Патогенетическое обоснование выбора ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств у ветеранов Вооруженных Сил пожилого и старческого возраста при синдроме диабетической стопы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Лагвилава, Темур Олегович

• Лагвилава, Темур Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лагвилава, Темур Олегович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИХ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ У ВЕТЕРАНОВ ВООРУЖЕННЫХ СИЛ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

1.1. Эпидемиология синдрома диабетической стопы среди ветеранов старших возрастных групп

1.2. Особенности патогенеза раневого процесса и иммунодефицита у ветеранов старших возрастных групп

1.3. Результаты использования ранозаживляющих и иммуномо-дулиругащих средств при синдроме диабетической стопы

1.4. Пути улучшения результатов использования ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств при синдроме диабетической стопы

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ НАБЛЮДЕНИЙ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика экспериментов

2.2. Общая характеристика клинических наблюдений

2.3. Методики исследования

ГЛАВА 3. РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ВЕТЕРАНОВ ВООРУЖЕННЫХ СИЛ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С ГНОЙНЫМИ ФОРМАМИ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

3.1. Общие результаты оказания медицинской помощи ветеранам пожилого и старческого возраста с синдромом диабетической стопы

3.2. Причины неудовлетворительных результатов местного лечения и иммунотерапии у ветеранов с осложненными формами диабетической стопы

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЗРАБОТКИ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ КАРБОПОЛОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНЫХ РАН ПРИ ГИПЕРГЛИКЕМИ И

4.1. Экспериментальное обоснование способа получения гелей карбополов для ранозаживляющих рецептур

4.2. Результаты экспериментального изучения эффективности гидрогелей на основе карбополов для лечения ран и раневой инфекции

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЯ ВЫБОРА ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ПРИ ТЯЖЕЛЫХ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА

5.1. Влияние иммуномодуляторов на исходы тяжелых гнойно-некротических процессов при сахарном диабете

5.2. Оценка специфического фармакологического действия иммуномодуляторов при развитии гнойно - некротического поражения кожи на фоне диабета

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НЕХИРУРГИЧЕСКИХ МЕТОДИК ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ У ВЕТЕРАНОВ ВООРУЖЕННЫХ СИЛ СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЫ (ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

6.1. Клиническое обоснование выбора мазей и раневых покрытий у ветеранов с синдромом диабетической стопы

6.2. Клиническая оценка эффективности иммуномодуляторов при диабетической стопе у ветеранов пожилого и старческого возраста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДП - аутодсрмопластика

АОК - антител-образующие клетки

БЦ - бактериальная целлюлоза

ВОВ - Великая Отечественная Война

ВС - Вооруженные Силы

гвв - госпиталь для ветеранов войн

гзт - гиперчувствительности замедленного типа

гнп - гнойно-некротическое поражение

ГНФ - гнойно-некротическая форма

ГУЗ - государственное учреждение здравоохранения

две - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

дмс - добровольное медицинское страхование

дн - диабетическая нейропатия

ИЗФ - индекс завершенности фагоцитоза

ил - интерлейкин

ИРИ - иммуно-регуляторный индекс

итт - инфузионно-трансфузионная терапия

КонА - конкавалин А

кос - кислотно-основное состояние

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛОКБ - Ленинградская областная клиническая больница

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

РП - раневое покрытие

сд - сахарный диабет

сдс - синдром диабетической стопы

спж - средняя продолжительность жизни

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

ФГА - фитогемаглютинин

ФЧ - фагоцитарное число

СБЗ+ - Т-лимфоциты

СЭ4+ - Т-хелперы и моноциты

СЭ8+ - Т-супрессоры

СБ 16+ - клетки - натуральные киллеры

С022+ - В-лимфоциты

СЭ25+ - рецепторы к ИЛ-2

С012+ - В-лимфоциты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование выбора ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств у ветеранов Вооруженных Сил пожилого и старческого возраста при синдроме диабетической стопы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных соматических заболеваний как нашей стране, так и за рубежом. Диабетом страдает не менее 6-8% населения России, из которых каждый четвертый старше 60 лет (Грекова Н.М., Бордуновский В.Н., 2009; Мохеу P.M., 2010). Во всем мире насчитывается не менее 100 млн. больных СД старшей возрастной группы (Митиш В.А. и соавт., 2008; Lavery L.A. et al., 2008; Richard J.L. et al., 2010).

Синдром диабетической стопы является наиболее частым осложнением диабета, развивается у 30-80% таких пациентов спустя 12-15 лет после начала заболевания. Его признаки диагностируются у каждого третьего больного диабетом в России (Дедов И.И. и соавт., 2005; Павлова М.Г. и соавт., 2006; Andersen С.А., 2010). Количество больных с СДС имеет отчетливую тенденцию к увеличению, составляя в России 4-10%, а в США 3-8%) от числа пациентов с СД (Удовиченко О.В. и соавт., 2008; Boulton A.J., 2008; Nather А. et al., 2008). Ампутации нижних конечностей у данной группы больных осуществляются в 15 раз чаще, чем у остального населения (Дубошина К.С., 2008; Липин А.Н., 2009; Marks R.M. et al., 2010).

Участие в военных событиях - стресс, обусловливающий функциональные нарушения, развитие соматических заболеваний и патологических реакций в организме (Жукова Т.Н. и соавт., 2007). Лечение ветеранов ВС старших возрастных групп при СДС включает использование как консервативных, так и хирургических методик лечения, среди которых важная роль отводиться местному консервативному лечению ран и направленной иммунотерапии, которые можно считать детерминантами успешного исхода лечебных мероприятий, позволяющими предотвратить рецидив поражения и избегнуть ампутации сегментов конечностей (Boulton A.J., 2008). Изучение новых звеньев патогенеза нарушений трофики тканей при длительно-текущем СД позволяет обосновать комплексный подход к обследованию и

хирургическому лечению ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с осложненными формами СДС (Митиш В.А., 2008). Сложный многофакторный патогенез заболевания не позволяет полностью разрешить проблемы быстрого очищения ран, их скорейшей подготовки к кожной пластике, а также иммунокоррекции, предотвратить развитие окислительного стресса и диабетической нейропатии у таких пациентов (Vuorisalo S. et al., 2009).

В патогенезе нарушений процессов репаративной регенерации при СДС у ветеранов ВС старшей возрастной группы сплелись воедино специфические расстройства обмена, нейропатия, атеросклерогическая окклюзия и ангиопатия, склонность к развитию гнойных осложнений, выраженность расстройств детерминирует подходы к патогенегически-обусловленным лечебным мероприятиям (Boulton A.J., 2008).

При оценке особенностей течения процессов репаративной регенерации ГНП нижних конечностей ветеранов пожилого возраста на фоне диабета отмечено значительное изменение функциональной активности полиморфоя-дерных лейкоцитов (Танбаева Г.З., 2003; Vuorisalo S. et al., 2009), нарушения фагоцитоза и внутриклеточного киллинга (Мкртумян A.M., Бирюкова В.В., 2005), при этом фагоцитарная и микробицидная функции клеток прямо зависят от уровня гликемии (Дубошина К.С., Яйлахаиян К.С., 2008; Митиш В.А. и соавт., 2008; Lavery L.A. et al., 2008).

В последние годы появляются многочисленные данные о том, что нарушение репарации ран при СДС имеет связь с существенным снижением в тканях на фоне длительной гипергликемии рецепторов к факторам роста -прежде всего эпидермальному, а также фактору роста эндотелия. С учетом этого, даже приемлемый уровень этих факторов роста и медиаторов в тканях на фоне нарушенного межклеточного взаимодействия может быть причиной формирования длительно-незаживающих рап (Боклииа А.А. и соавт., 2005; Boulton A.J.M. et al., 2005).

Важный аспектом достижения положительных результатов местного лечения гнойно-некротических поражений нижних конечностей при де-

компенсированном диабете является подбор оптимальной основы раноза-живляющих рецептур, обеспечивающих течение репаративной регенерации в условиях влажной среды, не позволяющей формировать зоны вторичного некроза и рецидив поражения. С этой целью для заживления ран, а также на этапе их подготовки к пластике предлагаются различного вида кремы и раневые покрытия. Однако алгоритм их применения у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с синдромом диабетической стопы к настоящему времени не является общепринятым.

Сахарный диабет включен в перечень заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитом (Липин А.Н., 2009), который является стойким и облига1-ным последствием травматической болезни, выявляется у ветеранов старших возрастных групп в 32-89% наблюдениях (Цыган В.Н. и соавт., 2011). Счша-ется, что процессы старения организма сопровождаются существенными изменениями функционального состояния иммунной системы, как в ее клеточном, так и гуморальных звеньях (Аметов А.С. и соавт., 2007; Szypowska А., 2001; Botek G. et al., 2010). Развитие иммунодефицита — суть типовой патологический процесс у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с СДС, динамическая оценка иммунного статуса и патогенетическая иммупоориен-тироваипая терапия считается важным компонентом лечения больных с диабетической стопой. Углубленная оценка эффективности иммуномодуляторов при хирургическом лечении ветеранов пожилого и старческого возраста с ГНП кожи при СД не проведена, при этом приводимые данные противоречивы и нуждаются в уточнении (Грекова Н.М., Бордуновский В.П., 2009). Все эти обстоятельства предопределили актуальность, цель и задачи предпринятого исследования.

Степень разработанности темы исследования. Основанием для выполнения работы служат исследования отечественных и зарубежных ученых (Брискин Б.С. и соавт., 2003, 2007; Грекова Н.М., 2009; Дедов И.И. и соавт., 2005; Дибиров М.Д., 2004; 2006; Armstrong, D.G., 2005), посвященные особенностям типовых патологических процессов (воспаления, нарушений мик-

роциркуляции, гипоксии иммунодефицита) на фоне длительной гиперглилке-мии и диабетической ангиопейропатии у лиц пожилого и старческого возраста. Особенности патофизиологических изменений при диабетической стопе у ветеранов пожилого и старческого возраста представлены в единичных публикациях (Агеенко A.M. и соавт., 2007). Исследователями не в полной мере раскрыты особенности патологических изменений с учетом длительности заболевания, прогноз клинического течения в данной группе пациентов. Алгоритма выбора ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств в настоящее время не является общепринятым.

Цель исследования - улучшить результаты хирургического лечения ветеранов Вооруженных Сил пожилого и старческого возраста с гнойно-некротическим формами синдрома диабетической стопы путем клинико-патогенетического обоснования выбора технологий местного лечения и имму-номодулирующей терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности течения раневого процесса и развития иммунодефицита у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с гиойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы.

2. Выявить основные причины неудовлетворительных результатов местного лечения ран и иммуномодулирующей терапии при осложненных формах синдрома диабетической стопы у ветеранов ВС старших возрастных групп.

3. Обосновать патогенетически - обоснованные пути совершенствования методик местного консервативного лечения и иммунотерапии у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста при синдроме диабетической стопы.

4. На основании выявленных особенностей патогенеза гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы обосновать целесообразность разработки и применения ранозаживляющих рецептур на основе гидрогелей акриловых кислот.

5. Разработать алгоритм оказания медицинской помощи ветеранам ВС пожилого и старческого возраста при синдроме диабетической стопы с учетом патогенетически - обоснованных методов местного консервативного лечения и иммуномодулирующей терапии.

Научная новизна исследования. Впервые результаты оказания медицинской помощи ветеранам ВС пожилого и старческого возраста с синдромом диабетической стопы оценены с учетом патофизиологических особенностей течения раневого процесса и иммунодефицита при таких поражениях. Доказано, что использование раневых покрытий из карбоксиметилцеллюлозы, комплекса альгиновых кислот с серебром, мазей и кремов на основе сульфадиа-зииа серебра, в т.ч. с эпидермальным фактором роста, курсовая иммунотерапия препаратами дезоксирибонуклеиновой кислоты и рекомбинантным интерлейкином-2 человека являются патогенетически-обоснованными компонентами лечебных мероприятий при рецидивах гнойно-некротического процесса у ветеранов ВС старших возрастных групп с осложненными формами диабетической стопы. Патофизиологически обоснована целесообразность применения при некротических поражениях кожи при диабете ранозажив-ляющих рецептур на основе гидрогелей акриловых кислот. Сравнительная оценка результатов применения нехирургических методик лечения осложненных форм синдрома диабетической стопы впервые осуществлена на основании патофизиологических критериев их эффективности в процессе лечения ветеранов ВС пожилого и старческого возраста.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты работы позволили оптимизировать методики местной консервативной и иммуно-ориеитированной терапии у ветеранов ВС старших возрастных групп с осложненными формами синдрома диабетической стопы. Доказано, что методами выбора при оказании хирургической помощи ветеранам ВС старших возрастных групп с осложненными формами синдрома диабетической стоны являются местное консервативное лечение ран кремами и мазями сульфадиазипа серебра, в т.ч. с эпидермальным фактором роста, раневыми покрытиями из

карбоксиметилцеллюлозы или комплекса альгиновых кислот с серебром, а также проведение иммуномодулирующей терапии препаратами дезоксирибо-нуклеиновой кислоты или рекомбинантного человеческого иптерлейкина-2. Патогенетически обоснована целесообразность применения при лечении пациентов с диабетической стопой ранозаживляющих рецептур на основе гидрогелей редкосшитых акриловых полимеров. Разработан алгоритм оказания медицинской помощи ветеранам ВС пожилого и старческого возраста с осложненными формами синдрома диабетической стопы с учетом патогенетических методик местного лечения и иммунотерапии.

Методология и методы исследования. Методологическая основа исследования предусматривала последовательное применение методов научного познания. В экспериментальном разделе в опытах па мелких лабораторных животных с патофизиологических позиций оценена эффективность ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств при декомпенсированной гипергликемии. Клинический раздел работы выполнен в дизайне сравнительного рандомизированного открытого исследования (клинические, инструментальные, морфологические, микробиологические, иммунологические, статистические методы исследований).

Положения, выносимые на защиту:

1. Вторичный иммунодефицит смешанного генеза и токсико-резорбтивная лихорадка относятся к элементам патогенеза диабетической ап-гионейропатии, которая способствует замедлению процессов демаркации некротических тканей, развитию рецидивов гнойно-некротического процесса.

2. Основные причины неудовлетворительных результатов при выборе ранозаживляющих средств и средств коррекции иммунодефицита при осложненных формах диабетической стопы у ветеранов ВС старших возрастных групп обусловлены недооценкой патофизиологических особенностей течения раневого процесса, дефектами при проведении антибактериальной и иммуномодулирующей терапии, нерациональной тактикой хирургического лечения.

3. Алгоритм методов лечения ран и иммунотропной терапии у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста при синдроме диабетической стопы включают местное применение раневых покрытий, мазей и кремов с антисептиками, обеспечивающими течение раневого процесса в условиях влажной среды, а также курсовое введение препаратов, купирующих системную воспалительную реакцию, дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов, функции фагоцитоза, антителообразования, функциональную активность неспецифических факторов защиты.

4. Гидрогели редкосшитых акриловых полимеров, модифицированные электрическим потенциалом, содержащие антисептики, противовоспалительные, иммунотропные средства и стимуляторы регенерации, позволяют оптимизировать течение процессы репарации на фоне декомпепсированного диабета, что сопровождается сокращением сроков заживления ран на 17-20%.

5. Местное применение серебросодержащих кремов или мазей, в т.ч. с эпидермальным фактором роста, раневых покрытий на основе природных полимеров с серебром снижает частоту рецидивов некротического процесса на 34%, продолжительность периода очищения ран от детрита у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста при диабете на 10 суток.

6. Курсовое назначение иммуномодуляторов при осложненных формах синдрома диабетической стопы у ветеранов старших возрастных групп снижает тяжесть интоксикации, частоту нагноения ран, ускоряет их подготовку к кожной пластике и сокращает частоту ампутаций.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Достоверность исследований. Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объёмом групп экспериментальных и клинических наблюдений, использованием современных методов статистической обработки данных, адекватных поставленным задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа достаточного объёма выборок лабораторных животных

и обследованных пациентов, результатов выполненных разноплановых исследований.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации отражены в 17 печатных работах, в т.ч. 4 статьях в журналах, рекомендованных перечнем Высшей аттестационной комиссии. Подано два рационализаторских предложения, принятые Военно-медицинской академией к использованию.

Результаты исследований доложены на VII Российском национальном конгрессе "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2002); научно-практической конференции "Новые технологии и стандартизация в лечении осложненных ран" (Санкт-Петербург, 2011); межвузовской научно-практической конференции с международным участием "Психологические проблемы современного общества" (Санкт-Петербург, 2011); IV международной школе-конференции по технологиям лечения ран (Париж, Франция, 2012); Всероссийской студенческой научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы морфологии и репаративпых гистонезов" (Оренбург, 2012); XVIII межгородской конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2012); итоговой конференции Военно-научного общества слушателей ВМедА им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию профессора А.А.Чумакова "Актуальные вопросы медицинской науки" (Ярославль, 2012); Всероссийской студенческой научной конференции "Студенческая наука-2012" (Санкт-Петербург, 2012); Всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятельность в Вооруженных Силах РФ» (Санкт-Петербург, 2013).

Реализация результатов исследования. Результаты исследований используются в практической работе хирургических отделений ГБУЗ "Санкт-Петербургский госпиталь для ветеранов войн", ряда хирургических клиник ФГКВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ", ожогового отделения ГБУЗ "Ленинградская областная клиническая больпи-

ца", а так же хирургических и травматологических подразделений ряда МУЗ Ленинградской области. Теоретические и практические результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии и ряде кафедр хирургического профиля ФГКВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ".

Личный вклад автора в проведенное исследование заключается в проведении аналитического обзора литературы (100%), составлении программы исследования (95%), разработке карты обработки медицинских документов (95%), сборе и анализе данных, формировании базы данных (95%), статистической обработке результатов (95%). Соискатель разработал план и провел серии экспериментов с участием мелких лабораторных животных (60%), участвовал в обследовании большинства пациентов, включенных в исследование. В целом, его личный вклад в исследование превышает 85%).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 220 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 58 таблиц, 24 рисунка. Список литературы представлен 217 источниками, из которых 69 иностранных.

Автор выражает благодарность сотрудникам кафедры патологической физиологии (заведующий - профессор В.Н.Цыган), НИЛ клинической патофизиологии (начальник - профессор В.А.Попов), клиники экспериментальных животных №1 (заведующая - Е.И. Круглицкая) ФГКВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ", а также специалистам ГБУЗ "Ленинградская областная клиническая больница" (главный врач -профессор В.М.Тришин), ряда лечебных учреждений Ленинградской области (Председатель комитета - А.А.Лобжанидзе), инженерной защиты окружающей среды (заведующий - профессор Г.К. Ивахшок) ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» за содействие в выполнении исследования.

Особую признательность выражаю своему научному руководителю за основную идею работы и постоянную помощь при сё выполнении.

Глава 1. ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИХИ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ У ВЕТЕРАНОВ ВООРУЖЕННЫХ СИЛ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л. Эпидемиология синдрома диабетической стопы среди ветеранов старших возрастных групп

В настоящее время СД является одним из наиболее распространенных соматических заболеваний, численность таких больных имеет отчетливую тенденцию к увеличению. Диабетом страдает не менее 7% населения развитых стран, из которых каждый четвертый - пациент старше 60 лет (Грекова Н.М., 2009). В мире насчитывается более 100 млн. больных СД старших возрастных групп (Митиш В.А. и соавт., 2008; Richard J.L. et al., 2010). Спустя 30 лет общее количество пожилых больных диабетом в мире может составить 270-320 млн. человек (Boulton A.J.M. et al., 2008; Setacci С. et al., 2009). Так значительно увеличивается численность контингента населения с ожирением и т.н. метаболическим синдромом, опасным фактором риска развития диабета. Предполагается, что в 2035 г. их число пожилого и старческого возраста достигнет 0,7 млрд. (Lavery L.A. et al., 2008).

Больший контингент больных диабетом составляют пациенты старших возрастных групп, в т.ч. и ветераны боевых действий (Агеенко A.M., 2006). Согласно возрастной периодизации, принятой ВОЗ (Таибаева Г.З., 2003; Ди-биров М.Д., 2004), преклонный (пожилой) возраст соответствует 61—71 годам для мужчин и 65 — 74 годам для женщин. Старческий возраст наступает в диапазоне 71—90 гг. у мужчин и 74—90 гг. у женщин. Проведенная в 2007 г. в рамках национального проекта «Здоровье» диспансеризация граждан РФ в возрасте 60-90 лет выявила около 50 тыс. больных СД II типа, что составляет 7% в общем контингенте обследованных (Токмакова АЛО., 2009).

Социальная защита и реабилитация ветеранов ВС и инвалидов боевых действий, их интеграции в общество является одним из приоритетных на-

правлений социальной политики государства (Молчанова Л.Ф., 2004). В РФ отмечена тенденция к ежегодному увеличению общего числа инвалидов и ветеранов среди населения: если в 1995 г в стране проживали 6 млн. ветеранов и инвалидов, спустя десятилетие их общая численность увеличилась почти до 11,5 млн. (Рыбников О.Н., 2004). Кроме этого, в 2005 г в России было зарегистрировано 832 203 ветеранов ВОВ, 376 980 инвалидов ВОВ, а также 218 961 участников боевых действий (Жукова Т.Н., 2007).

В 2008 году в России зарегистрировано около 4 млн. больных диабетом, из которых 8 % старше 60 лет (Токмакова А.Ю., 2009). Фактическая распространенность диабета 2 типа в 3-4 раза превышает регистрируемую при диспансеризации (Удовиченко О.В., 2008; 8е1аса С., 2009). Наличие среди населения пожилого и старческого возраста значительного контингента людей, у которых в период прохождения службы произошло существенное ограничение жизнедеятельности, обусловливает необходимое п, изучения показателей динамики здоровья данной группы населения, в особенности при декомпенсации СД и развития СДС (Агеенко Е.М., 2006). В 2012 г в РФ насчитывалось около 4 млн. ветеранов ВОВ, подавляющее число которых достигло пожилого и старческого возраста (Шеенко О.Н., 2004).

Именно в этой группе пациентов наиболее быстрыми темпами увеличивается численность больных СД (Агарков И.М., 2006; Дибиров М.Д., 2007). В США распространенность диабета типа 2 составляет около 8% в возрасте 60 лет и достигает максимальных значений (22-24 %) после 80 лет. Аналогичные тенденции наблюдаются и в России. Значительный прирост распространенности заболевания у ветеранов ВС пожилого возраста связан с целым рядом особенностей, характеризующих изменение метаболизма углеводов при старении организма, в т.ч. после перенесенной ранее травматической болезни (Жукова Т.Н., 2007).

Синдром диабетической стопы является сложным комплексом анато-мо-функциональных изменений, встречается в различной форме у 30-80% больных СД. Сам термин был принят в 1987 году на согласительном симпо-

зиуме по сахарному диабету (Светухин A.M., 2007; Грекова Н.М., 2009). Он является наиболее частым осложнением СД (Andersen С.А., 2010), развивается у 80% таких больных спустя десятилетие после дебюта диабета, его симптомы констатируются у каждого третьего больного СД в России (Гурьева И.В., 2001; Дедов И.И. и соавт., 2003, 2005), частота его верификации у ветеранов ВС пожилого возраста при этом на порядок выше (Агарков И.М., 2006; Агеенко A.M., 2006).

Количество больных с диабетической стопой имеет отчетливую тенденцию к увеличению, в развитых странах их контингент - 3-9% от числа заболевших СД (Удовиченко О.В. и соавт., 2008; Boulton A.J., 2008; Nather A. et al., 2008). Основной причиной ампутации конечности в 55% наблюдений СДС является прогрессирование инфекционных осложнений, гангрена стопы (Брискин Б.С., 2007; Sohn M.W. et al., 2010; Joseph W.S., 2010). Ампутации нижних конечностей у данной группы пациентов производятся в 15 раз чаще, чем у остального населения (Дубошина К.С., 2008; Липин A.M., 2009; Marks R.M. et al., 2010). Имеется прямая зависимость частоты развития СДС и тяжестью ГНП от компенсации СД и возраста больного. Анализ частоты ампутаций показывает, что констатируется большая частота осложненных форм СДС именно у ветеранов ВС пожилого возраста, с тенденцией к развитию гангрены и высокой частоте ампутаций большого объема (Токмакова АЛО. и соавт., 2005; Abidia A. et al., 2001).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что численность Beiepa-нов ВС пожилого и старческого возраста с СДС велика, составляя значительную долю в общей структуре пациентов с ГНП конечностей. Сведения об особенностях частоты и структуры такого контингента ветеранов ВС представлены в научных публикациях в ограниченных объемах. Их данные неоднозначны, а порой - противоречивы. Реализация приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения, нормативные документы о медицинском обеспечении ветеранов ВС подчеркивают первоочередность качества лечебных мероприятий при диабете и его осложнениям в виде СДС (Бахарев

И.В., 2003; Дибиров М.Д., 2005; Аметов А.С. и соавт., 2007; Грекова Н.М.,

2009). Поиск путей повышения эффективности хирургического лечения таких пациентов имеет социальную значимость и актуальность.

1.2. Особенности патогенеза раневого процесса и иммунодефицита у ветеранов старших возрастных групп

Основными звеньями патогенеза СДС у ветеранов ВС пожилого возраста на фоне диабета признаются ангионейропатия и остеоартропачпя на фоне декомпенсированной гипергликемйи (Митиш В.А. и соавт., 2008; Аникин А.И., 2009; Chin С.Н., 2009; Petrova N.L., 2010). С учетом преобладающего фактора в патогенезе, выделяют нейропатическую, ишемическую и смешанную - нейроишемическую формы заболевания (Брискин Б.С., 2007; Zigler D., 2009). С 1991 г. принято выделение нейрошпической (без остеоартропа-тии и с остеоартропатией), ишемической и нейроишемической форм СДС (Брискин Б.С. и соавт., 2007; Викулова O.K., 2009; Ziegle D., 2009). Однако ишемическую форму синдрома, как отдельную, рядом автором предложено не выделять, относя ее к нейроишемической, т.к. у больных СД в той или иной степени есть поражение периферической нервной системы (Удовиченко О.В. и соавт., 2008). Как отдельную выделяют нейроостеоартропатическую форму синдрома (Токмакова АЛО. и соавт., 2007). Нейропатическая форма синдрома констатируется в 60-70%, а нейроишемическое поражение - в 2030% наблюдений (Грекова Н.М., 2009; Gershater М.А. el al., 2009).

Доказано, что хроническая недостаточность инсулина и гипергликемия приводят к накоплению сорбитола в шванновских клетках периферических нейронов, их дегенерации, сегментарной демиелинизации, аксонопатии (Piaggesi А., 2004; Chin С.Н., 2009). Нефермептиое гликирование белков приводит к структурным и химическим изменениям в нейронах, нарушающих их функцию (Бреговский В.в. и соавт., 2004; Гурьева И.В., 2004; Molines L. et al.,

2010). Одновременно в тканях констатируется снижение активности антиок-сидантов (глутатиона, супероксиддисмутазы, витаминов Е и С), приводящее

к повышению уровня свободных радикалов (Sinnreich M. et al., 2005; Wong M.C. et al., 2007). Одной из основных причин нарушения трофики и нервной регуляции в тканях на фоне гипергликемии признается снижение миоинози-тола - субстрата синтеза фосфатидилинозитола, эндогенного регулятора почечной микросомальной Na-Ka АТФазы. Если в норме в периферическом нерве поддерживается 90-100-кратный градиент концентрации миоинозито-ла, то у пожилых пациентов с диабетом градиент его концентрации снижается почти в 2 раза (Davies M. et al., 2006).

Важную роль в развитии патологических изменений стопы при диабете у ветеранов ВС придают развивающейся нейропатии. Её проявления при манифестации СД определяются в 3-6%, а при СДС - уже в 100% наблюдений (Thomas P.K. et al., 2003; Piaggesi A., 2004; Chin C.H., 2009). Патогенез ДМ включает полиол-сорбитоловый шунт в нейронах (Удовиченко О.В., 2008), недостаточность миоинозитола (Gershater М.А. et al., 2009), эндоневральную микроангиопатию (Molines L. et al., 2010), активацию перекисного окисления (Токмакова А.Ю. и соавт., 2009; Faglia Е., 2007), прямой глюкозотоксический эффект (Балаболкин М.И. и соавт., 2005; Argoff С.Е. et al., 2006). Гипергликемия сопровождается аксонопатией - нарушением внутриаксонального переноса и передачи возбуждения, ишемией нейронов, их дегенерацией (Rathur Н.М., 2007). На фоне гипергликемии и сенсорной нейропатии у пациентов старшего возраста нарушается тактильная, темпера¡урная и болевая чувствительности, что не позволяет ощущать действие повреждающих факторов (тесную обувь, инородные предметы, температуру), причиняющие незамеченные травмы кожи (Wong M.C. et al., 2007; Petrova N.L., 2010).

Для язв нижних конечностей на фоне СД характерно своеобразное течение раневого процесса, прежде всего, из-за существенного нарушения процессов репаративной регенерации в этих условиях (Павлов Ю.И., 2005; Бри-скин Б.С. и соавт., 2007). Вызванная автономной нейропатией микроцирку-ляторная дисфункция сопровождается перераспределением кровотока с преобладанием артериовенозного сброса и обеднением нутритивного капилляр-

ного звена кожи (Токмакова А.Ю., 2009). Внутрикапиллярная гипертензия вызывает развитие тканевого отека, увеличение межкапиллярного расстояния и развитие гипоксии тканей (Botek G., 2010; Conte M.S., 2010).

При СД существенно извращается течение местных воспалительных и иммунологических реакций, при этом констатируется снижение образования тромбоцитами ростовых факторов, нарушается развитие внеклеточного мат-рикса, микроциркуляция, функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов в зоне поражения (Гришина Т.И. и соавт., 2000; Боклин A.A. и соавт., 2005). Значительное влияние на скорость заживления оказывает местная ок-сигенация кожи, зависящая от развивающейся ишемии и инфекции (Володин H.H. и соавт., 2002; Крепкогорский Н.В., 2007).

Нарушение репарации ран при СДС у ветеранов боевых действий пожилого возраста имеет связь с существенным снижением в тканях па фоне длительной гипергликемии рецепторов к факторам роста - прежде всего, эпидермальному, а также фактору роста эндотелия. Даже приемлемый уровень этих факторов роста и медиаторов в тканях на фоне нарушенного межклеточного взаимодействия может быть причиной формирования язв (Боклин A.A. и соавт., 2005; Bharat В., 2004; Boulton A.J.M. et al., 2005). При изучении течения процессов заживления ран у животных с экспериментальным диабетом констатировано снижение в растущих тканях количества полиморфно-ядерных лейкоцитов, снижение численности фибробластов и синтеза коллагена. При этом коррекция гипергликемии сопровождалась улучшением функционального состояния лейкоцитов, увеличением количества фибробластов, синтеза коллагена (Оболенский В.Н., 2008; Wong M.С., 2007). У ипсу-линдефицитных животных отмечено нарушение процессов синтеза коллагена, роста и созревания рубцов (Shupp J.W., 2010). Подчеркивается, что при развитии СД нарушается пролиферация макрофагов, синтез ими фибриллярных белков и компонентов внутриклеточного матрикса (Leibovich S., 1975).

Неудовлетворительное заживление ран у пожилых пациентов с СД связано с особенностями течения экссудативной и воспалительной фаз воспале-

ния (Мкртумяи A.M., Бирюкова Е.В., 2005), дефицит инсулина оказывает влияние в фазу воспаления и в существенно меньшей степени - на синтез коллагена (Танбаева Г.З., 2003). Это подтверждается результатами исследований in vitro на культурах тканей (Doronzo G., 2012): инсулин стимулирует синтез РНК и фибриллярных белков (прежде всего, эластина) фибробласта-ми, минимально воздействуя на синтез коллагена 1 и IV типа, а также ДНК. Процессы синтеза коллагена в культуре фибробластов прямо пропорционален наличию глюкозы в тканевом субстрате, при этом концентрация инсулина не оказывает влияния на этот процесс (Villie D.B., 1977). В литературе есть данные об ускорении заживления ран при их орошении инсулином (Бла-тун Л.А., 2008). Однако отсутствие прямого влияния инсулина на син тез коллагена ставит под сомнение эти данные.

При оценке особенностей течения процессов репаративной регенерации ран нижних конечностей у лиц пожилого возраста на фоне диабета отмечено значительное изменение функциональной активности полиморфоядер-ных лейкоцитов (Танбаева Г.З., 2003; Vuorisalo S. et al., 2009), нарушения фагоцитоза и внутриклеточного киллинга (Мкртумяи A.M., 2005). Фагоцитарная и микробицидная функции клеток зависят от уровня гликемии (Дубоши-на К.С., 2008; Митиш В.А., 2008; Lavery L.A. et al., 2008), при ее коррекции фагоцитоз и бактериальный киллинг лейкоцитов существенно улучшаются. В основе расстройств функции лейкоцитов лежит дефицит внутриклеточного образования макроэргических соединений, нарушение опсонизации бактерий и снижение синтеза лецитина, необходимого для восстановления клеточной мембраны в процессе фагоцитоза (Gershater М.А. et al., 2009).

Ряд авторов указывает на существенные нарушения функций нейтро-фильных гранулоцитов при СД, в частности, их адгезии и процессов хемотаксиса, предшествующих фагоцитозу, тяжесть выявленных нарушений прямо определяется уровнем гипергликемии (Bagdade J.D., 1980). Имеются указания о наличии врожденного генетического дефекта нейтрофильных лейкоцитов у больных диабетом I типа (Абаев Ю.К., 2006). При гипергликемии и

росте осмолярности плазмы происходит снижение фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов (Gershater М.А., 2009). У больных СД имеет место своеобразное течение раневого процесса, обусловленное нарушениями функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов, нарушение воспалительного клеточного ответа, синтеза коллагена. Купирование этих нарушений происходит на фоне коррекции гликемии (Wong М.С. et al., 2007). Наиболее часто осложнения раневого процесса (в виде острого нагноения) отмечается при СД у лиц пожилого возраста, ветеранов боевых действий, при наличии избыточной массы тела, системного атеросклероза (Doronzo G., 2012).

Диабетическая ангиопатия в виде генерализованного поражения сосудов нижних конечностей сопровождается утолщением базальиой мембраны капилляров, нарушением капиллярной проницаемости и миграции лейкоцитов, доставки путриентов и кислорода. Указывается на развитие неспецифической пролиферации эндотелиоцитов и шифф-позитивных интрамуральных отложений в артериолах почти в 90% наблюдениях СД у пациентов в возрасте старше 60 лет (Дибиров М.Д., Брискин Б.С., 2001). На ультраструктурном уровне не менее чем у 90% пациентов с СД старшей возрастной группы констатируются изменения базальной мембраны капилляров, нарушение ее проницаемости, явления прогрессируют по мере старения и длительности гипергликемии (Ольшанский М.С. и соавт., 2007).

Утолщения базальных мембран выявляется лишь у 30-35% больных ювенильным диабетом. Нарушение сосудистой проницаемости и изменения репаративной регенерации в ответ на гипергликемию признается несовершенной реакцией адаптации, утолщение базальных мембран свидетельствует о длительности течения ангиопатии у лиц старшей возрастной группы. Особенности процессов репаративной регенерации у ветеранов ВС, больных СД, могут быть прямо обусловлены нарушением проницаемости микрососудов, воздействием вазоактивных медиаторов, в частности, производных мопоок-сида азота (Чур Н.Н. и соавт., 2003; Faglia Е. et al., 2007).

Сахарный диабет сопровождается иммунодефицитом (Липип A.M., 2009), который является и облигатным последствием травматической болезни, выявляясь у ветеранов боевых действий в 32-89% наблюдениях (Цыган В.II. и соавт., 2011). При декомпенсированной гипергликемиии снижается выработка макроэргов, нарушаются процессы деления и дифференциации имму-покомпетентных клеток (Боклин А.А., 2005), частота инфекционных заболеваний повышается (Бреговский В.Б. и соавт., 2004). Процессы старения организма сопровождаются изменениями функционального состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы (Дедов И.И., 2005; Аметов А.С., 2007; Szypowska А., 2001; Botek G., 2010).

У пожилых лиц с ГНФ СДС наиболее часто выявляются изменения Т-клеточной системы противоинфекционного иммунитета с дисбалансом им-мунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушением функциональной активности неспецифических факторов защиты (Гришина Т.П. и соавт., 2000; Липин A.M., 2009), выраженность которых детерминируется типом СД (Boulton A.J.M. et al., 2005). Наиболее существенные нарушения параметров иммунитета характерны для зоны поражения по сравнению с результатами их оценки в системном кровотоке (Крепкогорский Н.В., 2007). С целыо углубленной диагностики вторичных иммунодефицитных состояний у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста важно учитывать динамику не только иммунных, но и воспалительных факторов сыворотки крови, в частности, уровень медиаторов воспаления и цитокиновый спектр. Такой подход рекомендуется при необходимости выявления компенсаторного усиления синтеза провоспалительных медиаторов при осложненных формах СДС у пожилых (Gershater М.А. et al., 2009).

У пожилых ветеранов ВС с метаболическим синдромом и СД прогрессирует тяжелая вторичная иммунная недостаточность с преимущественным поражением Т-клеточного звена иммунной системы, а также системы фагоцитоза (Крепкогорский Н.В., 2007; Thomas Р.К. et al., 2003). Основой развития вторичного иммунодефицита у больных с декомпепсированным диабе-

том представляются множественные нарушения фагоцитарной функции по-лиморфпоядерных лейкоцитов, развивающиеся на фоне устойчивой гипергликемии (Липин A.M., 2009). При лабораторном обследовании пожилых пациентов с синдромом диабетической стопы выявляется относительная и абсолютная лимфопения (Гришина Т.И. и соавт., 2000; Боклин А.А. и соавт., 2005; Llórente L. et al., 2000), что связано с преимущественным уменьшением количества клеток, имеющих фенотип CD3+.

При иммунологическом обследовании лиц старше 55 лет обычно выявляется т.н. физиологический иммунодефицит, при котором преобладает недостаточность клеточного звена системы иммунитета. У лиц старшей возрастной группы становятся отрицательными кожно-аллергические реакции ГЗТ в ответ на введение туберкулина, а также практически отсутствует реакция ГЗТ при введении динитрохлорбензола. Недостаточность клеточного звена иммунной системы в этой группе пациентов обусловлена как дефектами Т-лимфоцитов, так и антиген-представляющих клеток (Павлов Ю.И., 2005). Абсолютное и относительное количество клеток Лангерганса в коже стариков, по сравнению с молодыми, снижено практически вдвое, а Т-лимфоциты характеризуются сниженной способностью к выработке ИЛ-2 и 3, интерферона и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, а также экспрессией рецепторов к ИЛ-2 (Белов В.В. и соавт., 2007). Описаны отдельные дефекты моноцитов в старческом возрасте. Одной из причин ослабления клеточных реакций специфического иммунитета является белково-энергетическая недостаточность у ветеранов ВС старших возрастных групп (Ли Б.И., 2003; Rathur Н.М., Boulton A.J., 2007).

При углубленном иммунологическом обследовании у большинства пожилых ветеранов ВС при СДС выявляется сниженная лимфокиновая функция обеих Т-субпопуляций, в 85% случаев сдвиг вправо ИРИ, преимущественно за счет дефицита числа Т-цитотоксичных (CD8+) лимфоцитов. В 15% случаях - сдвиг ИРИ влево за счет избытка Т-цитотоксических лимфоцитов, дефицит В-лимфоцитов (Izumi Y. Et al., 2006). У пациентов пожилого возрас-

та с ГНП мягких тканей на фоне декомпенсированного СД выявлено угнетение фагоцитоза, поглотительной активности фагоцитов, ослабление внутриклеточного киллинга и кислородозависимых процессов внутриклеточного переваривания (Botek G. et al., 2010), выраженное снижение уровней иммуноглобулинов крови, в частности, классов G, А и М, соответственно, до 11,03 мг/мл, 1,95 мг/мл и 1,18 мг/мл (Bharat В., 2004, Gershater M.А., 2009).

Данные литературы, приведенные выше, позволяют заключить, что процессам нарушения репаративной регенерации и иммунодефицита принадлежит важная роль в патогенезе язвенных дефектов мягких тканей нижних конечностей у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста на фоне СД (Botek G. et al., 2010; Conte M.S., 2010). Выявление и оценка вклада типовых патологических процессов, формирующих основные звенья патогенеза нарушений трофики тканей и системных поражений у лиц старших возрастных групп с СДС позволят детерминировать разработку и внедрение обоснованных методик выбора ранозаживляющих и иммунологических методик у таких пациентов (Gershater M.A. et al., 2009).

1.3. Результаты использования ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств при синдроме диабетической стопы

Результаты использования различных форм ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств при ГЫФ СДС в существенной степени зависят от длительности течения, локализации и тяжести ГНП, уровня гликемии, формы синдрома, возраста пациента, а у ветеранов ВС - последствий перенесенной травматической болезни (Loredo R.A., 2007; Weigelt J.А., 2010). Неадекватная тактика, в особенности, неадекватный выбор методов очищения ран, применение устаревших методик местного лечения, а также отказ от патогенетических методик иммунокоррекции у ветеранов боевых действий старших возрастных групп приводят к утрате конечности, генерализации инфекции, декомпенсации гипергликемии, летальному исходу (Гурьева И.В., 2004; Болотова Д.Г., 2007; Chin С.Н., 2009).

У пациентов пожилого возраста с ГНФ СДС при неадекватном выборе средств лечения ран, а также иммуноориентированной терапии поражение на уровне сегментов стопы в 37-50% наблюдений заканчивается ампутацией конечности (Дедов И.И., 2006), при этом в течение пяти лет после высоких ампутаций погибает до 80%) пациентов (Мкртумян A.M., 2005). Послеоперационная летальность среди пожилых ветеранов ВС с СДС колеблется от 4,8 до 9,3%, при этом в течение 3 лет после ампутации погибают до 35% пациентов (Lavery L.A. et al., 2008; Gershater M.A. et al., 2009)

У больных декомпенсированным диабетом старших возрастных групп после первой ампутации реампутации, а также ампутации второй конечнос ти выполняются в течение 1-3 лет в 30% наблюдений, а через 5 лет - в каждом втором случае (Танбаева Г.З., 2003). Даже в многопрофильных стационарах вероятность летального исхода у ветеранов ВС пожилого возраста при ГНП и гангрене конечностей при СД достигает 20% (Дибиров М.Д. и соавт., 2006).

Ежегодно в РФ 5 из 6 ампутаций, не связанных с травмами или онкологическими заболеваниями, выполняются пациентам с ГНФ СДС. В большинстве таких наблюдений ампутации выполняются па уровне верхней трети голени или бедра (Бегма А.Н. и соавт., 2003; Аникин А.И., 2009). Среди причин нетравматических ампутаций нижних конечностей пациенты с СД при отсутствии эффекта от ранозаживляющей и консервативной терапии составляют не менее 60-70% (Кокобелян А.Р., 2006; Ольшанский М.С. и соавт., 2007).

Из-за особенностей течения процессов репарации у ветеранов ВС старших возрастных групп с СД (низкая скорость эпителизации, высокая частота гнойных осложнений, сепсиса) их сроки госпитализации могут достигать 5-7 недель, продолжительность периода амбулаторного лечения достигать 4 месяцев, а каждом пятом наблюдении - более 2-3 лет (Дубошина Т.Б., 2008). Хирургическое лечение СДС предусматривает сохранение тканей конечности и функций стопы (Грекова Н.М. и соавт., 2003, Moini М. et al., 2008; Vuorisalo S. et al., 2009). Тактика хирурга, выбор ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств должны быть дифференцированными, учи-

тывать распространенность ГНП. Экстренные и срочные вмешательства выполняются в очаге гнойного воспаления. При нейропатической форме заболевания рекомендуется выжидательная тактика, а при ишемической - хирургическая коррекция кровотока (Белов В.В. и соавт., 2007). Результаты хирургического лечения ГИФ СДС наиболее эффективны при адекватном выборе ранозаживляющих средств (Dai N.T., 2009), нормализации углеводного обмена, адекватной антибиотико- и иммунотерапии (Анцифиров М.Б., 2005, Митиш В.А. и соавт., 2008; Frykberg R.G.et al., 2010).

Анализ результатов хирургического лечения 573 больных — ветеранов боевых действий старшего возраста с СДС свидетельствует, что среди выполняемых операций преобладали хирургическая обработка гнойных очагов, некрэктомии, секвестрэктомии - в 54,5% случаях, ампутации пальцев стоны - у 3,5% (Кисляков В.А. и соавт., 1996). Экзартикуляции пальцев с резекцией головок плюсневых костей выполнены в 17,1%) случаях, трапсметатрзальная ампутация стопы по Шарпу - в 14,0% наблюдениях, на уровне суставов Лис-франка или Шопара - у 1,9% больных, ампутации на уровне голени в 2,3% случаях, ампутации на уровне бедра - у 28,7% пациентов. Кожная пластика выполнена лишь в 0,8% наблюдениях. До 36% случаев ампутаций на уровне бедра и голени обусловлены неадекватным выбором ранозаживляющих средств, отсутствием целенаправленной иммунотерапии. Всего выполнено 692 операции, у большинства больных выполнено несколько операций. Летальность за период госпитализации 5,6% (Кисляков В.А. и соавт., 1996).

При нейроишемической форме СДС некрэктомии до купирования явлений ишемии и формирования демаркации могут сопровождаться увеличением зоны некроза (Светухин A.M., 2007; Rathur Н.М., 2007). В этой ситуации адекватное местное лечение позволяет предотвратить его прогрессиро-вание (Блатун Л.А., 2008; Оболенский В.Н., 2008). Целями местного консервативного лечения при ГНП на фоне декомпенсированного диабета у пожилых можно признать мероприятия, направленные на улучшение кровообра-

щения, профилактику и лечение инфекции, скорейшую демаркацию (Милюков В.Е., 2008; Грекова Н.М., 2009; Atiyeh В.S., 2007).

При влажной гангрене рекомендованы антибактериальные средства, диуретики, иммунотропные препараты (Moini M. et al., 2008), влажно-высыхающие повязки с растворами антисептиков, аэротерапевшческое воздействие (Светухин A.M., 2002), которые приводят к формированию сухого струпа, самостоятельному отторжению мумифицированного участка, бескровной некрэктомии (Блатун JI.A., 2008).

При экссудирующих ранах стоп или голеней предложены протеолити-ческие ферменты и сорбенты (Atiyeh В.S., 2007). Наличие омертвевших тканей в ране препятствует росту грануляций, эпителизации. Струп является питательной средой для микроорганизмов. В качестве раневых сорбентов для лечения СДС используют влагопоглощающие губки и гигроскопичные вещества: гранулированные на основе угля, волокнистые, порошкообразные, гранулированные на основе полисахаридов (Машковский М.Д., 2010). Наиболее широко используемые ферментные препараты различного происхождения (трипсин, химотрипсин, протеолитин, панкреатин, дезоксирибонуклеа-за, стрептокиназа, аспераза и др.) являются сериновыми, цистеиновыми и аспарагиновые протеиназами, практически неактивными по отношению к коллагену - основному структурному белку соединительной ткани (Бондарев C.B., 2008). Для очищения ран от некроза целесообразно применять препараты, обладающие коллагенолитической активностью, например - из поджелудочной железы крупного рогатого скота, из камчатского краба, коллагеназа из Clostridium histolyticum, а также из гидробионтов (Светухин A.M., 2004; Абаев Ю.К., 2006). Применение данных препаратов при лечении ГНФ СДС у лиц пожилого возраста сопровождается ускорением процессов очищения ран и их подготовке к кожной пластике (Будневский C.B., 2006; Бондарев C.B., 2007). В системе местного лечения ветеранов ВС пожилого возраста с ГНП мягкий тканей конечностей на фоне СД сорбенты и салфегки с иммобилизп-рованными ферментами, антисептиками и биостимуляюрами позволяет

обеспечить дегидратацию тканей в зоне ГНП, создать высокую концентрацию антисептика в зоне поражения, атравматичность смены повязок, сократить сроки очистки ран, продолжительность периода подготовки к кожной пластике, общий срок лечения (Гурьева И.В., 2009).

После очищения для стимуляции роста грануляций и эпителизации раневой поверхности при СДС у лиц старших возрастных групп рекомендовано использовать антибактериальные мази на гидрофильной основе со стимуляторами регенерации, 10% метилурациловую мазь, мазь или гель солкосерила (актовегина), масло шиповника, облепихи, винилин, гепаринсодержащие мази (напр., гепатромбин и др.) (Brem Н. et al., 2006). Одновременно подчеркивается, что успех в местном консервативном лечении трофических нарушений может быть достигнут только при условии удовлетворительного кровотока в сегменте конечности (Zgonis Т. et al., 2008).

Полноценный кожный покров на стопе может быть обеспечен лишь полнослойным лоскутом, пересадкой комплекса тканей, в т.ч. на сосудистых анастомозах, временной питающей ножке. Однако при ГНФ СДС у ветеранов ВС пожилого возраста такие вмешательства выполняют редко (Аристов A.M., 2008). Рутинное применение методов кожной пластики у данной категории пациентов, без учета показаний к вмешательствам, обычно неудачны (Липатов К.В. и соавт., 2007).

Аникин А.И. и соавт. (2009) приводят результаты лечения 115 пациентов пожилого возраста с СДС. В 53 (46%) случаях хирургами выполнялись пластики местными тканями (смещение, перемещение, ротация кожных лоскутов), в 22 (19,2%о) наблюдениях - свободная дерматомная пластика расщепленным кожным лоскутом, а у 40 (34,8%) больных - комбинированная пластика. Липин А.Н. (2009) приводит данные об особенностях закрытия ран при СДС у пациентов пожилого возраста: пластику ран с использованием местных тканей возможно выполнить лишь в 11,6%) случаях, а аутодермопла-стику - в 6,5% клинических наблюдениях.

Результаты местного консервативного лечения и иммунотерапии у ве-

теранов ВС старших возрастных групп с ГНФ СДС неоднозначны даже в условиях специализированных клиник. Как непосредственные (в виде частоты гнойных осложнений, выполнения ампутаций, а также сроки госпитализации), так и отдаленные результаты лечения (инвалидизация) пациентов данной группы свидетельствуют об отсутствии единого подхода к выбору мею-дик местного лечения и иммунотерапии. Их эффективность существенно зависит от выбора технологий лечения с патогенетической направленностью.

1.4. Пути улучшения результатов использования ранозаживляющих и иммуномодулирующих средств при синдроме диабетической стопы

С учетом основных звеньев патогенеза, основными путями улучшения результатов местного лечения диабетических язв у ветеранов ВС пожилого возраста являются обеспечение условий их заживления в условиях влажной среды, физиологическая окклюзия (Удовиченко О.В., 2010; Brem II. et al., 2006), предотвращение избыточного накопления экссудата, щадящая обработка, отказ от использования агрессивных антисептиков (Eaglstein W.II., 2001). Быстрое очищение гнойных ран на фоне диабета, обеспечение их быстрого заживления определяется грамотным применением современных ранозаживляющих средств и перевязочных материалов (Грекова П.М., 2009).

Несмотря па прогресс медицины, к настоящему времени в большинстве стационаров РФ, в т.ч. и госпиталях для ветеранов войн, для лечения ран в качестве перевязочного средства используется медицинская марля. Ее применение нельзя признать адекватным из-за слабой сорбционной способности, изоляционных свойств, болезненностью и травматичностыо перевязок, травмирования растущих тканей, их пересыхания. Атравматичпость при использовании марли достигается путем ее пропитки гидрофобными мазями или полимерами (Токмакова А.Ю., 2009), силиконом, однако это не решает других перечисленных проблем (Armstrong D. et al., 2001; Atiyeh B.S., 2007).

На этапе очищения ран и купирования гнойного воспаления рекомендуется использовать препараты с выраженными антимикробными свойствами (хлор- и йодсодержащие антисептики, в т.ч. йодофоры, раствор диокси-

дина и др.). У ветеранов ВС возможно применение гидрофильных антибактериальных (левомеколь, диоксидиповая) мазей, препаратов, стимулирующих обменные процессы в тканях - в т.ч. с компонентами направленной стимуляции, факторами роста (Блатун Л.А., 2008). При использовании растворов антисептиков необходимо добиваться создания концентрации препарата в очаге гнойного воспаления для достижения антимикробного эффекта при отсутствии токсического воздействия на ткани. Рекомендовано ограничить использование растворов перекиси водорода и бриллиантового зеленого, а применять водные растворы хлоргексидина и мирамистипа (Гурьева И. В., 2009).

Для местного лечения гнойных ран, в т.ч. и при СДС у ветеранов боевых действий, широко разрабатываются и внедряются новые перевязочные материалы и РП с заданными свойствами, состоящие из различных полимеров и лекарственных веществ, в основном комбинированного действия (Све-тухин A.M., 2003; Болотова Д.Г., 2007). Идеальная повязка или РП, предназначенная для лечения ГИФ СДС, должна удалять избыток экссудата, в т.ч. токсические компоненты, поддерживать влажность, газообмен, температурный режим, предотвращать вторичное инфицирование, обеспечивать атрав-матичпое снятие с раневой поверхности. Выбор перевязочного материала определяется типом раны, отсутствием или наличием местного воспаления, количеством экссудата и фазой раневого процесса (Vogt P.M. et al., 2001).

Перспективными для терапии ГНП при СДС признаются природные (коллаген, хитозан, целлюлоза, альгиновые кислоты) и синтетические полимеры, обеспечивающие действие на раны при обильной гнойной экссудации (Албанова В.И., 1995). При местном применении коллагеновые покрытия обладают способностью стимулировать фибриллогенез, медленно подвергаться ферментативной деструкции (Назаренко Г.И., 2002), в них мигрируют эндо-телиальные фибробласты и другие клетки, в результате чего материал рассасывается под действием коллагеназы и замещается грануляционной тканью (Антонов С.Ф., 1999; Кузнецов PI.А., 2002). Для оптимизации этих процессов в коллагеновую матрицу добавляют полисахариды, например, соли гиалуро-

новой кислоты, хондроитин-сульфат, гепаран-сульфат, альгиновую кислоту, хитозан (Брискин Б.С., 2001). Для местного лечения ран при СДС предложены покрытия из коллагена, у которых внешняя поверхность покрыта синтетической (полиуретановой) пленкой, предохраняющей рану от высыхания. Такие покрытия впоследствии рассасываются (Назаренко Г.И., 2002).

В терапии осложненных форм СДС рекомендуется использовать био-деградирующие покрытия из бактериальной целлюлозы, альгинатов, хитина, хитозана, гиалуроновой кислоты и ряд других (Антонов С.Ф., 1999). Эш материалы гидрофильны, обладают высокой сорбирующей способностью (до 5000 %), адгезивны, нетоксичны, имеют гемостатические свойства (Абаев Ю.К., 2006; Vogt P.M. et al., 2001). В основе способности этих материалов к рассасыванию лежит их водо- и плазморастворимость, ее интенсивность и скорость можно регулировать изменением соотношения ионов кальция и натрия (D'Arrigo G., 2012): монослой альгината кальция подвергается ферментативному гидролизу на ране в течение 3 месяцев, смешанные кальциево-натриевые альгинаты за 10-15 суток (Asthana А., 2012; Wright В., 2012).

В качестве РП у больных с ГНФ СДС предложено использовать пластины из коллагена и альгината натрия, содержащие в своем составе мульти-валентные катионы, а также губчатые покрытия из смесей коллагена с хито-заном (Антонов С.Ф., 1999). Для лечения осложненных форм диабетической стопы в коллагеновую матрицу включают антисептики, антибиотики, фибро-нектин, ламинин, гиалурат, факторы роста эпидермиса, фибробластов и эн-дотелиоцитов (Брискин Б.С. и соавт., 2001).

Применение в составе ранозаживляющих рецептур факторов роста, обеспечивающих направленную стимуляцию гистогенеза, имеет патогенетическую направленность в условиях ГНФ СДС (Блатуп Л.А., 2008). При длительной гипергликемии в тканях снижается число рецепторов к эпидермаль-ному, а также, в особенности, фактору роста эндотелия. Включение этих компонентов в состав ранозаживляющих средств повышает их содержание в тканях и ускоряет процессы репарации при СД (Абаев Ю.К., 2006).

Для лечения хронических язв предложено двухслойное покрытие, состоящее из коллагеновой губки, покрытой мембраной из поли-а-аминокислот (Будневский C.B., 2006), которые способствуют пролиферации фибробла-стов, ипгибируют рост патогенной микрофлоры. После закрытия рапы фиб-робласты проникают в коллагеновую губку, образуя трехмерную структуру, в то время как эпителиальные клетки пролиферируют в облаоь между аминокислотной мембраной и губкой. Аминокислотная мембрана играет защитную роль, создает благоприятные условия для пролиферации фибробластов и кератиноцитов (Будневский C.B., 2006). Слой коллагена гидролизуется, продукты деструкции являются компонентами для синтеза фибриллярных белков (Албанова В. П., 1995).

Для лечения пациентов с ГНФ СДС предложены и другие образцы пленок из природных полимеров: из коллагена - препарат "Биокол" и ему подобные; из хитозана; из бактериальной целлюлозы - "Бакцеласепт". Последний имеет пропитку полимерными антисептиками (напр., кагаполом), что обеспечивает ему мощную антибактериальную эффективность (Машковский M Д., 2010). Вместе с тем, большинство покрытий из природных полимеров, предложенных для лечения ГНП при диабете, обладают узконаправленным, в основном антисептическим действием (Пазаренко Г.И. и соавт., 2002). Их ассортимент, представленных в аптечной сети, представлен зарубежными образцами. В РФ не выпускают биодеструктируемых покрытий, обладающих одновременно высокой эффективностью и хорошими механическими характеристиками, что является побудительным мотивом для внедрения РП, содержащих различные классы лекарственных средств с регулируемым выходом в зону поражения (Машковский М.Д., 2010).

Одной из патогенетически-обусловленных стратегий ведения хронических ран у пациентов с СД признается технология т.н. «Wound Bed Preparation» (Гозин И.К., 2002), позволяющая перевести хроническое течение репа-ративной регенерации длительно-незаживающей раны в острую, что достигается удалением как некротического компонента, так и измененных клеток

края и основания раны, продуцируемого ими экссудата. С этой целыо возможно использовать технологии ведения ран в условиях влажной среды (Eaglstein W.Ii., 2001), способствующей активации процессов регенерации тканей, перевода хронического воспаления в острое. Погибшие ткани и фибрин затрудняют заживление ран (Грекова Н.М. и соавг., 2009). Пролифера-тивиый потенциал клеток и тканей длительно-незаживающих ран, из-за хронического воспаления, обычно снижен (Кузнецов H.A. и соавг., 2002), снижение их митотической активности и ареактивность констатируется даже при добавлении ростковых факторов и цитокинов, факторов роста in vitro и in vivo (Светухин A.M., 2003). Цитокины, продуцируемые этими измененными клетками, ингибирует пролиферацию и функциональную активность ке-ратиноцитов и фибробластов (Блатун JT.A., 2008; Vogt P.M. et al., 2001). При их удалении течение воспаления теряет хронический характер, скорое п> репарации повышается (Липатов К.В. и соавт., 2005; Eaglstein W.U., 2001).

При течении процессов репаративной регенерации покровных тканей в условиях влажной среды (Romanelli М., 2010; Gantwerker Е.А., 2011) заживление проходит в практически физиологических условиях (Slater М., 2008; Borgquist О., 2011). Во влажной среде ускоряется пролиферация кера-тиноцитов и эндотелиоцитов, облегчается межклеточное взаимодействие, транспорт нутриентов, биологически-активных молекул (гистамипа, серото-нина, простагландина Е2), факторов роста, гормонов - минералокортикоидов, соматотроппого гормона, альдостерона (Shupp J.W., 2010). Улучшение микроциркуляции в зоне сосудистых нарушений, предотвращение типовых па-рушений кровотока в тканях предотвращают формирование зон вторичного некроза, сокращают общие сроки заживления рай (Namdar Т., 2010).

Для обеспечения течения заживления ран во влажной среде используют повязки с мазями или гидрофильными кремами, ряд РП (Jewo P.I., 2009; Ehrenreich М., 2006; Gurfínkel R., 2010). При повязочном методе лечения ран ткани, находящиеся в зоне паранекроза и сосудистых нарушений, обычно формируют зоны вторичного некроза и омертвевают. В условиях же

влажной среды происходит т.н. реанимация зоны сосудистых реакций, что уменьшает зону паранекроза, что на 50-70% снижает риск углубления ран и в 85% случаев сокращает сроки заживления (Elliott С., 2010). При местном лечении ран кремом сульфадиазина серебра содержание провоспалительпых цитокинов (прежде всего, интерлейкина 1 и 8) в раневом экссудате выше (в ряде наблюдений - в 50 - 100 раз и более) по сравнению с параметрами при ведении ран под повязками с мазями (Andersen С.А, 2010). В условиях влажной среды повышенная выработка противовоспалительных цитокинов сопровождается увеличением сосудистой проницаемости (Болотова Д.Г., 2007).

Для лечения ГНФ СДС, в т.ч. и у пожилых ветеранов ВС, рекомендуются гидроколлоидные или гидрогелевые повязки, обладающие хорошей впитывающей способностью, атравматичностыо, обеспечивающие необходимую влажность в ране, стимулирующие репаративные процессы, регионарную микроциркуляцию (Дибиров М.Д., 2004; Блатун Л.А., 2008).

Один из новых подходов к обеспечению протекания процессов рспара-тивной регенерации, в т.ч. и в ГИФ СДС у лиц пожилого возраста, предусматривает разработку и внедрение ранозаживляющих рецептур (гелей, мазей, РП) на основе высокомолекулярных полимеров акриловой кислоты - т.н. карбополов, или карбомеров (Красшок И.И., 2011; Kida D., 2011). Эти вещества широко применяются в производстве косметической и фармацевшче-ской продукции в РФ и за рубежом с 70-х годов XX века (Красшок И.И., 2011 ; Szczesniak M., 2011), свойства полимеров акриловой кислоты, их i елей, применительно к разработке ранозаживляющих рецептур, изучены и многократно описаны (Слепнев М.В., 2004; Sareen R., 2011).

Карбополы, включенные в состав гелей и мазей, обеспечивают умеренную сорбцию раневого отделяемого, одновременно медленно и в постоянном темпе высвобождает в ткани воду из гидрогеля, не нарушая газообмен тканей (Кондратьева Т.С., 1991; Гудзь О.В., 2007; Sareen R., 2011). Включение в состав геля лекарственных компонентов обеспечивает комплексное и неоднозначное воздействие на течение раневого процесса, оптимизируя его

ход (Martineau L., 2007; Shupp J.W., 2010). Гидрогели на основе карбоксиме-тилполиэтилена при нанесении на кожу легко равномерно распределяются на всей её поверхности, образуя гладкие пленки, оказывающие охлаждающее действие, удовлетворительно сорбируют раневое отделяемое, в т.ч. и при гнойно-некротических ранах (Слепнев М.В., 2004, Kida D., 2011). Акриловые полимеры, а также гели и мази на их основе, не обладают токсичностью, ал-лергизирующим и раздражающим действием по отношению к здоровым тканям (Szabo В., 2011). Гели карбополов в условиях влажной среды, благодаря отсутствию избыточного пересушивания ран, обладают способностью обеспечивать их мягкое аутолическое очищение от детрита и некроза (Vitkovä Z., 2011; Sareen R., 2011; Kida D., 2011).

Иммунологические нарушения являются одними из ключевых в патогенезе ГНФ СДС в старших возрастных группах у ветеранов ВС. Такшка иммуноориентированной терапии существенно зависит от наличия острого или хронического гнойно-воспалительного процесса в области нижних конечностей (Шумский A.B., 1998). При остром воспалении, развитии абсцессов и флегмон, важное значение придается т.н. экстраиммунным воздействиям в виде радикальной хирургической обработки очага гнойного воспаления, рациональной антибиотико-, дезинтоксикациоиной, десенсибилизирующей, аптиферментпой терапии, коррекции обмена веществ, витаминотерапии, назначения микроэлементов, адаптогенов, антигипоксантов, которые оказывают благотворное влияние на иммунитет и сопровождается уменьшением антигенной нагрузки (Беловолова P.A., 1992; Никитин A.B., 2001). Одновременное назначение иммуномодуляторов оказывает позитивный эффект в виде модуляции иммунного ответа (Кулезнев P.A., 2010).

При хроническом вялотекущем воспалительном процессе на фоне СДС целесообразно применение именно иммуностимуляторов (в частности, иммунофана, полиоксидония, Т-акгивина), которые обладают способностью провоцировать воспалительную реакцию, что ускоряет процессы очищения и репарации ГНП (Дибиров М.Д., 2003). Тактика лечения ветеранов ВС стар-

ших возрастных групп с хроническими ГНФ СДС с периодическими обострениями, предусматривает совместное использование противовоспалительных препаратов и иммуностимуляторов при динамическом контроле параметров иммунограммы (Володин H.H., 2002; Барташевич Е.В., 2010).

Большинство иммунотропных средств не обладают абсолютно селективным воздействием на то или иное звено иммунной системы (Селиверстов Д.В., 2007; Иванов В.В., 2008). Для терапии иммунодефицита и осложненных форм хирургической инфекции при ГНФ СДС у ветеранов ВС пожилого возраста предложен ряд основных подходов (Дибиров М.Д., 2004). Первый подход основан на использовании иммунокорректоров природного (пироге-нал, продигиозан, нуклеинат натрия и др.) или синтетического (Колосов А.И., 1977; Корнева Е.А., 2003) происхождения, обладающих способностью улучшать параметры неспецифических факторов защиты, а также фагоцитоза (Подопригора Г.И., 1978; Кузин В.Б., 2006). Препараты этой группы обладают способностью прямо активировать Т- и B-лимфоциты. У пациентов с длительно-текущим воспалением на фоне диабета сочетаипое назначение ииро-генала или прегидиозана с антибактериальными препаратами способствует повышению фагоцитарной активности и завершенность фагоцитоза (Алексеева Т.М., 2007). В таких клинических наблюдениях дрожжевые полисахариды (напр., зимозан) также обладают способностью стимулировать лейко-поэз, поглотительную и переваривающую активность фагоцитов, хемотаксис и их цитотоксическую активность (Шварц Я.Ш., 2011).

Синтетические аналоги пептидогликана клеточной стенки бактерий (ликопид) и бактериальные препараты (рибомуиил, бронхомупал) также стимулируют фагоциты, обладают выраженным антиинфекционным, противовоспалительным и лейкопоэтическим действием (Хорошилова Н.В., 2001; Кулагина М.Г., 2004). Побочные эффекты от их применения в виде артериальной гипотензии, пирогенных реакций, активации очагов хронической инфекции, а также токсической иммуносупрессии ограничивают их применение у пациентов с СДС (Кулезнев P.A., 2010).

С целью модуляции функциональной активности лимфоцитов и фагоцитов, нормализации в крови содержание Т-, B-лимфоцитов и их субпопуляций, повышения фагоцитарной активности нейтрофилов, завершенности фагоцитоза у больных с ГЫП на фоне СД предложено использовать левамизол (Ковалев И.Е., 1980; Абилов А., 1998), а также нуклеинат натрия (Земсков A.M., 1981; 1982). Однако отмеченные эффекты развиваются не ранее нескольких недель курсового применения, что приемлемо не во всех клинических ситуациях (Александрова С.С., 2010).

К иммунокорректорам со сходным механизмом действия, также рекомендованным к использованию у пожилых пациентов с ГНФ СДС, относится и препарат природного происхождения - деринат, содержащий дезоксирибо-нуклеат натрия, выделяемый из молок осетровых рыб (Турмухамбетова Б.Т., 2005). Его одна из точек приложения - стимуляция репаративных процессов и пролиферации клеток. У пенсионеров и ветеранов ВС с тяжелыми ГПП па фоне СД при развитии септических осложнений его введение сопровождается снижением тяжести токсико-резорбтивной лихорадки, эндогенной интоксикации и улучшению общего состояния пациентов. Одновременно констатирована стимуляция антиген-связывающей и бактерицидной активности лейкоцитов (Синьков A.A., 2002).

Ряд авторов (Артемова О.П., 1996; Кучерук О.Д., 2009) с иммунокорри-гирующей целыо рекомендуют включать в комплексную терапию ГНФ СДС препараты глюкозамипилмурамилпептидов, синтетическое производное которых (гликопин) предотвращает развитие иммунодепрессии при обширных ГНП, в т.ч. и в послеоперационном периоде. Препарат сшмулирует лейкопо-эз и функциональную активность нейтрофильных лейкоцитов, нормализует содержание иммуноглобулинов, абсолютное и относительное количество субпопуляций иммунорегуляторных клеток в крови, повышение активности естественных киллеров, что в итоге усиливает неспецифическую резистентность организма к бактериальной инфекции (Сетдикова Н.Х., 1995).

Принципиально иной подход к иммунокоррекции при ГНФ СДС у па-

циентов старших возрастных групп, в т.ч. с последствиями участия в боевых действиях, предусматривает применение препаратов эндогенного происхождения - гормонов и медиаторов иммунной системы, препаратов тимуса, костного мозга, цитокинов, интерлейкинов (Гарипова М.И., 2009). Первоначально с этой целью рекомендовано использовать пептидные гормоны тимуса (Лунин С.М., 2008), к первым поколениям которых относятся Т-активин, ти-малип, тимоптин и ряд других (Грипевич Ю.А., 1989). Однако их эффективность при лечении тяжелых ГНП мягких тканей, в т.ч. и у больных диабетом, оказалась невысокой. В последующем были разработаны синтетические аналоги естественных гормонов тимуса - а-тимозина и тимопоэтина, либо фрагменты этих веществ (Ломакин М.С., 1992). На их основе разработан препарат тимопентип, зарегистрированный и получившего признание в странах Евросоюза и США (Бобиев Г.М., 1997), а в РФ - тимоген и иммунофан (Смирнов B.C., 2004). Последний представляет собой синтетический гекса-пептид, аналог участка 32-39 аминокислотных остатков тимопоэтина (Лебедев В.В., 1999). Их включение в состав комплексной терапии ГНФ СДС сопровождается повышением в крови содержания уровней иммуноглобулинов различных классов, количества лимфоцитов различных субпопуляций, при этом отмечена нормализация функциональной активности иммунокомпе-тентных клеток (Покровский В.И., 1998).

Еще одними из иммуномодуляторов эндогенного происхождения, предложенными для включения в состав комплексной терапии ГНФ СДС и воздействия преимущественно на гуморальное звено иммунитета, являются В-активин и миелопид, созданные на основе иммунорегуляторных веществ из костного мозга - миелопептидов (Турсуков Б.С., 1992). Их эффективность обусловлена активным антителообразованием в продуктивную фазу иммуногенеза, в отличие от целого перечня других иммуномодуляторов, действующи^ только в индуктивной фазе иммунного ответа (Блинков Ю.Ю., 2000).

Синтетическим препаратом этой группы, предложенным для терапии осложненных форм СДС, является полиоксидоний (Гординская H.A., 2002;

Некрасов A.B., 2002), оказывающий активирующее влияние на систему неспецифической резистентности, а также моноциты, макрофаги, нейтрофилы и клетки - натуральные киллеры (Пинегин Б.В., 2002). Препарат обладает иммуномодулирующим эффектом, зависящим от исходного состояния функциональной активности факторов иммунной системы (Дамбаева C.B., 2000).

Для иммунокоррекции при осложненных формах раневой инфекции, последствий перенесенных травм и ранений, в т. ч. и при СДС, предложено использовать и препараты гипериммунной донорской плазмы, а также иммуноглобулинов (Белохвостикова Т.С., 2005.). Введение последних способствует усилению фагоцитоза, восстановлению опсонизации с участием IgG. Экзогенный IgG снижает тяжесть токсико-резорбтивной лихорадки, эндогенной интоксикации (Шварц Я. LLL, 2011). Препараты иммунизированной плазмы и иммуноглобулинов позволяют быстро корригировать дисфункции различных звеньев иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях, их механизм действия основан на возмещении ряда гуморальных факторов иммунитета. Отрицательные эффекты при их применении обусловлено снижением активности клеток натуральных киллеров, увеличение функциональной активности Т-супрессоров (Османова Т.Т., 2007).

При СДС, прогрессирующих некрозах подкожной клетчатки введение смеси иммуноглобулинов классов M, G и А (пентаглобин) уменьшает бактс-римию, антигенную нагрузку, нейтрализует токсины, повышает интенсивность фагоцитоза бактериальных антител, модулирует систему комплемента, снижает выраженность токсико-резорбтивной лихорадки (Исрафилов А. (Р., 2008), что позволяет снизить частоту септических осложнений и летальность.

Принципиально новые подходы к обеспечению иммунокоррекции были открыты после разработки препаратов аутологичных цитокинов активированных лимфоцитов (Бродовская О.Б., 2003; Никитина Т.Н., 2010). Высокая эффективность от их применения при иммунопатологических процессах в т.ч. и у пенсионеров и ветеранов ВС пожилого возраста с СДС, обуславливается их способностью угнетать избыточную пролиферацию фибробластов,

тормозить развитие воспалительной реакции путем ингибирования миграции макрофагов и лейкоцитов к очагу воспаления (Демьянов A.B., 2003; Авдеева Ж.И., 2009). Экзогенные цитокины обладают способностью индуцировать выработку иммунопептидов иммунокомпетентными клетками, что ускоряет процессы репарации тканей (Симбирцев A.C., 2004; Авдеева Ж.И., 2008).

Из провоспалительных цитокииов к применению в клинике разрешен лишь препарат ИЛ-lß (беталейкин). Его применение в составе мазей ускоряет процессы очищеиия ран от некротизированных тканей, стимулирует рост и развитие грануляционной ткани в хронических ранах, в т.ч. и па фоне СД (Бродовская О.Б., 2003). При системном введении препарат обладает способностью, наряду со стимуляцией кроветворения и клеток моноцитарно-макрофагального ряда, Т- и B-лимфоцитов, провоцировать системную воспалительную реакцию, усиливать токсемию (Абрамов В.В., 2007).

Еще одним препаратом цитокииов является ронколейкин, содержащий рекомбинатный ИЛ-2 (Анисимов АЛО., 2004). У пациентов с ГНФ СДС препарат оказывает влияние на пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и клеток - натуральных киллеров, усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, мононуклеаров, улучшают процессы презентации антигенов, а также продукцию иммуноглобулинов плазматическими клетками (Кулезнев P.A., 2010). Ронколейкин - средство прямого патогенетического воздействия при восстановлении сниженной иммупореактивпосги у пожилых ветеранов ВС с декомпенсированным СД (Горшеев АЛЛ., 2006).

Его внутривенное курсовое введение при СДС сопровождается положительной динамикой со стороны Т-клеточного звена иммунной системы, при этом в случаях гиперэргического состояния в крови снижается абсолютное и относительное количество Т-активных лимфоцитов, увеличивается величина ИРИ (Крепкогорский Н.В., 2007; Липин А.Н., 2009). Значение ФЧ у больных с гипоергическим типом ответа (часто характерен для лиц пожилого возраста, ветеранов ВС, пенсионеров) увеличивается не только в крови, но и в регионе воспаления (Селиверстов Д.В, 2007; Иванов В.В., 2008).

Наряду с положительным мнением о результатах применения препаратов цитокинов при диабетической стопе, рядом авторов приводятся мнения о том, что введение цитокинов у таких больных необоснованно (Егорова В.Н., 2004). С точки зрения доказательной медицины, несмотря на более чем десятилетний опыт применения препаратов рекомбинантиых цитокинов при лечении пациентов с диабетической стопой, практически отсутствуют рандомизированные мультицентровые исследования таких препаратов у ветеранов ВС пожилого возраста (Кузнецов М.В., 2005; Кулезнев P.A., 2010). Экзогенные цитокины быстро разрушаются в плазме, для терапевтического воздействия необходимо увеличивать вводимую дозу препарата, что увеличивает их токсический эффект в пожилом возрасте (Липин А.Н., 2009).

Можно заключить, что местное консервативное лечение ран и целенаправленная иммунотерапия являются важнейшими компонентами патогенетически-обоснованного лечения ГНФ СДС у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста. Ограниченное использование в клинической практике новых методов, с учетом их влияния на типовые патологические процессы нарушения репаративного гистогенеза и иммунодефицита у таких пациентов обусловлено как отсутствием единого мнения об алгоритмах выбора препарата, а также патофизиологических критериев к их назначению, показаниях, дозировках и способах введения лекарственных средств у пожилых с СДС. Практическое решение этих вопросов, несомненно, актуально.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Лагвилава, Темур Олегович

ВЫВОДЫ

1. В 96,5% клинических наблюдений системная реакция организма ветеранов ВС пожилого и старческого возраста при синдроме диабетической стопы в виде вторичного иммунодефицита смешанного генеза и токсико-резорбтивной лихорадки детерминируют существенные особенности клинико-лабораторных проявлений типовых патологических процессов -в пораженном сегменте конечности, в частности, нарушения микроциркуляции, артериальную гипоксемию, венозное полнокровие, лимфостаз, прогрессирующую ангиопатию на фоне диабетической нейропатии, снижение экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста, замедление течения фаз раневого процесса, длительную демаркацию зон гнойно-некротического поражения, высокую частоту рецидивов.

2. Неудовлетворительные результаты оказания медицинской помощи при выборе ранозаживляющих средств и средств коррекции иммунодефицита при синдроме диабетической стопы у ветеранов ВС старших возрастных групп обусловлены недооценкой патофизиологических особенностей системных реакций организма и типовых патологических процессов, с последующей неправильной оценкой локализации (25,7%), глубины (22,2%) гнойно-некротического процесса, формы и стадии заболевания (30,1%); ошибками при верификации гнойных осложнений (17,4%), в т.ч. остеомиелита (10,3%); дефектами в оценке показаний, выборе схем и режима проведения антибактериальной (81,5%) и иммуномодулирующей (79,7%) терапии, ошибками при определении общей тактики и алгоритме хирургического лечения (72,6%).

3. Патогенетически - обусловленные методики местного лечения и иммунотерапии гнойно-некротических поражений нижних конечностей при диабете у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста должны предусматривать использование кремов и мазей сульфадиазина серебра, в т.ч. с эпидермальным фактором роста, раневых покрытий из природных полимеров с серебром, предотвращающих пересыхание тканей и углубление некроза, а также курсовое введение лекарств, обеспечивающих снижение интоксикации, купирование системной воспалительной реакции, дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, фагоцитоз, антителообразование, активность неспецифических факторов защиты.

4. Оптимизировать течение репаративных процессов, ускорить очищение ран, и продолжительность периода их заживления, снизить частоту рецидивов на 17,2-20,5% (р < 0,05) позволяет ежедневное местное применение 0,4-08% гидрогелей карбополов, модифицированных электрически, в состав которых целесообразно включать антисептики, противовоспалительные, иммунотропные средства, стимуляторы регенерации (эпидермальный фактор роста).

5. Местное консервативное лечение гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы у ветеранов ВС пожилого и старческого возраста кремами или мазями с сульфадиазином серебра, в т.ч. с эпидермальным фактором роста, раневыми покрытиями из природных полимеров (карбоксиметилцеллюлозой или альгиновыми кислотами) с серебром сокращает продолжительность периода очищения ран от детрита на 9,7 суток (р < 0,05), снижает частоту рецидивов гнойно-некротического процесса на 34,4% (р < 0,05), а также целесообразно экономически, сокращая расходы на лечения на 26-31%) (р < 0,05). Курсовое назначение иммуномодуляторов при осложненных формах синдрома диабетической стопы у ветеранов ВС старших возрастных групп купирует явления интоксикации и системной воспалительной реакции, снижает частоту нагноения и рецидивов гнойно-некротического процесса, продолжительность периода подготовки ран к кожной пластике, а также сокращает частоту выполнения ампутаций на уровне голени и бедра на 13%) (р < 0,05).

6. Алгоритм оказания медицинской помощи ветеранам ВС пожилого и старческого возраста с гнойно-некротическими формами диабетической стопы должен предусматривать целенаправленную диагностику локализации, глубины поражения, формы заболевания, а также местное лечения ран в условиях влажной среды при использовании серебросодержащих кремов и раневых покрытий, предотвращающих пересыхание тканей и углубление некроза, в комплексе с иммуномодулирующей терапией препаратами дезоксирибонуклеиновой кислоты или рекомбинантного интерлейкина-2, обеспечивающих восстановление функциональной недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифических факторов защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При поступлении в стационар ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с синдромом диабетической стоны обследование должно быть направлено на максимально раннюю верификацию локализации и протяженности гнойно-некротического поражения, преимущественно развившейся формы синдрома, наличия гнойных осложнений (остеомиелита), выраженность нейроангиопатии, а также тяжесть клипико-лабораторных признаков иммунодефицита.

2. Для предотвращения прогрессировать нейропатического и нейроишемического поражения конечностей, развития гнойных осложнений, комплексная терапия ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с гнойно-некротическими формами диабетической стопы должна предусматривать максимально быструю и исчерпывающую коррекцию гипергликемии инсулином короткого действия, терапию диабетической нейроангиопатии (препаратами липоевой кислоты по 600 ед/сутки), антиок-сиданты (актовегин по 5,0; цитофлавин по 10 мл; аскорбиновая кислота и токоферола ацетат - по 400 и 300 мг/сутки, соответственно).

3. Патогенетически-обоснованное местное лечение гнойных ран при диабетической стопе у ветеранов ВС старших возрастных групп как на этапах подготовки к пластическому закрытию, так и с целыо стимуляции самостоятельного заживления, должно предусматривать использование раневых покрытий из карбоксиметилцеллюлозы, альгиновых кислот с серебром, а также кремов с сульфадиазином серебра, эпидермальпым фактором роста.

4. При осложненном течении нейропатической формы синдрома диабетической стопы, развитии критической ишемии конечности (Ш-1У ст.), в состав комплексной терапии должны включаться препараты фракционированного гепарина (фраксипарин, клексан - по 0,4 мг сутки), гепариноидов (сулодексид (Весел Дуэ Ф) - по 600 ЛЕ), а также простагландинов (вазапростан - по 40 мкг в течение 2 часов 2 раза в сутки -10 суток), а также 2,4% раствора эуфиллина - по 5 мл, 1% раствор никотиновой кислоты •- 1 мл 2 раза в сутки. При неэффективности вазоактивной терапии и нарастании явлений критической ишемии с целью спасения конечности показано выполнение реконструктивных операций на сосудах.

5. При прогрессировании гнойно-некротического процесса, системной воспалительной реакции, развитии тяжелого сепсиса, в комплексную терапию ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с гнойно-некротическими формами диабетической стопы целесообразно включать препараты дезоксирибонуклеиновой кислоты (деринат по 75 мг дважды в сутки, курс 14 инъекций) или человеческого рекомбинантного интерлейкина-2 (по 1 млн МЕ дважды через сутки).

6. Система хирургического лечения ветеранов ВС пожилого и старческого возраста с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы, наряду с обоснованным выбором средств местного лечения и иммунотерапии, должна предусматривать выполнение реконструктивных операций на стопе или голени (аутодермопластики; малой ампутации; ранней реконструкции с кожной пластикой после резекции стопы или с выполнением первичной реконструкции).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лагвилава, Темур Олегович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю.К. Справочник хирурга: раны и раневая инфекция / Ю.К. Абаев. - Ростов-на-Дону.: Медицина для всех, 2006. - 427с.

2. Абилов, А. Влияние левамизола на сохранность живой массы поросят / А. Абилов, Г. Ескин, В. Афанасьев и др. // Свиноводство. - 1998. - №5. -С.29-31.

3. Абрамов, В.В. Интерлейкин-1 в цитокиновой сети: фундаментальные и прикладные аспекты / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамов // Успехи современной биологии. - 2007. - Т. 127, вып. 6. - С. 570-579.

4. Авдеева, Ж.И. Иммуноадыовантный эффект цитокинов / Ж.И. Авдеева, H.A. Алпатова, С.Е. Акользина // Тихоокеан. мед. жури. - 2009. - № 3. - С. 19-22.

5. Авдеева, Ж.И. Показатели клеточного иммунного ответа при иммунизации мышей антирабической вакциной на фоне цитокинов / Ж.И.Авдеева, С.Е.Акользина, H.A. Алпатова // Цитокины и воспаление - 2008. - Т. 7, №4.-С. 15-20.

6. Агарков, И.М. Опыт изучения качества жизни больных сахарным диабетом / И.М. Агарков // Пробл. социал. гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2006. -№1. - С. 24-26.

7. Агеенко, Е.М. Приоритетные задачи и направления работы Госпиталя в современных условиях / Е.М.Агеенко, Т.Н.Жукова, В.А.Пастухов // Санкт-Петербургский госпиталь для ветеранов войн от основания до наших дней. - СПб.: РГПУ им. А.И.Герцена, 2006. - С. 31-32.

8. Албанова, В.И. Эффективность применения коллагеносодержащих покрытий в дерматологии / В.И. Албанова // Междунар. конф. «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов. -М., 1995. - С. 112-113.

9. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: методические'рекомендации. / Министер. здравоохран. и

соц. развития Рос. Федерации [и др.] ; под ред. И. И. Дедова, М.В. Шестако-вой. — Изд. 2-е. — М.: Медиа Сфера, 2006. — 104 с.

10. Александрова, С.С. Функциональная и морфологическая характеристика иммунной системы организма при применении иммуномодулятора натрия нуклеината: дис. ... канд. мед; наук / С.С. Александрова. - Саратов, 2010.- 144 л.

11. Алексеева Т.М. Влияние иммуномодулятора бестим на клиническое состояние и иммунную реактивность больных идиопатическими воспалительными миопатиям / Т.М. Алексеева, Н.В. Шабашова, Е.В. Фролова // Цитокины и воспаление - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 20-23.

12. Аметов, A.C. Алгоритм диагностики и управления сахарным диабетом 2 типа / A.C. Аметов, Т.Ю. Демидова, Е.В. Доскина и др. // Клинич. рекомендации для врачей. -М.: Б.и., 2007. - С. 13-14.

13. Аникин, А.И. Значение оценки микроциркуляторных нарушений в лечении некротических поражений при синдроме диабетической стопы: дис. ... канд. мед. наук / А.И. Аникин. - М., 2009. -146 л.

14. Анисимов, АЛО. Иммунотерапия ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом: пособие для врачей / АЛО. Анисимов. -Казань: Б.и., 2004. - 28 с.

15. Антонов, С.Ф. Технология получения биосовместимых полимерных материалов на основе природных белков и полисахаридов: авгореф. дис.... канд. хим. наук / С.Ф.Антонов. - СПб., 1999. - 20 с.

16. Анцифиров, М.Б. Синдром диабетической стопы: современные направления в лечении и профилактике / М.Б. Анцифиров, ЕЛО. Колиниченко // Рус. мед. жури. - 2005. - Т. 13, №6. - С. 367-370.

17. Аристов, А.М. Клинико-анатомическое обоснование вариантов использования подошвенного комплекса тканей в реконструктивной хирургии: дис. ... канд. мед. наук / А.М.Аристов. - СПб., 2008. - 206 л.

18. Артемова, О. П. Влияние гликопина на состояние местного иммунитета / О. П. Артемова // Иммунология. — 1996. - №6. - С. 62-65.

19. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его сосудистых осложнений / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. - М.: Медицина, 2005.-512 с.

20. Барташевич, Е.В. Обоснование мероприятий повышения эффективности технологий хирургического лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В.Барташевич. - Великий Новгород, 2010. - 24 с.

21. Бахарев, И.В. Синдром диабетической стопы: диагностика, лечение, профилактика / И.В. Бахарев, Ю.А. Редькин // Сахар, диабет. - 2003.

- № 1. - С. 24-28.

22. Бегма, А.Н. Оптимизация лечения нейроишемической формы синдрома диабетической стопы / А.Н. Бегма, И.В. Бегма, Д.И. Дёмин и др. // Здравоохранение Урала. - 2003. -№ 9. - С. 12-19.

23. Белов, В.В. Влияние кратковременной иммуносупрессии на приживление кожных трансплантатов при синдроме диабетической стопы / В.В. Белов, В.Н. Бордуновский, Н.М. Грекова // Вестн. хирургии - 2007. - Т. 166, № 5. - С. 32-35.

24. Беловолова, P.A. Посттравматические нарушения механизмов неспецифической резистентности, клеточных и гуморальных факторов иммунитета и их коррекция: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / P.A. Беловолова. -Ростов н/Д, 1992.- 34 с.

25. Белохвостикова, Т.С. Закономерности нарушения деятельности иммунной системы у больных с хроническими формами раневой инфекции и методы их коррекции: дис. ... д-ра мед. наук / Т.С. Белохвостикова. - Красноярск, 2005.-284 л.

26. Блатун, Л.А. О возможностях современных мазей в лечении гнойных ран, пролежней и трофических язв / Л.А.Блатун // Фармац. вестн. - 2008.

- № 4. - С. 54-57

27. Блинков, Ю.Ю. Изучение влияния миелопида и его компонентов на иммунологическую реактивность: дис. ... канд. мед. наук / Ю.Ю. Блинков.

- Курск, 2000. - 198 л.

28. Бобиев, Г.М. Синтез тимопентина и его аналогов методом активированных эфиров / Г.М. Бобиев // Вестн. Душанбин. пед. универ. - 1997. - № 6. - С. 12-17.

29. Боклин, A.A. Влияние тактики хирургического лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы на состояние иммунитета / A.A. Боклин, Е.П. Кривощеков, С.А. Блащенкова и др. // Материалы междунар. симпоз. «Диабетическая стопа». - 2005. - №3. - С. 63.

30. Болотова, Д.Г. Анализ лечения гнойно-пекротических форм синдрома диабетической стопы / Д.Г. Болотова, C.JI. Лобанов, Б.Ю. Морозов // Сердеч. - сосудистые заболевания. - 2007. - Т.8, № 4. - С. 38-39.

31. Бондарев, C.B. Применение коллагеназы для лечения ран и рубцов кожи: дис. ... канд. мед. наук/C.B. Бондарев. - СПб., 2007. - 125 л.

32. Бреговский, В.Б. Помощь пациентам с синдромом диабетической стопы в Санкт-Петербурге / В. Б. Бреговский // Сахар, диабет. - 2009. - № 1. -С. 22-24.

33. Бреговский, В.Б. Поражение нижних конечностей при сахарном диабете / В.В. Бреговский, A.A. Зайцев, А.Г. Залевская и др. - М.: Диля, 2004.

- 263 с.

34. Брискин, Б.С. Вопросы патогенеза и тактики комплексного лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы / Б.С. Брискин, Е.А. Тартаковский// Хирургия. - 2003. - №3. - С. 85-88.

35. Брискин, Б.С. Гнойно-некротические осложнения синдрома диабетической стопы и их отражение в МКБ-10 и стандартах страховой медицины / Б.С. Брискин, М.Д. Дибиров // Хирургия. - 2007. - № 1. - С. 49-54.

36. Брискин, Б.С. Основные направления в комплексной терапии больных с осложненными формами стопы диабета / Б.С. Брискин, A.B. Прошин, Е.В. Кузнецов // Междунар. мед. жури. - 2001. - № 8. - С. 49-52.

37. Бродовская, О.Б. Эффективность местного применения Беталейки-на (рекомбинантного интерлейкина-1 бета) у больных хроническим тонзиллитом / О.Б. Бродовская, Е.А. Бачерикова, A.C. Симбирцев // Цитокипы и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 9-12.

38. Будневский, C.B. Новые раневые покрытия, содержащие серото-нин и трипсин, в лечении экспериментальных гнойных ран: дис. ... канд. мед. наук / C.B. Будневский. - М., 2006. - 136 л.

39. Викулова, O.K. Стандарты оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом Американской диабетической ассоциации: пересмотр 2009 года: краткое содержание / O.K. Викулова // Сахар, диабет. - 2009. -№ 1,-С. 71-75.

40. Володин, H.H. Справочник по иммунотерапии для практического врача / H.H. Володин, М.Г. Дегтярева, C.B. Дмитрюк и др. - СПб.: Диалог, 2002.-480 с.

41. Галстян, Г.Р. Организация помощи больным с синдромом диабетической стопы в Российской Федерации / Г.Р. Галстян, И.И. Дедов // Сахар, диабет. - 2009. - № 1. - С. 4-7.

42. Гарипова, М.И. Инсулин-транспортирующие системы крови в норме и при сахарном диабете первого типа. Теоретические и прикладные аспекты: дис. ... д-ра мед. наук. / М.И. Гарипова. - Уфа, 2009. - 354 л.

43. Генес, B.C. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований / B.C. Генес. - М.: Наука, 1967. - 208 с.

44. Устройство для наложения технофизических воздействий на структурируемые технологические переделы: Заявка № 95108814/25. Рос. Федерация : МПК6: СЗОВЗО/ОО, G05D27/00 / Н.Ф. Глухарев, Г.К. Ивахпюк, В.Г. Левинсон. - № 2100492; заявл. 30.05.1995; опубл. 27.12.1997, Бюл. № 21. -С. 1-9.

45. Гординская, H.A. Влияние полиоксидония на уровень интоксикации у ожоговых больных / H.A. Гординская, С.И. Пылаева, В.Г. Сидоркин и др. // Иммунология. - 2002. - № 6. - С. 359-363.

46. Горшеев, А.Н. Изучение эффективности ронколейкина для профилактики гнойно-воспалительных осложнений у больных с термическими ожогами / А.Н. Горшеев, Т.Н. Обыденникова, В.В. Усов // Тез. докл. XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 513.

47. Гофман, В.Р. Иммунодефицитные состояния / В.Р. Гофман, U.M. Калинина, С.А. Кетлинский. - СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.

48. Грекова, U.M. Способ улучшения резулыатов локальных операций по поводу гнойно-некротических заболеваний стопы при сахарном диабете / Н.М. Грекова, Ю.В. Лебедева, В.Н. Бордуновский //Вестн. хирургии. - 2003. -Т. 162, №5. - С. 78-81.

49. Грекова, Н.М. Хирургия диабетической стопы / Н.М. Грекова, B.II. Бордуновский. - М.: Медпрактика, 2009. - 142 с.

50. Гриневич, Ю.А. Иммунобиология гормонов тимуса / Ю.А. Грине-вич, В.Ф. Чеботарев, И.С. Никольский. - Киев.: Здоровья, 1989. - 152 с.

51. Гришина, Т.И. Иммунокоррекция полиоксидопием в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений синдром диабетической стоны / Т.И. Гришина, А.И. Станулис. - Иммунология. - 2000. - №5. - С. 32 - 34.

52. Гришина, Т.И. Лечение гнойно-септических осложнений у больных диабетом / Т.Ю. Гришина, А.И. Станулис, A.B. Жданов и др. // Аллергия, астма и клинич. иммунология. - 2000. - № 1. - С. 47-48.

53. Гублер, Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов / Е.В.Гублер. - Л.: Медицина, 1970. - 320 с.

54. Гублер, Е.В. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований / Е.В.Гублер, В.С.Генес. -М.: Наука, 1968.-208 с.

55. Гудзь, О.В. Современные подходы к разработке нормативного документа на гели на основе карбопола / О.В.Гудзь, О.А.Худайкулова, Е.И.Я-ловенко и др. // Провизор. - 2007. - № 12. - С. 37-45.

56. Гурьева, И.В. Диабетическая стопа: эпидемиология и социально экономическая значимость проблемы / И.В. Гурьева // Рус. мед. журн. - 1998. -Т. 6, № 12.-С. 802-805.

57. Гурьева, И.В. Факторы риска развития синдрома диабетической стопы/И.В. Гурьева //Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 5, № 6. - С. 318-321.

58. Дамбаева, С.В. Влияние полиоксидония па функциональную активность фагоцитов периферической крови человека / С.В. Дамбаева // Аллергия, астма и клинич. иммунология. - 2000. - № 11. - С. 6-9.

59. Дедов, И.И. Диабетическая стопа / И.И. Дедов, О.В. Удовиченко, Г.Р. Галстян. - М.: Практическая медицина, 2005. - 188 с.

60. Дедов, И.И. Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова. - М.: МЗ РФ, 2003.- 86 с.

61. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокииов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Сим-бирцев // Цитокины и воспаление - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

62. Дибиров М.Д. Результаты хирургического лечения диабетической стопы у геронтологических больных / М.Д. Дибиров, Д.Г. Киртадзе, А.А. Дибиров // Хирургия. - 2006. - № 9. - С. 46-48.

63. Дибиров, М. Д. Качество жизни пожилых больных с синдромом диабетической стопы / М.Д. Дибиров, Д. Г. Киртадзе, С. А. Терещенко и др. // Клинич. геронтология. - 2007. - Т. 13, № 5. - С. 15-20.

64. Дибиров, М.Д. Диабетическая стопа: выбор лечения у лиц пожилого и старческого возраста / М.Д. Дибиров // Consilium medicum. - 2004. - Т.6, №12. - С. 27-31.

65. Дибиров, М.Д. Современные возможности консервативного и хирургического методов лечения гнойно-некротических поражений стоп у

больных сахарным диабетом / М.Д. Дибиров, Д.И. Черкезов, P.A. Манушарова//Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 28. - С. 1915 - 1918.

66. Дибиров, М.Д. Хирургическое лечение осложнений диабетической ангиопатии / М.Д. Дибиров, Б.С. Брискин. - М.: Б.и., 2001. - 327с.

67. Дубошина, Т.Б. Тактика хирургического лечения больных с гнойными осложнениями диабетической стопы / Т.Б. Дубошина, К.С. Яйлаханян // Анналы хирургии. - 2008. - № 1 . - С. 77-79.

68. Дубошина Т.Б. Лечение больных с синдромом диабетической стопы в хирургической клинике / Т.Б. Дубошина, К.С. Яйлаханян // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16.-№ 5.- С. 1-3.

69. Егорова, В.Н. Ронколейкин. Комплексное лечение инфекционных заболеваний / В.Н. Егорова, A.M. Попович. - СПб: Альтернативная полиграфия, 2004. - 48 с.

70. Жукова, Т.Н. Возможности оказания специализированной медицинской помощи в условиях Санкт-Петербургского госпиталя для ветеранов войн / Т.Н.Жукова // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Прил. - 2007. -№1 (17), ч.1.-С. 83-84.

71. Залкан, П.М. Влияние синтетических моющих средств па реактивность кожи морских свинок / П.М. Залкан, Е.А. Иевлева // Актуальн. вопр. проф. дерматол. - М., 1965.-С. 106-112.

72. Земсков, A.M. Вторичные иммунодефицитные состояния и коррекция нуклеинатом натрия / A.M. Земсков, В.Г. Передирий, В.М. Земсков // Терапевт, арх. - 1982. - Т. 54, №4. - С. 55-58.

73. Земсков, A.M. К механизму стимуляции иммуногенеза нуклеинатом натрия / A.M. Земсков, В.М. Земсков, A.B. Петров // Иммунология. -1981. - №1. - С. 52-55.

74. Иванов, В.В. Рекомбинантный интерлекин - 2 в комплексном хирургическом лечении диабетической стопы / В.В. Иванов, К.В. Пучков, Д.В. Селиверстов // Сбор, науч-практ. работ «20 лет Клинической больнице №1». - М.: ИД «Медпрактика - М», 2008. - С. 28-32.

75. Исрафилов, А.Ф. Иммуноглобулин человека нормальный. Препараты для внутримышечного и подкожного введения / А.Ф. Исрафилов, М.М. Алсыпбаев, В.А. Трофимов. - Уфа: «Микроген», 2008. - 130 с.

76. Кисляков, В.А. Особенности хирургической тактики в лечении гнойно-некротических поражений различных форм диабетической стопы / В.А. Кисляков // Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом: труды иауч,-практ. конф. - М.: Б.и., 1996. - С. 260-267.

77. Кокобелян, А.Р. Синдром диабетической стопы и атеросклероз артерий нижних конечностей / А.Р. Кокобелян, Ю.М. Зигмантович // Вести, хирургии. - 2006. - Т. 165, № 3. - С. 74-78.

78. Колосов, А.И. Влияние сочетанного применения пирогенала и цик-лофосфана на экспериментальные опухоли / А.И.Колосов, Р.Г.Куприн // Во-пр. онкологии. - 1977. - Т. 23, № 10. - С. 90-92.

79. Кондратьева, Т.С. Технология лекарственных форм: в 2 т.: т. I / Т.С.Кондратьева. -М.: Медицина, 1991. -494 с.

80. Кононский, А.И. Гистохимия / А.И. Копонский. - Киев: Вшца школа, 1976. - 365 с.

81. Корнева, Е.А. Введение в иммунофизиологию (учебное пособие) / Е.А. Корнева. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - 48 с.

82. Котухова, Я.И. Комплексная клинико-лучевая диагностика и медико-социальная реабилитация при диабетической остеоартропатии: дис. ... канд. мед. наук / Я.И. Котухова. - М., 2002. - 167 л.

83. Краснюк, И.И. Фармацевтическая технология, технология лекарственных форм / И.И.Краснюк, Г.В.Михайлова, Л.И.Мурадова. - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 201 1.- 560 с.

84. Крепкогорский, Н.В. Применение цитокинотерапии рекомбинант-ным ил-2 в хирургическом лечении больных с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Крепкогорский. - Казань, 2007. - 24 с.

85. Кузин, В.Б. Влияние препарата мексидол на ряд показателей вегетативного статуса и гуморального иммунитета / В. Б. Кузин, Д. В. Тепаев // Фарматека. - 2006. - № 16. - С.76-78.

86. Кузнецов, М.В. Иммунотерапия ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом / М.В. Кузнецов, АЛО. Анисимов // Тез. докл. IV Всерос. науч.-практ. конф.: Абдоминальная хирургическая инфекция: перитонит. - М., 2005. - С. 46.

87. Кузнецов, H.A. Профилактика и лечение инфекции в хирургии / H.A. Кузнецов, Г.В. Родоман. - М., РГМУ, 2002. - 75 с.

88. Кулагина, М.Г. Иммунопрофилактика и иммунокоррекция ликопи-дом инфекционно-воспалительных осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: дис..... канд. мед. наук. - Краснодар, 2004. -

193л.

89. Кулезнев, P.A. Рекомбинантный интерлейкин-2 в профилактике послеоперационной хирургической инфекции у больных сахарным диабетом при ампутации нижних конечностей на уровне бедра: дис. ... канд. мед. наук / P.A. Кулезнев. - М., 2010. - 118 л.

90. Кучерук, О.Д. Иммунный ответ у крупного рогатого скота на введение вакцины против некробактериоза с иммуномодулятором Гликопином / О.Д. Кучерук, Г.И. Устинова, A.A. Сидорчук, С.Д. Панасюк // Журнал ветеринария и кормление (Веткорм). - 2009. - № 2. - С. 25 - 26.

91. Лебедев, В.В. Иммунофан - синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты применения" / В.В. Лебедев // Иммунология. - 1999. - №1. - С. 25-30.

92. Липатов, В.А. Патогенез раневого процесса и подходы к лечению гнойных ран / В.А. Липатов // Матер, науч. конф. молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы медицины и фармации». - Курск, 2005. -С. 126-128.

93. Липин, А.Н. Совершенствование диагностики и лечения больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.Н. Липин. - СПб., 2009. - 36 с.

94. Ломакин, М.С. Гормоны и другие биологически активные вещества тимуса: структуры и функции: Обзор / М.С. Ломакин, Н.Т. Арцимович//Иммунология. - 1992. - №1. - С. 10-15.

95. Ломая, М.П. Восстановительное лечение последствий повреждений и заболеваний суставов пальцев кисти / М.П.Ломая // Травматология и ортопедия России. - 2008. - № 3. - С. 35-42.

96. Лунин, С.М. Влияние пептидов тимуса на иммунный статус в норме и при воспалениях, индуцированных бактериальным токсином: дис. ... канд. мед. наук . - Пущино, 2008. - 129 л.

97. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. / М.Д.Машковский. - М.: Новая волна, 2010. - 1216 с.

98. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств.- М.: Б.и., 1984. - 37 с.

99. Милюков, В.Е. Сахарный диабет как хирургическая проблема / В.Е. Милюков, В.Н. Оксем //Анналы хирургии. - 2008. - № 3 . - С. 10-14.

100. Митиш, В.А. Гнойно-некротические поражения нейроишемической формы синдрома диабетической стопы. Новые возможности комплексного хирургического лечения / В.А. Митиш, И.Ф. Ерошкин, A.B. Ерошенко // Эндокр. хирургия. - 2008. - № 1. - С. 15-19.

101. Мкртумян, А. М. Сахарный диабет 2 типа лечение в пожилом возрасте / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Рос. мед. журн. — 2005. — №27. —С. 1838-1841.

102. Молчанова, Л.Ф. Принципы медицинской реабилитации участников локальных конфликтов / Л.Ф.Молчанова, С.А.Косарев // Матер, республ. науч.-практ. конф. «Развитие межведомственной системы медико-

социальной реабилитации и адаптации ветеранов войн и членов их семей». -Псков, 2004. - С. 58-61.

103. Назаренко, Г.И. Рана. Повязка. Больной / Г.И. Назаренко, ИЛО. Сугурова, С.П. Глянцев. - М.: Б.и., 2002. - 112 с.

104. Некрасов A.B. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства / A.B. Некрасов, Н.Г. Пучкова // Иммунология. - 2002. - № 6. - С. 329-333.

105. Неменова, Ю.М. Методы лабораторных клинических исследований / Ю.М. Неменова. - М.: Медицина, 1972. - 424 с.

106. Никитин, A.B. Противомикробные препараты как иммуномодуляторы биологической реактивности организма / A.B. Никитин, Т.В. Смолкина, А.И. Йорданова // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т. 46, №2. -С. 33-36.

107. Никитина, Т.Н. Стимуляция иммунного ответа препаратами цитокинов и их стандартизация: дис. ... канд. мед. наук / Т.Н. Никитина. - М, 2010. - 169 л.

108. Оболенский, В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы / В.Н.Оболенский // Фарматека. - 2008. - № 8. - С. 49-52.

109. Ольшанский, М.С. Эндоваскулярная коррекция многоэтажного поражения артерий при критической ишемии нижней конечности у больного пожилого возраста / М.С. Ольшанский, В.В. Есипенко, A.A. Иванов и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2007. - Т. 13, № 2. - С. 42-44.

110. Османова, Т.Т. Нарушение тканевых и сосудистых реакций при экспериментальном пародонтите на фоне сахарного диабета и применение настойки калгана для их коррекции: дис. ... канд. мед. наук / Т.Т. Османова. -М, 2007.- 114 л.

111. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения кожи (методич. указания), № 2162-79. - М., 1980. - 23 с.

112. Павлов, Ю.И. Распространенность гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы и преимущества

специализированной помощи / Ю.И. Павлов // Вести, хирургии. - 2005. - Т. 164, №5.-С. 19-22.

113. Пинегин, Б.В. Клинические аспекты применения имуномодулятора полиоксидония. Пособие для врачей / Б.В. Пинегин, H.H. Ильина, Т.В. Латышева и др. - М.: ФГУП "Медсервис", 2002. - 36 с.

114. Подопригора, Г.И. Температура тела и реакция на пирогенал у безмикробных и обычных животных / Г.И. Подпригора // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1978. - Т. LXXXV, №3. - С. 263-264.

115. Покровская, М.П. Цитология раневого экссудата как показатель процесса заживления ран / М.П.Покровская, М.С.Макаров. - М.: Медгиз, 1942.-44 с.

116. Покровский, В.И. Иммунофан - пептидный препарат нового поколения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения / В.И. Покровский, В.В. Лебедев, Т.М. Шелепова // Практикующий врач. - 1998. - №12 (1): Клинич. иммунология. Инфекц. болезни. - Вып. 4. - С. 14-15.

117. Рабен, A.C. Профессиональная дерматология. - 2-е изд., переработанное и дополненное / A.C. Рабен, А.П. Долгова. - М.: Медицина, 1975.-319 с.

118. Редькин, Ю.А. Синдром диабетической стопы: диагностика, лечение, профилактика / Ю.А. Редькин, И.В. Бахарев. - М.: Б.и., 2003. -С. 33-41.

119. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.Ю. Хабриева. - М.: Медицина, 2005.-832 с.

120. Рыбников, О.И. Особенности социально-психологической адаптаии военнослужащих, получивших ранения / О.И.Рыбников, В.В.Манихин // Воен.-мед. журн. - 2004. - Т. 325, №3. - С. 29-33.

121. Сачек, М.Г. Иммунологические аспекты хирургической инфекции / М.Г. Сачек, А.Н. Косинец. - Витебск: Б.и., 1994. - 139 с.

122. Светухин, A.M. Гнойная хирургия: современное состояние проблемы / A.M. Светухин, Ю.А. Амирасланов. - М.: Б.и., 2004. - 752 с.

123. Светухин, A.M. Гнойно-некротические осложнения синдрома диабетической стопы / A.M. Светухин, А.Б. Земляной // Consilium medicum. -2002. - Т.4, №10. - С. 16-21.

124. Светухин, A.M. Комлексное хирургическое лечение гнойно-некротических форм диабетической стопы / A.M. Светухин, А.Б. Земляной // Избран, курс лекций по гнойн. хирургии. - М.: Б.и., 2007. - С. 153-171.

125. Селиверстов Д.В. Рекомбинантный интерлекин - 2 в комплексном хирургическом лечении диабетической стопы / Д.В. Селиверстов, В.В. Иванов, К.В. Пучков // Тенденции, стратегии и развитие медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара: сборн. науч. статей - Рязань: Б.и., 2007. - С. 259-267.

126. Семитко, С.П. Сочетание эндоваскулярной и хирургической коррекции проявлений мультифокального атеросклероза у пациентки пожилого возраста / С.П. Семитко, A.C. Ярощук, С.А. Цигелышков и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2004. - Т. 10, № 3. - С. 125-128.

127. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство (под ред. В.С.Савельева). - М.: Из-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2004. - 130 с.

128. Сетдикова, Н.Х. Влияние иммуностимулятора гликопина на состояние здоровья и некоторые показатели иммунной системы здоровых добровольцев / Н.Х Сетдикова // Иммунология. - 1995. - №2. - С.49-54.

129. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление - 2004. - Т.З, № 2. - С. 16-21.

130. Синьков, A.A. Комплексное лечение трофических язв нижних конечностей с применением дезоксирибонуклеата натрия: дис. ... канд. мед. наук.-М., 2002.- 150 л.

131. Слепнев, М.В. Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров: дис. ... канд. мед. наук / М.В. Слепнев. - СПб., 2004. - 247 л.

132. Смирнов, B.C. Биорегулирующая терапия тимогеном инфек-ционно-восполительных заболеваний кожи // Журн. науч.-практ. общества врачей-косметологов Санкт-Петербурга. - 2004. - Вып. 5. - С. 49-52.

133. Танбаева, Г.З. Особенности сахарного диабета в пожилом возрасте / Г.З. Танбаева // Клинич.геронтология. - 2003. -Т.9, №1. - С. 29-33.

134. Тарусов, Б.Н. Биофизика / Б.Н.Тарусов, В.Ф.Антонов, Е.В. Бурлакова и др. - М.: Высшая школа, 1968. - 468 с.

135. Токмакова, А.Ю. Современная концепция ведения больных с хроническими ранами и сахарным диабетом / А.Ю. Токмакова, Г.Ю. Страхова, Г.Р. Галстян // Сахар, диабет. - 2005. - № 1. - С. 27-30.

136. Токмакова, А.Ю. Современная концепция диагностики и лечения хронических ран у больных с синдромом диабетической стопы / А. Ю. Токмакова // Сахар, диабет. - 2009. - № 1. - С. 14-17.

137. Турмухамбетова, Б.Т. Эффективность применения препарата деринат в комплексном лечении больных с синдромом диабетической стопы: отчет о НИР / Б.Т. Турмухамбетова, В.А. Елпатова. - Оренбург, 2005. - 38 с.

138. Турсуков, Б.С. Целесообразность применения миелопида (В-активина) в комплексном лечении ожоговой болезни / Б.С. Турсуков, К.Х. Махмудов, Д.А. Туйчиев //Иммунология. - 1992. - №6. - С. 42-43.

139. Удовиченко, О.В. Иммобилизирующая разгрузочная повязка (total contact cast) в лечении трофических язв у больных сахарным диабетом / О.В. Удовиченко, Г.Р. Галстян // Сахар, диабет. - 2003. - № 3. - С. 29-34.

140. Удовиченко, О.В. Какова истинная распространенность синдрома диабетической стопы в России? Анализ возможных причин занижения распространенности в эпидемиологических исследованиях / О.В. Удовиченко, Г.Ю. Страхова, Г.Р. Галстян и др. // Сборн. тез. II Рос. симпоз. по диабет, стопе. - СПб., 2008. - С. 47.

141. Умарова, Б.А. Гепарин тучных клеток в адаптивных реакциях организма: дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2000. - 302 л.

142. Фенчин, K.M. Заживление ран / К.М.Фенчин. - Киев: Здров'я, 1979.- 168 с.

143. Чур, H.H. Этиология, патогенез, классификация и хирургическое лечение синдрома диабетической стопы / H.H. Чур, И.Н. Гришин, A.A. Казловский и др. // Хирургия. - 2003. - №4. - С. 42-47.

144. Шалимов, С.А. Руководство по экспериментальной хирургии / С.А.Шалимов, А.П.Радзиховский. - М.: Медицина, 1989.- 272 с.

145. Шварц, Я.Ш. Реактивность макрофагальной системы при фибро-пластических процессах воспалительного генеза: оценка, механизмы регуляции и патогенетическое значение: дис. ... д-ра мед. наук / Я.Ш. Шварц. -Новосибирск, 2011. - 356 л.

146. Шеенко, О.Н. Состояние и перспективы развития системы медицинской реабилитации в РФ / О.Н.Шеенко // Матер, республ. пауч,-практ. конф. «Развитие межведомственной системы медико-социальной реабилита-ции и адаптации ветеранов войн и членов их семей». - Псков, 2004. - С. 15-25.

147. Шнепф, Ф. Использование препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения в неонатологии и акушерстве / Ф. Шнепф // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 12-22.

148. Шумский, A.B. Лимфотропная медикаментозная и иммунокоррегирующая терапия в комплексном лечении инфекционно -воспалительных заболеваний: дис. ... д-ра. мед. наук / A.B. Шумский. -Самара, 1998. -264 л.

149. Abidia, A. The role of hyperbaric oxygen therapy in ischaemic , diabetic lower extremity ulcers: a double-blind randomized controlled trial / A. Abidia, G. Kuhan, G. Laden et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2003. - Vol. 25, №6. -P. 513-518.

150. Andersen, C.A. Diabetic limb preservation: defining terms and goals / C.A.Andersen// Foot Ankle Surg. - 2010. - №1. - P. 106- 107.

151. Argoff, C.E. Consensus guidelines: treatment planning and options. Diabetic peripheral neuropathic pain / C.E. Argoff, M.M. Backonja, M.J. Belgrade // Mayo Clin. Proc. - 2006. - Vol. 81, № 4. - P. 12-25.

152. Armstrong, D.G. Clinical care of the diabetic foot / D.G. Armstrong, L.A. Lavery // Amer. Diabetes Assoc. - 2005. - 116 p.

153. Asthana, A Rapid and cost-effective fabrication of selectively permeable calcium-alginate microfluidic device using "modified" embedded template method / A. Asthana, K. IIo-Lee, K.O. Kim et al. // Biomicrofluidics. -2012.-Vol. 6, № l.-P. 232-241.

154. Atiyeh, B.S. Effect of silver on burn wound infection control and healing: review of the literature / B.S.Atiyeh, M.Costagliola, S.N.Hayek // Burns. -2007. - Vol. 33, № 2. - P. 139-148.

155. Bagdade, J. D. Impaired granulocyte adherence in mildly diabetic patients: effects of Tolazamide treatment / J. D. Bagdade, E. Walters // Diabetes. -1980,-Vol. 29, №4.-P. 309-311.

156. Bharat, B. Diabetes and infection / B. Bharat, D. Trivedi // Acad. J. Applied-basic Med. Sc. - 2004 - Vol. 140, № 9. - P. 54-57.

157. Borgquist, O. Individualizing the use of negative pressure wound therapy for optimal wound healing: a focused review of the literature / O.Borgquist, R.Ingemansson, M.Malmsjo // Ostomy Wound Manage. - 2011. - Vol. 57, № 4. -P. 44-54.

158. Botek, G. Charcot neuroarthropathy: An often overlooked complication of diabetes / G. Botek, M.A. Anderson, R. Taylor // Cleveland Clin. J. Med. - 2010. - Vol. 77, № 9. - P. 593 - 599.

159. Boulton, A.J.M. The diabetic foot: grand overview, epidemiology and pathogenesis / A.J.M. Boulton // Diabet. Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24, № 1. -P. 3-6.

160. Boulton, A.J.M. The global burden of diabetic foot disease / A.J.M. Boulton, L.Vileikyte, G. Ragnarson-Tennvall // Lancet. - 2005. - Vol. 366, № 9498.-P. 1719- 1724.

161. Chin, C.H. The diabetic foot: epidemiology, risk factors and standards of care / C.H. Chin, J.M. Boulton // Gen. Surg. - 2009. - Vol. 1, № 10. - P. 1867 -1876.

162. Conte, M.S. Challenges of distal bypass surgery in patients with diabetes: patient selection, techniques, and outcomes / M.S. Conte // J. Am. Podiatric Medic. Assoc. - 2010. - Vol. 100, №5. - P. 429 - 438.

163. Dai, N.T. Human single-donor composite skin substitutes based on collagen and polycaprolactone copolymer / N.T. Dai, M.K. Yeh, C.H. Chiang et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 386, № 1. - P. 21-25.

164. D'Arrigo, G. Calcium alginate/dextran methacrylate IPN beads as protecting carriers for protein delivery / G. D'Arrigo, C. Di Meo, L. Pescosolido et all. //J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2012. - Vol. 23, № 7. - P. 1715-1722.

165. Davies, M. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes / M. Davies, S. Brophy, R. Williams // Diabet. Care. - 2006. - Vol. 29, № 7. - P. 1518-1522.

166. Davison, L.N. Ulcer revisited / L.N. Davison // Wounds. - 2003. - Vol. 15, №6.-P. 208-212.

167. Doronzo, G. Effects of high glucose on vascular endothelial growth factor synthesis and secretion in aortic vascular smooth muscle cells from obese and lean zucker rats / G.Doronzo, M.Viretto, I.Russo // Int. J. Mol. Sci. - 2012. -Vol. 13, №8.-P. 9478-9488.

168. Eaglstein, W.H. Moist wound healing with occlusive dressings / W.H. Eaglstein // Dermatol. Surg. - 2001. - Vol. 27, №2. - P. 175-181.

169. Ehrenreich, M. Tissue-engineered temporary wound coverings. Important options for the clinician / M. Ehrenreich, Z. Ruszczak // Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. -2006. - Vol. 15, № 1. - P. 5-13.

170. Elliott, С. The effects of silver sulfadiazine on chronic and burns wound healing / C.Elliott//Br. J. Nurs. - 2010. - Vol. 19, № 15.-P. 32-36.

171. Faglia, E. Predictive values of transcutaneus oxygene tension for above-the-ankle amputation in diabetic patients with critical limb ischemia / E. Faglia, G. Clerici, M. Caminiti et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2007. - Vol. 33, №6.-P. 731 -736.

172. Frykberg, R.G. Surgical off-loading of the diabetic foot / R.G. Frykberg, N.J. Bevilacqua, G. Habershaw // J. Am. Podiatric Medic. Assoc. -2010. - Vol. 100, № 5. - P. 369 - 384.

173. Gantwerker, E.A. Skin: histology and physiology of wound healing / E.A.Gantwerker, D.B.Hom // Facial Plast. Surg. - 2011. - Vol. 19, № 3. -P. 441-453.

174. Gershater, M.A. Complexity of factors related to outcome of neuropathic and neuroischaemic/ischaemic diabetic foot ulcers: a cohort study / M.A. Gershater, M. Londahl // Diabetologia. - 2009. - Vol. - Vol. 52, №3. - P. 398 -407.

175. Gurfinkel, R. Comparison of purified olive oil and silver sulfadiazine in the treatment of partial thickness porcine burns / R. Gurfinkel, M. Palivatkel-Naim, R. Gleisinger et al. // Am. J. Emerg. Med. - 2010. - Vol. 28, № 2. - P. 182190.

176. Hodge, H. Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. 4th. - Baltimore: Williams and Wilkins, 1975. - 427 p.

177. Izumi, Y. Risk of reamputation in diabetic patients stratified by limb and level of amputation / Y. Izumi, K. Satterfield, S. Lee, L.B. Harkless // Diabet. Care . - 2006. — Vol. 29, № 3. — P. 566 - 570.

178. Jewo, P.I. A comparative study of the wound healing properties of moist exposed bum ointment (MEBO) and silver sulphadiazine / I.O. Fadeyibi, O.S. Babalola, L.S. Saalu et al. // Ann. Burns. Fire Disasters. - 2009. - Vol. 22, № 2.-P. 79-82.

179. Joseph, W.S. Medical therapy of diabetic foot infections / W.S. Joseph, B.A. Lipsky // J. Am. Podiatric Medic. Assoc. - 2010. - Vol. 100, №5. - P. 395 -400.

180. Kida, D. The effect of the composition of stomatological dressings on Carbopol and methylocelullose base on pharmaceutical availability of metronidazole / D. Kida, J. Pluta //Polim. Med. - 2011. - Vol.41, № 3. - P. - 33-38.

181. Lavery, L.A. international Working Group on the Diabetic Foot: Reevaluating the way we classify the diabetic foot: restructuring the diabetic foot risk classification system of the International Working Group on the Diabetic Foot / L.A. Lavery, E.J.G. Peters, J.R. Williams et al. // Diabet. Care. - 2008. - Vol. 31, №1. - P. 154- 156.

182. Leibovich, S. The role of the macrophage in wound repair. A study with hydrocortisone and antimacrophage serum / S. Leibovich, R. Ross // Am. J. Pathol. - 1975. - Vol. 78, № 1. - P. 71-100.

183. Lerne, N.K. Plaque formation by single antibody-producing cells / N.K. Lerne, A.A. Nordin // Scince. - 1963. - Vol. 140, № 3565. - P. 405-407.

184. Llórente, L. Innate immune response mechanisms in non-insulin dependent diabetes mellitus patients assessed by flow cytoenzymology / L. Llórente, H. De La Fuente // Immunol. Lett. - 2000. - Vol. 74, №3. - P. 239 - 244.

185. Lokaj, J. Stanoveni tetrasoliumreductazove activity leukocyty (INT-test) / J. Lokaj, P. Oburkova // Immunol. Zpravodaj. - 1975. - № 6. - P. 40-42.

186. Loredo, R.A. Medical imaging of the diabetic foot / R.A. Loredo, G. Garcia, S. Chhaya // Clin. Podiatr. Med. Surg. - 2007. - Vol. 24, №3. - P. 397 -424.

187. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigen by single radial immunodiffusion / G. Mancini, A.O. Carbonara, I.F. Heremona Immunochmical // Immunochemistry. - 1965. - Vol. 2, № 3 - P. 235-254.

188. Marks, R.M. Gait abnormality following amputation in diabetic patients / R.M. Marks, J.T. Long, E.L. Exten // Foot Ankle Clin. - 2010. - Vol. 15, №3. - P. 501 - 507.

189. Martineau, L. Biofilm reduction by a new burn gel that targets nociception / L. Martineau, H.M. Dosch // J. Appl. Microbiol. - 2007. - Vol. 103, №2.-P. 297-304.

190. Moini, M. Role of early surgical revascularization in the management of refractory diabetic foot ulcers in patients without overt ischemic limbs / M. Moini, M.R. Rasouli, P. Heidari // Foot Ankle Surg. - 2008. - №2. - P. 74-81.

191. Molines, L. Charcot's foot: newest findings on its pathophysiology, diagnosis and treatment / L. Molines, P. Darmon, D. Raccah // Diabet. Metab. -2010.-Vol. 36, №4.-P. 251 -255.

192. Moxey, P.M. Epidemiological study of lower limb amputation in England between 2003 and 2008 / P. M. Moxey, D. Hofman, R.J. Hinchliffe et all. // Br. J. Surg.-2010.-Vol. 97, №9.-P. 1348 - 1353.

193. Nather, A. Epidemiology of diabetic foot problems and predictive factors for limb loss / A. Nather, C.S. Bee, C.Y. Huak et all. //J. Diabet. Complic. -2008. - Vol. 22, № 2. - P. 77 - 82.

194. Petrova, N.L. A prospective study of calcaneal bone mineral density in acute Charcot osteoarthropathy / N.L. Petrova, M.E. Edmonds // Diabet. Care. -2010. - Vol. 33, №10. - P. 2254 - 2256.

195. Piaggesi, A. Research development in the pathogenesis of neuropathic diabetic foot ulceration / A. Piaggesi // Curr. Diab. Rep. - 2004. - Vol. 4, № 6. - P. 419-423.

196. Rathur, H.M. The neuropathic diabetic foot / H.M. Rathur, A.J. Boulton // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 3, №1. - P. 14 - 25.

197. Richard J.L. Antibiotics in the treatment of wounds in the diabetic foot Article in French / J.L. Richard, S. Schuldiner, N. Jourdan // Soins. - 2010. -Vol. 742.-P. 48 - 50.

198. Romanelli, M. Randomized comparison of OASIS wound matrix versus moist wound dressing in the treatment of difficult-to-heal wounds of mixed arterial/venous etiology / M. Romanelli, V. Dini, M.S. Bertone // Adv. Skin. Wound. Care. - 2010. - Vol. 23, № 1. - P. 34-38.

199. Sareen, R. Carbopol-based gels: characterization and evaluation / R. Sareen, S. Kumar, G.D.Gupta // Curr. Drug. Deliv. - 2011. - Vol. 8, № 4. - P. 407415.

200. Setacci, C. Diabetic patients: epidemiology and global impact / C. Setacci, G. Donato, F. Setacci, E. Chisci // J. Cardiovasc. Surg. - 2009. - Vol. 50, № 3. - P. 263 - 273.

201. Shupp, J.W. A review of the local pathophysiologic bases of wound progression / J.W. Shupp, T.J. Nasabzadeh, D.S. Rosenthal et al. // J. Burn Care Res. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 849-873.

202. Sinnreich, M. Diabetic neuropathies. Classification, clinical features, and pathophysiological basis / M. Sinnreich, B.V. Taylor, P.J. Dyck // Neurologist. -2005. - Vol. 11, №2.-P. 63-79.

203. Sldubalova, Z. Area under rheogram as multi-point viscosity characteristic of the sterilized hypromellose hydrogels / Z. Sklubalova, Z. Zatloukal // Acta Pol. Pharm. - 2011. - Vol. 68, № 4. - S. 565-569.

204. Slater, M. Does moist wound healing influence the rate of infection / M. Slater//Br. J. Nurs. - 2008. - Vol. 17, № 20. - P. 4-15.

205. Sohn M.W. Lower-extremity amputation risk after charcot arthropathy and diabetic foot ulcer / M.W. Sohn, R.M. Stuck, M. Pinzur et al. // Diabet. Care. -2010.-Vol. 33, l.-P. 98 - 100.

206. Szabo, B. Effect of storage on microstructural changes of carbopol polymers tracked by the combination of positron annihilation lifetime spectroscopy and FT-IR spectroscopy / B. Szabo, K. Siivegh, R. Zelko // Int. J. Pharm. — 2011. — Vol. 416, №1.-p. 160-163.

207. Szczesniak, M. Influence of hydrophiling agents on gel formation rate on Carbopol base / M. Szczesniak, J. Pluta // Polim. Med. - 2011. - Vol. 41, №4. -P. 27-32.

208. Thomas, P.K. Classification of the diabetic neuropathies. Textbook of Diabetic Neuropathy / P.K. Thomas, F.A. Gries, P.A. Low. — Stuttgart, Thieme, 2003.—P. 175- 177.

1220 J J^ v. J 1

209. Villie, D.B. Effect of glucose and insulin on collagen secretion by human skin fibroblasts in vitro / D.B. Villie, M.L. Powers // Nature. - 1977. - Vol. 268, №5616.-P. 156-162.

210. Vitkova, Z. Evaluation of carbopol hydrogels with lidocaine Article in Slovak / Z. Vitkova, P. Herdova, J. Cizmarik et al. // Ceska. Slov. Farm. - 2011. -Vol. 60, №2. - P.79-83.

211. Vogt, P.M. Polyvinyl pyrrolidone-iodine liposome hydrogel improves epithelialization by combining moisture and antisepis. A new concept in wound therapy / P.M. Vogt, J. Hauser, O. Rossbach // Wound Repair Regen. - 2001. - Vol. 9, №2. - P. 16 - 122.

212. Vuorisalo S. Treatment of diabetic foot ulcers I S. Vuorisalo, M. Ven-ermo // J. Cardiovasc. Surg. - 2009. - Vol. 50, №3. - P. 275 - 291.

213. Weigelt, J.A. Diabetic foot infections: diagnosis and management / J.A. Weigelt // Surg. Infect. - 2010. - Vol. 11, №3. - P. 295 - 298.

214. Wong, M.C. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review / M.C. Wong, J.W. Chung, T.K. Wong // BMJ: Br. Med. J. - 2007. - Vol. 335, № 7610. - P. 87.

215. Wright, B. Enhanced viability of corneal epithelial cells for efficient transport/storage using a structurally modified calcium alginate hydrogel / B. Wright, R.A. Cave, J.P. Cook // Regen. Med. - 2012. - Vol.7, №3. - P. 295-307.

216. Zaalberg, O.B. A simple method for detecting single antibody-forming cells / O.B. Zaalberg // Nature. - 1964. - Vol. 202, № 4938. - P. 1231-1231.

217. Zgonis, T. Plastic surgery reconstruction of the diabetic foot / T. Zgonis, J.J. Stapleton // J. Association of Perioperative Registered Nurses. - 2008. -Vol. 87, №5.-P. 951 -966.