Сравнительная оценка эффективности различных режимов терапии у женщин с антифосфолипидным синдромом и отягощенным акушерским анамнезом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Арсланбекова Мадина Османовна

• Арсланбекова Мадина Османовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Арсланбекова Мадина Османовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История возникновения антифосфолипидного синдрома

1.2. Эпидемиология

1.3. Этиология антифосфолипидного синдрома

1.4. Определение, диагностические критерии

1.5. Классификация АФС

1. 6. Клинические проявления АФС

1.6.1. Тромботические и системные проявления АФС

1.6.2. Акушерские проявления АФС

1.7. Патогенез антифосфолипидного синдрома

1.7.1. Патогенез тромбозов при АФС

1.7.2. Патогенез акушерских осложнений при АФС

1.9. Лечение

1.9.1 Традиционные методы лечения

1.9.2. Альтернативные методы лечения

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методы исследования

2.2. Варианты терапии

2.3. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Характеристика пациенток

3.2. Анамнез обследуемых пациенток

3.3. Результаты лабораторной диагностики пациенток

3.4. Исходы беременности на фоне проведенной терапии

3.5. Клинические примеры

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.2. Акушерские проявления АФС

4.3. Роль антифосфолипидных антител

4.4. Лечебные стратегии при АФС

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности различных режимов терапии у женщин с антифосфолипидным синдромом и отягощенным акушерским анамнезом»

ВВЕДЕНИЕ

Антифосфолипидный синдром (АФС) — это системная патология, которая может проявляться одним или одновременно несколькими клиническими признаками со стороны различных систем и органов. АФС определяется возникновением венозных и артериальных тромбозов и рецидивирующими потерями плода, часто сопровождается умеренной тромбоцитопенией, в присутствии антифосфолипид-ных антител (АФА), а именно волчаночного антикоагулянта (ВА), антикардиоли-пиновых антител (АКА) или анти-В2 гликопротеину-1 (В2GPI) антител [9;17].

АФС занимает одно из первых мест в структуре причин тромбозов. По некоторым оценкам, заболеваемость АФС составляет около 5 новых случаев на 100 000 человек в год, а распространенность - около 40-50 случаев на 100 000 человек [9], в связи с чем проблема АФС остаётся одной из важнейших в медицине.

Акушерские осложнения могут быть первым симптомом заболевания, когда на фоне физиологической гиперкоагуляции во время беременности создаются условия для развития клинических проявлений хронического протромботического состояния, обусловленного циркуляцией АФА. Акушерские осложнения у пациенток с АФС весьма разнообразны и проявляются преэклампсией (ПЭ), преждевременной отслойкой плаценты (ПОНРП), плацентарной недостаточностью (ПН), внутриутробной задержкой роста плода (ВЗРП), синдромом потери плода (СПП), бесплодием и неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [12].

Несмотря на большой интерес к сложностям при АФС, общепринятые международные стандарты по лечению пациентов с различной клинической картиной АФС отсутствуют. Это связано с неоднородностью клинической картины заболевания, разнообразием пусковых факторов, разными подходами к диагностике АФС, а также малым количеством проспективных рандомизированных исследований по проблеме профилактики и лечения у пациентов с АФС.

В настоящее время основным методом (первой линией) лечения АФС являются низкие дозы аспирина, а также профилактические дозы нефракционирован-ного или низкомолекулярного гепарина (НМГ). Использование аспирина и гепарина улучшило результат беременности при акушерском АФС, и около 70% бе-

ременных женщин с АФС имеют успешный результат беременности. Но, к сожалению, существующие методы лечения не предотвращают все осложнения беременности, так как в 20-30% случаев беременности с АФС данная тактика неэффективна. Эти данные подчеркивают необходимость поисков альтернативного лечения для улучшения акушерских результатов.

В мире до сих пор не разработано однозначных рекомендаций по ведению пациенток с АФС во время беременности, что служит поводом для поиска новых схем и режимов терапии.

Цель исследования - сравнить эффективность традиционной схемы, включающей аспирин и низкомолекулярный гепарин, и комбинированной терапии, включающей альтернативные методы лечения: в дополнение к стандартной терапии - гидроксихлорохин (ГХХ), у женщин с антифосфолипидным синдромом и отягощенным акушерским анамнезом.

Задачи исследования

1. Дифференцированно оценить эффективность гидроксихлорохина в качестве альтернативного метода в профилактике повторных акушерских осложнений беременности, таких как привычное невынашивание, преждевременные роды, антенатальная гибель плода, преэклампсия, ВЗРП, ПОНРП, у женщин с рефрактерной формой АФС.

2. Изучить акушерский и тромботический анамнез у пациенток с рефрактерным АФС и акушерскими осложнениями (синдром потери плода, преждевременные роды, преэклампсия, ВЗРП, ПОНРП).

3. Изучить спектр, титр, частоту критериальных и некритериальных анти-фосфолипидных антител у женщин с рефрактерным АФС и частоту сочетанной циркуляции различных критериальных антифосфолипидных антител, в частности двойной и тройной позитивности.

4. Изучить влияние гидроксихлорохина на титр антифосфолипидных антител.

5. Оценить частоту акушерских исходов на фоне применения гидроксихлорохина у женщин с рефрактерной формой АФС.

6. Обосновать безопасность и эффективность применения гидроксихлор-

охина у женщин с рефрактерной формой АФС.

Научная новизна

Исследование позволило высказать новый взгляд на терапевтические подходы в ведении беременных с рефрактерным акушерским АФС.

Научное исследование демонстрирует положительные эффекты гидрок-сихлорохина у беременных с первичным антифосфолипидным синдромом с учётом патогенетических механизмов развития АФС.

До настоящего времени существуют опасения по поводу применения гид-роксихлорохина при беременности, несмотря на многочисленные исследования последних десятилетий, которые были проведены у беременных с СКВ и показали преимущества и безопасность его использования. Наше исследование демонстрирует безопасность применения гидроксихлорохина во время беременности как для плода, так и для матери, и позволяет существенно снизить риск перинатальных осложнений.

Впервые в нашей стране проведено исследование по изучению эффективности гидроксихлорохина у беременных с циркуляцией АФА, рефрактерных к традиционной антикоагулянтной/антиагрегантной терапии.

Впервые проведена сравнительная характеристика новых альтернативных методов терапии и ведения женщин с циркуляцией антифосфолипидных антител, в частности изучение эффективности применения гидроксихлорохина, обладающего противовоспалительной, иммунносупрессивной, антитромботической активностью.

Практическая значимость. На основании результатов, полученных в исследовании, разработан комплексный подход к ведению женщин с рефрактерной формой антифосфолипидного синдрома, что позволит повысить частоту живорождения, снизить акушерские осложнения и улучшить перинатальные исходы.

Личный вклад автора. Автором лично сформулированы цель, задачи, разработан дизайн научного исследования. Автором изучены отечественные и иностранные литературные источники по теме исследования, проведена систематизация литературных данных. Автор самостоятельно осуществлял набор пациентов в

исследование. Автор принимал непосредственное участие в лабораторном и инструментальном обследовании пациентов. Автор принимала непосредственное участие в определение тактики ведения пациенток с антифосфолипидным синдромом. Все пациенты были лично консультированы соискателем, который принимал участие в наблюдении пациентов на протяжении всей беременности и послеродового периода. Автором проведена статистическая обработка полученных данных с использованием статистических программ. Представление результатов работы в научных публикациях, а также написание диссертации осуществлялись лично автором. Автор сформулировал выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение гидроксихлорохина, обладающего противотромботическими и выраженными противовоспалительными свойствами, является эффективным альтернативным методом профилактики повторных акушерских осложнений, связанных с циркуляцией антифосфолипидных антител и рефрактерных к традиционной терапии, включающей НМГ и аспирин в низких дозах.

2. Применение гидроксихлорохина в качестве альтернативного метода профилактики осложнений беременности, обусловленных циркуляцией антифосфо-липидных антител, показало значимую эффективность у пациентов с антенатальной гибелью плода (АГП) и преждевременными родами (ПР).

3. Применение гидроксихлорохина способствует снижению титра антифос-фолипидных антител, что крайне важно для профилактики материнских и перинатальных осложнений.

4. Применение гидроксихлорохина не ассоциировано с увеличением тератогенных эффектов по сравнению с общепопуляционными рисками при адекватной дозе и длительности использования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология».

Апробация работы. Основные положения работы доложены на заседании

кафедры акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья им. Н. Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) г. Москвы 28 января 2021 г. (Протокол №7).

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практическую работу Медицинского Женского центра, Родильного дома № 32 (ГКБ им. С. П. Боткина филиал № 2) и Родильного дома № 4 (филиал № 1 ГКБ им. В. В. Виноградова), а также используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии Клинического института детского здоровья им. Н. Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Публикации. По результатам исследования опубликовано 9 печатных работ:

1. Хизроева Д. Х., Султангаджиева Х. Г., Арсланбекова М. О. Сексуальность: развитие представлений в исторических источниках // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2018. Т. 12, № 4 (ВАК).

2. Арсланбекова М. О., Хизроева Д. Х., Самбурова Н. В., Егорова Е. С. Ведение беременности и успешное родоразрешение пациентки с синдромом Бланда-Уайта-Гарланда и протезированным митральным клапаном // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2018. Т. 12, № 3 (ВАК)

3. Арсланбекова М. О., Хизроева Д. Х. Ведение беременности и родов у женщины с сочетанной гомозиготной мутацией Лейдена и гетерозиготной формы протромбина G20210A. DOI: 10.17749/2313-7347.2020.14 // Акушерство, Гинекология и Репродукция (Scopus).

4. The role of lymphocytic cells in infertility and reproductive failures in women with antiphospholipid antibodies / M. I. Krivonos, J. K. Khizroeva, M. S. Zainulina, D. R. Eremeeva, S. A. Selkov, A. Chugunova, V. O. Bitsadze, M. Arslanbekova, K. Sultangadzhieva // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2020 (Scopus).

5. Antiphospholipid Antibodies ""Multi-Positivity" in Women with Thromboembolism / J. Khizroeva, V. Bitsadze, N. Makatsariya, M. Arslanbekova, K. Sultangadzhieva, A. Vorobev, I. Khamani, N. Babaeva, A. Antonova // Res. Pract. Thromb Haemost. 2020 (Scopus).

6. IVF outcomes in women with antiphospholipid antibodies circulation / J. Khizroeva, A. Makatsariya, V. Bitsadze, M. Arslanbekova, K. Sultangadzhieva // Submitted February 1, 2020 to ISTH Milan 2020.

7. Antithrombotic therapy for pregnant women with Bland-White-Garland syndrome and prosthetic mitral valves / M. Arslanbekova, A. Makatsariya, J. Kh. Khizroeva, V. Bitsadze, K. Sultangadzhieva, N. Babaeva // Submitted February 1, 2020 to ISTH Milan

8. The role of antithrombotic therapy in the prevention of adverse obstetric outcomes / A. Makatsariya, K. Sultangadzhieva, M. Arslanbekova, J. Khizroeva, V. Bitsadze, E. Egorova, N. Babaeva, T. Mashkova // Submitted February 1, 2020 to ISTH Milan.

9. Hydroxychloroquine in obstetric antiphospholipid syndrome: rationale and results of an observational study of refractory cases / J. Khizroeva, V. Bitsadze, A. Tincani, A. Makatsariya, M. Arslanbekova, N. Babaeva [et al.]. DOI 10.1080/14767058.2021.1908992 // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 158 страницах, иллюстрирована 24 рисунками и 36 таблицами. Библиографический указатель включает 30 источников на русском и 91- на иностранных языках.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. История возникновения антифосфолипидного синдрома

Первые исследования в области АФС появились еще в начале 20-го века. В 1906 году Вассерман разработал метод диагностики сифилиса, который был основан на фиксировании комплемента при взаимодействии аутоантител больных сифилисом и «сифилитического антигена», выделяемого из органов животных [9]. Но лишь в 1941 году J.Pangborn доказал, что химической основой этой реакции является кардиолипин, содержащийся в спиртовом экстракте бычьего сердца и используемый в качестве антигена в реакции Вассермана. У пациентов с положительными результатами данного теста, но без признаков сифилитической инфекции, имелись аутоиммунные, инфекционные и гематологические заболевания (ложноположительная реакция Вассермана) [9].

B 1963 году W. R. Bowie впервые описал тромбозы у больных с циркулирующим антикоагулянтом. У этих больных происходили тромбозы несмотря на то, что результаты тестов свидетельствовали о гипокоагуляции. Для обозначения этого неспецифического ингибитора коагуляции, не связанного с кровоточивостью, в 1970 году A. Feinstein и D. Rapaport ввели термин «волчаночный антикоагулянт». Волчаночный антикоагулянт ассоциировался с тромботическими осложнениями, а не с кровоточивостью, несмотря на данные лабораторных тестов [9].

Несколько лет спустя D. Alarcon-Segovia описали необычные клинические проявления, такие как тромбозы различной локализации, сетчатое ливедо и ложно-положительные лабораторные тесты на сифилис, которые были связаны с проявлениями СКВ. Эти клинические проявления сформировали основу антифосфолипидного синдрома. Антифосфолипидный синдром был окончательно определен в 1983 году английским ревматологом Грэм Р. В. Хьюзом, работавшим в больнице Святого Томаса в Лондоне. В 1987 году Г. Хьюз сделал первые обобщения о природе антифосфолипидного синдрома. Было высказано суждение о том, что в его основе лежит образование аутоантител к фосфолипидным детерминантам в эндотелиальной и нервной тканях, тромбоцитах [9].

В 1980 году была впервые описан связь между тромбозом глубоких вен, привычным невынашиванием и вoлчаночным антикoагулянтом. Авторами этих работ являлись V. Soulier и M. Boffa. Bo Франции данную комбинацию назвали синдромом Soulier - Boffa. Впоследствии в Англии проявления синдрома расширились, в него входили артериальные и венозные тромбозы, заболевания клапанов сердца, неврологические расстройства ^рея, шперечная миелопатия и др.), а также надпочечниковая недостаточность.

В 1988 году R. Asherson впервые сформулировал определение и диагностические критерии первичного АФС [9].

В 1994 году на VI международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам было предложено называть АФС-синдромом Хьюза [9].

В 2002 году АФС был признан системной патологией, так как проявления синдрома ассоциированы с поражением различных органов и систем, и имеют общий патогенез [9].

1.2. Эпидемиология

Сведения о распространенности АФА в общей популяции весьма разноречивы, что, вероятно, связано с длительным отсутствием точных лабораторных критериев диагностики АФА и с применяемыми статистическими критериями [9].

Число людей с циркуляцией антифосфолипидных антител составляет 0,5% населения в целом [27]. Антифосфолипидные антитела встречаются в общей популяции с зарегистрированной распространенностью от 1% до 5%, и подобно другим аутоантителам, увеличивается с возрастом [27]. Заболеваемость АФС составляет около 5 новых случаев на 100 000 человек в год, а распространенность составляет приблизительно 20-50 случаев на 100 000 человек (в зависимости от этнического происхождения) [27].

АФС является основной приобретенной причиной тромбоза и потери беременности, с предполагаемой распространенностью 1 из 200 [28]. По данным большинства исследований, частота встречаемости АФА у здоровых беременных составляет 2-4%, так же, как и у здоровых небеременных женщин.

Отмечено, что у женщин АФА обнаруживаются в 2-5 раз чаще, чем у муж-

чин. Вероятнее всего, это связано с тем, что они чаще выявляются при акушерских проявлениях АФС, характерных исключительно для женщин [9].

Женщины подвержены риску АФС больше, поскольку заболевание встречается как в первичном, так и во вторичном состоянии у женщин чаще, чем у мужчин. Кроме того, у женщин в репродуктивном возрасте может развиться АФС (классическая или акушерская), и особое внимание требуется беременным женщинам с диагнозом АФС [28].

Соотношение женщин и мужчин при первичном АФС составляет 3,5: 1, при вторичном АФС - 7,5: 1 [29].

Первичный и вторичный АФС обнаруживают почти с одинаковой частотой[29].

Обычно АФС развивается в возрасте 35 лет, преобладающий возраст 20-40 лет.

Циркуляция различных типов АФА с возрастом увеличивается, но также описаны случаи выявления АФА у детей, в том числе - у новорожденных.

Выявление различных АФА, таких как антитела к кардиолипину и волча-ночный антикоагулянт, в крови здоровых людей варьирует до 14% (в среднем 15%; в высокой концентрации - менее чем у 0,2%) и увеличивается у лиц пожилого возраста и лиц с сопутствующими заболеваниями, включая онкологию, тяжелый атеросклероз, язвы ног или инфекционный процесс [29].

Клинические проявления АФС развиваются в 30% случаях у больных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта и у 30-50% больных, имеющих средний или высокий уровень антител к кардиолипину.

Частота встречаемости АФА среди больных молодого возраста с инфарктом миокарда в анамнезе составляет 21%, с инсультом - 18-46%, у женщин с привычным невынашиванием беременности - 12-15%, у больных с СКВ - примерно у трети пациентов. При обнаружении АФА у больных с СКВ риск развития тромбозов увеличивается до 60-70%, а при их отсутствии - снижается до 10-15% [18].

В общей популяции феномен ВА выявляется в 3-4% случаев, у больных с СКВ - до 50% в зависимости от метода определения [1], при других заболеваниях соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит, дерматомиозит, синдром Шегрена и системный склероз, ниже и составляет от 5 до 20% [27].

По другим данным, АФА присутствует примерно у 13% пациентов с инсультом, у 11% - с инфарктом миокарда и у 9,5% пациентов с тромбозом глубоких вен [27].

№Ьапш и соавт. отмечает повышенный риск тромбоза у курильщиков с ВА [30]. Одно исследование определило ожирение как предрасполагающий фактор, а также одно исследование описало сахарный диабет как предиктор тромбоза при АФС [30].

Что касается распространенности при беременности, то примерно у 1% женщин, которые желают реализовать репродуктивные цели, беременности завершаются привычным выкидышем (определяемые как три или более необъяснимых последовательных потери плода), и у 10-15% этих женщин диагностируют АФС [27]. Кроме того, 11-29% женщин с преэклампсией и 25% женщин с задержкой роста плода имеют положительный результат теста на АФА [27].

1.3. Этиология антифосфолипидного синдрома

Известно, что для развития любого аутоиммунного состояния необходимы две предпосылки: наличие генетической предрасположенности и влияние внешнего фактора [9].

Генетическая предрасположенность

Наличие генетической предрасположенности к антифосфолипидному синдрому доказывают многочисленные факты, такие как развитие синдрома у однояйцевых близнецов, родственников, а также высокая частота заболевания в определенных этнических группах.

Еще в начале 1980-х годов было отмечено наличие бессимптомной циркуляции АФА или с развитием клинических проявлений среди членов одной семьи, что определило начало изучения иммуногенетической предрасположенности к заболеванию, включая главный комплекс гистосовместимости (НЬА). Имеются данные о связи между циркуляцией АФА и носительством некоторых генов HLA, а также генетическими изменениями в системе комплемента, что вероятно, объясняет случаи АФС у представителей одной семьи. Данные об иммуногенетиче-ской предрасположенности к АФС основаны на обнаружении более высокой ча-

стоты АФА в семьях пациентов с первичным АФС: HLADR4, D7, DRw53, DQB1*0302 [9].

В настоящее время известно, что наиболее частыми аутоантигенами для АФА являются B2GPI и протромбин, поэтому большинство исследований направлены на изучение их молекулярной структуры, полиморфизмов генов и биологической роли этих полиморфизмов. Первое описание семейных случаев АФА было сделано у двух пар однояйцовых близнецов, у которых выявили наличие волчаночного антикоагулянта. Позднее удалось описать развитие первичного АФС у четверых членов одной семьи. Обнаружено, что у близких родственников, больных СКВ или первичным АФС, чаще выявляются антитела к кардиолипину, что подтверждает наличие генетической предрасположенности к появлению АФА.

В 1987 году Mackie и соавт. сообщили о трех семьях, в которых у одного и более членов выявлен волчаночный антикоагулянт [9].

Goel и соавт. выявили клинические и лабораторные изменения у членов 7 семей, в которых, по крайней мере, 1 родственник страдал АФС [9].

Был сформулирован набор критериев для семейного АФС, и высказано предположение о том, что ген, предрасполагающий к развитию заболевания, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Во многих случаях семейного АФС или циркуляции АФА обнаружена высокая частота DR4, DR6 или DR7 гап-лотипов HLA [9]. Гены, кодирующие HLA II класса (DP, DQ и DR) расположены в 6-й хромосоме. Основной функцией молекулы является обеспечение специфического Т-клеточного иммунного ответа. Наличие взаимосвязи HLA с аутоантите-лами при СКВ активно изучалось в различных этнических группах. Связь HLA с АФА представляет собой большой интерес из-за клинически значимого протром-ботического эффекта аутоантител.

R. Asherson и соавт. обнаружили высокую частоту DR4 у 13 больных с первичным АФС в британской популяции. Сходные данные получили E. Camps и соавт. среди жителей юга Испании, а также Goldstein и соавт. среди канадцев. T.Vargas-Larson и соавт. выявили высокую частоту HLA DR5 17 мексиканцев с первичным АФС. Исследования указывают на возможную связь АФС с полиморфизмами генов

HLA II класса (DPB1*, DMA*0102), С4 компонента комплемента и ФНО-а (ФНО-о-238*А) [48]. Генетика B2GPI, связываясь с отрицательно заряженными участками фосфолипидов, участвует в развитии фосфолипид-зависимых коагуляционных реакций. Ген, кодирующий синтез B2GPI, расположен в хромосоме 17q32qter. B2GPI при взаимодействии с фосфолипидами подвергается конформационным изменениям. Различия в аминокислотных последовательностях могут приводить к нарушению конформационных изменений молекулы при взаимодействии с фосфолипидами [9].

Недостаточность B2GPI

В европейской популяции низкий уровень B2GPI в плазме крови отмечается в 6,8-12,5% случаев. Многочисленные исследования in vitro и in vivo не выявили корреляции между недостаточностью B2GPI и склонностью как к тромбозам, так и к геморрагиям [9].

Другие генетические факторы риска АФС

Симптоматика АФС гетерогенна: у одних пациентов возникают артериальные тромбозы, у других - лишь венозные; у части больных с циркуляцией АФА клинические проявления АФС отсутствуют. Такая клиническая гетерогенность АФС может свидетельствовать о наличии дополнительных факторов риска развития проявлений синдрома [9]. В когорте больных АФС генетическая тромбофилия, включающая мутации фактора V Leiden, и протромбина G20210A, антитромбина, протеина С и протеина S, является независимым фактором риска рецидива тромбоза [30].

При изучении влияния полиморфизмов генов, предрасполагающих к тром-бофилии на клинические проявления АФС, обнаружено, что мутация фактора V Leiden, являющаяся наиболее частой причиной тромбофилии в европеиоидной популяции, и мутация протромбина G20210А могут повышать частоту венозных тромбозов. Проведенные исследования нескольких авторов показали, что наличие 4G/5G полиморфизма гена РА1-1 является дополнительным фактором развития артериальных тромбозов при АФС [9]. Изучалось также влияние полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента и фактора XIII, однако какого-либо влияния их на клинику АФС не обнаружено. В настоящее время проводятся исследования генетической предрасположенности к циркуляции АФА или развитию

АФС. Одними из наиболее вероятных факторов являются гены, кодирующие НЬА II класса. Основные трудности в определении генетических факторов риска циркуляции АФА или развития АФС связаны с высокой гетерогенностью антигенов и множеством патофизиологических механизмов тромбозов [9].

Внешние факторы риска

Известно, что одним из факторов, вызывающих аутоиммунную активацию системы иммунитета, является инфекция.

Лидирующая роль в развитии аутоагрессии отводится различным вирусным инфекциям, учитывая их широкую распространенность среди населения [9]. По данным некоторых авторов, АФС при хронической вирусной инфекции встречается в 20-51,5% случаев [9]. Повышение уровня АФА в крови наблюдается на фоне различных вирусных (гепатит С, ВИЧ, вирус Эпштейна - Барр, цитомегаловирус, парвовирус В19, аденовирус, вирусы герпеса, кори, краснухи и др.), бактериальных (лепра, туберкулез, сальмонеллезы, стафилококковые, стрептококковые инфекции, Q-лихорадка и др), протозойных, грибковых, чаще смешанных инфекций [9].

К факторам риска развития АФС также относятся прием лекарственных средств (амоксициллин, фенитоин, фанзидар, хинидин, хинин, гидралазин, прока-инамид, фенотиазин, а-интерферон), наличие злокачественных новообразований (лейкемии, лимфопролиферативных процессов, эпителиальных опухолей), различные заболевания соединительной ткани, аутоиммунные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунный тиреоидит и др.) [9; 16].

1.4. Определение, диагностические критерии

Антифосфолипидный синдром - это аутоиммунное системное заболевание с широким спектром клинических признаков (симптомов), включающих тромбозы различной локализации, неблагоприятные исходы беременности в сочетании с наличием специфических антифосфолипидных антител по данным лабораторных исследований [9]. К некритериальным проявлениям АФС относят тромбоцитопе-нию, разнообразные неврологические, сердечно-сосудистые, гематологические и другие нарушения.

Первые клинико-лабораторные критерии АФС были предложены учеными-экспертами в 1999 году в Саппоро (Япония), которые значительно ограничили клинические проявления, а лабораторные критерии включали антитела к кардио-липину IgG и ^М и волчаночный антикоагулянт [9].

Вследствие появления большого количества научных работ, посвящённых изучению данного синдрома, в 2006 году в Сиднее на XI Международном конгрессе по АФА были пересмотрены критерии диагностики АФС, несколько изменена трактовка клинических проявлений и в лабораторные критерии добавлены антитела к В2-гликопротеину I [9].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арсланбекова Мадина Османовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. и др./ «Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев»/ Клин. Медицина, 1996

2. Аржанова О.Н., Кузнецова А.В. Лечение плацентарной недостаточности у беременных с антифосфолипидным синдромом и варикозной болезнью. // Consilium medicum. - 2006. -N8, №6.

3. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. Вопр. гинекол. акушер. и перинатал. 2004; 3(2): 7-13

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.Л. Физиология системы гемостаза / Под ред. проф. В.П. Балуды. М., 1995.

5. Баркаган З. С., Момот А. П., Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюмед; 2001.

6. Берковский Л. А., Калашникова Л.А., Сергеева Е.В. Диагностика волчаночного антикоагулянта. Методическое руководство 2017 год

7. Добрынина Л.А., Калашникова Л.А., Павлова Л.Н. Причины ишемического инсульта в молодом возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 2011; 3: 4-8.

8. Макаров О.В., Ткачев О.РН, Волкова Е.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты. - М.: «Гэотар-Медиа», 2010. - 136с.

9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хиз-роева Д.Х., Акиньшина С.В. Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М., «Триада-Х», 2007 - 456с.

10. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в ашерско-гинекологической клинике. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007.

- 1064с.

11. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбоэмболические осложнения во время беременности и низкомолекулярный гепарин. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология, 2009, 1: 30-43.

12. Макацария А.Д., Червенак Ф.А., Бицадзе В.О. Беременность высокого риска. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство», 2015.

13. Макацария А.Д, Серов В.Н., Гри Ж.К., Шкода А.С., Григорьева К.Н., Мин галимов М.А., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Воробьев А.В. Катастрофически й антифосфолипидный синдром и тромбозы. Акушерство и гинекология. 2019. No9, стр.5-14. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.9.5-14

14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Хамани ИМ. Плацентарная недостаточность при осложненной беременности и возможности применения дипиридамола. Акушерство, гинекология и репродукция. 2016;10(4):72-82. D0I:10.17749/2313-7347.2016.10.4.072-082

15. Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов. Литтерра, 2011.

16. Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство. - М.: Гэотар-Медиа, 2008. -737с.

17. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. Монография. - М.: Литтера, 2004. - 440 с.

18. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лечение. Регулярные выпуски «РМЖ» No18 от 17.09.1998 стр. 4

19. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н. Акушерство : национальное руководство - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 487 с, 523 с

20. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность. // Трудн Пац. 2005. Т3-№2. С.18-19.

21. Сидельникова В.М. Лекарственная терапия у беременных с антифосфолипидным синдромом. Человек и лекарство. Тезисы докладов I Российского Национального Конгресса.

- М., 1992, с. 21.

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

Стрижаков А.Н. Игнатко И.В. «Потеря беременности». М. ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 224с.

Ткаченко О.Ю., Лапин С.В., Мазинг А.В., Блинова Т.В., Бутина С.Е., Эмануэль В.Л. Новые методы выявления антифосфолипидных антител. Доктор.Ру. 2019; 10(165): 57-62. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-165-10-57-62

Филькова А.А. и соавт. Обратимая агрегация тромбоцитов в присутствии ионов кальция: механизмы и потенциальная значимость. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2019; 18 (3): 120-129. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-120-129 Хизроева Джамиля Хизриевна. Патогенез и профилактика разнообразных клинических проявлений антифосфолипидного синдрома в акушерской практике: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.01 / Хизроева Джамиля Хизриевна; [Место защиты: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова].- Москва, 2014

Чугунова А.А., Зайнулина М.С., Селютин А.В., Сельков С.А. Влияние иммуномодули-рующей терапии на клинико- лабораторные показатели беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом. Журнал акушерства и женских болезней. 2011. Т. LX. №3 С. 152-160.

Negrini S, Pappalardo F, Murdaca G, Indiveri F, Puppo F. The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to treatment. Clin Exp Med. 2017 Aug;17(3):257-267. doi: 10.1007/s10238-016-0430-5. Epub 2016 Jun 22. PMID: 27334977.

Schreiber K, Hunt BJ. Pregnancy and Antiphospholipid Syndrome. Semin Thromb Hemost. 2016 0ct;42(7):780-788. doi: 10.1055/s-0036-1592336. Epub 2016 Sep 21. PMID: 27652601. Mar N, Kosowicz R, Hook K. Recurrent thrombosis prevention with intravenous immunoglobulin and hydroxychloroquine during pregnancy in a patient with history of catastrophic antiphospholipid syndrome and pregnancy loss. J Thromb Thrombolysis. 2014;38(2):196-200. doi: 10.1007/s11239-014-1061-x. PMID: 24549974.

Legault KJ, Ugarte A, Crowther MA, Ruiz-Irastorza G. Prevention of Recurrent Thrombosis in Antiphospholipid Syndrome: Different from the General Population? Curr Rheumatol Rep. 2016 May;18(5):26. doi: 10.1007/s11926-016-0573-0. PMID: 27032789. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019 0ct;78(10): 1296-1304. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215213. Epub 2019 May 15. PMID: 31092409

Chaturvedi S, McCrae KR. Recent advances in the antiphospholipid antibody syndrome. Curr Opin Hematol. 2014 Sep;21(5):371-9. doi: 10.1097/M0H.0000000000000067. PMID: 25023470. DOI: 10.1097/M0H.0000000000000067

de Jesús GR, Rodrigues G, de Jesús NR, Levy RA. Pregnancy morbidity in antiphospholipid syndrome: what is the impact of treatment? Curr Rheumatol Rep. 2014 Feb;16(2):403. doi: 10.1007/s11926-013-0403-6. PMID: 24390757.

Carroll TY, Mulla MJ, Han CS, Brosens JJ, Chamley LW, Giles I, Pericleous C, Rahman A, Sfakianaki AK, Paidas MJ, Abrahams VM. Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion by antiphospholipid antibodies is not reversed by heparin. Am J Reprod Immunol 2011; 66: 286-296 doi:10.1111/j.1600-0897.2011.01007.x

Mekinian A, Costedoat-Chalumeau N, Masseau A, Tincani A, De Caroli S, Alijotas-Reig J, Ruffatti A, Ambrozic A, Botta A, Le Guern V, Fritsch-Stork R, Nicaise-Roland P, Carbonne B, Carbillon L, Fain O. Obstetrical APS: is there a place for hydroxychloroquine to improve the pregnancy outcome? Autoimmun Rev. 2015 Jan;14(1):23-9. doi: 10.1016/j.autrev.2014.08.040. Epub 2014 Aug 30. PMID: 25179813.

Makatsariya A, Bitsadze V, Khizroeva J, Vorobev A, Makatsariya N, Egorova E, et al. Neonatal thrombosis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020 Mar 23:1-9. doi: 10.1080/14767058.2020.1743668

37. Bitsadze V, Nalli C, Khizroeva J, Lini D, Andreoli L, Lojacono A, et al. "APS pregnancy - The offspring". Lupus. 2020 Oct;29(11):1336-1345. doi: 10.1177/0961203320947154

38. Chaturvedi S, Brodsky RA and McCrae KR (2019) Complement in the Pathophysiology of the Antiphospholipid Syndrome. Front. Immunol. 10:449. doi: 10.3389/fimmu.2019.00449

39. Vreede AP, Bockenstedt PL, Knight JS. Antiphospholipid syndrome: an update for clinicians and scientists. Curr Opin Rheumatol. 2017 Sep;29(5):458-466. doi: 10.1097/BOR.0000000000000410. PMID: 28538012; PMCID: PMC5813838.

40. Willis R, Pierangeli SS. Pathophysiology of the antiphospholipid antibody syndrome. Auto Immun Highlights. 2011 Mar 24;2(2):35-52. doi: 10.1007/s13317-011-0017-9. PMID: 26000118; PMCID: PMC4389016.

41. Alijotas-Reig J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus. 2013 Jan;22(1):6-17. doi: 10.1177/0961203312465782. Epub 2012 Nov 14. PMID: 23151685.

42. Khizroeva J, Bitsadze V, Tincani A, Makatsariya A, Arslanbekova M, Babaeva N, et al. Hydroxychloroquine in obstetric antiphospholipid syndrome: rationale and results of an observational study of refractory cases. Article DOI 10.1080/14767058.2021.1908992 Journal Title: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine

43. Plantone, D., Koudriavtseva, T. Current and Future Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine in Infectious, Immune, Neoplastic, and Neurological Diseases: A Mini-Review. Clin Drug Investig 38, 653-671 (2018).

44. Bezati E, Wu XX, Quinn AS, Taatjes DJ, Rand JH. A new trick for an ancient drug: quinine dissociates antiphospholipid immune complexes. Lupus. 2015 Jan;24(1):32-41. doi: 10.1177/0961203314547792. Epub 2014 Aug 19. PMID: 25139939.

45. Schreiber K, Breen K, Cohen H, Jacobsen S, Middeldorp S, Pavord S, Regan L, Roccatello D, Robinson SE, Sciascia S, Seed PT, Watkins L, Hunt BJ. HYdroxychloroquine to Improve Pregnancy Outcome in Women with AnTIphospholipid Antibodies (HYPATIA) Protocol: A Multinational Randomized Controlled Trial of Hydroxychloroquine versus Placebo in Addition to Standard Treatment in Pregnant Women with Antiphospholipid Syndrome or Antibodies. Semin Thromb Hemost. 2017 Sep;43(6):562-571. doi: 10.1055/s-0037-1603359. Epub 2017 Jun 13. PMID: 28609801.

46. Belizna C, Pregnolato F, Abad S, Alijotas-Reig J, Amital H, Amoura Z, Andreoli L, Andres E, Aouba A, Apras Bilgen S, Arnaud L, Bienvenu B, Bitsadze V, Blanco P, Blank M, Borghi MO, Caligaro A, Candrea E, Canti V, Chiche L, Chretien JM, Cohen Tervaert JW, Damian L, Delross T, Dernis E, Devreese K, Djokovic A, Esteve-Valverde E, Favaro M, Fassot C, Ferrer-Oliveras R, Godon A, Hamidou M, Hasan M, Henrion D, Imbert B, Jeandel PY, Jeannin P, Jego P, Jourde-Chiche N, Khizroeva J, Lambotte O, Landron C, Latino JO, Lazaro E, de Leeuw K, Le Gallou T, Kiliç L, Limper M, Loufrani L, Lubin R, Magy-Bertrand N, Mahe G, Makatsariya A, Martin T, Muchardt C, Nagy G, Omarjee L, Van Paasen P, Pernod G, Perrinet F, Pïres Rosa G, Pistorius MA, Ruffatti A, Said F, Saulnier P, Sene D, Sentilhes L, Shovman O, Sibilia J, Sinescu C, Stanisavljevic N, Stojanovich L, Tam LS, Tincani A, Tollis F, Udry S, Ungeheuer MN, Versini M, Cervera R, Meroni PL. HIBISCUS: Hydroxychloroquine for the secondary prevention of thrombotic and obstetrical events in primary antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2018 Dec;17(12):1153-1168. doi: 10.1016/j.autrev.2018.05.012. Epub 2018 Oct 12. PMID: 30316994.

47. Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, Cohen H, Cuadrado MJ, Danowski A, Levy RA, Ortel TL, Rahman A, Salmon JE, Tektonidou MG, Willis R, Lockshin MD. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends. Autoimmun Rev. 2014 Jun;13(6):685-96. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.053. Epub 2014 Jan 24. PMID: 24468415.

48. Lopez-Pedrera Ch, Aguirre MA, Ruiz-Limon P, Pérez-Sánchez C, Jimenez-Gomez Y, Barbar-roja N, Cuadrado MJ. Immunotherapy in antiphospholipid syndrome. Int Immunopharmacol.

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

2015 Aug;27(2):200-8. doi: 10.1016/j.intimp.2015.06.006. Epub 2015 Jun 15. PMID: 26086363

Merashli M, Noureldine MH, Uthman I, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: an update. Eur J Clin Invest. 2015 Jun;45(6):653-62. doi: 10.1111/eci.12449. Epub 2015 Apr 24. PMID: 25851448

Marchetti T, Ruffatti A, Wuillemin C, de Moerloose P, Cohen M. Hydroxychloroquine restores trophoblast fusion affected by antiphospholipid antibodies. J Thromb Haemost. 2014 Jun;12(6):910-20. doi: 10.1111/jth.12570. PMID: 2465608

Nutescu, E. A., Spinier, S. A., Wittkowsky, A., & Dager, W. E. (2009). Anticoagulation: Low-Molecular-Weight Heparins in Renal Impairment and Obesity: Available Evidence and Clinical Practice Recommendations Across Medical and Surgical Settings. Annals of Pharmacotherapy, 43(6), 1064-1083. doi:10.1345/aph.1L194

Devreese K.M., Pierangeli S.S., de Laat B., Tripodi A., Atsumi T., Ortel T.L. Testing for antiphospholipid antibodies with solid phase assays: guidance from the SSC of the ISTH. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(5): 792-5. DOI: 10.1111/jth.12537

Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T., Branch D.W., Brey R.L., Cervera R. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost. 2006; 4(2): 295-306.

Hoxha A., Ruffatti A., Mattia E., Meneghel L., Tonello M., Salvan E. et al. Relationship between antiphosphatidylserine/prothrombin and conventional antiphospholipid antibodies in primary antiphospholipid syndrome. Clin. Chem. Lab. Med. 2015; 53(8): 1265-70. Otomo K., Atsumi T., Amengual O., Fujieda Y., Kato M., Oku K. et al. Efficacy of the an-tiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum. 2012; 64(2): 504-12. DOI: 10.1002/ art.33340 Devreese K.M. Antiphospholipid antibody testing and standardization. Int. J. Lab. Hematol. 2014; 36(3): 352-63. DOI: 10.1111/ijlh.12234

Albert CR, Schlesinger WJ, Viall CA, Mulla MJ, Brosens JJ, Chamley LW, Abrahams VM. Effect of hydroxychloroquine on antiphospholipid antibody-induced changes in first trimester trophoblast function. Am J Reprod Immunol 2014; 71: 154-164 doi:10.1111/aji.12184 Sciascia S, Hunt BJ, Talavera-Garcia E, Lliso G, Khamashta MA, Cuadrado MJ. The impact of hydroxychloroquine treatment on pregnancy outcome in women with antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol. 2016 Feb;214(2):273.e1-273.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2015.09.078. Epub 2015 Sep 30. PMID: 26429521.

Schreiber K, Sciascia S, de Groot PG, Devreese K, Jacobsen S, Ruiz-Irastorza G, Salmon JE, Shoenfeld Y, Shovman O, Hunt BJ. Antiphospholipid syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 11;4:17103 Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 25;4:18005. PMID: 29321641. Branch DW, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management, and controversies. Obstet Gynecol. 2003 Jun;101(6):1333-44. PMID: 12798544. Hughes GR. The anticardiolipin syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1985 Oct-Dec;3(4):285-6. PMID: 4085158.

Lakos G. Interference in antiphospholipid antibody assays. Semin Thromb Hemost. 2012 Jun;38(4):353-9. doi: 10.1055/s-0032-1304714. Epub 2012 Mar 6. PMID: 22618529. Luong TH, Rand JH, Wu XX, Godbold JH, Gascon-Lema M, Tuhrim S. Seasonal distribution of antiphospholipid antibodies. Stroke. 2001 Aug;32(8):1707-11.

Blank M, Krause I, Fridkin M, Keller N, Kopolovic J, Goldberg I, Tobar A, Shoenfeld Y. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest. 2002 Mar;109(6):797-804. doi: 10.1172/JCI12337. PMID: 11901188; PMCID: PMC150905.

Asherson RA. The primary, secondary, catastrophic, and seronegative variants of the antiphospholipid syndrome: a personal history long in the making. Semin Thromb Hemost. 2008 Apr;34(3):227-35. doi: 10.1055/s-0028-1082266. PMID: 18720302.

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

Pengo V, Banzato A, Bison E, Bracco A, Denas G, Ruffatti A. What we have learned about an-tiphospholipid syndrome from patients and antiphospholipid carrier cohorts. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Vol.38, N4/2012; 322-325.= 85

Bates SM. Pregnancy-associated venous thromboembolism: prevention and treatment. Seminars in Hematology, Vol 48, N4, October 2011, pp 271-284.

Leveno I., Kenneth J. Williams's manual of obstetrics: pregnancy complications. 22-end edition. 2007. - 598p.

Foley JH, Conway EM. Cross Talk Pathways Between Coagulation and Inflammation. Circ Res. 2016 Apr 29;118(9):1392-408. PMID: 27126649.

Girardi G, Yarilin D, Thurman JM, Holers VM, Salmon JE. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. J Exp Med. 2006;203(9):2165-2175. doi:10.1084/jem.20061022

Holers VM, Girardi G, Mo L, et al. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J Exp Med. 2002;195(2):211-220. doi:10.1084/jem.200116116 Di Renzo GC, Tosto V, Giardina I. The biological basis and prevention of preterm birth. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Oct;52:13-22. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.022 Cavazzana I, Manuela N, Irene C, Barbara A, Sara S, Orietta BM, Angela T, Francesco T, Lui-gi MP. Complement activation in anti-phospholipid syndrome: a clue for an inflammatory process? J Autoimmun. 2007 Mar-May;28(2-3):160-4. Epub 2007 Apr 6. PMID: 17419007 Simchen MJ, Dulitzki M, Rofe G, et al. High positive antibody titers and adverse pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90(12):1428-1433

Mekinian A, Loire-Berson P, Nicaise-Roland P, et al. Outcomes and treatment of obstetrical antiphospholipid syndrome in women with low antiphospholipid antibody levels. J Reprod Immunol 2012;94(2):222-226

Silver RM, Parker CB, Reddy UM, et al. Antiphospholipid antibodies in stillbirth. Obstet Gynecol 2013;122(3):641-657

Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin anti- bodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003;101(5):1827-1832

Lockshin MD, Kim M, Laskin CA, et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2012;64(7):2311-2318

Esmon CT, Xu J, Lupu F. Innate immunity and coagulation. Journal of Thrombosis and Hae-mostasis, 2011; 9 (Suppl.1): 182-188.

Buckingham KL, Stone PR, Smith JF, Chamley LW. Antiphospholipid antibodies in serum and follicular fluid - is there a correlation with IVF implantation failure? Human Reproduction Vol.21, N3, pp.728-734, 2006

Rand JH, Wu XX, Guller S, Gil J, Guha A, Scher J, Lockwood CJ. Reduction of annexin-V

(placental anticoagulant protein-I) on placental villi of women with antiphospholipid antibodies

and recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol. 1994; 171: 1566-1572.

Atsumi T and Koike T. Antiprothrombin antibody: why do we need more assays? Lupus 2010;

19(4):436-439.

Audrain MA, El-Kouri D, Hamidou MA, et al. Value of autoantibodies to beta(2)-glycoprotein 1 in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(5):550-553.

Soltesz P, Der H, Veres K, Laczik et al. Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connrection with endothelial dysfunction. Rheumatology, November 1, 2008; 47(11): 1628-1634.

Stefano Raffaele Giannubilo and Andrea Luigi Tranquilli (2011). Fetal Thrombophilia, Thrombophilia, Prof. Prof. Andrea Tranquilli (Ed.).

86. Lazzaroni, M.-G., Fredi, M., Andreoli, L., Chighizola, C. B., Del Ross, T., Gerosa, M., ... Tin-cani, A. (2019). Triple Antiphospholipid (aPL) Antibodies Positivity Is Associated With Pregnancy Complications in aPL Carriers: A Multicenter Study on 62 Pregnancies. Frontiers in Immunology, 10. doi:10.3389/fimmu.2019.01948

87. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood 2011; 118(17):4714-4718.

88. Weiler JM, Edens RE, Linhardt R, Kapelanski D. Heparin and modified heparin inhibit complement activation in vivo. The Journal of Immunology. 1992;148(10):3210-5

89. Linhardt RJ, Rice KG, Kim YS, Engelken J, Weiler J. Homogeneous, structurally defined heparin-oligosaccharides with low anticoagulant activity inhibit the generation of the amplification pathway C3 convertase in vitro. Journal of Biological Chemistry. 1988;263(26):13090-6

90. D'Ippolito S, Marana R, Di Nicuolo F, Castellani R, Veglia M, Stinson J, Scambia G, Di Simone N. Effect of Low Molecular Weight Heparins (LMWHs) on antiphospholipid Antibodies (aPL)-mediated inhibition of endometrial angiogenesis. PLoS One. 2012;7(1): e29660. doi: 10.1371/journal.pone.0029660. Epub 2012 Jan 3. PMID: 22235321; PMCID: PMC3250466

91. Mulla MJ, Myrtolli K, Brosens JJ, Chamley LW, Kwak-Kim JY, Paidas MJ, Abrahams VM. Antiphospholipid antibodies limit trophoblast migration by reducing IL-6 production and STAT3 activity. Am J Reprod Immunol. 2010 May;63(5):339-48. Epub 2010 Feb 3. Erratum in: Am J Reprod Immunol. 2011 Jan;65(1):88. PMID: 2013216

92. Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Llurba E, Gris JM. Treatment of refractory poor aPL-related obstetric outcomes with TNF-alpha blockers: Maternal-fetal outcomes in a series of 18 cases. Semin Arthritis Rheum. 2019 Oct;49(2):314-318. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30824278

93. Belizna C. Hydroxychloroquine as an anti-thrombotic in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2015 Apr;14(4):358-62. Epub 2014 Dec 19. PMID: 25534016.

94. Tong M, Viall CA, Chamley LW. Antiphospholipid antibodies and the placenta: a systematic review of their in vitro effects and modulation by treatment. Hum Reprod Update. 2015 Jan-Feb;21(1):97-118. doi: 10.1093/humupd/dmu049. Epub 2014 Sep 15. PMID: 25228006

95. Bulla R, de Guarrini F, Pausa M, Fischetti F, Meroni PL, De Seta F, Guaschino S, Tedesco F. Inhibition of trophoblast adhesion to endothelial cells by the sera of women with recurrent spontaneous abortions. Am J Reprod Immunol 1999;42:116-123

96. Tincani A, Nalli C, Khizroeva J, Bitsadze V, Lojacono A, Andreoli L, Shoenfeld Y, Makatsariya A. Autoimmune diseases and pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec;33(6):101322. doi: 10.1016/j.beem.2019.101322

97. Clowse ME, Magder L, Witter F, Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640-7.

98. Mekinian A, Costedoat-Chalumeau N, Masseau A, et al. Obstetrical APS: Is there a place for hydroxychloroquine to improve the pregnancy outcome? Autoimmun rev. 2015;14:23-9.

99. Costedoat-Chalumeau N, Hulot JS, et al. Heart conduction disorders related to antimalarials toxicity: an analysis of electrocardiograms in 85 patients treated with hydroxychloroquine for connective tissue diseases. Rheumatology (Oxford). 2007; 46: 808-10.

100. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 20-8.

101. Osadchy A, Ratnapalan T, Koren G. Ocular toxicity in children exposed in utero to antimalarial drugs: review of the literature. J Rheumat 2011; 38: 2504-8.

102. Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Duhaut P, et al. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a study of one hundred thirty-three cases compared with a control group. Arthritis Rheum. 2003; 48: 3207-11.

103. Meroni PL, Borghi MO, Grossi C, Chighizola CB, Durigutto P, Tedesco F. Obstetric and vascular antiphospholipid syndrome: same antibodies but different diseases? Nat Rev Rheumatol. (2018) 14:433-40. doi: 10.1038/s41584-018-0032-6

104. Ruffatti A, Del Ross T, Ciprian M, Nuzzo M, Rampudda M, Bertero M, et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers. A multicentre, retrospective follow-up study. Ann Rheum Dis. (2009) 68:397-9. doi: 10.1136/ard.2008.096669

105. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado M, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M, Derksen R, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13 th international congress on antiphospholipid antibodies. Lupus. (2011) 20:206-18.

106. Ruffatti A, Tonello M, Visentin MS, Bontadi A, Hoxha A, De Carolis S, et al. Risk factors for pregnancy failure in patients with anti-phospholipid syndrome treated with conventional therapies: a multicentre, case-control study. Rheumatology. (2011) 50:1684-9.

107. Lockshin MD, Kim M, Laskin CA, Guerra M, Branch DW, Merrill J, et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. (2012) 64:2311-8.

108. Saccone G, Berghella V, Maruotti GM, Ghi T, Rizzo G, Simonazzi G, et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the pregnants study. Am J Obstet Gynecol. (2017) 216:525. e1-e12. doi: 10.1016/j.ajog.2017.01.026

109. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. (2003) 101:1827-32. doi: 10.1182/blood-2002-02-0441

110. Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R, Ruffatti A, Tincani A, Lefkou E, Bertero MT, et al. The european registry on obstetric antiphospholipid syndrome (euroaps): a survey of 247 consecutive cases. Autoimmun Rev. (2015) 14:387-95. doi: 10.1016/j.autrev.2014.12.010

111. Yelnik CM, Laskin CA, Porter TF, Branch DW, Buyon JP, Guerra MM, et al. Lupus anticoagulant is the main predictor of adverse pregnancy outcomes in apl-positive patients: validation of PROMISSE study results. Lupus Sci Med. (2016) 3:e000131.

112. Chighizola CB, Pregnolato F, Andreoli L, Bodio C, Cesana L, Comerio C, et al. Beyond thrombosis: anti-ß2gpi domain 1 antibodies identify late pregnancy morbidity in antiphospholipid syndrome. J Autoimmun. (2018) 90:76-83. doi: 10.1016/j.jaut.2018.02.002

113. Nuri, E., Taraborelli, M., Andreoli, L. et al. Long-term use of hydroxychloroquine reduces antiphospholipid antibodies levels in patients with primary antiphospholipid syndrome.Immunol Res 65, 17-24 (2017).

114. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, et al. Hydroxychloroquine directly reduces the binding of an-tiphospholipid antibody-beta2-glyco- protein I complexes to phospholipid bilayers. Blood. 2008;112:1687-95.

115. Kyburz D, Brentano F, Gay S. Mode of action of hydroxy- chloroquine in RA evidence of an inhibitory effect on toll-like receptor signaling. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2:458-9.

116. Roubey RA, Pratt CW, Buyon JP, Winfield JB. Lupus anticoagulant activity of autoimmune antiphospholipid antibodies is dependent upon ß2-glycoprotein I. J Clin Invest. 1992; 90: 1100-1104.

117. Ruffatti A, Tonello M, Hoxha A, Sciascia S, Cuadrado MJ, Latino JO, Udry S, Reshetnyak T, Costedoat-Chalumeau N, Morel N, Marozio L, Tincani A, Andreoli L, Haladyj E, Meroni PL, Gerosa M, Alijotas-Reig J, Tenti S, Mayer-Pickel K, Simchen MJ, Bertero MT, De Carolis S, Ramoni V, Mekinian A, Grandone E, Maina A, Serrano F, Pengo V, Khamashta MA. Effect of Additional Treatments Combined with Conventional Therapies in Pregnant Patients with High-Risk Antiphospholipid Syndrome: A Multicentre Study. Thromb Haemost. 2018 Apr;118(4):639-646. doi: 10.1055/s-0038-1632388. Epub 2018 Feb 28. PMID: 29490410

118. https://medum.ru/defibrotid

119. https://www.vidal.ru/drugs/dipyridamole

120. https://www.vidal.ru/drugs/molecule/12

121. https://practical-haemostasis.com