Применение поли- и моноклональных антител к лимфоцитам человека в лечении и профилактике острого отторжения после пересадки почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Яровой, Сергей Константинович

• Яровой, Сергей Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яровой, Сергей Константинович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материал и методы исследования

Глава 3. Применение антител к лимфоцитам человека для лечения острого отторжения

3.1. Своевременность антикризовой терапии

3.2. Оценка эффективности антилимфоцитарных препаратов

3.3. Сравнительная оценка различных доз антилимфоцитарных препаратов

3.4. Комплексная оценка эффективности препаратов поли- и моноклональных антител для лечения острого криза отторжения

Глава 4. Применение антител к лимфоцитам человека для профилактики острого отторжения трансплантата

4.1. Оценка эффективности различных антител к лимфоцитам человека для профилактики острого отторжения

4.2. Оценка эффективности схем иммуносупрессии с последовательным и одновременным назначением антилимфоцитарных препаратов и циклоспоринаА

4.3. Комплексная оценка эффективности препаратов поликлональных антител для профилактики острого отторжения.

Глава 5. Иммунологический контроль терапии антителами лимфоцитам

5.1. Исследования гуморального иммунитета.

5.2. Исследование препарата «Атэма» in vitro.

5.3. Исследование экспрессии рецепторов лимфоцитов периферической крови на фоне применения различных доз моноклональных антител к CD3 антигенам лимфоцитов человека.

5.4. Анализ неэффективных случаев применения моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека.

5.5. Исследование экспрессии рецепторов лимфоцитов периферической крови на фоне применения антитимоцитарного глобулина и антилимфоцитарного глобулина для лечения и профилактики острого криза отторжения. 100 Заключение ] 10 Выводы 114 Практические рекомендации 115 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение поли- и моноклональных антител к лимфоцитам человека в лечении и профилактике острого отторжения после пересадки почки»

Переломным моментом в развитии трансплантологии па пути от первых экспериментов к широкой клинической практике можно считать открытие в конце пятидесятых годов прошлого века антигенов главного комплекса гистосовместимости. Существенно улучшился прогноз при включении в схему иммуносупрессии препарата нового поколения - циклоспорина А. Важным этапом стало применение в борьбе с острым отторжением поли-, а затем и моноклональных антител к лимфоцитам человека. Несмотря па успехи развития иммуносупрессивной терапии, острый криз отторжения все еще остается наиболее частой причиной гибели трансплантата. Ключевой проблемой становится быстрый выбор тактики лечения и определение продолжительности курса терапии. Биохимические параметры позволяют судить об эффективности антикризовой терапии не ранее, чем через 3-5 суток. Дифференциальная диагностика еще более затруднена при отсутствии первичной функции трансплантата.

Повторное использование антилимфоцитарных препаратов может быть ограничено образованием антител к ним в организме человека. Было показано, что количество наиболее серьезных инфекционных осложнений напрямую связано с дозой и продолжительностью применения антилимфоцитарных препаратов. В то же время уменьшение доз препаратов и сокращение курса лечения сопровождается снижением их эффекта. Поэтому одной из наиболее актуальных проблем является разработка критериев контроля эффективности антикризовой терапии, а также определение путей профилактики возможных осложнений.

Цель исследования

Определить оптимальную тактику применения препаратов поли- и моноклональных антител в лечении и профилактике острого отторжения после пересадки почки.

Задачи исследования.

1. Определить показания и противопоказания к применению препаратов поли- и моноклональных антител в лечении острого отторжения после пересадки почки.

2. Определить оптимальные сроки начала терапии препаратами поли- и моноклональных антител в лечении острого отторжения после пересадки почки.

3. Разработать критерии оценки эффективности антикризовой терапии у реципиентов после пересадки почки.

4. Провести многопараметровую сравнительную оценку применения разных схем антикризовой терапии у реципиентов после пересадки почки.

Связь с планом научных исследований.

Работа выполнена по плану научно- исследовательских работ ФГУ«НИИ Урологии Росздрава», номер государственной регистрации 01.200.200.00270.

Научная новизна

1. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка воздействия различных методов антикризовой терапии на экспрессию лимфоцитарных антигенов после пересадки почки.

2. Впервые проведен анализ результатов применения первого отечественного препарата моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека «Атэма».

3. Разработан метод контроля за эффективностью антикризовой терапии с использованием многопараметрового цитофлоуметрического анализа.

Практическая значимость работы

В результате данного исследования разработана оптимальная тактика применения препаратов поли- и моноклональных антител к лимфоцитам человека в лечении и профилактике острого отторжения после пересадки почки, в том числе и первого отечественного препарата моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека «Атэма».

Положения, выносимые на защиту

1. Включение антилимфоцитарных поликлональных анител в стартовую схему иммуносупрессии наиболее эффективно для профилактики острого отторжения после трансплантации почки.

2. Применение препаратов моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека наиболее эффективно в лечении острого отторжения после пересадки почки.

3. Применение препаратов поли- и моноклональных антител к лимфоцитам человека наиболее эффективно в течение первых трех суток после начала снижения функции трансплантата.

4. Препараты моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека, созданные на основе ICO - 90 и антитела Muromonab- CD3 по избирательности связывания с популяциями лимфоцитов in vitro, по эффективности купирования реакции острого отторжения, а также по частоте развития побочных эффектов достоверно не различаются.

5. Для контроля эффективности антилимфоцитарных препаратов необходимо мониторирование экспрессии CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25 рецепторов лимфоцитов периферической крови.

6. Уменьшение дозы антилимфоцитарных препаратов по сравнению с расчетной ведет к снижению их эффектов при лечении и профилактике острого отторжения после пересадки почки.

Внедрение результатов работы

Разработанные схемы применения препаратов поли- и моноклональных антител к лимфоцитам человека используются при лечении реципиентов почечных трансплантатов в отделении оперативной нефрологии ФГУ «НИИ Урологии Росздрава» и в ГУЗ «Волгоградский областной уронефрологический центра».

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Яровой, Сергей Константинович

Выводы.

1. В профилактике острого отторжения в раннем послеоперационном периоде после пересадки почки в качестве компонента стартовой иммуносупрессии более эффективно применение поликлональных антител по сравнению с моноклональными.

2. Раннее применение (в течение первых двух суток с момента начала острого криза отторжения) препаратов поли- и моноклональных антител к лимфоцитам человека позволяет существенно повысить их эффективность в отношение купирования острого криза отторжения независимо от предшествующей пульс-терапии кортикостероидами.

3. Критерием эффективности препаратов моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека можно считать снижение уровней CD3, CD4, CD8 положительных лимфоцитов периферической крови до 0,1- 1% при относительном росте CD 19+, CD20+ клеток через 3-6 часов после первого введения.

Критерием эффективности препаратов поликлональных антител можно считать снижение уровней CD3, CD4, CD8 положительных лимфоцитов периферической крови до 1- 5% через 12- 24 часа после первого введения.

4. Применение препаратов моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека при лечении острого отторжения позволяет снизить количество некупированных кризов отторжения в среднем па 14,3% и повысить годовую выживаемость трансплантатов на 12,0- 20,0% по сравнению с препаратами поликлональных антител.

При проведении комплексной сравнительной оценки препаратов моноклональных антител к CD3 антигенам лимфоцитов человека созданых на основе ICO - 90 и созданых на основе Muromonab- CD3 не выявлено достоверных различий по избирательности связывания с популяциями лимфоцитов in vitro и по эффективности купирования реакции острого отторжения.

5. Отсроченное включение в базовую четырехкомпонентную схему иммуносупрессии циклоспорина А позволяет существенно снизить нефротоксичность и, соответственно, период восстановления функции, а также увеличить клубочковую фильтрацию.

Практические рекомендации.

1. При низком уровне CD25 положительных лимфоцитов (менее 5%) в периферической крови для лечения и профилактики острого криза отторжения назначение препаратов моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека нецелесообразно, более эффективно применение поликлональных антител.

2. При отсутствии выраженного эффекта от пульс-терапии кортикостероидами в течении первых двух суток с появления клинических признаков острого отторжения показано применение препаратов поли- или моноклональных антител.

3. Продолжительность курса терапии препаратами поли- или моноклональных антител должна определяться возвращением к исходному уровню CD3+, CD4+, CD8+, CD 19+, CD20+, CD95+ лимфоцитов периферической крови.

4. При проведении курса антикризовой терапии препаратом моноклональных антител к CD3 рецепторам лимфоцитов человека, созданным на основе антител ICO 90, «Атэма» не требуется изменения расчетной дозы по сравнению с препаратами моноклональных антител, созданных на основе Muromonab- CD3.

5. При отсутствии немедленной функции трансплантата целесообразно отсроченное (по окончании курса профилактической терапии препаратами поликлональных антител) включение в протокол стартовой иммуносупрессии циклоспорина А.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яровой, Сергей Константинович, 2006 год

1. Абелев Г.И., Перова С.Д., Храмкова Н.И. и соавт. Биохимия, 1963: 28 (4): 625-634.;

2. Абрамов В.Ю., Калужина Н.Н., Оточева J1.B., Зарецкая Ю.М. Иммунологическое типирование при аллотрансплантации почки в эпоху циклоспорина: подбор или отбор? // Иммунология.- 1993.- №5.- С. 8-11.;

3. Барышников АЛО., Тоневицкий А.Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике.- М., 1997.- 235с.;

4. Барышников А.Ю. "Моноклональные антитела серии ИКО". "Гематология и трансфузиология", 1988; 33(2): 15-20.;

5. Войлокова Р.Я., Посевая Т.А., Мойсюк Я.Г. и др. Влияние герпесвирусных инфекций на результат аллотрансплантации почки. // Вопросы вирусологии.- 1992,- т.37,- №4,- С. 204-206.;

6. Илгявичуте Я.С., Жукаускас Г.Ю., Дапшис K.JL, Онищенко Н.А Использование перфторуглеродных эмульсий для торможения реакции отторжения при аллотрансплантации почек. // Хирургия.- 1993.- '5.- С. 16-18.;

7. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение. Гематологический научный центр РАМН. Инфекции и антимикробная терапия 2000 №6 т 2.;

8. Константинов Б.А., Винницкий Л.И., Цыганкова С.Т. и др. Цитомегаловирусная инфекция после трансплантации сердца. // Трансплантология и искусственные органы.- 1994,-С. 18-20.;

9. Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А., Петрова Г.Н и др. Актуальные вопросы трансплантации почки в условиях применения циклоспорина А // Трансплантология и искусственные органы.- 1994,- С. 62-72.;

10. Розенталь P.JI., Бицанс Я.Б., Ильинский И.М. и др. Иммуносупрессивная терапия с применением циклоспорина А в отдаленном периоде после трансплантации почки. // Терапевтический архив.- 1992.- т.64.- '6,-С. 61-63.;

11. Шумаков В.И. и др. Руководство по трансплантологии. М. - 1995.;

12. Abramovicz D., Goldman M.// The use of OKT-3 in clinical transplantation/ Austin, TX: RC Landes Co.-1995.;

13. Abramowicz D., Schandene L., Goldman M. et al. Release of tumor nccrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of ОКТЗ monoclonal antibody in kidney transplant recipients. // Transplantation 1989.- '47/4,- P. 606-608.;

14. Anuras S., Summers R. Fulminant herpes simplex hepatitis in an adult: Report of a case in a renal transplant recipient. // Gastroenterology.-1976.- №70.- P. 425.;

15. Backman L., Sundelin В., Bohman S.- O. Focal glomerulosclerosis and nephron atrophy in rats on long-term cyclosporine treatment. // APMIS.- 1988.- Suppl. 4,-P. 27-36.;

16. Basadonna G.P., Matas A.J., Gillingham K.J. et al. Early versus late acute renal allograft rejection: impact on chronic rejection.//Transplantation.-1993.-55.-993.;

17. Bein G., Bitsch A., Hoyer J. et al. A longitudinal prospective study of cytomegalovirus pp65 antigenemia in renal transplant recipients. // Transplant.lnt.-1993.-№6.- P. 185.;

18. Bein G., Bitsch A., Kirchner H. The detection of human cytomegalovirus immediate early antigen in peripheral blood leucocytes. // J.Immunol.Methods.-1991 437,- P. 175.;

19. Benalar S.R. Tuberculosis in adults. In: Toovadia H.M., Benatar S.R., eds. A century of tuberculosis South African perspectives: Cape Town, South Africa: Oxford University Press, 1991.- 'III.- P. 22.;

20. Benvenisty A.I., Tannenbaum G.A., Cohen D.J. et al. Use of antithymocyte globulin and cyclosporine to treat steroid-resistant rejection episodes in renal transplant recipients.//Transplant Proc.- 1987.- 49.- P. 1889-1891.;

21. Bitsch A., Kirchner H., Dennin R. et al. The long persistence of CMV DNA in the blood of renal transplant patients after recovery from CMV infection. // Transplantation.- 1993.-№56,- P. 108.;

22. Boland G.J., de Gast G.C., Hene R.J., Jambroes G. Early detection of active cytomegalovirus (CMV) infection after heart and kidney transplantation by testing for immediate early antigenemia and influence of cellular immunity on the occurence of

23. CMV infection. //J.Clin.Microbiol.- 1990.-№28.- P. 2069.;

24. Brady H.R., Kamel K.S., Harding M.E. et al. Low dose ciclosporin from the early postoperative period yields potent immunosuppression and renal transplantation. // Nephron.- 1990.- №55.- P. 394.;

25. Braun W.E. Long-term complications of renal transplantation. // Kidney Int.- 1990.- '37.-P. 1363-1378.;

26. Burdick J.F., Kittur D.S. Factors affecting early diagnosis of organ allograft rejection. // Transpl. Proc.- 1991.- '23.- P. 2047-2051.;

27. Burke G.W.11I, Vercellotti G.M., Simmons R.L. et al. Reversible pancytopenia following OK.T3. Use in the context of multidrug immunossuppression for kidney allografting. // Transplantation.- 1989.- №48/3.- P. 403-408.;

28. Burton R.C., Cosimi A.B., Colvin R.B. Monoclonal antibodies to human T cell subsets: Use for immunological monitoring and immunosupression in renal transplantation. // J.Clin.Immunol.-1982.- '2.- P. 142.;

29. Buysman S, Bemehnan FJ, Schellekens PT et al. ''Activation and increased expression of adhesion molecules on peripheral blood lymphocytes is a mechanism for the immediate lymphocytopenia after administration of OKT3". "Blood", 1996; 87(1): 404-411.;

30. Canioni D., MacKelvie P., Debure A., Nezelof C. Lymphadenopathy in renal transplant patients treated with immunosuppressive antibodies (OK.T3 and anti-thynocyte globulin) : A report of nine cases. // Am J Surg Pathol.- 1989.- 43/2.- P. 8796.;

31. Cardella C. J. Renal allograft and intensive plasma exchange : a critical assesment. // Therapeutic Apheresis and Plasma Perfusion.- 1982.- P. 283 290.;

32. Cecka J.M. Early rejection: determing the the fate of renal transplants. .// Transplant. Proc.-1991.-23.-P. 1263.;

33. Chatenoud L., Chkoff N., Kreis H., Bach J.F. Interest in and limitations of monoclonal anti-T cell antibodies for the follow-up of renal transplant patients. // Transplantation.-1983.- '36.- P. 45.;

34. Choi S.H., Chang S.P., Won J.C., Lee J.S., Chi H.S., Yang W.S., Park S.K. A case of persistent anemia ia a renal transplantant recipientrassociation with parvovirus В19 infection. Scand J Infect Dis 2002;34(l):71-5.;

35. Choo Q.L., Weincr A.J., Overby L.R. et al. Hepatitis С virus: the major causative agent of viral noti-A, non-B hepatitis. // Br.Med.BuIl.- 1990.- '46.- P. 423.;

36. Clark K.R., Forsythe J.L.R., Stenton B.K. et al. Administration of ATG according to the absolute T lymphocyte count during therapy for steroid-resistant rejection. //Transpl Int.- 1993.- '6.- P. 18-21.;

37. Copin M.C., Noel C., Hazzan M. et al. Diagnostic and predictive value of an immunohistochemical profile in asymptomatic acute rejection of renal allografts. // Transplant Immunology.- 1995.- №3.- P. 229-239.;

38. Cosimi A.B., Colvin R.B., Burton R.C. Use of monoclonal antibodies to T cell subsets for immunological monitoring and treatment in recipients of allografts. // N.Engl.J.Med.- 1981,- '305.- P. 308.;

39. D'Alessandro A.M., Pirsch J.D., Stratta R.J. OKT3 salvage therapy in a quadriple immunosupressive protocol in cadaveric renal transplantation. // Transplantation.- 1989.- '47.- P. 297-300.;

40. Dalhoff K., Dennin R.H., Schulz E. Diagnostic value of lymphocyte markers in the early post-transplant course of renal allograft recipients. // Dtsch.Med.Wochenschr.- 1988.-Ч13.- P. 1017.;

41. Davis M.M., Bjorkmann P.J. T-cell antigen receptor genes and T-cell recognition. // Nature.- 1988.- '334.- P. 395-402.;

42. Ducar O. ,Barr C. Visual loss complicating OKT3 monoclonal antibody therapy.//Am. J. Ophthalmol.- 1993.- 415,- P. 781-785.;

43. Euvard S., Kantakis J., Bosshard S., Lebbe C., Gamier J.L., Touraine J.L., Claudy A. No recurrence of posttransplantation Kaposis sarcoma three years after renal transplantation. Hospital of Lyon. Transplantation 2002 Jan 27;73(2):297-9.;

44. Farci P., Alter H.J., Govindarajan S., et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis С virus. // Science.- 1992.- №258.- P. 135.;

45. Fehr Т., Bossart W., Waih C., Bivswanger U. Disseminated varicella infection in adult renal allograft recipients:four cases and a review of the literature. Univercity Hospital of Zurich. Transplantation 2002 feb 27;73(4):608-l 1.;

46. Fieguth H.G., Dennin R.H., Hadam M. Correlation of interleukin-2 receptor positive cells circulating and acute cardiac rejection. // TranspIant.Proc.- 1989,- '21.- P. 2517.;

47. Fischel R.J., Gillingham K.J. et al. Long-term outlook for renal transplant recipients with one-year function. // Transplantation.- 1991.- '51.- P. 118-122.;

48. Fishman J.A. BK virus nephropathy- poliomavirus adding insult to injury. N Engl Med 2002Aug 15;347(7):527-30.;

49. Garamendi I., Montejo M., Cancelo L., Lopez L., Aguirrehengoa K., Martin A., Zarraga S. Encephalitis caused by Epstein- Barr vims in a renal transplantant recipient. Clin Infect Dis 2002 Jan 15;34(2):287-8.;

50. Gentry LV., Zeiuff B. In Rubin RH. Young LS (eds): Clinical Approach to Infection in the Compromised Host (2nd ed).- №ew York. Plenum. 1988.- P. 623.;

51. Gerna G., Zipeto D., Parea M. et al. Monitoring of human cytomegalovirus infection and ganciclovir treatment in heart transplant recipients by determination of vireniia, antigenemia, and DNAemia. // J.Infect.Dis.-1991.- №164.- P. 488.;

52. Gliayur Т., Seemayer T.A., Lapp Y. Prevention of murine graft-versus-host disease by inducing and eliminating ASGM1+ cells of donor origin. // Transplantation.-1988.-№45.-P. 586.;

53. Goldstein G. Overview of the development of Ortoclone OKT3: Monoclonal antibody for therapeutic use in transplantation. // Transplant Proc.- 1987.-44,-P. 1-6.;

54. Greetha D., Tong B.C., Racusen L., Marcovitz J.S., Westra W.H. Bladder carcinoma in a transplantant recipient: evidence to implicate the BK human polyomavirus as a casual transforming agent. lyiedical Institute of Baltimore. PMID:12131691.;

55. Grundy J.E., Ayles H.M., McKeating J.A. et al. Enhancement of class I

56. HLA antigen expression by cytomegalovirus infection: role in amplification of the virus. // J.Med.Virol.- 1988.- №25.- P. 483.;

57. Grundy J.E., Shearer G.H. The effect of cytomegalovirus infection on the host response to foreign and hapten-modified self-histocompatability antigens. // Transplantation.- 1984,- №37,- P. 484.;

58. Gruner S., Volk H.D., Falck P., von Baehr R. The influence of phagocytic stimuli on the expression of HLA-DR antigens; role of reactive oxygen intermediates, // Bur.J.Immunol.- 1986.- №16.- P. 212.;

59. Gulanikar AC, Macdonald AS, Sungurtekin U, Belitsky P. The incidence and impact of early rejection episodes on graft outcome in recipients of first cadaver kidney transplants. //Transplantation.- 1992.- '53.- P. 323-328.;

60. Haim S., Friedman- birnbaun R., Betler O.S., Tuma S. 1973. Skin complications in immunosupressed patients. Follow- up of kidney recipients. Br. J. Dermatol. 89, 169- 173.;

61. Hammond E.I I., Watson F.C., Bristow M.R. Fibrinoid necrosis of temporal artery complicating the treatment of refractory cardiac allograft rejection with murine monoclonal CD3 antibody (ОКТЗ). // J. Heart. Transplant.- 1990.- '9,- P. 236-238.;

62. Hardy M.A., Nowygrod R., Elberg A., Appel G. Use of ATG in treatment of steroid resistant rejection. // Transplantation.- 1980.-129.- P. 162-164.;

63. Held P.J., Kahan B.D., Hunsicker L.G. et al. The impact of IILAmismatches on the survival of first cadaveric kidney transplants. // У Merf.- 1994.i331.- P. 765-770.;

64. Helderman J.H. Review and preview of anti- T-cell antibodies.// Transplant. Proc.- 1995.- 27.-P. 8-9.;

65. Henney F.C., Weening J.J., Baldwin W.M. Expression of HLA-DR antigens on peripheral blood T lymphocytes and renal graft tubular epithelial cells in association with rejection. //Transplantation.- 1986,- '42.- P. 479.;

66. Heumann D., Visher T.L. Immunomodulation by alpha2-macroglobulin and alpha2-macroglobulin proteinase complexes: the effect on the T lymphocyte response. // Eur.J.Immunol.- 1988,- №18.- P. 755.;

67. Hibberd P.L., Tolkoff-Rubin N.E., Cosimi A.B. Symptomatic cytomegalovirus disease in the cytomegalovirus antibody seropositive renal transplant recipients treated with ОКТЗ. //Transplantation.- 1992.- №53.- P. 68.;

68. Hiesse C., Gardin G.P., Lantz 0. et al. Is chronic nephrotoxicity of cyclosporine avoided by the triple drug regimen? // Transplant. Proc.- 1989,- №21,- P. 1534-1536.;

69. Hirsch H.H., Knowles W., Dickenmann M., Passweg J., Klinkait Т., Mihatsch M.J., Steiger J. Prosrective study of polyomavirus type BK replication and nephropathy in renal- transplantant recipients. Univercity of Basel. PMID:12181403.;

70. Ho M. Cytomegalovirus: Biology and Infection. New York, NY, Plenum, 1982.- P. 3-279.;

71. Holdsworth S.R., Atkins R.C., Scott D.F. Systemic herpes simplex infection with fulminant hepatitis post-transplantation. //Aust.N.Z.J.Med.- 1976.- №6.- P. 588.;

72. Hussain.S, Bresnahan B.A., Cohen. E. P., Hariharan S. Rapid kidney allograft failture in patients with polyoma virus nephritis with prior treatment with antilymphocyte agents. Medical College of Wisconcin. Clin Transplantant 2002 Feb;16(l):43-7.;

73. Irschik E., Tilg H., Niederwieser D. et al. Cyclosporin blood levels do correlate with clinical complications. // Lancet.- 1984,- '2,- P. 692.;

74. Isoniemi H., Ahonen J., Eklund B. Renal allograft immunosupression II. A randomized trial of withdrawal of one drug in triple drug immunosupression. // Transplan. Int.- 1990.-№3.- P. 121-127.;

75. Jha V., Chugh K.S. Posttransplant infections in the tropical countries. Medical Institute of Chandigarh. Artif Organs. 2002 Sep;26(9);770-7.;

76. Jin D.-C., Kim S.-Y., Lee J.-M., Koo W.-S. Visual loss complicating OKT3 monoclonal antibody therapy in a renal transplant recipient. // Nephrol. Dial. Transplant.-1995,- 40,- P. 2144-2146.;

77. Jiwa N.M., van Gemert G.W., Raap A.K. Rapid detection of human cytomegalovirus DNA in perirheral blood leucocytes of viremic transplant recipients by the polimerase chain reaction. // Transplantation.- 1989.- №48.- P. 72.;

78. Kaaman T. 1978. The clinical significance of cutaneous reactions to trichophytin in dermatophytosis. Acta Dermatovener. 58, 139-143.;

79. Kahan B.D., Ponticelli С. .// Principles and practice of renal transplantation/ Ed. Martin Dunitz, London.- 2000.- P.- 315.;

80. Kahana L., Narvarte J., Ackermann J. et al. OKT3 prophylaxis versus conventional drug therapy: Single-center perspective, part of a multicenter trial. // Am J Kidney Dis.- 1989.- 44.-P. 5-9.;

81. Kamalam A., Thambiah A.S. 1976. A study of 3891 cases mycoses in the tropics. Sabouraudia 14, 129- 148.;

82. Kasiske B.L., Heim-Dathoy K.L., Tortorice K.L. et al. Polyvalent immune globulin and cytomegalovirus infection after renal transplantation. // Arch.Intern.Med.-1989.-№149.- P. 2733.;

83. Khanuja P.S., Toledo-Pereyra L.H., Gordon D.A. Contribution of T-cell subset monitoring of renal transplant recipients in the cyclosporin era. // Transplant.Proc.-1989.- '21.- P. 1852.;

84. Kim C.M., Koike K., Saito I. HBx gene of hepatitis В virus induces liver cancer in transgenic mice. // Nature.- 1991.- №351.- P. 317.;

85. Kirkman R.L., Shapiro M.E., Carpenter C.B. A randomized prospective trial of anti-TAC monoclonal antibody in human renal transplantation.// Transplantation.-1991.-51.-P.107-113.;

86. Kissmeyer-Nielsen P., Olsen F., Peterson V.P., Fjeldborg 0. Hyperacute rejection of kidney allografts associated with pre-existing humoral antibodies against donor cells. // Lancet.- 1966.-11.- P. 662.;

87. Klintmalm G., Sawe J., Ringden O. et al. Cyclosporine plasma levels in renal transplant patients: association with renal toxicity and allograft rejection. // Transplantation.- 1985.- '39.- P. 132.;

88. Kohler G, Milstein C. "Continuous culture of fused cells secreting antibody of predefined specificity". "Nature", 1975; 256: 495-497.;

89. Kreis H., Adverse effects associated with OKT-3 immunosuppression in the prevention or treatment of allograft rejection.// Clin. Transplantation.- 1993.- 7.- P. 431446.;

90. Kung PC, Goldstein G, Reinherz EL et al. "Monoclonal antibodies defining distinctive T-cell surface antigenes". "Science", 1979; 206: 347.;

91. Kurzrock R., Zander A., Vellekoop L. et al. Mycobacterial pulmonary infection after allogenic bone marrow transplant patient. // Am. J. Med.- 1984.- №77.- P. 35-40.;

92. Lee P.C., Hung C.J., Lin Y.J., Wang J.R., Jav M.S., Lei H.Y. A role for chronic parvovirus В19 infection in liver dysfunction in renal transplantant recipients? National Cheng Kung university of Tainan. Transplantation 2002 may 27;73(10): 1635-9.;

93. Lewis J.E. 1983. Reversible Cushing- induced generalized dermatophyte infection. Cutis 31, 644, 647- 667.;

94. Light J.A., Khawand N., Aquino A. et al. Quadruple immunosuppression: Comparison of OKT3 and Minnesota antilymphocyte globulin. // Am J Kidney Dis.-1989.-№14.-P. 10-13.;

95. Lindholm Л. Therapeutic monitoring of cyclosporin—an update. // Eur J Clin Pharmacol.- 1991.- '41.- P. 273.;

96. Lindholm A., Albrechtsen D., Tufveson G. et al. A randomized trial of cyclosporine and prednisolone versus cyclosporine, azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplantation. // Transplantation.- 1992.- '54.- P. 624.;

97. Lindholm A., Ohlman S., Albrechtsen D. et al. The impact of acute rejection episodes in long-term graft function and outcome in 1347 primary renal transplants treated by 3 cyclosporine regimens. // Transplantation.- 1993.- '56.- P. 307315.;

98. Lindholm A., Welsh M., Alton C., Kahan B.D. Demographic factors influencing the pharmacokinetic parameters of cyclosporine in uremic patients: racial differences in bioavailability. /// Clin Pharmacol Ther.- 1992.- '52.- P. 359.;

99. Lundgren G., Groth C.G., Albrechtsen D. et al. HLA-matching and pretransplant blood transfusions in cadaveric renal transplantation a changing picture with cyclosporin. // Lancet.- 1986.- 41.- P. 66.;

100. Magalini S.C., Nanni G., Agnes S. et al. Neopterin, amyloid A, C-reactive protein, gamma-interferon, and interleukin-2 receptor in diagnosis of posttransplantation rejection. // Transplant.Proc.-1991.- №23.- P. 2267.;

101. Magnussen K, Klug B, Moller B. "CD3 antigen modulation in T-lymphocytes during OKT3 treatment". "Transplant Proc", 1994; 26: 1731.;

102. Mahony J.F., Sheil A.G.R. Long-term complications of cadaver renal transplantation; in Morris P.J., Tilney N.L.(eds). // Transplantation Reviews.London, Grune & Stratton, 1987,- P. 47-58.;

103. Marker S.C., Ascher N.L., Kalis J.M. Epstein-Barr virus antibody responsesand clinical illness in renal transplant recipients. // Surgery'.- 1979.- №85.- P. 433.;

104. Marks W.H., Perkal M., Lorber M.I. Aseptic encephalitis and blindness complicating ОКТЗ therapy. //Clin. Transplant.- I99L- '5.- P. 435.;

105. Matas A. Chronic rejection in renal transplant recipients: risk factors and correlates.// Clin. Transplant.-1994.-8,- P. 332.;

106. Matas A.J., Tellis V.A., Quinn T. et al. ALG treatment of steroid-resistant rejection in patients receiving cyclosporine.//Transplantation.- 1986,- '41.- P. 579-583.;

107. Mickey MR. IILA matching in transplants from cadaver donors. In: Terasaki PI, ed. Clinical kidney transplants 1985. Los Angeles: UCLA Tissue Typing Laboratory, 1985.-P. 45.;

108. Midtvedt K., Tafjord A.B., Hartmann A. Half dose of ОКТЗ is efficient in treatment of steroid-resistant renal allograft rejection. //Transplantation.- 1996.- '62.- P. 38-42.;

109. Najarian J.S., Fryd D.S., Strand M. et.al. A single institution, randomized, prospective trial of cyclosporin versus azathioprine-antilymphocyte globulin for immunosupression in renal allografts. // Ann.Surg.- 1985.- '201.- P. 142.;

110. Nielsen P.g. 1988. Herindary palmoplantar keratoderma and dermatophytosis. Int. J. Derm. 27, 223- 231.;

111. Niguma Т., Sakagami K., Kawamura Т., Haisa M. Expression of the interleukin 2 receptor beta chain (p75) in renal transplantation applicability of anti-interleukin-2 receptor beta chain monoclonal antibody. // Transplantation.- 1991.- '52.- P. 296.;

112. Nihlmark E.L., Lindqvist C. A Cytoskeleton-dependent pathway for induction of IL-2 production and a cytoskeleton-independent pathway for IL-2-mediated signal transduction.//Cell Immunol.- 1989.-' 122/1.- P. 11-19.;

113. O'Donoghue D.J., Johnson R.W.G., Mallick N.P. et al. Rabbit antithymocyte globulin treatment of steroid resistant rejection in renal allograft recipients immunosuppressed with cyclosporine A. // Transplant Proc.- 1989.- '21.- P. 1736-1737.;

114. Opelz G. Efficacy of rejection prophylaxis with ОКТЗ in renal transplantation. IITransplantation.- 1995.- '60.- P. 1220-1224.;

115. Opelz G. The benefit of exchanging donor kidneys among transplant centers.//N Engi J Med.- 1988,- 49.- P. 1289.;

116. Orlic P., Dvornic S., Husnjak S.C., Aralica M., Orlic L., Zivcic- Cosic S., Sladole- Martinovic В., Fucak M. PP65 antigenemia in evalution of cytomegalovirus infection after kidney transplantation. Acta Med Croatica. 2003;57(l):49-52.;

117. Orto Multicenter Transplant Stady Group. A randomized clinical trial of ОКТЗ monoclonal antibodi for acute rejection of cadaveric renal transplants. // N Engl J Med.- 1988.- '313.-P. 337-42.;

118. Ozgur O., Boyacioglu S., Telatar H., Haberal M. Recombinant alfa-interferon in renal allograft recipients with chronic hepatatis C. // Nephrol. Dial.

119. Transplant.- 1995.- №10.- P. 2104-2106.;

120. Parfrey PS, Knuo YL, Hanley JA. The diagnostic and prognostic value of renal allograft biopsy. // Transplantation.- 1984,- №38.- P. 586-92.;

121. Pass R.F., Whitley R.J., Diethelm A.G. et al. Cytomegalovirus infection in patients with renal transplants: potentiation by antithymocyte globulin and an incompatible graft. // J Infect Dis.- 1980.- №142.- P. 9-17.;

122. Pirsch J.D., D'Alessandro A.M., Sollinger H.W. et al. The effect of donor age, recipient age, and HLA match on the immunologic graft survival in cadaver renal transplant recipients. // Transplantation.- 1992.- №53.- P. 55.;

123. Porter-Jordan K., Rosenberg E.I., Keiser J.F. Nested polimerase chain reaction assay for he detection of cytomegalovirus overcomes false positives caused by contamination with fragmented DNA. // J.Med.Virol.- 1990.- №30.- P. 85.;

124. Rao K.V., Kasiske B.L., Anderson W.R. The value of liver biopsy in the assessment of chronic liver disease in renal transplant recipients. // Kidney Int.- 1990.-■37.- P. 611 (A).;

125. Rao K.V., Kasiske B.L., Anderson W.R. Variability in the morphological spectrum and clinical outcome of chronic liver disease in hepatitis B-positive and B-negative renal transplant recipients. // Transplantation.- 1991.- '51.- P. 391.;

126. Rao K.V., Kasiske B.L., Odiund M.D. et al. Influence of cadaver donor age on posttransplant renal function and graft outcome. // Transplantation.- 1990.- №49,- P. 91.;

127. Reinke P., Volk H.D. Diagnostic and predictive value of an immune monitoring program for complication after kidney transplantation. // Urol.Int.- 1992.-'49.- P. 69.;

128. Richardson A.J., Higgins R.M., Liddington M. et al. Antithymocyte globulin for steroid resistant rejection in renal transplant recipients immunosuppressed with triple therapy. //Transpl. Int.- 1989.- >2.- P. 27-32.;

129. Roitt IM. "OKT3: immunology, production, purification and pharmacokinetics". "Clin Transplant", 1993; 7: 367-373.;

130. Rowley A.H., Wolinsky S.M., Sambol S.P. et al. Rapid detection of cytomegalovirus DNA and RNA in blood of renal transplant patients by in vitro enzymatic amplification. // Transplantation.- 1991.- №51.- P. 1028.;

131. Rubin R.H. Impact of cytomegalovirus infection on organ transplant recipients. // Rev.Infect.Dis.- 1990.- №12,(Suppl.7),- P. S754.;

132. Rubin R.H. Infection in the renal and liver transplant patient, in Rubin R.H., Young L.S.(eds): Clinical approach to infection in the compromised host. New York, NY, Plenum, 1988.-P. 557-621.;

133. Rubin R.H., Tolkoff-Rubin N.E. Infection: The new problems. // Transplant.Proc.- 1989.-№21.-P. 1440.;

134. Rubin R.H., Tolkoff-Rubin N.E. Opportunistic infections in renal allograft recipients. // Transplant.Proc.- 1988.-№20.-P. 12.;

135. Rubin R.H., Wolfson J.S., Cosimi A.B. Infections in the renal transplant recipient. // Am.J.Med.- 1981.- №70.- P. 405.;

136. Rubin RH., Cosimi AB. In Gent K. Sel.s RA (eds): Organ Transplantation—Current Clinical and Immunological Concepts. London. Bailliere Tindall, 1989.- P. 71.;

137. Ruhnken M. Initial diagnosis to different identification In book: The management of fungal infection in the 1CU Ed: Vincent J. 1999; p.23-32.;

138. Rush D.N., Henry S.F., Jeflery J.R., Schroeder T.J. Histological findings in early routine biopsies of stable renal alograft recipients. // Transplantation.- 1994.- №57.-P. 208-211.;

139. Salahudeen DK., Hostetter TIL, Raatz SK., Rosenberg ME. Effects of dietary protein in patients with chronic renal transplant rejection. // Kidney Int.- 1992.-№41.- P. 183-190.;

140. Schmidt C.A., Oettle H., Neuhaus P. Demonstration of cytomegalovirus by polymerase chain reaction after liver transplantation. // Transplantation.- 1993.- №56.- P. 872.;

141. Schmidt C.A., Oettle H., Wilborn F. Demonstration of cytomegalovirus after bone marrow transplantation by polymerase chain reaction, virus culture and Ag detection. // Bone Marrow Transplant.- 1993.- №13.- P. 71.;

142. Schmidt G.H., Horak D.A., Niland J.C. et al. A randomized, controlled trial of prophylactic gancyclovir for cytomegalovirus pulmonary infection in recipients of allogenic bone marrow transplants.//N.Engl.J.Med.- 1991.-№324,- P. 1005.;

143. Schroeder T.J., First M.R., Mansour M.E. et al. Prophylactic use of OKT3 in immunologic high-risk cadaver renal transplant recipients. // Am J Kidney Dis.- 1989.-№14.- P. 14-18.;

144. Scowden EB., Schaffner W., Stone WJ. Medicine (Bait).- 1978,- №57.527.;

145. Sentamil Selvi G., Kamalam A., Ajithdos K., Janaki C., Thmbiah A.S. Clinical and mycological features of dermatophytosis in renal transplant. Madras Medical College. Mycoses. 1999 Apr;42(l-2):75-8.;

146. Shield C.F, Hughes J.D. The reuse of OKT3 after previous rejection or induction therapy in cadaveric renal transplantation. // Am J Kidney Dis.- 1989.- №14.-P. 35-38.;

147. Shield C.F., Tolkoff-Rubin N., Rubin R.H. et al. Use of antithymocyte globulin for reversal of acute allograft rejection. // Transplantation.- 1979.- №28.- P. 461464.;

148. Shield CF., Douglas JN. Immunologic monitoring during and after OKT3 therapy. //Am J Kidney Dis.- 1988.- 41.- P. 120-4.;

149. Shuttleworth D., Philpot C.M., Solomon J.R. 1987. Cutaneous fungal infection following renal transplantation. Br. J. Dermatol. 117, 585- 590.;

150. Simmons R.L., Canafax D.M., Strand M. Management and prevention of cyclosporine nephrotoxicity after renal transplantation: use of low-dose cyclosporine, azathioprine and prednisolone. // Transplant. Proc.- 1985.- 47.- P. 266-275.;

151. Simpson M.A., Monaco A.P. Clinical uses of polyclonal and monoclonal antilymphoid sera. //Monoclonal Antibodies in transplantation/ Ed. Chatenoud L. Landes Co. Austin. Texas. 1995.- P. 1-19.;

152. Smith A Y., Citterio F., Welsh M. Interleukin-2 receptor as an immunodiagnostic tool to differentiate rejection from nephrotoxicity. // Transplant.Proc.-1989.- '21.- P. 1462.;

153. Soilillou J.P., Peyronnet P., Hirn M. Prevention of rejection of kidney transplants by monoclonal antibody directed against interleukin 2. // Lancet.- 1987.- 4.-P. 1339.;

154. Starklint H., Dieperink H., Kemp H. Subcapsular interstitial fibrosis in kidneys of rats treated with cyclosporine for 16 weeks. // Transplant. Proc.- 1988.- '20 Suppl.3.- P. 816-820.;

155. Starzl Т.Е., Marchioro T.L., Porter K.A. et al. Use of heterologous antilymphoid agents in canine renal and liver homotransplantation and in human renal homotransplantation. // Surg Gynecol Obstet. 1967.- №124.- P. 301-318.;

156. Suthanthiran M., Fotino M., Riggio R.R. et al. ОКТЗ-associated adverse reactions: Mechanistic basis and therapeutic options. // Am J Kidney Dis.- 1989.- 44/5.-P. 39-44.;

157. Suwansirikul S., Rao N., Dowling J.N., Ho M. Primary and secondary cytomegalovirus infection. //Arch.Intern.Med.- 1977.-№137.- P. 1026.;

158. Takeshita Т., Goto Y., Tada K. et al. Monoclonal antibody defining a molecule possible identical to the p75 subunit of interleukin 2 receptor. // J.Exp.Med.-1989,- 469.-P. 1323.;

159. Taylor R.J., Saul S.H., Dowling J.N. Primary dissemination herpes simplexinfection with fulminant hepatitis following renal transplantation. // Arch.Intem.Med.-1981.-№141.-P. 1519.;

160. Tellis V.A., Matas A.J., Quinn T.A. et al. Antilymphoblast globulin treatment of steroid-resistant rejection in cyclosporine-immunosuppressed renal transplant recipients. // Transplant Proc.- 1987.-119.- P. 1892.;

161. Terhorst C. Structure and function of the T-cell receptor/T3 complex. // Transplant. Proc.- 1986.- 48.- P. 931-936.;

162. The Europian Multicenter Trial Group. Cyclosporine in cadaveric renal transplantation: 5-year follow-up of multicenter trial. // Lancet.- 1987.- №2.- P. 506-511.;

163. Thistlethwaite J.R.Jr., Heffron T.G., Stuart J.K. et al. Selective ОКТЗ induction therapy in adult cadaveric-donor renal transplant recipients. // Am J Kidney Dis.- 1989.- 44.-P. 28-34.;

164. Todd PA, Brogden RN. "Muromonab CD3: a review of its pharmacology and therapeutic potential". "Drugs", 1989; 37: 871-879.;

165. Uoveras J., Peterson PK., Simmons RL., Najarian JS. Mycobacterial infections in renal transplant patients. // Arch Intern Med.- 1982.- №142.- P. 888-92.;

166. Van den Berg A.P., Klompmaker I.J., Haagsma E.B. et al. Antigenemia in the diagnosis and monitoring of the active cytomegalovirus infection after liver transplantation. //J.Infect.Dis.1991; 164: 265.;

167. Van Es A., Baldwin W.M., Oljans P.J. et al. Expression of HLA-DR on Tlymphocytes following renal transplantation, and association with graft rejection episodes and cytomegalovirus infection. // Transplantation.- 1984.- №37.- P. 65.;

168. Vats A. Viral load monitoring in BK virus- associated nephropaty. Univercity of Pittsburgh. PMID: 12108986.;

169. Vincenti F. Targeting the interleukin-2 receptor in clinical renal transplantation.// Graft.- 1999.- 2.- P. 56- 62.;

170. Volk H.D., Falck P., Reinke P. Immune monitoring for managment of allograft recipients. // Z.Klin.Med.- 1988.- '43.- P. 383.;

171. Von Baehr R., Volk H.D., Reinke P. An immune monitoring program for controlling immunosupressive therapy. // Transplant.Proc.- 1989.- '21.- P. 1189.;

172. Weimar W., Hesse C.J., Vaessen L.M.B. et al. Rejection prophylaxis with sequential ОКТЗ and CsA after kidney transplantation. // Biotherapy.- 1990.- '2.- P. 267270.;

173. Widell A., Mansson S., Persson N.H. et al. Hepatitis С superinfection in hepatitis С virus (HCV)-infected patients transplanted with an HCV-infected kidney. // Transplantation.- 1995.- №60.- P. 642.;

174. Wiesman K., Knudsen E.A., Pedersen C. White nails in AID/ARC due to Trichophiton rubrum infection. 1985. Clin. Exp. Dermatol. 13, 24-27.;

175. Wilczek H.E., Bohman S.- O., Klintmalm G. Five-year serial renal graft biopsy study in cyclosporine-treated patients. // Transplant. Proc.- 1988.- ^OtSuppU.-P. 812-815.;

176. Willebrand E., Petterson E., Ahonen J., Hauru P. CMV infection, class II antigen 2expression, and human kidney allograft rejection. // Transplantation.-1986.-№42.- P. 364.;

177. Wong JT, Eylath A, Ghobrial I et al. "The mechanism of anti-CD3 monoclonal antibodies. Mediation of cytolisis by inter-T-cell bridging". "Transplantation", 1990; 50: 683-689.;

178. Wreghitt T.G., Hakim M., Gray J.J. A detailed study of cytomegalovirus infections in the first 160 heart and heart/lung transplant recipients at Papworth Hospital, Cambridge, England. // Transplant.Proc.- 1987.- №19.- P. 2495.;

179. Zaajer H.L., Cupyers H.T.V., Reesink H.W. et al. Reliabilaty of polymerase chain reaction for detection of hepatitis С virus. // Lancet.- 1993.- №341.- P. 722.;

180. Zhou YC., Cecka JM. Effect of HLA matching on renal transplant survival, in Clinical Transplants 1992, edited by Terasaki PI, Cecka JM, Los Angeles, UCLA Tissue Typing Laboratory, 1993.- P. 499.;

181. Zlabinger G.J., Ulrich W., Pecherstorfer M. et al. Clinical experience with OK.T3 monoclonal antibody for treatment of acute renal allograft rejection based on sequential histological evaluation. // Clin Transplant.- 1989.- №3(4).- P. 215-222.