперфузионных повреждений почечного трансплантата. Дисс.канд. Мед. Наук.- М.- 1998.- С. 22.

33. Шмарина Н.В. Особенности ведения больных с хроническими вирусными гепатитами В и С до и после пересадки почки: Дисс. . канд. Мед. Наук,- М.- 2003.- С. 87.

34. Шмарина Н.В., Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н. Применение Зенапакса и Симулекта в профилактике кризов отторжения в ранние сроки после пересадки почки. Тезисы VII Национального конгресса "Человек и лекарство". М.- 2000 10-14 апреля.- С. 365.

35. Шумаков В.И., Левицкий Э.А., Порядин Н.Ф., Алексеев Л.П. Синдром отторжения при трансплантации почки.- М,-Медицина.- 1982,- С. 272.

36. Шумаков В.И, Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А., Ермакова И.П. Трансплантация почки. Трансплантология. Руководство под редакцией В.И Шумакова.- М- Медицина.- 1995.- С. 183-202.

37. Abbas A.K., Lichmann A.H., Prober J.S. Cellular and molecular Immunology. 2nd ed. Philadelphia. P.A. WB Sanders.- 1994,- P. 337345.

38. Abramovicz D., Goldman M., de Pauw L. et al. The long term effects of prophylactic OKT-3 monoclonal antibody in cadaver kidney transplantation- a single center, prospective, randomized study. Transplantation.- 1992.-Vol. 54,-P. 433-437.

39. Acott P.D., Lawen J.G., Lee S. et al. Basiliximab reduces herpes virus and rejection rate compared to ATG/ALG (abstract 0753). XIX

40. Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.-FL, USA 2002,- P. 236.

41. Alfrey E.J, Friedman A.L., Grossman R.A, et al. A recent decrease in the time to development of monomorphous and polymorphous posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation.- 1992.-Vol. 54,- P. 250.

42. Allison A.C., Almquist S.J., Muller C.D., et al. In vitro immunosupressive effects of mycophenolic acid and an ester prodrug, RS-61443. Transplant Proc.- Vol. 2.- P. 10-14.

43. Almond P.S., Matas A., Gillingham K. at al. Risk factors for chronic rejection in renal allograft recipients. Transplantation.- 1993.- Vol. 55.- P. 752.

44. Amlot P.L., Rawlings E., Fernando O.N. et al. Prolonged action of a chimeric interleukin-2 receptor (CD25) monoclonal antibody used in cadaveric renal transplantation. Transplantation.- 1995.- Vol. 60.- P. 748.

45. Amlot P.L., Castaigne J., Sweny P. A chimeric CD7 monoclonal antibody (SDZ CHH 380) for organ transplant prophylaxis. Transplant Immunol.- 1991.- Vol. 7.- P. 3.

46. Amlot P. The clinical and experimental use of monoclonal antibodies to the IL-2 receptor. Monoclonal antibodies in transplantation. Ed. Chatenoud L. Austin, TX: RC Landes Co.- 1995.- P. 275- 282.

47. Anasetti C, Martin PJ, Hansen JA, et al. A phase T-TT study evaluating the murine anti-IL-2 receptor antibody 2A3 for treatment of acute graft-versus-host disease. Transplantation.- 1990.- Vol. 50. -P. 49.

48. Azuma H., Poul L.C., Tilney N.L. Insights into acute and chronic rejection. Transplant. Proc.- 1996,- Vol. 28.- P.2081-84.

49. Basadonna G.P., Matas A.J., Gillingham K.J. et al. Early versus late acute renal allograft rejection: impact on chronic rejection. Transplantation.-1993.- Vol. 55.- P. 993.

50. Baron P.W., Ojogho O.N., Sahney S. Et al. Antibody induction therapy use in combination with MMF in pediatric kidney transplantation, (abstract 2346). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.- FL, USA 2002,- P. 341.

51. Batiuk T.D., Bennett W.M., Norman DJ. Cytokine nephropathy during antilymphocyte therapy. Transplant Proc.- 1993.- Vol. 25 (2) (Suppi I).- P. 27.

52. Blaise D., Olive D., Him M., et al. Prevention of acute GVHD by in vivo use of anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody (33B3.1): a feasibility trial in 15 patients. Bone Marrow Transplant.- 1991.- Vol. 8.- P. 105.

53. Becker Y.T., Becker B.N., Pirsch J.D., et al. Successful use of rituximab for high-risk transplantation and rejection (abstract 2163). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.- FL, USA 2002.- P. 286.

54. Воск H.A., Gallati H., Zuricher R.M. et al. A randomized prospective trial of prophylactic immunosuppression with ATG-Fresenius versus OKT-3 after renal transplantation. Transplantation.- 1993.- Vol. 59.-P. 830.

55. Bristow M.R., Gilbert E.M., Renlund D.G. et al. Use of OKT-3 monoclonal antibody in heart transplantation: review of the initial experience. J. Heart Transplant.- 1988.- Vol. 7.- P. 1-11.

56. Brown P.S., Parenteau G.L., Dirbas F.M. et al. Anti-Tac-H a humanized antibody to the interleukin-2 receptor prolongs primate cardiac allograft survival. Proc. Natl. Acad. Sci.USA.- 1991.- Vol. 88.- P. 2663.

57. Bruggemann M., Winter G., Waldmann H., Neuberger M.S. The immunogenicity of chimeric antibodies. J. Exp. Med.- 1989.- Vol. 170.- P. 2153- 2157.

58. Cantarovich D., Le Mauff В., Hounnant M, et al. Prevention of acute rejection episodes with an anti-interleukin 2 receptor monoclonal antibody. I. Results after combined pancreas and kidney transplantation. Transplantation.- 1994.- Vol. 57.- P. 198.

59. Cecka J.M. Early rejection: determing the the fate of renal transplants. Transplant. Proc.- 1991.- Vol. 23.- P. 1263.

60. Cole E., Naimark D., Aprile M., et al. An analysis of predictors of long-term cadaveric renal allograft survival. Clin. Transplantation.-1995.- Vol. 9,- P. 282-288.

61. Cosimi A.B., Colvin R.B., Burton R.C. et al. Use of monoclonal antibodies T-cell subsets for immunologic monitoring and treatment in recipients of renal allografts. N.Engl. J. Med.-1981.- Vol. 305.- P. 308.

62. Cosimi A.B. Future of monoclonal antibodies in solid organ transplantation. Dig. Dis. Sci.- 1995,- Vol. 40,- P. 65-72.

63. Danovitch G. M. Diagnostic and treatment of acute rejection. Handbook of kidney transplantation.3d ed. Lippincott, Williams and Wilkins.- Philadelphia.- 2001.- P. 62-111.

64. Deieroi M.H., Hadson S.L., Gaston R.S. Clinical experience with a two dose regimen of duclizumab in cadaveric renal transplantation (abstract 0224). XVIII International Congress of the Transplantation Society, Rome, 30 Aug., 2000.- Rome, 2000,- P. 186.

65. Depper J.M., Leonard W.J., Robb R.J., Waldmann T.A., Greene W.C. Blockade of the interleukin-2 receptor by anti-Tac antibody: inhibitionof human lymphocyte activation. J. Immunol.- 1983.- Vol. 131.-P. 690.

66. Drummond M.F., Davies L. Economic analysis alongside clinical trials. Int. J. Med. Technol. Assess Health Care.- 1991.- Vol. 1.- P. 561.

67. Dunn J., Golden D., Van Buren C.T., Lewis R.M., Lawen J., Kahan B.D. Causes of graft loss beyond two years in the cyclosporine era. Transplantation.- 1992,- Vol. 49.- P. 349.

68. Eggers P.W. Comparison of treatment costs between dialysis and transplantation. Semin. Nephrol.- 1992,-Vol. 12,- P. 284-292.

69. Ekberg H., Backman L., Tufveson G. et al. Daclizumab prevents acute rejection and improves patient survival post transplantation: 1 year pooled analysis. Transpl. Int.- 2000,- Vol. 13.- P. 151- 159.

70. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet.- 1995.- Vol. 345,- P. 1321.

71. Faulds D., Goa K.L., Benfield P. Cyclosporin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinrtic properties, and therapeutic use in immunoregulatory disoders. Drugs.- 1993,- Vol. 45.- P. 9531040.

72. Fayer B.E., Soni P.P., Binger M.H. et al. Determination of humanized-anti-TAC in human serum by a sandwich enzyme linked immunosorbent assay. J. Immunol. Methods.- 1995,- Vol. 186.- P. 4754.

73. Ferguson R. Acute rejection episodes: best predictor of long-term primary cadaveric renal transplant survival. Clin. Transplant.- 1994.-Vol. 8.- P. 328.

74. Flechner S.M. Current status of renal transplantation. The Urologic Clinics of North America.- 1994,- Vol. 21.- P.- 265-282.

75. Garcia R., Hanzawa N.M., Machado P.G.P. et al. A calceneurin inhibitor-free regimen for low risk kidney transplant recipient, (abstract 2379). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002,- FL, USA 2002.- P. 326.

76. Giri J.G., Ahdieh M., Eisenman J., et al. Utilization of the beta and gamma chains of the IL-2 receptor by the novel cytokine IL-15. EMBO J.- 1994,- Vol. 13.- P. 2822.

77. Gulanikar A.C., MacDonald A.S., Sungurtekin U., Belitsky P. The incidence and impact of early rejection episodes on graft outcome in recipients of first cadaver kidney transplants. Transplantation.- 1992.-Vol. 53,- P. 323-328.

78. Hale G., Dyer M.S, Clarke M.R., et al. Remission induction in non-Hodgkin lymphoma with reshaped human monoclonal antibody Campath-IH. Lancet.- 1998.- Vol. 2.- P. 1394.

79. Hakimi J., Chizzonite R., Luke D.R. et al. Reduced immunogenicity and improved pharmacokinetics of humanized anti-TAC in in cynomolgus monkeys. J. Immunol.- 1991.- Vol. 147.- P. 1352- 1359.

80. Hakimi J., Mould D., Waldmann T.A. et al. Antibody Theraputics. Development of Zenapax: a humanized anti-TAC antibody. Ed. Hole W.J., Adair J.R. CRC Press.- 1997.- P. 277- 300.

81. Halloran P. Mycophenolate Mofetil in renal allograft recipients. Apooled Efficacy Analysis of Three randomised, double-blind clinical studies in prevention of rejection. Transplantation.- 1997,- Vol. 63,- P. 39-47.

82. Harihan S., Alexander J.W., Schroeder T.J., First M.R. Impact of first acute rejection episode and severity of rejection on cadaveric renal allograft survival. Clin. Transplant.-1996.- Vol. 10.- P. 538

83. Heffron T.G., Smallwood G.A., Davis L. et al. Daclizumab induction in liver transplant receipients (abstract 0236). XVIII International Congress of the Transplantation Society, Rome, 27 Aug-1 Sep., 2000.- Rome, 2000,- P. 67.

84. Helderman J.H. Review and preview of anti- T-cell antibodies. Transplant. Proc.- 1995.- Vol. 27.- P. 8-9.

85. Heinrich G., Gram G., Kocher H.P., et al. In vitro and in vivo characterization of a human T cell specific chimeric antibody (CD7) with human constant and mouse variable regions. J Immunol.- 1990.-Vol. 143.- P. 3589.

86. Hiesse C., Lantz 0., Kria F. et al. Treatment with Lo-Tact-1, a monoclonal antibody to the interleukin-2 receptor, in kidney transplantation. Presse Mod.- 1991.- Vol. 20.-P. 20-36.

87. Iberer F., Tscheliessnigg K.H., Freigassner M. et al. Clinical experience with a monoclonal interleukin-2 receptor antibody (BTA 563) for rejection therapy after orthotopic heart transplantation. Transplant Proc.- 1994.- Vol. 26.- P. 32-37.

88. Janszen M., Buck D., Maino V.C. Functional and molecular properties of CD25 monoclonal antibodies. Leukocyte typing IV. Ed. Knapp W, Dorken B, Gilks WR, et al. Oxford, UK. Oxford University Press.- 1989,-P. 403.

89. Jones P.Т., Dear P.H., Foote J. Replacing the complementery-determing regions in a human antibody with those from a mouse. Nature.- 1986,- Vol. 332.- P. 522-525.

90. Kahan B.D. Sirolimus: a new agent for clinical renal transplantation. Transplant Proc 1997.- Vol. 29,- P. 48.

91. Kirkman R.L., Shapiro M.E., Carpenter C.B. et al. Early experience with anti-TAC in clinical renal transplantation. Transplant Proc.- 1989.- Vol. 21.- P. 1766- 1768.

92. Kirkman R.L., Shapiro M.E., Carpenter C.B. A randomized prospective trial of anti-TAC monoclonal antibody in human renal transplantation. Transplantation.- 1991.- Vol. 51.- P. 107-113.

93. Kirkman R.L., Barrett L.V., Gaulton G.N., Kelley V.E., Ythier A., Strom T.B. Administration of an anti-interleukin 2 receptor monoclonal antibody prolongs cardiac allograft survival in mice. J Exp Mod.- 1985,- Vol. 162,- P. 358.

94. Kovarik J.M., Gerbeau C.m Hall M., Schmidt A.G. Influence of the duration of the IL-2 receptor (IL-2R) blockade on the incidence of acute rejection episodes in renal transplantation. Transplantation.-1998.- Vol. 65.-P 266.

95. Kovarik J., Wolf P., Cisteme J.M., et al. Disposition of basiliximab, an interleukin-2 receptor monoclonal antibody, in recipients of mismatched cadaver renal allografts. Transplantation.-1997.- Vol. 64,- P. 1701.

96. Kovarik J.M., Rawlings E., Sweny P. et al. Prolonged immunosuppressive effect and minimal immunogenicity fromchimeric (CD25) monoclonal antibody SDZ CHI 621 in renal transplantation. Transplant Proc.- 1996,- Vol. 28.- P. 913.

97. Kovarik J.M., Kahan B.D., Rajagopalan M. et al. Population pharmacokinetics of basiliximab (Simulect) in renal transplantation patients (abstract 0102). IX Congress of the ESOT, Oslo, Norway, Jun., 1999.-Oslo, 1999.-P. 114.

98. Kupiec-Weglinski J.W., Diamantstein Т., Tilney N.L. Interleukin 2 receptor-targeted therapy rationale and applications in organ transplantation. Transplantation.- 1988,- Vol. 46.- P. 785.

99. Lazarovits А.1., Rochon J., Banks L. et al. Human mouse chimeric CD7 monoclonal antibody (SDZ CHH 380) for the prophylaxis of kidney transplant rejection. J Immunol.- 1993.- Vol. 150.- P. 5163.

100. LoBuglio A.F., Wheeler R.H., Trang J. et al. Mouse/human chimeric monoclonal antibody in man: kinetics and immune response. Proc Nati Acad Sci USA.- 1989.- Vol. 86.- P. 4220.

101. Morris R.E., Wang J., Blum J.R. et al. Immunosupressive effects of the morpholilnoethyl ester of mycophenolic acid (RS-61443) in rat and nonhuman primate recipients of heart allografts. Transplant. Proc.- 1991.- Vol. 2.- P. 19-25.

102. Morrison S.L., Johnson M.J., Herzenberg L.A., Oi V.T. Chimeric human antibody molecules: mouse antigen-binding domains with human constant region domains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1984.-Vol. 81.- P. 6851- 6855.

103. Matas A. Chronic rejection in renal transplant recipients: risk factors and correlates. Clin. Transplant.-1994.- Vol. 8.- P. 332.

104. Matas A.J., Gillingham K.J., Payne W.D., Najarian J.S. The impact of an acute rejection episode on long-term renal allograft survival (tl/2). Transplantation.-1994,- Vol. 57,- P. 857.

105. Mayer D.A., Dmitrewski J., Squifflet J-P. et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection. Transplantation.- 1997.-Vol. 64,- P.436.

106. Nashan В., Moore R., Amlot P., Schmidt A.-G., Abeywickrama K., Soulillou J.-P. Randomized trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. Lancet.-1997.-Vol. 350.-P. 1193.

107. Nashan B, Light S, Hardle IR, et al. Reduction of acute renal allograft re|ectlon by daclizumab. Transplantation.- 1999.- Vol. 67.-P. 110-115.

108. Nicol D., MacDonald A.S., LawenJ., Belitsky P. Early prediction of renal allograft loss beyond one year. Transplant Int.-1996.- Vol. 6.-P. 153.

109. Neuhaus P., Berchstein W.O., Blumhardt G., et al. Comparison of quadruple immunosuppression after liver transplantation with ATG or IL-2 receptor antibody. Transplantation.- 1993.- Vol. 55 .- P. 1320.

110. Norman D.J., Kahana L., Stuart F.J. et al. A randomized clinical trial of induction therapy with OKT-3 in kidney transplantation. Transplantation.- 1993,- Vol. 55,- P. 44-50.

111. Oi V.T., Morrison S.L. Chimeric antibodies. BioTechniques.-1986.- Vol. 4.- P. 214-221.

112. Opelz G., Henderson R. Incidence of non-Hodgkin lymphoma in kidney and heart transplant recipients. Lancet.- 1993.- Vol. 342.- P. 1514

113. Ortho Multicentre Transplant Study Group. A randomized clinical trial of OKT-3 monoclonal antibody for the rejection of cadaveric renal transplants. N. Engl. J. Med.- 1985,- Vol. 313.- P. 337-342.

114. Pankewycz O.G., Miao L., Isaacs R. et al. Increased renal tubular expression of transforming growth factor beta in human allografts correlates with cyclosporine toxity. Kidney Int.- 1996.- Vol. 50.- P. 1634- 1640.

115. Ponticelli С., В. Kahan. Principales and practice in renal transplantation. 3d ed. Philadelphia. P.A. WB Sanders.- 2000.- P. 245258.

116. Riechmann L., Clark M., Waldmann H. et al. Reshapinng human antibody for therapy. Nature.- 1988.- Vol. 332,- P. 323-327.

117. Rigg K.M., Renal transplantation: current status, complications and prevention. J. Antimicrob. Chemother.- 1995.- Vol. 36 (suppl. B).- P. 51- 57.

118. Robb R.J., Greene W.C., Ruse C.M. Low and high affinity cellular receptors for interleukin-2: implications for the level of Tac antigen. J. Exp. Med.- 1984.- Vol. 160,- P. 1126.

119. Rubin L.A., Nelson D.L. The soluble interleukin-2 receptor: biology, function and clinical application. An. Intern. Med.- 1990.-Vol. 113,- P. 619.

120. Rubin L.A., et al. Infection complications after kidney transplantation. In Principales and practice in kidney transplantation. 3d ed. Philadelphia. P.A. WB Sanders.- 2000. P. 274-279.

121. Santamaria Saber L.T., Ramos Filho D., et al. Sequential immunosupression with basiliximab in high-risk transplants: cold ischemia time over 30 hs (abstract 2476). XIX Congress of the

122. Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002.- FL, USA 2002.-P. 421.

123. Queen C., Schneider W., Selick H.E. et al. A humanized antibody that binds to the Interleukin 2 receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1989.- Vol. 86,- P. 1029.156. (Sandimmune): an analysis at 10 years. Transplant Proc.-1994.-Vol. 26,- P. 2493.

124. Smith K.A. Interieukin-2: inception, impact, and implications. Science.- 1988.- Vol. 240.- P. 1169.

125. Shield C.F., Edvards E.B., Davies D.B et al. Antilymphocyte induction therapy in cadaver renal transplantation. Transplantation.-1997.- Vol. 63.- P. 1257-1263

126. Simpson M.A., Monaco A.P. Clinical uses of polyclonal and monoclonal antilymphoid sera. Monoclonal Antibodies in transplantation. Ed. Chatenoud L. Landes Co. Austin. Texas.- 1995.-P. 1-19.

127. Solez K., Vincenti F., Filo R.S. Histopathologic findings from two-year protocol biopsies from a U.S. multicenter kidney transplant trial comparing tacrolimus versus cyclosporine. Transplantation.-1999.- Vol. 66.-P. 1736- 1740.

128. Solinger H.W. The US Renal Transplantation Mycophenolate Mofetil Study Group. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation.-1995.- Vol. 60.- P. 225.

129. Soulillou J.P. Relevant targets for therapy with monoclonal antibodies in allograft transplantation. Kidney Int.- Vol. 46.- P. 225.

130. Stock P.G., Lantz M., Light S., Vincenti F. Invivo (phase I) trial and In vitro efficacy of humanized antl-tac for the prevention in renal transplant .recipients. Transplant. Proc.- 1996. Vol. 28.- P. 915-916.

131. Swinnen L.J., Costanzo-Nordin M.R., Fisher S.G. et al. Increased incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with the monoclonal antibody OKT-3 in cardiac-transplant recipients. N. Eng. J. Med.- 1990.- Vol. 323.- P. 1723.

132. Terasaki H.I., Cecka M.G. Clinical Transplants. UCLA 2000. Regents of University of California.- California 2000,- P. 467-481.

133. Tesi R.J., Henry M.L., Elkammas E.A., Ferguson R.M. Predictors of long-term primary cadaveric renal transplant survival. Clin. Transplant.- 1993.- Vol. 7.- P. 345.

134. Thistlrthwaite J.R., Cosimi A.B., Delmonico F.L. et al. Evolving use of OKT-3 monoclonal antibody for treatment of renal allograft rejection. Transplantation.-1984.- Vol. 38.- P. 695.

135. Vincenti F., Lantz M., Bimbaum J., Garovoy M., Mould D., Hakimi J., Nieforth K., Light S. A phase I trial of humanized antl-lnterleukin 2 receptor antibody in renal transplantation. Transplantation.- 1997.- Vol. 63.- P. 33-38.

136. Vincenti F., Kirkman R., Light S., Bumgardner G., Pescovltz M., Halloran P. et al. Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation. New Engl. J. Med.-1998.-Vol. 338,- P. 161-165.

137. Vincenti F. Targeting the interleukin-2 receptor in clinical renal transplantation. Graft.- 1999.- Vol. 2.- P. 56- 62.

138. Vincenti F. Anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibodies in renal transplantation: effectiveness in delayed graft function (abstract 0321). XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 -30 Aug., 2002,- FL, USA 2002.- P. 235.

139. Uchiyama Т., Broder S., Waldmann T.A. A monoclonal antibody (anti-Tac) reactive with activated and functionally mature human T cells. I. Production of anti-Tac monoclonal antibody and distribution ofTac (+) cells. J Immunol.- 1981.- Vol. 126.-P. 1393.

140. Waldmann T.A. The interleukin-2 receptor. J. Biol. Chem.-1991,- Vol. 266.- P. 2681-2684.

141. Waldmann T.A., Goldman C., Top L. et al. The interleukin-2 receptor: a target for immunotherapy. Adv. Exp. Med. Biol.- 1992.-Vol. 323.- P. 57- 66.

142. Wilkinson A.H., Smith J.L., Hunsicker L.G. et al. Increased frequency of posttransplant lymphomas in patients treated with cyclosporine, azathioprine and prednisone. Transplantation.- 1989.-Vol. 47.-P. 293.