Минимизация иммуносупрессии при трансплантации почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат медицинских наук Ульянкина, Ирина Владимировна

• Ульянкина, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ульянкина, Ирина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Некоторые современные аспекты трансплантации почки

1.2. Соотношение донорских программ и листа ожидания

1.2.1.Доноры с расширенными критериями

1.2.2.Факторы, влияющие на результаты трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями.

1.2.3.Критерии отбора реципиентов для трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями.

1.3. Возрастные и иммунологические факторы, определяющие режимы иммуносупрессии

1.4. Факторы, влияющие на функцию трансплантата и выбор вида им-муносупрессивной терапии

1.4.1 .Хроническая трансплантационная нефропатия.

1.4.2.Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина.

1.5. Роль ингибиторов пролиферативного сигнала в современных схемах иммуносупрессии.

1.6. Эверолимус

1.6.1. Фармако-клиническая характеристика Эверолимуса

1.6.2. Сочетание применения Эверолимуса и ингибиторов кальцинейрина в схеме иммуносупрессивной терапии.

1.6.3.Эверолимус и онкологические заболевания.

1.6.4. Международный опыт применения иммуносупрессивной терапии с использованием Эверолимуса.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Характеристика групп реципиентов

2.2.1.Характеристика группы реципиентов, получивших трансплантат от стандартных доноров (группа 1).

2.2.2. Характеристика группы реципиентов, получивших трансплантат от доноров с расширенными критериями (группа 2).

2.3. Биопсия трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями

2.4. Послеоперационная иммуносупрессивная терапия и определение концентрации препаратов.

2.5. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.6. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнительная характеристика показателей послеоперационного периода у реципиентов, получивших трансплантат от стандартных доноров и доноров с расширенными критериями.

3.1.1. Сравнительная характеристика показателей послеоперационного периода у реципиентов 1 группы.

3.1.2. Разработка показаний к раннему назначению Эверолимуса при трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями.

3.1.3. Разработанная схема иммунносупрессивной терапии при трансплантации почек, полученных от доноров с расширенными критериями.

3.1.4. Сравнительная характеристика показателей послеоперационного периода у реципиентов 2 группы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Минимизация иммуносупрессии при трансплантации почки»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Пересадка почки является методом выбора в лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности. По сравнению с диализом трансплантация обеспечивает лучшую социальную реабилитацию [Matas A J., 2006; Lawson W., 1996; Cornelia С., 2008], приемлемое качество жизни [Keown Р., 2001; Cornelia С., Habwe V.Q., 2006; Brustia M., 2008] и большую вероятную продолжительность жизни [Wolfe R.A., Ashby V.B., 1999]. Успехи трансплантации почки, достигнутые за последние два десятилетия, позволили сделать данный метод обычным в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина H.A., 1995; Garcia R., 2002].

Однако, по мере того, как результаты трансплантации почки становятся все лучше, показания к этому методу лечения расширяются и число пациентов, ожидающих пересадку почки, неуклонно растет [Norman D.J.,2005; Delmonico F.L., 2008]. Это - общемировая тенденция: так, например, в листе ожидания США - на 21.01.11 состоит 119212 реципиентов различных органов, из них - 93412 реципиенты почки [www.unos.org, accessed 21.01.11.]. В России в 2007 году 20212 пациентов находилось на заместительной почечной терапии [Готье C.B., Мойсюк Я.Г., 2009].

В настоящее время потребность в трансплантатах превышает количество почек, доступных для пересадки. Для расширения донорского пула предпринимаются интенсивные усилия, например, оправдана практика получения почек от доноров с расширенными критериями, от асистоличе-ских доноров, а также у доноров старшей возрастной группы [Nicholson M.J., 2000; Koffman G., 2003; Chang G.J., et al., 2003; Pascual J., 2008].

По мнению ряда авторов, пересадка почек от доноров с расширенными критериями показана тем реципиентам, чьи «жизненные ожидания» ограничены [Danovitch G.M., 2003; Carter J.Т., 2005]. В эту группу входят, прежде всего, пациенты старшей возрастной группы, которым необходим индивидуальный подход к иммуносупрессии, показано снижение эффекта нефротоксичности при применении ингибиторов кальцинейрина (ИКН) [Arns W., Citterio F., Campistol J.M., 2007; Kuypers D.R., 2009].

Становится актуальным вопрос о выработке правильной тактики применения современных схем иммуносупрессии, в связи с возрастанием доли трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями. Усилия клиницистов направлены на максимальное продление стабильной функции почечного трансплантата [Moro J., Almenar L., 2007; Столяревич E.C., 2010]. Это условие становится реальным благодаря тщательному отбору и лечению пациентов на предтрансплантационном этапе, оптимизации хирургической техники, а также улучшению ранней диагностики и лечения посттрансплантационных осложнений. Несомненно, ключевая роль в снижении числа послеоперационных осложнений, и, в первую очередь, частоты острого отторжения, принадлежит современным схемам иммуносупрессивной терапии [Luke P.W., Nguan C.Y., 2008; Wava-munno M.D., Chapman J.R., 2008].

Наиболее значительные успехи связаны, безусловно, с внедрением в клиническую практику новых иммуносупрессивных препаратов: ингибиторов кальцинейрина (ИКН), новых ингибиторов биосинтеза пуринов (микофенолатов), новых препаратов моноклональных антител в качестве индукционной терапии [Прокопенко Е.И., 2009].

Однако успехи клинической нефротрансплантологии относятся, главным образом, к первым годам после операции, тогда как показатели длительной выживаемости трансплантатов в отдаленном периоде остаются незначительными. Так, к 10-15 годам выживаемость трансплантатов составляет около 50% и даже ниже [Meier-Kriesche H.U., 2004; Scientific Registry of Transplant Recipients, 2007; Opelz J., 2008].

Помимо улучшения результатов трансплантации почки при применении ЦсА выявился ряд побочных эффектов, таких как нефротоксичность и посттрансплантационный сахарный диабет, которые ограничивают отдаленную выживаемость трансплантатов. Важнейшими из них признается неф-росклероз вследствие хронического нефротоксического эффекта ингибиторов кальцинейрина [Nankivell В.J., 2003; Nashan В., et al., 2004]. По мере увеличения посттрансплантационного периода увеличивается процент нефроток-сичности, индуцированной ингибиторами кальцинейрина (CNI-нефротоксичность), частота которого по данным протокольных биопсий достигает 100% к 10 годам после АТП [Nankivell B.J., 2003].

При этом нефротоксичность ИКН наряду с острым и хроническим отторжением, ЦМВ-инфекцией, артериальной гипертензией является ключевым звеном в развитии прогрессирующей хронической дисфункции трансплантата с исходом в тХПН. Хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН), так же является одной из ведущих причин утраты функции почечного трансплантата [Hariharan S., 2000; Pascual М., 2002; Krieger N.R., 2003]. Nankivell и соавторы показали, что ХТН начинает развиваться уже в ранние сроки после трансплантации: к 1-му году морфологические признаки ХТН 1-й степени имеются у 94, 2 % больных [Nankivell B.J., 2003].

Имеющиеся в настоящее время схемы иммуносупрессии не могут полностью предотвратить хроническое отторжение или хроническую нефропа-тию трансплантата, минимизировать нефротоксический эффект ИКН. Поэтому проблема предупреждения и медикаментозной коррекции CNI-нефротоксичности находится в настоящее время в центре внимания врачей -трансплантологов [Nashan В., et al., 2004; Naesens М., 2009; Matas A.J,2011].

Использование новых иммуносупрессивных препаратов в клинической трансплантологии привело к значительному улучшению как ближайших, так и отдаленных результатов трансплантации почки. Причем, эти результаты были достигнуты не только, и не столько за счет все большей мощности новых иммуносупрессантов, сколько за счет возможностей комбинирования препаратов, воздействующих на различные звенья иммунного ответа, что позволяет потенциировать их действие и достигать эффективной иммуносупрессии без повышения дозы препаратов [Wavamunno M.D., 2008].

Формированию ИКН-минимизирующих схем иммуносупрессии может способствовать использование ингибитора пролиферативного сигнала (Эверолимус или Сертикан) [Fellstrom В., 2004]. Более того, ингибиторы пролиферативного сигнала могут оказывать антионкогенное действие [Campistol J.M., 2007; Gutierrez-Dalmau А., 2007; Chiurchiu С., 2010], обладают антицитомегаловирусной активностью, способствуя таким образом профилактике тяжелых, зачастую опасных для жизни реципиента осложнений [Cecka J.M., 2003; Mareen R., 2009].

Имеются литературные данные, что иммуносупрессивные схемы с включением эверолимуса позволяют снизить дозировку циклоспорина в крови [Nashan В., et al., 2004; Vitko S., et al., 2004; Salvadori M., et al., 2009; Tedesco Silva H.Jr., et al., 2010].

Несмотря на накопленный клинический опыт, в настоящее время отсутствует четкий алгоритм использования комбинации циклоспорина (ЦсА) и Эверолимуса в различных клинических ситуациях. Кроме того, на сегодняшний день опыт раннего применения комбинации ЦсА и Эверолимуса в отечественной практике крайне ограничен.

Поиск адекватных решений в области различных режимов иммуносупрессии, позволяющих снизить нефротоксичность ИКН и предупредить развитие ХТН, являются нерешенными задачами, которые определили характер предпринятого исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования: изучить влияние снижения дозировок ИКН на результативность и эффективность трансплантации почек, в том числе, полученных от доноров с расширенными критериями.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели раннего послеоперационного периода у реципиентов трансплантатов, полученных от стандартных доноров, в зависимости от начальных дозировок препаратов традиционной иммуносупрессии.

2. Показать влияние инициального снижения стандартных доз ИКН и других компонентов иммуносупрессивной терапии у реципиентов почки, получивших трансплантат от стандартных доноров, на отдаленные результаты пересадки.

3. Определить показания к раннему назначению Эверолимуса при трансплантации почек от доноров с расширенными критериями, в зависимости от донорских характеристик, разработать протокол иммуносупрессии с ранним назначением Эверолимуса и снижением доз Сандиммуна Неорала.

4. Исследовать влияние раннего назначения Эверолимуса и одновременной редукции дозы циклоспорина на функцию трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями.

5. Сравнить результаты пересадки почек у реципиентов, получивших трансплантат от доноров с расширенными критериями с применением новых разработанных схем иммуносупрессии и без них, показать преимущество новых режимов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Результаты диссертационного исследования показывают возможность применения схем со снижением традиционных дозировок ИКН (Сандиммун Неорал) у пациентов, получивших трансплантат от стандартных доноров, для предотвращения развития нефротоксичности, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, что ведет к улучшению отдаленных результатов пересадки почки.

Разработаны показания и режим ранней конверсии на ингибиторы про-лиферативного сигнала для реципиентов, получивших субоптимальный трансплантат, в соответствии с особенностями морфологической картины.

Применение разработанного режима ранней конверсии на ингибиторы пролиферативного сигнала позволяет расширить границы приемлемости донорского материала, ранее исключавшегося для использования.

Сочетание диагностики качества донорского материала, включающего экспресс биопсию почечных трансплантатов, результаты которой определяют выбор реципиента из специального листа ожидания и применение новой схемы иммуносупрессивной терапии, является принципиально новым подходом в отечественной практике пересадки почек, полученных от доноров с расширенными критериями.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Внедрение в клиническую практику работы трансплантационного нефролога алгоритма подбора пары «донор с расширенными критериями - реципиент», на основании патоморфологической характеристики донорского материала («нулевой» биопсии), позволяет формировать специальный лист ожидания, и тем самым расширять пул использованных доноров почек.

Разработанные в ходе исследования иммуносупрессивные схемы с использованием минимизации дозировок ингибиторов кальцинейрина при трансплантации почек от стандартных доноров, позволяют предупредить развитие нефротоксичности ИКН в трансплантате, без повышения риска развития криза отторжения.

Результаты, полученные при проведении исследования, позволяют применять разработанные схемы иммуносупрессии для сохранения функции субоптимальных трансплантатов, предупреждения развития хронической трансплантационной нефропатии и могут быть рекомендованы для внедрения в практику работы отечественных трансплантационных центров.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Снижение дозировок ИКН у пациентов, получивших трансплантат от стандартных доноров, позволяет предупредить развитие нефротоксичности ИКН, без повышения опасности развития кризов отторжения.

2. Раннее включение Эверолимуса в иммуносупрессивные протоколы показано при пересадке почек, полученных от доноров с расширенными критериями.

3. Применение Эверолимуса позволяет редуцировать стандартные дозы Неорала в 2 и более раз, что ведет к снижению нефротоксичности ИКН.

4. Иммуносупрессивные схемы с использованием Эверолимуса позволяют достоверно улучшить функцию трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями, позволяют предупредить развитие поздней дисфункции трансплантата.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Ульянкина, Ирина Владимировна

выводы

1. При пересадке почек от стандартных доноров, снижение (на 14 % в соответствии с целевыми значениями концентрации) в раннем послеоперационном периоде дозирования ИКН (Сандиммуна Неорала) не приводит к увеличению частоты развития кризов отторжения. Так, в исследуемой подгруппе, эта величина составила 15%, а в контрольной —16%. Кроме того, в исследуемой подгруппе уровень креатинина через 3 месяца после пересадки был на 23% ниже, чем в контрольной (120,1±25,7 мкмоль/л и 148,3±44Д мкмоль/л, соответственно; р<0,05). Отмечалось значимое различие и в скорости клубочковой фильтрации - в исследуемой подгруппе она была выше на 24% (56,1±14,5 мл/мин/1,73 м2 против 45,4±14,8 мл/мин/1,73 м2; р <0,05).

2. Минимизация ИКН в группе реципиентов получивших почку от стандартных доноров приводит к улучшению отдаленных результатов. В позднем послеоперационном периоде, в подгруппе со снижением доз и целевых значений концентраций Сандиммуна Неорала (78,1±23,9 нг/мл в исследуемой подгруппе и 134,1±43,1 в подгруппе сравнения; р <0,05), показатель уровня креатинина оставался ниже на 35%, чем в контрольной подгруппе (105,3±18,3 мкмоль/л и 141,9±53,4 мкмоль/л; р<0,05). Через 2 года после пересадки отмечалось значимое различие в скорости клубочковой фильтрации - в исследуемой подгруппе она была выше на 34% (62,2±11,7 мл/мин/1,73 м и 46,3±15,9 мл/мин/1,73 м , соответственно; р <0,05).

3. Раннее назначение Эверолимуса показано во всех случаях использования для пересадки почечных трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями. Обязательным условием пересадки таких трансплантатов является экстренная дооперационная морфологическая оценка биоптатов. Оптимальным протоколом иммуносупрессии при пересадке почек от доноров с расширенными критериями является: одновременное снижение дозировки Неорала в 2 раза, отмена микофенолатов и назначение Эверолимуса в дозе 1,5 г в сутки на 90-е сутки после трансплантации.

4. Раннее снижение Сандиммуна Неорала и назначение Эверолиму-са на 90-е сутки после ТП, приводит к улучшению отдаленных результатов функции трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями. Так, через 2 года после ТП, показатели креатинина в исследуемой подгруппе составили 146,45±49,27 мкмоль/л, а в подгруппе сравнения они были выше на 29%, что составило 205,23±58,69 мкмоль/л; р<0,05. В исследуемой подгруппе на этих же сроках после пересадки, также была выше скорость клубочковой фильтрации - она составила 46,95±13,95 мл/мин/1,73 м2 , что на 34% выше, чем в подгруппе сравнения, - 31,14±11,04 у мл/мин/1,73 м~; р<0,05.

5. Применение протокола с использованием Эверолимуса приводит к существенному улучшению выживаемости реципиентов и выживаемости почечных трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями. В подгруппе сравнения был зафиксирован 1 летальный исход (2%), произошла стойкая утрата функций 4-х трансплантатов (23%). В исследуемой подгруппе летальных исходов не было, функция контралате-ральных трансплантатов была сохранена. При изучении и сравнении результатов пункционных биопсий, выполненных через 2 года после ТП, было выявлено, что у 74% реципиентов подгруппы сравнения наблюдалась различная степень проявления ХТН, в то время как в исследуемой подгруппе процент ХТН составил 27%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Снижение целевой концентрации ИКН (Сандиммун Неорал) в раннем послеоперационном периоде на 10-15 % приводит к улучшению функции трансплантатов, без повышения риска развития кризов отторжения. Минимизация ИКН в группе реципиентов, получивших почку от стандартных доноров, приводит к улучшению отдаленных результатов.

2. Учитывая увеличение частоты использования для пересадки почек, полученных от ДРК, необходимо формирование особого листа ожидания из потенциальных реципиентов в возрасте 55 лет и старше и пациентов с трудностями формирования сосудистого гемодиализного доступа для оптимального подбора реципиентам трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями.

3. Экстренная дооперационная морфологическая оценка биоптатов обязательна при использовании почечных трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями.

4. Введение в практику работы трансплантационного нефролога, алгоритма морфологической оценки качества трансплантата до выполнения пересадки позволяет осуществить: а) выбор оптимального реципиента почки; б) снижение начальных доз ингибиторов кальцинейрина; в) подбор индивидуальной эффективной схемы иммуносупрессии при использовании трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями.

5. Раннее назначение Эверолимуса показано во всех случаях использования для пересадки почечных трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями.

6. Оптимальным протоколом иммуносупрессии при пересадке почек от доноров с расширенными критериями является: одновременное снижение дозировки Неорала в 2 раза, отмена микофенолатов и назначение Эверолимуса в дозе 1,5 г в сутки на 90-е сутки после трансплантации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ульянкина, Ирина Владимировна, 2011 год

1. Беляев А.Ю., Мойсюк Я.Г., Ильинский И.М. и др. Клинические аспектыпроблемы первично-нефункционирующего трансплантата почки // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2000. — № 1. — С . 1826.

2. Бикбов Б.Т., Томилина H.A. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 2005 г. // Нефрология и диализ. 2007. — Т. 1. — С. 6-85.

3. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Дьяченко И.В. Использование плазмаферезадля коррекции реперфузионной травмы при пересадке почки // Нефрология и диализ. 2001. - № 3. - С. 345-354.

4. Ким И.Г. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы рискахронического отторжения: Дисс. канд. мед. наук. — М., 1999. — 147с.

5. Мойсюк Я.Г., Милосердов И.А. Опыт применения Сертикана новогоингибитора сигнала пролиферации при трансплантации органов //Нефрология и диализ. 2006. - Т. 8. - № 4. - С. 336-343.

6. Мойсюк Я.Г., Томилина H.A., Ким И.Г. и др. Опыт трансплантации почкив свете отдаленных результатов и факторы риска хронической нефропа-тии // Трансплантология и искусственные органы. 1999. - № 1. - С. 4345.

7. Нефрология: национальное руководство / Под ред. H.A. Мухина. — М.:

8. ГЭОТАР-Медиа, 2009. 720 с.

9. Очерки клинической трансплантологии / Под ред. С.В.Готье. М.: ООО1. Триада», 2009. 360 с.

10. Програф. Такролимус. Монография по препарату.// М. «Астеллас Фарма1. Юроп Б.В.», 2006. 176 с.

11. Прокопенко Е.И. Применение эверолимуса у de novo реципиентов почечного трансплантата // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. - № 2. - С. 74-82.

12. Резник О.Н. Организационные и технологические основы получения и селекции почек для трансплантации: Дис. д-ра мед. наук. М., 2008. -224 с.

13. Резник О.Н., Багненко С.Ф., Мойсюк Я.Г. и др. Трансплантация почек от возрастных доноров. Актуальность, первый опыт и перспективы // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2009. № 1. — С. 1122.

14. Столяревич Е.С. Хроническая дисфункция трансплантированной почки: морфологическая картина, особенности течения, подходы к профилактике и лечению: Дисс. докт. мед. наук. — М., 2010 214с.

15. Столяревич Е.С., Томилина H.A. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: причины, морфологическая характеристика, подходы к лечению и профилактике // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009. - № 3. - С. 114-122.

16. Томилина, H.A., Ким И.Г. Факторы риска позднего прекращения функции трансплантата // Нефрология и диализ . — 2000. — Т. 2. — № 4. С. 260-273.

17. Трансплантология: Руководство для врачей / Под ред. акад. Шумакова В.И. М.: Медицина. - 1995. - С. 183.

18. Трансплантология: Руководство для врачей. / Под. ред. акад. Шумакова В.И. М., «Медицинское информационное агентство», 2006. - 540 с.

19. Abraham R.T., Wiederrecht G.J. Immunopharmacology of rapamycin // Ann.Rev.Immunol. 1996. - Vol.14. - P. 483-490.

20. ANZDATA Registry Report 2004 // Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry / Ed. McDonald S., Excell L. Adelaide, Australia., 2004.- 144p.

21. Arns W., Citterio F., Campistol J.M. "Old-for-old" new strategies for renal transplantation // Neprol Dial Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 336-341.

22. Audard V. Renal transplantation from extended criteria cadaveric donors: problems and perspectives overview / V. Audard, M. Matignon, K. Dahan, P. Lang // Transpl. Int. 2008. - Vol. 21. - P.l 1-17.

23. Azuma H., Poul L.C., Tilney N.L. Insights into acute and chronic rejection // Transplant. Proc. 1996. - Vol. 28. - P. 2081-2084.

24. Baldwin, W.M., Flavahan N.A., Fairchild R.L Integration of complement and leukocytes in response to allotransplantation // Current Opinion in Organ transplantation. 2002. - Vol. 7. - P. 92-99.

25. Bemelman F.J., de Maar E.F., Press R.R., et al. Minimization of maintenance immunosuppression early after renal transplantation: An interim analysis // Transplantation. 2009. - Vol. 88 (3). - P. 421- 428.

26. Bhatti A.A., Navarro A., Gok M.A. et al. Dual ipsilateral renal transplantation from a non-heart-beating donor // Ann R Coll Surg Engl. 2005. - Vol. 87 (3). -W3- W6.

27. Biancone L, Bussolati B, Mazzucco G, et al. Loss of nephrin expression in glomeruli of kidney-transplanted patients under mTOR inhibitor therapy // Am J Transplant. 2010. -Vol. 10 (10). - P. 2270-2278.

28. Bohler T., Waiser J., Budder K. et al. The in vivo effect of rapamycin derivative SDZ RAD on lymphocyte proliferation // Transplant Proc. 1998-Vol.30.-P. 2195-2198.

29. Bradley B.A. Rejection and recipient age // Transpl Immunol. 2002. -Vol.10.-P. 125-130.

30. Brouard S., Renaudin K., Soulillou J.P. Revisiting the natural history of IF/TA in renal transplantation // Am. J. Transpl. 2011. - Vol. 11. - P. 647649.

31. Budde K., Fritsche L., Waiser J., Glander P., Slowinski T., Neumayer H.H. Pharmacokinetics of the immunosuppressant everolimus in maintenance renal transplant patients // Eur J Med Res. 2005. -Vol. 10 (4). - P. 169-174.

32. Cailhier J.F., Laplante P., Hebert M.J. Endothelial apoptosis and chronic transplant vasculopathy: recent results, novel mechanism // Am. J. Transplant. 2006. - Vol.6. - P. 247-253.j

33. Campistol J.M., Albanell J., Arns W., et al. Use of proliferation signal inhibitors in the management of post-transplant malignancies clinical guidance // Nephrol Dial Transplant. - 2007. -Vol. 22 (1). - 136-141.

34. Campistol J.M., Schena F.P. Kaposi's sarcoma in renal transplant recipients -the impact of proliferation signal inhibitors // Nephrol Dial Transplant. -2007. Vol. 22 (1). -117-122.

35. Carter J.T., Chan S., Roberts J.P. Expanded criteria donor kidney allocation: marked decrease in cold ischemia and delayed graft function at a single center // American J. of Transplantation. 2005. - Vol. 5. - P. 2745-2753.

36. Cavanaugh, K.L., Rabb H. T-cells and signaling pathways in ischemia and reperfusion // Current Opinion in Organ transplantation. — 2004. Vol. 9. — P. 132-138.

37. Cecka J.M. The OPTN\UNOS renal transplant registry. // In: Cecka J.M., Terasaki P.I. (eds.) Clinical Trasplant.- Los Angeles: UCLA Tissue Typing Laboratory, 2003. P. 117-123.

38. Chan L., Cibrik D., Johnston T., et al. Correlation of everolimus exposure with efficacy and safety outcomes: Results from a multicenter study in renal transplantation using reduced CsA exposure: 2027 //Transplantation. 2010. -Vol. 90.-P. 111-119.

39. Chan L., Greenstein S., Hardy M.A., et al. Multicenter, randomized study of the use of everolimus with tacrolimus after renal transplantation demonstrates its effectiveness // Transplantation. 2008. - Vol. 85 (6). - P. 821-826.

40. Chan L., Hartmann E., Cibrik D., Cooper M., Shaw L.M. Optimal everolimus concentration is associated with risk reduction for acute rejection in de novo renal transplant recipients // Transplantation. 2010. — Vol. 90 (1). — P. 3137.

41. Chang G.J. et al. Expanding the donor pool: can the Spanish model work in the United States? // Amer.J. of Tranplant.- 2003. Vol. 3 (10). - P. 12591263.

42. Chapman T.M., Perry C.M. Everolimus // Drugs. 2004. - Vol. 64 (8). -P. 861- 872.

43. Chiurchiu C., Carreno C.A., Schiavelli R., et al. Results of the conversion to everolimus in renal transplant recipients with posttransplantation malignancies // Transplant Proc. 2010. - Vol. 42 (1). - P. 277- 279.

44. Cohen B., Smits J.M., Haase B. et al. Expanding the donor pool to increase renal transplantation// Nephrol. Dial. Transpl. 2005. - Vol. 20. - P. 34 - 38.

45. Colvin R.B., Niekeliet V. Renal transplant pathology // Jennette J.C. et al. (eds). Heptinstall's Pathology of the kidney. Philadelphia: LippincottRaven. 2006. - P. 1348 -1490.

46. Cooper J.E., Christians U., Wiseman A.C. Everolimus in kidney transplantation // Transplant Research and Risk Management. 2011. - Vol. 3. - P. 97112.

47. Cornelia C., Brustia M., Lazzarich E. Quality of life in renal transplant patients over 60 years of age // Transplantation Proceedings. -2008. Vol. 40. -P. 1865-1866.

48. Dancey J.E. Inhibitors of the mammalian target of rapamycin // Expert Opin. Investig. Drugs. 2005. - Vol. 14. - № 3 - P. 313-316.

49. Danovitch G.M. A kidney for all ages // American J. of Transplantation. -2006.-Vol. 6.-P. 1267-1268.

50. Danovitch G.M., Gaston R.S., et al. The report of a national conference on the wait list for kidney transplantation // Am J Transplant. — 2003, Vol. 3 (7). -P. 775-785

51. De Bleser L, Matteson M, Dobbels F. et al. Interventions to improve medication-adherence after transplantation: A systematic review // Transpl Int. -2009. -Vol.22 (8). P.780 -797.

52. Delmonico F.L., Wynn J.J. Managing the enlarging waiting list // Am. J. Transplant. 2002. - Vol. 2. - P. 889-890.

53. Delmonico F.L., Wynn J.J. Managing the enlarging waiting list // Am. J. Transplant. 2002. - № 2. - P. 889 - 890.

54. Delmonico F.L., McBride M.A. Analysis of the wait list and deaths among candidates waiting for a kidney transplant // Transplantation. 2008. - Vol. 86 (12). - P.1678-1683.

55. Dragun D., Hoff U., Park J.K., Qun Y. et al. Ischemia-reperfusion injury in renal transplantation is independent of the immunologic background.// Kidney Int. 2000. - Vol. 58 (5). - P. 2166 -2177

56. Edmund Q., Use of two expanded-criteria-donor renal allograft in a single patient// Proc Bayl Univ Med Cent. 2007. - Vol. 20 (3). - P.240-243.

57. Effros R. Costimulatory pathway in the elderly // Vaccine. — 2000. — vol.18. -P. 1661-1673.

58. Eisen H., Dorent R., Manchini D. Safety and efficacy of everolimus as part of triple immunosuppressive regimenin de novo cardiac transplant recipient: six month analysis // J Hearth Lung Tansplant. 2002. — Vol. 21. - P.55-57.

59. Ekberg H., Tedesco-Silva H., Demirbas A., et al. Reduced exposure to calci-neurin inhibitors in renal transplantation // N Engl J Med. — 2007. —Vol. 357 (25).-P. 2562-2575.

60. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1321-1327.

61. Fellstrom B. Cyclosporine nephrotoxicity // Transplantation Proceedings. -2004. Vol. 36. - P. 220 - 223.

62. Feutren G., Mihatsch M.J. Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of cyclosporine in Autoimmune Diseases // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326.-P. 1654-1657.

63. Flechner S.M., Kobashigawa J., Klintmalm G. Calcineurin inhibitorsparing regimens in solid organ transplantation: Focus on improving renal function and nephrotoxicity // Clin Transplant. 2008. - Vol. 22 (1). - P. 1-15.

64. Fortun J., Martin-Davila P., Pascual J., et al. Immunosuppressive therapy and infection after kidney transplantation // Transpl Infect Dis. 2010. -Vol. 12 (5).-P. 397-405.

65. Frei U., Prospective Age-Matching in Elderly Kidney Transplant Recipient -A 5-Year Analysis of the Eurotransplant Senior Program // American J. of Transplantation. 2008. Vol. 8. - P. 50-57.

66. Fritsche L. Old-for-old Kidney Allocation Allows Successful Expansion of the Donor and Recipient Pool // American Journal of Transplantation. 2003. -Vol. 3.-P. 1434-1439.

67. Gabardi S., Baroletti S.A. Everolimus: A proliferation signal inhibitor with clinical applications in organ transplantation, oncology, and cardiology // Pharmacotherapy. 2010. -Vol. 30 (10). - P. 1044 -1056.

68. Garcia R., HanzawaN.M., Machado P.G.P., et al. A calceneurin inhibitor-free regimen for low risk kidney transplant recipient, (abstract 2379) // XIX Congress of the Transplantation society, Miami, 25 30 Aug., 2002. - FL, USA2002.-P. 326.

69. Giessing M. "Old for - old" Cadaveric Renal Transplantation: Surgical Findings, Perioperative Complications and Outcome // European Urology. — 2003.-Vol. 44.-P. 701-708.

70. Giron F, Baez Y, Nino-Murcia A, Rodriguez J, Salcedo S. Conversion therapy to everolimus in renal transplant recipients: Results after one year // Transplant Proc. 2008. -Vol.40 (3). - P. 711-713.

71. Giron F., Baez Y., Nino-Murcia A. et al Conversion therapy to everolimus in renal transplant recipients: results after one year // Transplantation Proceedings. 2008. - Vol. 40. - P. 711-713.

72. Gjertsen H.A., Foss A., Leivestad T. et al. Significant inferior graft survival in recipients of cadaveric kidneys from older donors. // Abstracts of 9th Congress of the European Society for Organ Transplantation, Oslo, Norway, 1999.-P. 1005.

73. Globerson A., Effros R.B. Ageing of lymphocytes and lymphocytes in the elderly // Immunol Today. 2000. - Vol. 21. - P. 515.

74. Grinyo J.M., Cruzado J.M. Steroid or calcineurin inhibitor-sparing immunosuppressive protocols // Contrib Nephrol. 2005. - Vol. 146. - P. 30 - 42.

75. Gutierrez-Dalmau A., Campistol J.M. Immunosuppressive therapy and malignancy in organ transplant recipients: A systematic review // Drugs. 2007. -Vol. 67 (8).-P. 1167-1198.

76. Gutierrez-Dalmau A., Campistol J.M. The role of proliferation signal inhibitors in post-transplant malignancies // Nephrol Dial Transplant. 2007. - Vol. 22(1). P.-111-116.

77. Habwe V.Q. Posttransplantation quality of life: More than graft function // Am J Kidney Dis. 2006. - Vol. 47 (2). - S98-S110.

78. Hariharan S., Jonson S.P., Bresnahan B.A. Improved graft survival after renal transplantation in the Unated States, 1988 to 1996 // N.Engl.J.Med. 2000. -Vol. 342.-P. 605-612.

79. Hector C.R., Chemokines in ischemia/reperfusion injury // Current Opinion in Organ transplantation. 2002. - Vol. 7 (1) - P. 100-106.

80. Hene R., Langer R.M., Vitko S., et al. Efficacy benefit with everolimus and very low tacrolimus exposure in de novo renal transplant recipients: 12 month results of the Asset Study: 1549 // Transplantation. 2010. -Vol. 90. - P. 109-113.

81. Hesselink D.A., van Dam T., Metselaar H.J., et al. The relative importance of cyclosporine exposure in heart, kidney or liver transplant recipients on maintenance therapy.//Transpl Int. 2004. - Vol. 17 (9). - P. 495-504.

82. Holdaas H., Bentdal O., Pfeffer P., et al. Early, abrupt conversion of de novo renal transplant patirts from cyclosporine to everolimus: results of a pilot study // Clin Transplant. 2008. - Vol.22. - P. 366-371.

83. Hussar D.A. New drugs in 1999 // J.Am. Pharmaceutic. 2000. - Vol. 40. -P. 181-184.

84. Inza A., Balda S., Alvarez E., et al. Conversion to everolimus in kidney transplant recipients with decreased renal function // Transplant Proc. 2009. -Vol.41 (6).-P. 2134 -2136.

85. Jassal S.V., Murray D.K., Naglie G., et al. Kidney transplantation in the elderly: a decision analysis // J.Am. Soc Nephrol. 2003. - Vol. 14. - P. 187-198.

86. Kahan B.D. Sirolimus: a new agent for clinical renal transplantation // Transplant Proc. 1997. - Vol. 29. - P. 48-52.

87. Kahan B.D., Wong R.L., Carter C., et al. A phase I study of a 4-week course of SDZ-RAD (RAD) quiescent cyclosporine- prednisone- treated renal transplant recipients // Transplantation. -1999. -Vol. 68 (8). P. 1100-1106.

88. Kamar N., Jaafar A., Esposito L., et al. Conversion from sirolimus to everolimus in maintenance renal transplant recipients within a calcineurin inhibitorfree regimen: Results of a 6-month pilot study // Clin Nephrol. 2008. -Vol. 70 (2).-P. 118-125.

89. Kauffman H.M., Cherikh W.S., Cheng Y., et al. Maintenct immunosupression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incident of de novo malignancies // Transplantation. — 2005. — Vol. 80. — P. 883-889.

90. Kelly P., Gruber S.A., Behbod F., et al. Sirolimus, a new potent immunosuppressive agent // Pharmacotherapy. 1997. - Vol. 17. - P. 1148-1157.

91. Keown P. Improving quality of life. The new target for transplantation // Transplantation. 2001. - Vol. 72 (12). - S67-S74.

92. Koffman G., Gambaro G. Renal transplantation from non heart beating donors: A review of the European experience // J.Nephrol. 2003. -Vol. 16. -P. 334-341.

93. Koo D.D.H., Fuggle S.V. Chemokines in ischemia/reperfusion injury// Current Opinion in Organ transplantation. 2002. - Vol. 7. - P. 100-106.

94. Kovarik J.M., Bartlett M., Rordorf C., et al. Sotrastaurin and everolimus pharmacokinetics after single-dose coadministration // Int J Clin Pharmacol Ther.-2010.-Vol.48 (2).-P. 103-108.

95. Kovarik J.M., Curtis J.J., Hricik D.E., et al. Differential pharmacokinetic interaction of tacrolimus and cyclosporine on everolimus // Transplant Proc. -2006. Vol. 38 (10). - P. 3456- 3458.

96. Kovarik J.M., Kaplan B., Silva H.T., et al. Pharmacokinetics of an everoli-mus-cyclosporine immunosuppressive regimen over the first 6 months after kidney transplantation // Am J Transplant. 2003. -Vol. 3 (5). - P. 606-613.

97. Kovarik J.M., Tedesco-Silva H., Lien B., et al. Comparative pharmacokinetics of a sotrastaurin-everolimus versus a cyclosporine-everolimus regimen in de novo kidney transplant recipients: 934 //Transplantation. 2010. -Vol. 90. - P. 252-257.

98. Krieger N.R., Becker B.N., Heisey D.M., et al. Chronic allograft nephropathy uniformly affects recipients of cadaveric, nonidentical living-related and living-unrelated grafts // Transplantation. 2003. - Vol. 75. - P. 1677-1682.

99. Kuypers D.R. Immunotherapy in elderly transplant recipients: A guide to i clinically significant drug interactions // Drugs Aging. 2009. -Vol. 26 (9).1. P. 715-737.

100. Land W., Postischemic reperfusion injuri and allograft dysfunction: is allograft rejection the result of a fateful confusion by the immune system of danger and benefit? // Transplant. Proc. 1999. - Vol. 31. - P. 332-333.

101. Land W., Messmer K. The Impact of ischemia/reperfusion injury on specificand non-specific, early and late chronic events after organ transplantation //Transplantation Reviews. 1996. - Vol. 16 (4). - P. 236-253.

102. Lebbe C., Euvrard S., Barrou B. et al. Sirolimus conversion for patients with posttransplant Kaposi's sarcoma // Am. J. Tranplant. 2006 - Vol. 6 (9). - P. 2164-2168.

103. Letavernier E, Legendre C. mToR inhibitors-induced proteinuria: Mechanisms, significance, and management // Transplant Rev (Orlando). —2008. — Vol. 22 (2).-P. 125-130.

104. Li Y.T, Danguilan R.A., Cabanayan-Casasola C.B. et al Everolimus with reduced-dose cyclosporine in de novo renal transplant recipients: philippine ex* perience // Transplantation Proceedings. 2008. - Vol. 40. - P. 2211-2213.

105. López-Navidad A., Caballero F. Extended criteria for organ acceptance. Strategies for achieving organ safety and for increasing organ pool.//Clin Transplant. 2003. - Vol. 17 (4). - P. 308-324.

106. Lu C.Y. Management of the cadaveric donor of a renal transplant: more than optimizing renal perfusion? // Kidney Int. 1999. - Vol. 56 (2). - P. 756-759.

107. Luke P.P.W., Nguan C.Y., Horovitz D. Immunosupression without calcineu-rin inhibition: optimization of renal function in expanded criteria donor renal transplantation // Clin Transplant. 2008. - Vol. 10. - P. 1-7.i

108. Macphee I.A. Use of pharmacogenetics to optimize immunosuppressive therapy // Ther Drug Monit. 2010. - Vol. 32 (3). - P. 261-264.

109. Majumder P.K., Febbo P.G., Bikoff R., et al. mTOR inhibition reverses Akt-dependent prostate intraepithelial neoplasia through regulation of apoptotic and HIF-1-dependent pathways.// Nat Med. 2004. - Vol. 10 (6). - P. 594 -601.

110. Marcen R. Immunosuppressive drugs in kidney transplantation: Impact on patient survival, and incidence of cardiovascular disease, malignancy and infection //Drugs. 2009. - Vol. 69 (16). - P. 2227- 2243.

111. Martins P.N.A., Pratschke J., Pascher A., et al. Age and immune response in organ transplantation // Transplantation. 2005. - Vol. 79. - P. 127-132.

112. Massberg S., Messmer K. The nature of ischemia/reperfusion injury.// Transplant Proc. 1998. - Vol. 30 (8). - P. 4217- 4223.

113. Matas A.J. Chronic progressive calcineurin nephrotoxicity: an overstated concept // Am. J. Transpl. 2011. - Vol. 11. - P. 687-692.

114. Matas A.J., Gillingham K.J., Payne W.D., et al. The impact of an acute rejection episode on long-term renal allograft survival (tl/2) // Transplantation. -1994. Vol. 57. - P. 857-860.

115. Matas A.J., Lawson W., McHugh L., et al. Employment patterns after successful kidney transplantation // Transplantation. 1996. - Vol. 61. - P. 729733.

116. Matas A.J., Kandaswamy R. The current role of calcineurin inhibitors in posttransplant immunosuppression? // Am J Transplant. 2006. - Vol. 6(12). - P. 2827-2829.

117. Mayer D.A., Dmitrewski J., Squifflet J-P. et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection // Transplantation. 1997. - Vol. 64. - P. 436-448.

118. Meier-Kriesche H., Schold J.D., Gaston R.S., et al Kidneys from deceased donors: maximizing the value of a scarce resource // American J. Of Transplantation. 2005. - Vol. 5. - P. 1725-1730.

119. Meier-Kriesche H.U., Ojo A., Hanson J., et al. Exponentially insceased risk of infectious death .in older transplant recipients // Kidney Int. 2001. — Vol. 59.-P. 1539-1542.

120. Meier-Kriesche H.U., Chu A.H., David K.M., Chi-Burris K., Steffen B.J. Switching immunosuppression medications after renal transplantation a common practice // Nephrol Dial Transplant. - 2006. - Vol. 21(8). - P. 22562262.

121. Meier-Kriesche H.U., Schold J.D., Srinivas T.R., et al. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era // Am J Transplant. 2004. -Vol. 4 (3). - P. 378-383

122. Merion R.M., Ashby V.B., Wolfe R.A et al. Deceased-donor characteristics and the survival benefit of kidney transplantation. // JAMA. — 2005. Vol. 294 (21).-P. 2726-2733.

123. Montagnino G., Sandrini S., Casciani C. A randomized trial of steroid avoidance in renal transplant patients treated with everolimus and cyclosporine // Transplantation Proceedings. 2005. - Vol. 37. - P. 788-790.

124. Moro J., Almenar L., Martinez-Dolz L. mTOR inhibitors: Do they help preserve renal function? // Transplantation Proceedings. 2007. - Vol. 39. - P. 2135-2137.

125. Naesens M., Lerut E., de Jonge H., et al. Donor Age and Renal P-Glycoprotein Expression Associate with Chronic Histological Damage in Renal Allografts //J Am Soc Nephrol. 2009. - Vol.20 (11). - P. 2468-2480.

126. Nankivell B.J., Borrows R.J., Fung C.L., et al. The natural history of chronic allograft nephropathy // N.Engl. J.Med. 2003. - Vol. 349. - P. 2326-2333.

127. Nashan B., The role of Certican in the many pathways of chronic rejection // Transplant. Proc. 2001. - Vol. 33. - P. 3215-3219.

128. Nashan B. Review of the proliferation inhibitor everolimus // Expert Opin Investig Drugs. 2002. - Vol. 11 (12).-P. 1845-1857.

129. Nashan B. The role of Certican (everolimus, RAD) in the many pathways of chronic rejection // Transplant. Proc. 2001. - Vol. 33. — P. 3215-3220.

130. Nashan B., Curtis J., Ponticelli C., et al. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: A three-year phase IT, randomized, multicenter, open-label study // Transplantation. — 2004. -Vol. 78 (9).-P. 1332-1340.

131. Neuhaus P., Klupp J., Langrehr J.M. mTOR inhibitors: An overview // Liver Transpl. 2001. -Vol. 7 (6). - P. 473-484.

132. Nicholson M.J., Renal transplantation from non-heart-beating donors: Opportunities and Challenges // Transplantation Reviews. — 2000. — Vol.14 (1). -P. 1-17.

133. Norman D.J. The kidney transplant wait-list: allocation of patients to a limited supply of organs // Semin Dial. 2005. - Vol. 18 (6). - P. 456 - 459.

134. Ojo A.O., Hanson J.A., Meier-Krieshe U. Survival in recipients of marginal cadaveric donor kidneys compared with other recipients and wait listed transplant candidates // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol. 12. - P. 589-597.

135. Opelz G., Dohler B. Effect on kidney graft survival of reducing or discontinuing maintenance immunosuppression after the first year posttransplant. // Transplantation. 2008. - Vol. 86 (3). - P. 371-376.

136. OPTN Policy 5.3.- http://optn.transplant.hrsa.gov

137. Pagtalunan M.E., Olson J.L., Tilney N.L., et al. Late consequences of acute ischemic injury to a solitary kidney. // J Am Soc Nephrol. 1999. — Vol. 10 (2).-P. 366-73.

138. Pascual J., Fernandez A.M., Marcen R., et al. Conversion to everolimus in a patient with arterial hypertension and recurrent cutaneous neoplasia — a case report // Nephrol Dial Transplant. 2006. - Vol. 21(3). - P. 11138-11141.

139. Pascual J., Zamora J., Pirsch J.D. A systematic review of kidney transplantation from expanded criteria donors // Am J Kidney Dis. -2008. —Vol. 52 (3). — P. 553-586.

140. Pascual J. Post-transplant lymphoproliferative disorder — the potential of proliferation signal inhibitors // Nephrol Dial Transplant. — 2007. —Vol. 22 (1). -P. 127-135.

141. Pascual J. The use of Everolimus in renal-transplant patients // Intern G of Nephrology and Renovascular Disease. 2009. - Vol. 2. - P. 9-21.

142. Pascual J., del Castillo D., Cabello M., et al. Interaction between everolimus and tacrolimus in renal transplant recipients: A pharmacokinetic controlled trial // Transplantation. 2010. - Vol. 89 (8). - P. 994-1000.

143. Pascual J., IoannisN.B., Campistol J.M., et al. Everolimus (Certican) in renal transplantation : a review of clinical trial data, current usage and future directions // Transplantation Reviews. 2006. -Vol. 20. - P. 1-12.

144. Patel J.K., Kobashigawa JA. Everolimus: An immunosuppressive agent in transplantation // Expert Opin Pharmacother. 2006. -Vol. 7 (10). -P. 13471355.

145. Pawelec G. Immunosenescence: impact in the young as well as the old? // Mech Ageing Dev. 1999. -Vol. 108. - P. 1-17.

146. Pirsch J.D., Miller J., Deierhoi M.H., et al. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosupression after cadveric renal transplantation // Transplantation. 1997. - Vol. 34. - P. 1491-1492.

147. Pohanka E. Conversion to everolimus in maintenance patients current clinical strategies // Nephrol Dial Transplant. - 2006. -Vol. 21 (3). - 1112411129.

148. Ponticelli C. Can mTOR inhibitors reduce the risk of late kidney allograft failure? // Transplant International. 2008. - Vol. 21. - P. 2-10.

149. Ponticelli C. The pleiotropic effects of mTOR inhibitors // J.Nephrol. — 2004. Vol. 17. - P. 762-768.

150. Port, F. Expanded criteria donors for kidney transplantation // Am. J. Transpl.-2003.-Vol. 3 (14). P. 114-125.

151. Racusen L.C., Solez K., Colvin R.B., et al. The Banff-97 working classification of renal allograf pathology // Kidney Int. 1999. - Vol. 55. - P. 713-723.

152. Racusen L.C., Solez K., Colvin R.B. Fibrosis and atrophy in the renal allograft: interim report and new directions // Am. J. Transplant. 2002. - Vol. 2. - P. 203-206.

153. Remuzzi G. Early Experience with dual Kidney transplantation in Adults using Expanded Donor Criteria // J. Ann. Soc. Nephrol. 1999. - Vol.10. - P. 2591-2598.

154. Rosengard B.R., Feng S., Alfrey E.J., et al. Report of the Crystal City meeting to maximize the use of organs recovered from the cadaver donor.// Am J Transplant. 2002. - Vol. 2 (8). - P. 701-711.

155. Rostaing L., Kamar N. mTOR inhibitor/proliferation signal inhibitors: entering or leaving the field? // J Nephrol. 2010. -Vol. 23 (2). - P. 133-142.

156. Ruiz J.C., Sánchez-Fructuoso A., Rodrigo E., et al Conversion to everolimus in kidney transplant recipients: a safe and simple procedure // Transplantation Proceedings. 2006. - Vol. 38. - P. 2424 - 2426.

157. Ruiz J.C., Fructuoso S.A., Hernandez D., et al. An appraisal on the convenience of early everolimus introduction and calcineurin inhibitor withdrawal in kidney recipients: the Eric Study: 2165 // Transplantation. 2010. -Vol. 90. -P. 223-229.

158. Ruiz J.C., Sanchez A., Rengel M., et al. Use of the new proliferation signal inhibitor everolimus in renal transplant patients in Spain: Preliminary results of the EVERODATA registry // Transplant Proc. 2007. - Vol. 39 (7). -P. 2157-2159.

159. Salvadori M., Scolari M.P., Bertoni E., et al. Everolimus with very low- exposure cyclosporine a in de novo kidney transplantation: A multicenter, randomized, controlled trial // Transplantation. 2009. -Vol.8 (10). - P. 11941202.

160. Sanchez-Fructuoso AI. Everolimus: An update on the mechanism of action, pharmacokinetics and recent clinical trials // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008. - Vol. 4 (6). - P. 807- 819.

161. Sandimmune: an analysis at 10 years // Transplant Proc. — 1994. Vol. 26. -P. 2493-2499

162. Sartelet H., Toupance O., Lorenzato M., et al. Sirolimus-induced thrombotic microangiopathy is associated with decreased expression of vascular endothelial growth factor in kidneys // Am J Transplant. 2005. -Vol. 5 (10). - P. 2441-2447.

163. Schena A. Il trapianto nel paziente anziano. La terapia immunosupressiva // XLVIII Congresso Nazionale Societa Italiana Di Nefrologia, 2007.

164. Schuler W., Sedrani R., Cottens S. et al. SDZ RAD , a new rapamycin derivative. Pharmacological properties in vitro and in vivo // Transplantation. — 1997.-Vol. 64.-P. 36-39.

165. Schuurman H.J., Cottens S., Fuchs S., et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative: Synergism with cyclosporine // Transplantation. 1997. -Vol. 64 (1) -P. 32-35.

166. Serkova N.J., Christians U. Biomarkers for toxicodynamic monitoring of immunosuppressants: NMR-based quantitative metabonomics of the blood //Ther Drug Monit. 2005. -Vol. 27 (6). -P. 733-737.

167. Shapiro R., Jordan M., Scantlebury V.P., et al. Randomized trial of FK506/prednisone vs FK506/azathioprine/prednisone after renal transplantation: preliminary report // Transplant Proc. 1993. — Vol. 25. - P. 669-672.

168. Sis В., Dadras F., Khoshjou F., et al. Reproducibility studies on arteriolar hyaline thickening sroring in calcineurin inhibitir-treated renal allograft recipients // Am.J.Transplant. 2006. - Vol. 6. - P. 1444 -1450.

169. Solez K., Colvin R.B., Racusen L.C., et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions.// Am J Transplant. — 2008. Vol. 8 (4). - P. 753-760.

170. Solinger H.W. The US Renal Transplantation Mycophenolate Mofetil Study Group. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients // Transplantation. -1995. Vol. 60. -P. 225-229.

171. Stallone G., Di Paolo S., Schena A., et al. Addition of sirolimus to cyclosporine delays the recovery from delayed graft function but does not affect 1-year graft function // J Am Soc Nephrol. 2004. -Vol. 15 (1). -P. 228- 233.

172. Stevens B, Flechner S, Wei LJ et al. Similar risk of renal graft loss due to thrombosis for everolimus versus MPA-based regimens: 1875 // Transplantation. 2010. - Vol. 90. - P.439 - 445.

173. Stolyarevich E.S., Sukhanov A.V., Kotenko A.V., et al. Late renal allograft dysfunction: cause and outcome //Abstract book of the XLIII ERA-EDTA Congress. Glazgow, 2006, July. - P. 508.

174. Strom T., Haschke M., Zhang Y.L., et al. Identification of everolimus metabolite patterns in trough blood samples of kidney transplant patients // Ther Drug Monit. 2007. -Vol. 29 (5). - P. 592-599.

175. Struijk G.H., Minnee R.C., Koch S.D., et al. Maintenance immunosuppressive therapy with everolimus preserves humoral immune responses // Kidney Int. 2010. -Vol. 78 (9). - P. 934-940.

176. Sung R.S, Guidinger M.K., Lake C.D. Impact of the expanded criteria donor allocation system on the use of expanded criteria donor kidneys // Transplantation. 2005. - Vol. 79 (9). - P. 1257-1261.

177. Tedesco Silva H. Jr., Cibrik D., Johnston T., et al. Everolimus plus reduced-exposure cyclosporine versus mycophenolic acid plus standard- exposure cyc-losporine in renal-transplant recipients // Am J Transplant. 2010. -Vol.10 (6).-P. 1401-1413.

178. Tedesco-Silva H. Jr., Vitko S., Pascual J., et al. 12-month safety and efficacy of everolimus with reduced exposure cyclosporine in de novo renal transplant recipients // Transpl Int. 2007. - Vol. 20 (1). - P. 27-36.

179. Tedesco-Silva H., Freitas C., Cristeli M., et al. Impact of everolimus: update on immunosuppressive therapy strategies and patient outcomes after renal transplantation // Transplant Research and Risk Management. 2011. — Vol. 3.-P. 9-29.

180. Vathsala A., Zibari G., Kim Y.S., et al. Dose related incidences of wound healing events in renal transplant recipients treated with everolimus and cyc-losporine: 2060 // Transplantation. 2010. - Vol. 90. - P. 615-622.

181. Viella -Bach M., Nuzzi P., Fang Y., et al. The FKBP12-rapamycin binding domain ia required for FKBP12-rapamycinassociated protein kinase activity and Gl progression // J Biol Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 4266 - 4269.

182. Vitko S., Margreiter R., Weimar W., et al. Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients // Transplantation. 2004. - Vol. 78 (10). - P. 153 -170.I

183. Vitko S., Margreiter R., Weimar W., et al. Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novorenal transplant patients // Am J Transplant. 2005. -Vol. 5 (10). -P. 25212530.

184. Vitko S., Tedesco H., Eris J., et al. Everolimus with optimized cyclosporine dosing in renal transplant recipients: 6-month safety and efficacy results of two randomized studies // Am.J.Transplant. 2004. - Vol.4. - P.626 - 629.

185. Wavamunno M.D., Chapman J.R. Individualization of immunosupression: concepts and ratoinale // Current Opinion in Organ Transplantation. 2008. -Vol. 13.-P. 604-608.

186. Wolfe R.A., Ashby V.B., Milford E.L., et al. Comparison of mortality in allpatients on dialisys, patients on dialisys waiting transplantation and recipients