Патогенетическое обоснование использования тканеспецифичных стволовых клеток при разработке технологий прогноза осложнений и лечения метаболического синдрома и сахарного диабета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор наук Пахомова Ангелина Владимировна

• Пахомова Ангелина Владимировна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Пахомова Ангелина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Метаболический синдром

1.1.1 Общее представление

1.1.2 Эпидемиология

1.1.3 Этиология

1.1.4 Патогенез

1.1.5 Осложнения

1.1.6 Лечение

1.2 Сахарный диабет 1 типа

1.2.1 Общее представление

1.2.2 Поджелудочная железа

1.2.3 Эпидемиология

1.2.4 Этиология

1.2.5 Патогенез сахарного диабета 1 типа

1.2.6 Осложнения

1.2.7 Лечение

1.2.7.1 Трансплантация поджелудочной железы и терапия островковыми клетками

1.2.7.2 Альтернативный клеточный материал для трансплантации

1.3 Стволовые и прогениторные клетки при метаболическом синдроме и сахарном диабете

1.3.1 Общее представление

1.3.2 Мезенхимальные стволовые клетки

1.3.3 Эндотелиальные прогениторные клетки

1.3.4 Предшественники бета-клеток

1.3.5 Гемопоэтические стволовые клетки

1.3.6 Другие тканевые резидентные стволовые клетки

1.4 Эффекты глюкагоноподобного пептида

1.5 Пегилирование как способ доставки к мишени и защиты от энзимов лекарственных препаратов

1.6 Заключение

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Материал исследования

2.1.1 Характеристика и количество экспериментальных животных

2.1.2 Характеристика и количество пациентов

2.2. Реагенты

2.3 Экспериментальные модели

2.4 Введение и дозы нативной и пегилированной форм глюкагоноподобного пептида

2.5 Дизайн исследования

2.6 Методы исследования

Глава 3 Результаты собственных исследований

3.1 Исследование нарушений углеводного и липидного обменов у мышей при моделировании метаболического синдрома и

сахарного диабета 1 типа

3.1.1 Метаболический синдром

3.1.1.1 Исследование липидного спектра крови

3.1.1.2 Гистологическое исследование поджелудочной железы

3.1.1.3 Исследование глюкозы в крови

3.1.1.4 Иммуноферментный анализ инсулина в сыворотке крови

3.1.2 Сахарный диабет I типа

3.1.2.1 Гистологическое исследование поджелудочной железы

3.1.2.2 Иммуногистохимическое исследование инсулина в поджелудочной железе

3.1.2.3 Исследование глюкозы в крови

3.1.2.4 Иммуноферментный анализ инсулина в сыворотке крови

3.2 Исследование сперматогенеза у мышей при метаболическом синдроме и сахарном диабете 1 типа, ишемии сосудов семенников

3.2.1 Метаболический синдром

3.2.1.1 Гистологическое исследование семенников

3.2.1.2 Иммуноферментный анализ воспалительных и противовоспалительных медиаторов

3.2.1.3 Иммуноферментный анализ тестостерона в сыворотке крови и гомогенате тестикулярной ткани

3.2.1.4 Иммуноферментный анализ гидроксипролина, общего коллагена и проколлагена I в семенниках

3.2.1.5 Стандартные исследования семенников

3.2.1.6 Изучение фертильности

3.2.2 Сахарный диабет I типа

3.2.2.1 Гистологическое исследование семенников

3.2.2.2 Иммуногистохимическое исследование семенников

3.2.2.3 Иммуноферментный анализ свободного тестостерона в сыворотке крови

3.2.2.4 Стандартные исследования семенников

3.2.3 Ишемия семенников

3.2.3.1 Гистологическое исследование семенников

3.2.3.2 Иммуноферментный анализ воспалительных и противовоспалительных медиаторов

3.2.3.3 Иммуноферментный анализ гидроксипролина, общего коллагена и проколлагена I в гомогенате тестикулярной ткани

3.2.3.4 Иммуноферментный анализ тестостерона в сыворотке крови и гомогенате тестикулярной ткани

3.2.3.5 Стандартные исследования семенников

3.2.3.6 Изучение фертильности

3.2.4 Введение бусульфана

3.2.4.1 Гистологическое исследование семенников

3.2.4.2 Иммуноферментный анализ тестостерона в

сыворотке крови и гомогенате тестикулярной ткани

3.2.4.3 Стандартные исследования семенников

3.3 Исследование стволовых и прогениторных клеток у мышей при метаболическом синдроме, сахарном диабете 1 типа, ишемии семенников, введении бусульфана

3.3.1 Поджелудочная железа

3.3.1.1 Метаболический синдром

3.3.1.2 Сахарный диабет 1 типа

3.3.2 Семенники

3.3.2.1 Метаболический синдром

3.3.2.2 Сахарный диабет 1 типа

3.3.2.3 Ишемия семенников

3.3.2.4 Введение бусульфана

3.3.3 Изучение функциональной активности стволовых и прогениторных клеток in vivo и in vitro

3.3.3.1 Метаболический синдром

3.3.3.2 Ишемия семенников

3.4 Изучение эндотелиальных прогениторных клеток, клеток-предшественников ангиогенеза, перицитов и сосудистых гладкомышечных клеток в условиях сочетания метаболического синдрома и эмфиземы легких

3.5 Эффекты и механизм действия пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 у мышей в естественных условиях и при моделировании сахарного диабета

1 типа

3.5.1 Влияние пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 на концентрацию ГПП-1 в сыворотке крови у мышей C57BL/6 в условиях оптимальной жизнедеятельности и при экспериментальном сахарном диабете

3.5.2 Влияние пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 на концентрацию глюкозы в сыворотке крови у мышей C57BL/6 при сахарном диабете

3.5.3 Влияние пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 на концентрацию инсулина в сыворотке крови у мышей C57BL/6 при сахарном диабете

3.5.4 Гистологическое исследование поджелудочной железы у мышей C57BL/6 при сахарном диабете, леченных пегилированной формой аналога глюкагоноподобного пептида

3.5.5 Иммуногистохимическое исследование инсулина в поджелудочной железе у мышей C57BL/6 при сахарном диабете, леченных пегилированной формой аналога глюкагоноподобного пептида

3.5.6 Исследование влияния пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 на содержание предшественников бета-клеток в поджелудочной железе у мышей C57BL/6 при сахарном диабете

3.5.7 Стандартные исследования семенников

3.6 Исследование стволовых клеток и прогениторных клеток человека

3.6.1 Разработка протокола одномоментного определения в венозной крови человека различных популяций стволовых клеток и прогениторных клеток

3.6.2 Оценка мезенхимальных стволовых клеток, гемопоэтических стволовых клеток, эндотелиальных прогениторных клеток и зрелых эндотелиальных клеток в венозной крови пациентов с метаболическим синдромом, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование использования тканеспецифичных стволовых клеток при разработке технологий прогноза осложнений и лечения метаболического синдрома и сахарного диабета»

Актуальность проблемы

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала метаболический синдром (МС) и сахарный диабет неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с широкой их распространенностью среди населения [Mamedov M. et al., 2007; Rask-Madsen C. et al., 2012; Ding G.L. et al., 2015; Урясьев О.М. и др., 2017]. По определению Международной ассоциации диабета МС является сочетанием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления [Standi E., 2005; International Diabetes Federation, 2017]. Среди населения развитых стран (США, Германия, Франция, Новая Зеландия, Австралия, Россия) у каждого пятого взрослого человека встречается МС и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов роста заболевания на 50% [Кравец Е.Б. и др., 2008; Vancampfort D. et al., 2013; Урясьев О.М. и др., 2017]. Вызывает серьезную озабоченность устойчивый рост частоты МС среди подростков и молодежи [Rask-Madsen C. et al., 2012; Волков В.П., 2017]. Основными этиологическими факторами МС являются генетическая предрасположенность, избыточное потребление жиров и гиподинамия [Бутрова С.А. и др., 2004; Мкртумян А.М., 2005; Кравец Е.Б. и др., 2008; Matsushita K. et al., 2017].

Клиническая значимость МС заключается в его сочетании с другими заболеваниями и ускорении их развития и прогрессирования [Global status report on noncommunicable diseases. WHO, 2014; Global report on diabetes. WHO, 2016]. Инсулинорезистентность у пациентов с ожирением сочетается с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [Freitas Lima L.C. et al., 2015] и сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт и инсульт) [Богосав Ю.П. и др., 2005], нейропатией, эндотелиальной дисфункцией [Калинченко С.Ю. и др., 2011]. При сниженной чувствительности к инсулину высок риск неалкогольной жировой болезни печени

и онкологических заболеваний [Session R. et al., 2003; Beebe-Dimmer J.L. et al., 2009; Ашрафян Л.А. и др., 2012; Мохорт Т.В., 2012; Лактионов К.П. и др., 2014]. Ожирение усиливает дисфункцию скелетных мышц и обструктивное апноэ во сне [Eckel R.H. et al., 2011; El-Badri N. et al., 2013; O'Donnell D.E. et al., 2014], способствует увеличению реактивности дыхательных путей, что может приводить к развитию различных дыхательных патологий, в том числе к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астме и другим заболеваниям легких [Baker E.H. еt al., 2006; Miller J. et al., 2013; Garcia-Rio F. et al., 2014; Hanson C. et al., 2017; Lamonaca P. et al., 2017]. Такое осложнение ожирения, как СД2 может ухудшать течение ХОБЛ, способствовать прогрессированию ХОБЛ, при этом возрастает вероятность смерти пациентов [Parappil A et al., 2010; Divo M. et al., 2012; Cao C. et al., 2012]. Повышение массы жировой ткани приводит к нарушениям функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и, как следствие, развитию синдрома поликистоза яичников [Лактионов К.П. и др., 2014], снижению уровня тестостерона [Дедов И.И. и др., 2006], что выступает в качестве высокого риска мужского бесплодия [Бурмистрова Т.А. и др., 2012].

Сахарный диабет 1 типа (СД1) также связан с нарушением обмена глюкозы и инсулина [Van Belle T.L. et al., 2011]. Согласно классификации ВОЗ, сахарный диабет 1 типа наиболее распространенное эндокринологическое заболевание, вызванное деструкцией бета-клеток, которая приводит к абсолютному дефициту инсулина. Генетическая предрасположенность играет решающую роль в возникновении СД1, а неблагоприятные факторы внешней среды выступают факторами риска или индукторы иммунной аутоагрессии против бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы [Творогова М.Г. и др., 2003; Выдрыч А.Н. и др., 2008; Искакова Д.В., 2015]. На 2016 г. в мире насчитывалось более 33 млн. больных СД1. В России в 2015 г. зарегистрировано более 340 тысяч больных СД1, что составляет около 8,5% от общего количества больных СД, из них более 18 тыс. детей и более 9,5 тыс. подростков, страдающих СД1 [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2016]. По данным Государственного регистра РФ больных сахарным диабетом на 2016 г. распространенность СД1 за 10 лет у детей

выросла на 35,7%, у подростков на 68,9%, у взрослых на 2,36% [Шуплецова В.В. и др., 2016].

Распространенность осложнений сахарного диабета 1 типа в настоящее время сохраняется на высоком уровне. К ним относятся гипогликемическая и гипергликемическая комы и различные ангиопатии [Дедов И.И. и др., 2017]. При длительном и тяжелом СД1 развивается кардиомиопатия [Ritchie R.H. et al., 2009; Bernardo B.C. et al., 2010], диабетическая остеоартропатия, эректильная дисфункция [Maiorino M.I. et al., 2017], и мужская инфертильность [Роживанов Р.В. и др., 2009; La Vignera S. et al., 2015].

Если в раннем периоде МС обратим и возможна его коррекция, то при «морфологическом закреплении» осложнений известные немедикаментозные и медикаментозные методы лечения заболевания не эффективны. Сахарный диабет вообще и, в частности, СД1 до сих пор остается неизлечимым заболеванием. Даже при понимании того, что для выздоровления больным с СД (обоих типов) необходимо восстановление пула синтезирующих и секретирующих инсулин бета-клеток. Между тем, вопрос регенерации бета-клеток до сих пор не решен, лечение базируется на инсулинотерапии.

Клеточная терапия с использованием аллогенных или аутологичных стволовых клеток (СК) и/или прогениторных клеток многим видится как потенциально успешный подход восстановления поврежденных тканей при дегенеративных заболеваниях. Однако терапия незрелыми клетками островков Лангерганса (в том числе инкапсулированными для снижения иммунной реакции [Kobayashi T. et al., 2006; Соколова И.Б., 2009; Vaithilingam V. et al., 2010]) и альтернативным клеточным материалом (мезенхимальные стволовые клетки (МСК), гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), клетки пуповинной крови, эмбриональные стволовые клетки, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК)) не приносит желаемого результата в лечении больных СД1. Опыт борьбы с МС и его осложнениями донорскими стволовыми клетками в литературе не представлен.

На сегодняшний день претворяется в жизнь идея фармакологической регуляции тканеспецифичных СК и прогениторных клеток в целях стимуляции регенерации поврежденных клеток и тканей при дегенеративных заболеваниях [Владимирская Е.Б. и др., 2005; Дыгай А.М. и др., 2017]. Рассматривается возможность использования СК в качестве диагностических и прогностических маркеров. Вместе с тем, на настоящий момент отсутствует детальное понимание молекулярных и клеточных механизмов компенсации поврежденных или утраченных специализированных клеток за счет клеток-предшественников при МС. С другой стороны, ограничено число адекватных экспериментальных моделей, воспроизводящих симптоматику метаболического синдрома и его осложнений. При СД1 различные СК исследовались с позиции получения клеточной массы для трансплантации. Накопленные за последние 20 лет знания в этой области затрагивают исключительно вопрос локализации в тканях стволовых клеток, увеличение их клеточной массы in vitro и поиска «ниш».

Сложность вопроса фармакологической регуляции СК заключается в значительной гетерогенностью известных популяций, при этом отсутствует понимание об их чувствительности и резистентности к повреждающим факторам, и взаимодействии с процессами, контролирующими проявление патогенетического и регенеративного потенциала. Все это сдерживает разработку технологий диагностики, профилактики, лечения МС и сахарного диабета и их осложнений на основе аутологичных стволовых клеток.

Принимая во внимание вышеизложенное, является актуальным изучение роли тканеспецифичных стволовых и прогениторных клеток в повреждении и регенерации тканей при метаболическом синдроме и сахарном диабете 1 типа.

Степень разработанности проблемы

В последние годы наблюдается экспоненциальный рост экспериментальных и клинических исследований стволовых и прогениторных клеток постнатального периода развития. Направляемые значительные инвестиции в эту область исследований касаются исключительно клеточной терапии и продукта на основе

стволовых и прогениторных клеток. Однако предпринятые усилия не привели к появлению принципиально новых подходов для регенеративной медицины. При проведении научно-исследовательских работ в этом направлении, к сожалению, из поля зрения исследователей выпала огромная группа больных с таким заболеванием, как метаболический синдром с различными осложнениями. В этой связи необходим поиск новых решений лечения метаболического синдрома, сахарного диабета обоих типов и их осложнений с привлечением костномозговых и тканеспецифичных стволовых клеток. При эндокринной патологии перспективным выглядит фармакологическая регуляция СК больного, так как при таком подходе отсутствуют побочные реакции, наблюдаемые обычно при клеточной терапии (реакция «трансплантат против хозяина», индукция опухоли), и возможна реализация регенеративного потенциала определенного класса клеток-предшественников (мезодермальные, эндодермальные и экзодермальные) или даже отдельных субпопуляций. Для успешного решения этой задачи необходимо определиться с фармакологически эффективным соединением и соответствующими мишенями. При разработке технологий диагностики и прогнозирования осложнений для МС и СД также следует остановиться на постнатальных стволовых и прогениторных клетках, при этом следует заполнить пробелы в молекулярно-клеточных механизмах их регуляции во взаимодействии с типовыми патологическими реакциями.

Цель исследования

Изучить роль тканеспецифичных стволовых и прогениторных клеток в развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и их осложнений, клеточной и тканевой регенерации, а также возможность разработки на их основе новых технологий лечения и прогноза осложнений.

Задачи исследования

1. Разработать экспериментальные модели, воспроизводящие клиническую картину метаболического синдрома и таких его осложнений, как гипогонадизм и хроническая обструктивная болезнь легких.

2. Изучить закономерности формирования изменений пула предшественников бета-клеток поджелудочной железы на моделях метаболического синдрома и сахарного диабета 1 типа.

3. Оценить роль тканеспецифичных стволовых и прогениторных клеток в развитии гипогонадизма и регенерации семенников на моделях вторичного гипогонадизма (метаболический синдром, сахарного диабета 1 типа) в сравнении с первичным гипогонадизмом (ишемия семенников).

4. Изучить клеточные механизмы формирования микрососудистых нарушений и эмфиземы в легких в условиях развития ожирения и действия экстракта сигаретного дыма и липополисахарида.

5. Вскрыть роль предшественников бета-клеток поджелудочной железы в фармакологических эффектах новой пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 в условиях сахарного диабета 1 типа.

6. Оценить мезенхимальные и гемопоэтические стволовые клетки, эндотелиальные прогениторные клетки в качестве прогностических маркеров сосудистых осложнений и маркеров регенерации эндотелия при метаболическом синдроме, сахарном диабете 1 и 2 типа.

Научная новизна работы

В работе дано патогенетическое обоснование целесообразности использования циркулирующих в крови и тканеспецифичных стволовых и прогениторных клеток при разработке технологий диагностики, прогноза осложнений, лечения метаболического синдрома и сахарного диабета.

Разработана экспериментальная модель метаболического синдрома и такого его осложнения как гипогонадизм. Подобно пациентам с метаболическим синдромом, у мышей-самцов линии С57BL/6 в условиях введения

стрептозотоцина и диеты с высоким содержанием жира выявлены хроническое воспаление, дислипидемия, нарушение обмена глюкозы, инсулина и глюкагоноподобного пептида 1, патологические изменения клеток островков Лангерганса, нарушение обмена тестостерона, патологические изменения тестикулярной ткани, олигозооспермия и инфертильность.

Разработана экспериментальная модель сочетания симптомов метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких. Как и у пациентов с метаболическим синдромом и ХОБЛ, у мышей-самок линии С57BL/6 в условиях нарушения жирового обмена и действия липополисахарида и экстракта сигаретного дыма наблюдается дислипидемия, ожирение, гипергликемия, воспаление и эмфизема легкого, нарушение микроциркуляции легких, разрушение альвеолярной ткани и эндотелия.

Обнаружены особенности регенерации бета-клеток поджелудочной железы животных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 1 типа у мышей-самцов линии С57BL/6. Так, если в условиях СД1 неогенез бета-клеток осуществляется за счет пролиферации резистентных к токсическому действию стрептозотоцина PDX1+ бета-клеток, то при метаболическом синдроме, индуцированном введением стрептозотоцина и диетой с высоким содержанием жира, восполнение бета-клеток происходит за счет дифференцировки олигопотентных предшественников бета-клеток (СБ4Пт119-CD13 3+CD49flow).

Продемонстрированы различия в клеточных механизмах формирования нарушений репродуктивной системы у мышей-самцов линии С57BL/6 при ишемии семенников (первичный гипогонадизм), метаболическом синдроме и сахарном диабете 1 типа (вторичный гипогонадизм). Так, при частичной окклюзии яичковой артерии нарушается миграция в семенники костномозговых мезенхимальных стволовых клеток (МСК) с регенеративной активностью; в условиях сахарного диабета 1 типа имеет место ингибиция пролиферирующих CD117-CD29+CD90+ стволовых сперматогониальных клеток; дислипидемия, гипергликемия, инсулинорезистентность и медиаторы воспаления при метаболическом синдроме снижают количество и функции тканеспецифичных

эпителиальных прекурсоров (CD45-СD31-Sca1+CD49f+) и эндотелиальных прогениторных клеток (CD45-CD31+CD34+), препятствуют рекрутированию из костного мозга в тестикулярную ткань МСК, дифференцирующихся в продуцирующие коллаген фибробласты, и гемангиогенных клеток-предшественников (CD45-CD117+CD309+).

Показаны различия в механизмах восстановления структуры и функций семенников мышей на моделях первичного и вторичного гипогонадизма. При вторичном гипогонадизме процессы регенерации смещены в сторону избирательного восстановления популяции половых клеток: в условиях СД1 в сперматогенез вовлекаются дифференцирующиеся сперматогониальные стволовые клетки (CD117+CD29+CD90+ и CD51-CD24+CD52+) и клетки Сертоли, в случае метаболического синдрома - пролиферирующие (CD117-CD29+CD90+) и дифференцирующиеся 17+CD29+CD90+) сперматогониальные стволовые

клетки.

Выявлена причина нарушения регенерации эндотелия легких в условиях сочетания метаболического синдрома и эмфиземы легких, заключающаяся в ингибиции миграции циркулирующих в крови перицитов и гладкомышечных клеток в микрососудистую сеть поврежденных легких. Накопление сосудистых перицитов и гладкомышечных клеток на фоне снижения числа эндотелиальных прогениторных клеток в крови предлагается в качестве маркера угнетения ангиогенеза в легких у пациентов с сочетанием МС и ХОБЛ.

Впервые были изучены фармакологические эффекты новой пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 (пегГПП-1), представляющей собой ГПП-1(7-37) с замененной аминокислотой А1а8 на аминокислоту Gly8 в аминокислотной последовательности и ковалентно связанной с молекулами полиэтиленгликоля через аминокислоты His7, Lys26, Lysз4. В условиях моделирования сахарного диабета 1 типа пегГПП-1 повышает уровень глюкагоноподобного пептида 1 и инсулина в сыворотке крови мышей, вызывает гипогликемический эффект, при этом активность пегГПП-1 превосходит таковую ГПП-1. Олигопотентные предшественники бета-клеток поджелудочной железы

являются мишенью для пегГПП-1. В основе антидиабетического действия пегГПП-1 лежит стимуляция дифференцировки олигопотентных предшественников бета-клеток в синтезирующие инсулин бета-клетки.

В клиническую практику представлен протокол оценки в венозной крови новых информативных клеточных маркеров воспаления, разрушения островков Лангерганса, сосудистых нарушений и регенерации поврежденного эндотелия, а также эффективности проводимой лекарственной терапии у пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Для подтверждения хронического воспаления у больных с МС и сахарным диабетом обоих типов предлагается оценивать циркулирующие в крови ГСК. В качестве предиктора разрушения инсулярного аппарата выступает ассоциация высокого уровня антител к инсулину и клеткам островков Лангерганса с низким числом МСК (CD44+CD73+CD90+CD105+) в крови. При этом маркером нарушения процессов регенерации эндотелия является одновременное уменьшение числа эндотелиальных прогениторных клеток (CD45-CD14+CD34+CD309+CD144+CD31+) и МСК (CD44+CD73+CD90+CD105+). Выход в циркуляцию эндотелиальных прогениторных клеток с высокой клональной активностью (CD45-CD34+CD31+) и эндотелиальных прогениторных клеток с регенеративным потенциалом (CD45-CD34+CD31+CD144+) указывает на регенерацию поврежденного эндотелия у больных МС и сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработана экспериментальная модель патологии, сопоставимая по спектру нарушений с клиническими проявлениями метаболического синдрома: дислипидемия, повышение концентрации сывороточного инсулина и инсулинорезистетность, гипергликемия и нарушение глюкозотолерантного теста, низкий уровень тестостерона в сыворотке крови, астено- и олигозооспермия, инфертильность. Получен патент № 2611936 на изобретение «Способ моделирования гипогонадизма, вызванного метаболическими нарушениями».

Разработана экспериментальная модель сочетания метаболического

синдрома и хронической обструктивной болезни легких для поиска и разработки новых лекарственных препаратов в клинику эндокринологических заболеваний и заболеваний легких [Першина О.В. и др., 2019; Патент RU - Приоритетная справка от 21.03.2019, Рег. № 2019108144/04].

На моделях метаболическог синдрома и сахарного диабета 1 типа продемонстрировано ингибирующее действие медиаторов воспаления, гипергликемии, дислипидемии на такие функции стволовых и прогениторных клеток, как мобилизация, миграция, пролиферация и дифференцировка, что выступает основой нарушения процессов регенерации поврежденных поджелудочной железы, легких и семенников.

Представлены доказательства существования специфических механизмов регенерации микроциркуляторного русла и внеклеточного матрикса семенников, сперматогенного эпителия и половых клеток, бета-клеток поджелудочной железы с участием тканеспецифичных стволовых и прогениторных клеток при метаболическом синдроме, сахарном диабете 1 типа и ишемии семенников.

На основании результатов экспериментальных исследований тканеспецифичные стволовые и прогениторные клетки предложены в качестве мишеней для лекарственной терапии, маркеров диагностики и прогноза таких заболеваний, как метаболический синдром и сахарный диабет. В частности, в эксперименте апробирован новый подход восстановления пула инсулин-синтезирующих бета-клеток при сахарном диабете 1 типа с участием панкреатических СК. Для этого разработана новая устойчивая к действию протеолитических ферментов пегилированная форма аналога глюкагоноподобного пептида 1, демонстрирующая антидиабетическую активность на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета 1 типа, мишенью для которой выступают олигопотентные предшественники бета-клеток, механизмом - стимуляция дифференцировки олигопотентных предшественников бета-клеток в инсулин-синтезирующие клетки. Получен патент № 2636044 на изобретение «Средство для стимуляции дифференцировки панкреатических предшественников бета-клеток в продуцирующие и

секретирующие инсулин бета-клетки при инсулинозависимом сахарном диабете».

Выявлены причины низкой активности регенерации эндотелия при сочетании МС и эмфизематозного повреждения альвеолярной ткани - это нарушение миграции перицитов и гладкомышечных клеток в легкие. Высокая концентрация перицитов и гладкомышечных клеток в крови предлагается в качестве маркера повреждения микрососудистого русла в легких больных с ХОБЛ, осложненной метаболическим синдромом.

По результатам исследований стволовых и прогениторных клеток человека разработана «Технология мониторинга и оценки функциональной активности стволовых и прогениторных клеток при диабете» для диагностики, прогнозирования течения и возникновения осложнений диабета, эффективности проводимой терапии (№ 007-ГЗ/У3887/549, 2015-2018).

Предложен новый подход оценки хронического воспаления и разрушения инсулярного аппарата при метаболическом синдроме и диабете - одномоментная оценка МСК (CD44+CD73+CD90+CD105+), ГСК и антител к инсулину и островковым клеткам. В качестве прогностических маркеров эндотелиального повреждения предлагаются эндотелиальные клетки немиелоидного происхождения (CD45-CD14+CD34+CD309+CD144+CD31+) и МСК (CD44+CD73+CD90+CD105+). Для оценки процесса регенерации эндотелия следует оценивать циркулирующие в крови эндотелиальных прогениторных клеток с высокой клональной активностью (CD45-CD34+CD31+) и регенеративным потенциалом (CD45-CD34+CD31+CD144+).

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование состоит из экспериментального и клинического разделов. Согласно поставленным задачам выбраны современные высокоинформативные методологические подходы и технологические решения с использованием соответствующего оборудования, имеющегося в НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ.

В работах экспериментального раздела объектом исследования выступали

костномозговые и тканеспецифичные стволовые и прогениторные клетки, и новая пегилированная форма модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1. Использовали мышей линии C57BL/6 обоего пола. Разработаны оригинальные модели метаболического синдрома и такого его осложнения как гипогонадизм, и модель сочетания метаболического синдрома и эмфиземы лёгких. Кроме этого у животных моделировали ишемию семенников, сахарный диабет 1 типа, цитостатическое угнетение сперматогенеза.

В исследовании использовались гистологические и

иммуногистохимические методы для оценки воспаления, интенсивности повреждения поджелудочной железы, лёгких и семенников, клеточной и тканевой регенерации. Биохимическими методами определяли содержание в крови холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, глюкозы. Стандартными методами исследования половых клеток оценивали продуктивность сперматогенеза и индекс плодовитости у мышей-самцов. С использованием иммуноферментного анализа (ИФА) изучали уровни медиаторов воспаления и противовоспалительных цитокинов, общего коллагена, проколлагена I типа, гидроксипролина, гормонов и ростовых факторов в биологических пробах. Цитометрический анализ поверхностных и внутриклеточных антигенов позволил изучить содержание в тканях и биологических средах различных популяций стволовых и прогениторных клеток. Культуральными методами с использованием магнитной сепарации из общей фракции мононуклеаров изолировали искомые стволовые и прогениторные клетки, получали первичные культуры клеток, обогащённые предшественниками бета-клеток, сперматогониальными СК, эндотелиальными прогениторными клетками, эпителиальными прекурсорами; in vitro оценивали функциональную активность СК и прогениторных клеток (клональная активность, потенциал к самообновлению, дифференцировка). В трансплантационном тесте изучали способность СК и прогениторных клеток приживляться в пораженных цитостатиком тканях in vivo.

На модели сахарного диабета 1 типа в сравнении с глюкагоноподобным

пептидом 1 исследованы эффекты и механизмы действия оригинальной пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 (пегГПП-1), представлена мишень для пегГПП-1 - олигопотентные предшественники бета-клеток.

В клиническом разделе работы изучены мезенхимальные стволовые клетки, гемопоэтические стволовые клетки, зрелые эндотелиальные клетки и эндотелиальные прогениторные клетки в венозной крови здоровых волонтеров, больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 1 и 2 типа. Диагноз метаболического синдрома и сахарного диабета был подтверждён общеклиническими, биохимическими, коагулометрическими и

иммуноферментными методами исследования, для оценки экспрессии антигенов использовался многопараметрический цитометрический анализ.

Результаты исследования обработаны методами статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработана экспериментальная модель метаболического синдрома, в которой у мышей-самцов линии C57BL/6 воспроизведены дислипидемия, гипергликемия, инсулинорезистентность, жировая дистрофия поджелудочной железы, разрушение бета-клеток островков Лангерганса и гипогонадизм.

2. Представлена экспериментальная модель метаболического синдрома, сочетающая дислипидемию и гипергликемию с эмфиземой легких, разрушением альвеолярного эпителия и эндотелия у мышей-самок линии C57BL/6.

3. Выявлены различия в механизмах развития дефицита бета-клеток и гипергликемии при сахарном диабете 1 типа и метаболическом синдроме. Если в условиях СД1 отмечается ингибиция всех предшественников бета-клеток поджелудочной железы, то при метаболическом синдроме интерферон гамма и ИЛ-17 избирательно снижают активность созревания PDX1+ бета-клеток. С другой стороны, для МС характерна дифференцировка олигопотентных предшественников бета-клеток (CD45-TER119-CD133+CD49flow) в синтезирующие инсулин бета-клетки.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Пахомова Ангелина Владимировна, 2020 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Авезова, Д.Б. Современный взгляд на осложнения сахарного диабета / Д.Б. Авезова, Ш.Б. Низомхожаева // Современные научные исследования и разработки. - 2017. - Т.2, № 1. - С. 15-17.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 8-й выпуск. - М.: УП ПРИНТ, 2017. - 112 с.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - 4-й выпуск - М. - 2009. -103 с.

4. Анциферов, М.Б. Глюкагоноподобный пептид - 1: от физиологии к эффективному управлению сахарным диабетом / М.Б. Анциферов // Фарматека. - 2012. - №3. - С. 7-12.

5. Ашрафян, Л.А. Роль метаболического синдрома в патогенезе рака молочной железы и возможности его коррекции / Л.А. Ашрафян, O.A. Овчинникова // Врач-аспирант. - 2012. - Т.50, № 1.2. - С. 343-350.

6. Балаболкин, М. И. Эндокринология / М.И. Балаболкин. - М.: Универсум паблишинг, 1998. - 416 с.

7. Балаболкин, М.И. Генетические аспекты сахарного диабета / М.И. Балаболкин, И.И. Дедов // Сахарный диабет. - 2000. - №1. - С. 3-10.

8. Балаболкин, М.И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. - М.: Медицина, 1994. - 384 с

9. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза /А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

10. Батурин, А.К. Метаболический синдром: современные способы диетотерапии / А.К. Батурин, А.В. Погожева, С.А. Дербенева // Врач. 2004. - №9.1. - С. 1821.

11. Беляков, Н.А. Метаболический синдром у женщин. Патофизиология и клиника / Н.А. Беляков, Г.Б. Сеидова, С.Ю. Чубриева и др.// СПб.: СПбМАПО, 2005. - С. 35-37.

12. Берстнева, С.В. Нарушение системы фибринолиза у больных сахарным диабетом в сочетании с гипотиреозом / С.В. Берстнева, О.М. Урясьев, И.И. Дубинина //Земский врач. - 2015. - Т. 25, №. 1. - С. 49-53.

13. Бибик, Е.Ю. Роль органов иммунной системы в метаболическом синдроме / Е.Ю. Бибик, Д.В. Романенко, Н.В. Решетило, А.В. Хоменко, Н.В. Шипилова, А.А. Алиева // Украинский морфологический альманах. - 2014. - Т. 12, № 4.

- С. 111-116.

14. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками / Е.Б. Владимирская [и др.]. - М.: Медпрактика-М, 2005. - 391 с.

15. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Том 2 / под ред. М.А. Пальцева. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», издательство «Шико», 2009. - 456 с.

16. Богосав, Ю.П. Некоторые особенности репродуктивного здоровья у девочек и девушек с ожирением / Ю.П. Богослав, А.В. Чайка // Мед. соц. пробл. семьи. - 2005. - Т. 10, № 3. - С. 57-61.

17. Бокарев, И. Н. Сахарный диабет / И. Н. Бокарев, В. К. Великов, О. И. Шубина. — М.: Миа, 2006. - 400 с.

18. Бокарев, И.Н. Метаболический синдром / И.Н. Бокарев // Клиническая медицина. - 2014. - № 8. - С.71-76.

19. Бурмистрова, Т.А. Метаболический синдром и мужское репродуктивное здоровье / Т.А. Бурмистрова, Т.А. Зыкова // Сибирский медицинский журнал.

- 2012. - № 5. - С.9-14.

20. Бутрова, С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С.А. Бутрова, Ф.Х. Дзогоева // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№ 1. - С. 10-16.

21. Васильева, Л.В. Оксидативный стресс, инсулинорезистентность и уровень лептина у больных ИБС с метаболическим синдромом / Л.В. Васильева, А.В. Донцов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, №. 2. - С. 78-80.

22. Волков, В.П. Метаболический синдром: история вопроса / В.П. Волков // Universum: медицина и фармакология. - 2017. - Т. 38, № 4. - С. 36-45.

23. Выдрыч, А.Н. Состояние некоторых звеньев эндокронной системы у мужчин с диабетической нефропатией / А.Н. Выдрыч, С.Б. Шустов // Вестн. Рос. Воен. Мед. Акад. - 2008. - Т.21, №1. - С. 12-15.

24. Галастян, Г.Р. Клинические аспекты использования первого аналога человеческого ГПП - 1 длительного действия - лираглутида при СД 2 типа / Г.Р. Галастян // Сахарный диабет. - 2010. - Спецвыпуск. - С. 7-10.

25. Галстян, Г.Р. Диабетическая нейропатия. В кн. Эндокринология: национальное руководство / Г.Р. Галстян, Р.В. Роживанов; Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 399-407.

26. Гарбузова, М.А. Осложнения и риски при гестационном сахарном диабете / М.А. Гарбузова, А.М. Мкртумян // Справочник поликлинического врача. -2013. - № 9. - С. 55-59.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц.; пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

28. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: Учеб. Пособие для вузов, 9 изд. В.Е. Гмурман. - М.: Высш. Шк., 2003. - 479 с.

29. Гольдберг, Е. Д. Методы культуры ткани в гематологии: монография / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск,1992. - 264 с.

30. Горячева, М.А. Экспериментальное моделирование осложнений сахарного диабета: диабетическая стопа / М.А. Горячева, М.А. Ковалева, Я.А. Гущин, М.Н. Макарова // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т.16, № 4. -C. 22-23.

31. Дедов, И.И. Современные аспекты трансплантации островков поджелудочной железы при сахарном диабете / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Сахарный диабет. - 2004. - № 2. - С. 34-41.

32. Дедов, И.И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин / И.И. Дедов, С.Ю. Калинченко. - М.: Практическая медицина, 2006. - 240 с.

33. Дедов, И.И. Лечение сахарного диабета типа 1 на современном этапе / И.И. Дедов, М.И. Бадаболкин // Сахарный диабет. - 2002. - № 4. - С. 46-50.

34. Дедов, И.И. Особенности заболеваний мочеполовой системы при сахарном диабете / И.И. Дедов, Р.В. Роживанов, Д.Г. Курбатов, А.Н. Акимова // Урология. - 2009. - № 4. - С. 74-78.

35. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф.Фадеев. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 432 с.

36. Дедов, И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова // Сахарный диабет. -2017. - Т.20, №1. - С. 13-41.

37. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. 2-й пересмотр // Практическая Медицина. - 2010. - Т.44, №5. - С.81-101.

38. Дианов, О.А. Кардиоваскулярные нарушения у детей при сахарном диабете / О.А. Дианов, С.Ф. Гнусаев, Д.А. Иванов, Б.Н. Яковлев // Сахарный диабет. -2005. - № 4. - С. 40-44.

39. Дыгай, А.М. Теория регуляции кроветворения / А.М. Дыгай, В.В. Жданов. -М.: издательство РАМН, 2012. - 140 с.

40. Дыгай, А.М. Фиброз лёгких и стволовые клетки: новые подходы лечения / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, В.А. Крупин. - М.: Издательство РАН, 2018. -283с.

41. Есауленко, Д.И. Эректильная дисфункция как одно из проявлений декомпенсации СД / Д.И. Есауленко, Р.В. Роживанов, С.Ю. Калинченко // Сахарный диабет. - 2005. - №1. - С.32-33.

42. Задионченко, В.С. Метаболический синдром: лечение ожирения и нарушений углеводного обмена / В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева и др. // Справочник поликлинического врача. - 2005. - № 5. - С. 3-7.

43. Закирьянов, А.Р. Возможные пути реализации регенерационной стратегии при лечении сахарного диабета 1 типа методами клеточной трансплантации / А.Р. Закирьянов, Н.А. Онищенко // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т.2, №2. - С. 23-33.

44. Закиян, С. Клеточная терапия сахарного диабета: новый прорыв — новые надежды / С. Закиян, С. Медведев // Наука из первых рук. - 2015. - Т.61, №1.

- С. 20-23.

45. Зимин, Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х / Ю.В. Зимин // Кардиология. - 1998. - № 6. - С. 71-81.

46. Искакова, Д.В. Современный метод лечения сахарного диабета 1 типа у детей / Д.В. Искакова. - Карагандинский Государственный Медицинский Университет, 2015. - 35 с.

47. Калашникова, М.Ф. Метаболический синдром: современный взгляд на концепцию, методы профилактики и лечения / М.Ф. Калашникова // Эффект. фармакотер. - 2013. - № 55. - С. 52-63.

48. Калинченко, С.Ю. Метаболический синдром и уролитиаз (литературный обзор) / С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков // Медицинский алфавит. Больница.

- 2011. - Т.3, №. 6. - С. 33-40.

49. Калинченко, С.Ю. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин / С.Ю. Калинченко, Ю.А. Тишова // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №2. - С. 48-51.

50. Коваль В.Ю. Роль а1-антитрипсина при хроническом панкреатите / В.Ю. Коваль // Young Scientist. - 2015. - № 10 (25). - С. 173-175.

51. Коган, М.И. Эректильная дисфункция (текущее мнение) / М.И. Коган. -Ростов-на-Дону, 2005. - 336 с.

52. Кононенко, И.В. Сахарный диабет 1 типа у взрослых / И.В. Кононенко, О.М. Смирнова // Лечащий врач. - 2005. - № 5. - С. 29-35.

53. Корпачев, В.В. Механизмы действия, безопасность и переносимость глиптинов - нового класса противодиабетических препаратов с инкретиновым эффектом / В.В. Корпачев, Н.М. Гурина // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т.39, № 7. - С. 17-22.

54. Корпачев, В.В. Онглиза™ (саксаглиптин) - ингибитор дипептидилпептидазы-4: «инкретиновый эффект» и клиническое применение / В.В. Корпачев, Н.М. Гурин // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т.33, № 1. - С.24-36.

55. Кравец, Е.Б. Метаболический синдром в общеврачебной практике / Е.Б. Кравец, Ю.Г. Самойлова, Н.Б. Матюшева и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 1. - С. 80-87.

56. Куликова, П.А. Экспериментальная модель первичного мужского гипогонадизма / П.А. Куликова, Ю.Н. Филюшкин, Д.А. Куликов и др. // Альманах клинической медицины. - 2014. - №31. - С. 21-24.

57. Кураева, Т.Л. Оптимизация современной инсулинотерапии в лечении сахарного диабета 1 типа у детей и подростков / Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова // Медицинский совет. - 2010. - № 7-8. - С. 13-17.

58. Куршакова, Л.Н. Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена при метаболическом синдроме у мужчин / Л.Н. Куршакова, Г.Ж. Шабанова, Э.Р. Шарифуллина, Р.Г. Лысенко // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т.90, № 2. - С. 92-95.

59. Лактионов, К.П. Метаболический синдром и рак органов репродуктивной системы (обзор литературы) / К.П. Лактионов, Л.О. Николаенко, А.И. Беришвили // Гинекология. - 2014. - №2. - С. 56-58.

60. Лебедева, М.В. Антигипертензивная терапия у больных с метаболическим синдромом - выбор базисного препарата / М.В. Лебедева // Росс. кард. журнал. - 2011. - №2. - С. 49-53.

61. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. - М.: Мир, 1969. - 646 с.

62. Маев, И.В. Хронический дуоденит / И.В. Маев, А.А. Самсонов. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и СР РФ, 2005. - 160 с.

63. Макишева, Р.Т. Гендерные особенности смертности больных сахарным диабетом в Тульской области / Р.Т. Макишева, В.А. Хромушин, С.А. Прилепа, А.Г. Ластовецкий // Вестник новых медицинских технологий. -2015. - Т.22, № 2. - С. 60-67.

64. Маколкин, В.И. Метаболический синдром: современные представления /

B.И. Маколкин, Д.А. Напалков. - М.: Миклош, 2012. - 110 с.

65. Максимова, Н.В. Диабетическая остеоартропатия: патогенез, диагностика и лечение редкого осложнения сахарного диабета / Н.В. Максимова, Д.С. Бобров // Кафедра травматологии и ортопедии. - 2013. - № 2. - С. 6-12.

66. Мамедов, М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М.Н. Мамедов // Леч. врач. - 2006. - №6. -

C. 34-39.

67. Мамедов, М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома: Методические рекомендации / М.Н.Мамедов. - М., 2004. - С. 72.

68. Мамедов, М.Н. Школа по диагностике и лечению гиперлипидемий (Пособие для врачей) / М. Н. Мамедов. - Изд. Пфайзер, 2007. - 317 с.

69. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники: монография /Г.А. Меркулов. - СПб: Медицина, 1969. - 423 с.

70. Мкртумян, А.М Остеопороз как недооцененное осложнение сахарного диабета / А.М Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. - 2017. - № 9. - С. 51-54.

71. Мкртумян, А.М. Особенности течения и лечения нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме / А.М. Мкртумян // Сердце. - 2005. -Т.4-5, № 23. - С. 273-276.

72. Мкртумян, А.М. Терапия аналогами человеческого инсулина -физиологический подход в замещении гормоном / А.М. Мкртумян // Медицинсий совет. - 2011. - №1-2. - С. 51-53.

73. Мохорт, Т.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет: аспекты патогенеза, диагностики и лечения / Т.В. Мохорт // Медицинские новости. - 2012. - №4. - С. 4-10.

74. Мычка, В.Б. Метаболический синдром: современные подходы к лечению /

B.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium Medicum (Прил.). - 2006. - № 9. - С.66-70.

75. Мэдсбэд, С. Исследование эффекта и действия лираглутида при сахарном диабете (LEAD™) / С. Мэдсбэд// Сахарный диабет. - 2010. - Спецвыпуск. -

C.11-20.

76. Нагорнев, В.А. Сахарный диабет и атеросклероз / В.А. Нагорнев, А.Д. Денисенко // Медицинский академический журнал. - 2008. - Т. 8. - №. 1. - С. 159-167.

77. Нарушения половой функции у мужчин при сахарном диабете / под ред. М.И. Коган. - М., 2005. - 224 с

78. Недогода, С.В. Аспирин как «золотой» стандарт профилактики сердечнососудистых осложнений / С.В. Недогода // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №3. - С. 86-89.

79. Никитин, И.Г. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы / И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, Л.М. Гогова // Лечебное дело. - 2005. - №4. - С. 18-24.

80. Никонова, Л.В. Физиологические эффекты инкретинов при сахарном диабете 2 типа / Л.В. Никонова, И.П. Дорошкевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. - №1. - С 18-21.

81. Никонова, Т.В. Апоптоз в развитии ремиссии сахарного диабета 1 типа / Т.В. Никонова, С.А. Прокофьева, В.А. Горелышева, О.М. Смирнова, С.М. Степанова, Л.П. Алексеев // Сахарный диабет. - 2006. - №4. - С. 47-50.

82. Оганов, Р.Г. Современные представления о метаболическом синдроме: понятие, эпидемиология, риск развития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета / Р.Г. Оганов // Международный эндокринологический журнал. - 2008. - Т.18, №6. - С. 15-21.

83. Один, В.И. Аутоиммунный сахарный диабет / В.И. Один. - СПб., 2003. -344 с.

84. Один, В.И. Иммунопатофизиологические особенности и лабораторная диагностика сахарного диабета тип 1 / В.И. Один, В.Н. Цыган // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - № 4. - С. 45-53.

85. Ольховский, Д.В. Гиперурикемия и метаболический синдром у больных хронической сердечной недостаточностью / Д.В. Ольховский // Медицина сегодня и завтра. - 2007. - № 3. - С. 82-86.

86. Оранская, А.Н. Значение инсулинрезистентности в нарушении половой функции мужчин (обзор) / А.Н. Оранская, Е.В. Романова, А.М. Мкртумян // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. XV1, № 1. - С. 55-56.

87. Панькив, В.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Возможности ситаглиптина в достижении компенсации сахарного диабета 2 -го типа / В.И. Панькив // Международный эндокринологический журнал. -2011. - Т.38, №6. - С.6-12.

88. Пат. 2579997 Российская Федерация. Способ индукции направленной дифференцировки мультипотентных прогениторных клеток поджелудочной железы в инсулин-продуцирующие Р-клетки при сахарном диабете / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, А.М. Резцова и др.; заявитель и патентообладатель:

ФГБНУ НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга СО РАМН. - опубл. 20.02.2016, Бюл

- № 5.

89. Пат. 2611936 Российская Федерация. Способ моделирования гипогонадизма, вызванного метаболическими нарушениями / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова и др.; заявитель и патентообладатель: ФГБНУ НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга. - опубл. 01.03.2017, Бюл - № 7.

90. Пеллегрини, С. Замещение Р-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете / С. Пеллегрини, В. Сорди, Л. Пьемонти // Сахарный диабет. - 2013.

- Т.60, №3. - С.11-21.

91. Першина, О.В. Циркулирующие стволовые и прогениторные клетки как маркеры воспаления, регенерации эндотелия и прогноза развития сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 1 и 2 типа / О.В. Першина, А.В. Пахомова, Н.Н. Ермакова и др. // Патогенез. - 2018. - Т. 16, № 1. - С. 58-67.

92. Петеркова, В.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению сахарного диабета 1 типа у детей и подростков / В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, А.О. Емельяновым. - Архангельск. - 2013. -27 с.

93. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов. - СПб.: изд-во СПбГМУ. - 2003. - С. 39-55.

94. Петряйкина, Е.Е. Диагностика сахарного диабета 1-го и 2-го типов / Е.Е. Петряйкина, Н.С. Рытикова // Лечащий врач. - 2005. - №5. - С. 54.

95. Погожева, А.В. Алиментарная коррекция нарушений пищевого статуса у пациентов с метаболическим синдромом / А.В. Погожева, С.А. Дербенева, А.Р. Богданов, Б.С. Каганов // Вопросы питания. - 2009. - Т.78, №6. - С.42-47.

96. Подачина, С.В. Глюкофаж. Верность традициям / С.В. Подачина // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 7. - С. 14-18.

97. Полилова, Т.А. Современные представления о влиянии сахарного диабета у детей на сердечно-сосудистую систему / Т.А. Полилова, М.С. Савенкова, В.В. Смирнов // Лечащий врачь. - 2013. - №3.

98. Потасеева, О.А. Неврологические осложнения сахарного диабета 1 и 2 типов: автореф. дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.13 / О.А. Потасеева; Пермская гос. мед. академия. Пермь, 2007. - 24 с.

99. Пшеничникова, Т.Я. Бесплодие в браке / Т.Я. Пшеничникова. - М.: Медицина, 1991. - 320 с.

100. Регенеративная биология и медицина. Книга III. Клеточные технологии в клинической медицине / А.М. Дыгай [и др.]; под ред. В.П. Пузырева, А.М. Дыгая, И.Н. Лебедева и В.В. Семченко. - Москва - Омск - Томск - Ханты-Мансийск: Омская областная типография, 2017. - 774 с.

101. Роживанов, Р.В. Состояние мужской репродуктивной функции при сахарном диабете / Р.В. Роживанов, Н.С. Парфенова, Д.Г. Курбатов // Сахарный диабет. - 2009. - №4. - С.21-22.

102. Ройтберг, Г.Е. Метаболический синдром / под ред. чл. корр. РАМН Г.Е Ройтберг - М.: МЕД прессинформ, 2007. - 224 с.

103. Саноцкий, И. В. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм / И.В. Саноцкий, В.Н. Фоменко. - М.: Медицина, 1979. - 231 с.

104. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 480 с.

105. Сахарный диабет: Учебно-методическое пособие. Вып. 1: Этиология, патогенез, клиника, дифференциальный диагноз, принципы лечения / сост. М.Е. Стаценко, А.Ф. Косицина, С.В. Туркина, С.Л. Болотова. - Волгоград: Изд-во ВолГУ, 2002. - 64 с.

106. Сенаторова, А.С. Сахарный диабет: от ребенка до взрослого Электронный ресурс. / А. С. Сенаторова, Ю.И. Караченцев, Н.А. Кравчун, А.В. Казаков и др. // Электрон, дан. [Б. м.], 2011. - Режим доступа: http://medstrana.com.

107. Скалецкий, Н. Ксенотрансплантация культур островковых клеток на пути достижения длительной инсулиннезависимости у больных сахарным диабетом I типа / Н. Скалецкий, Т. Гончарова, Л. Засорина, Л. Кирсанова и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2002. - №3. - С. 85-86.

108. Скалецкий, Н. Получение культур островковых клеток для трансплантации: новые подходы и новое качество / Н. Скалецкий, Л. Кирсанов, Н. Баранова, Г. Бубенцова и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2002. - № 3. - С. 86.

109. Скалецкий, Н. Трансплантация островковых клеток в лечение сахарного диабета: современное состояние и перспективы / Н. Скалецкий // Вестн. трансплантологии и искусственных органов. - 2005. - №3. - С 17-18.

110. Скурихин, Е.Г. Дифференцировка стволовых и прогениторных b-клеток поджелудочной железы в инсулинсекретирующие клетки у мышей при сахарном диабете / Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова, Е.С. Хмелевская и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2013. - Т.156, №12. - С.681-686.

111. Скурихин, Е.Г. Оценка регенераторного потенциала стволовых и прогениторных клеток ишемизированных семенников мышей линии С57BL/6 в культуре и на модели угнетения сперматогенеза бусульфаном / Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, О.В. Першина и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2016. - Т.162, № 9. - С.388-395.

112. Скурихин, Е.Г. Регенераторный потенциал сперматогониальных стволовых клеток, эндотелиальных и эпителиальных прекурсоров мышей линии С57BL/6 с метаболическими нарушениями / Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, О.В. Першина и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2017. - Т.163, № 2. - С.204-210.

113. Скурихин, Е.Г. Роль тканеспецифичных стволовых и прогениторных клеток в регенерации поджелудочной железы и тестикулярной ткани при диабетических нарушениях / Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, Н.Н. Ермакова и

др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2016. - № 3. - С. 180187.

114. Скурихин, Е.Г. Эндотелиальные прогениторные клетки и Notch-1 сигналинг как маркеры регенерации альвеолярного эндотелия при эмфиземе легких / Е.Г. Скурихин, В.А. Крупин, О.В. Першина и др. // Бюллетень эксперим. биол. и медицины. - 2018. - Т 166, № 8. - С. 157-163.

115. Смирнов, В.В. Сахарный диабет у детей и подростков / В.В. Смирнов, А.А. Накула // Лечащий врач. - 2015. - №6. - С. 31-36.

116. Соколова, И.Б. Клеточная терапия сахарного диабета 1 типа / И.Б. Соколова // Цитология. - 2009. - Т.51, №12. - С. 964-970.

117. Спасов, А.А. Потенциал фармакологической модуляции уровня и активности инкретинов при сахарном диабете типа 2 / А.А. Спасов, Н.И. Чепляева // Биомедицинская химия. -2015. - Т.61, № 4. - С. 488-496.

118. Старостина, Е.Г. Гиперосмолярное гипергликемическое состояние // В кн.: Эндокринология: Национальное руководство / Е.Г. Старостина; под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 445-449.

119. Стрижаков, Л.А. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете: значение аспирина / Л.А. Стрижаков // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т.94, № 2. - С.94-99.

120. Творогова, М.Г. Инсулинорезистентность и методы ее диагностики / М.Г. Творогова, К.Н. Яськова, И.Е. Чазова // Лабораторная медицина. - 2003. -№6. -С. 48-52.

121. Титов, В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома / В.Н. Титов // Клиническая медицина. - 2014. - Т.92, № 4. - С. 20-29.

122. Тишковский, С.В. Современная инсулинотерапия и дальнейшие перспективы в лечении сахарного диабета 1 типа / С.В. Тишковский, Л.В. Никонова, И.П. Дорошкевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2015. - № 2. - С. 128-133.

123. Токарева, С.В. Манифестация сахарного диабета 1 типа у пациента с эпилепсией, возникшей в детстве / С.В. Токарева, А.Р. Токарев, С.А. Прилепа // Вестник новых медицинских технологий. - 2017. - № 3. - С. 122-128.

124. Тутельян, В.А. Научные основы здорового питания / Тутельян В.А., А.Н. Разумов, А.И. Вялков, В.И. Михайлов и др. - М.: Издательский дом «Панорама», 2010. - 816 с.

125. Тюзиков, И.А. Роль профилактических осмотров в выявлении инфекции мочеполовой системы у мужчин с сахарным диабетом / И.А. Тюзиков //Сборник материалов V Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекции мочевых путей у взрослых и детей». Ярославль. -2010. - С. 43-44.

126. Удовиченко, О.В. Эффективность амбулаторного лечения синдрома диабетической стопы в повседневной практике кабинета «Диабетическая стопа»: когортное исследование / О.В. Удовиченко, Е.А. Берсенева // Сахарный диабет. - 2014. -№ 3. - С.107-112.

127. Урясьев, О.М. Метаболический синдром - нерешённая проблема медицины и современного общества / О.М. Урясьев, Д.Ю. Горбунова, О.Н. Щербакова, А.А. Пыко // Вестник Смоленской государственной медицинской академии -2017. - Т.16, № 1. - С. 160-164.

128. Ушакова, О.В. Сравнительная характеристика агонистов глюкоподобного пептида-1 / О.В. Ушакова, Л.Г. Витько // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2016. - № 1. - С. 83-87.

129. Ушакова, Т.И. История развития представлений о метаболическом синдроме / Т.И. Ушакова // Метаболический синдром / под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 9-12.

130. Хамедова, М.Ш. Компоненты метаболического синдрома и их взаимосвязь с социальным градиентом среди педагогов: дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.04, 14.01.05 / Майя Шамильевна Хамедова; ФГБНУ НИИ кардиологии. - Томск, 2015. - 151 л.

131. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. - М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.

132. Чернышева, Ю.А. Клинико-функциональная характеристика сердечнососудистой системы у детей с сахарным диабетом 1 -го типа: дис. . канд. мед. наук: 14.00.09 / Юлия Андреевна Чернышова. - Омск, 2005. - 145 л.

133. Чернышова, А.Л. Патогенетическое обоснование необходимости коррекции метаболического синдрома у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Юнусова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - №1. - С.3-10.

134. Чубенко, Е.А. Лептин и метаболический синдром / Е.А. Чубенко, О.Д. Беляева, О.А. Беркович, Е.И. Баранова // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2010. - Т.96, № 10. - С. 945-965.

135. Шамонов, Н. А. Разработка промышленной технологии производства пегилированных форм интерферона альфа-2а и альфа-2Ь: дис. ... кандидата биологических наук: 03.01.06/ Николай Алексеевич Шамонов; ФГБОУ ВПО МГАВМиБ им. К.И. Скрябина. - Москва, 2015. - 163 л.

136. Швец, Н.И. Современные подходы к лечению метаболического синдрома / Н.И. Швец, Т.М. Бенца // Крымский терапевтический журнал. - 2011. - №2. -С. 8-12.

137. Шереметьева, М.Е. Инсулин-продуцирующие клетки в лечении инсулинозависимого сахарного диабета / М.Е. Шереметьева, Т.Б. Бухарова, Д.В. Гольдштейн // Гены & клетки. - 2016. - Т. XI, № 1. - С. 24-34.

138. Шестакова, М.В. Осложнения сахарного диабета: вопросы и ответы / М.В. Шестакова // Справочник поликлинического врача. - 2012. - № 7. - С. 20-22.

139. Шуплецова, В.В. Инкапсуляция клеток и тканей поджелудочной железы: проблемы и пути их преодоления / В.В. Шуплецова, Л.С. Литвинова, А.А. Карпов, О.В. Корнюшин, А.Е. Неймарк, Н.А. Сохоневич, М.А. Василенко, С.В. Дора // Гены & клетки. - 2016. - Том XI, № 1. - С.18-23.

140. Эллиниди В.Н., Аникеева Н.В. Практическая иммуногистоцитохимия: теория и практика: методические рекомендации / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева. -Санкт-Петербург, 2011. - 42 с.

141. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - Изд.2-е, перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 832 с.

142. Эндокринология. Руководство для врачей / А.С. Аметов [и др.]; под ред. В.В. Потемкина. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2013. - 776 с.

143. Эндокринология. Руководство для врачей / под ред. В.В. Потемкина. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2013. - 776 с.

144. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - Изд.2-е, перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 1112 с.

145. Яковлев, В.М. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий / В.М. Яковлев, А.В. Ягода. - Ставрополь, 2008. - 208 с.

146. Aaboe, K. GLP-1: physiological effects and potential therapeutic applications / K. Aaboe, T. Krarup, S. Madsbad, J.J.Holst // Diabetes, Obesity and Metabolism. -2008. - №10. - Р. 994-1003.

147. Abbasi, H. THY1 as a reliable marker for enrichment of undifferentiated spermatogonia in the goat / H. Abbasi, M. Tahmoorespur, S.M. Hosseini et al. // Theriogenology. - 2013. - Vol.80, №8. - Р. 923-32.

148. Abdel Aziz, M. Effect of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on cardiovascular complicatios in diabetic rats / M. Abdel Aziz, M. El-Asmar, M. Haidara, H. Atta et al. // Med. Sci. Monit. - 2008. - Vol.14, №11 - P. 249-255.

149. Abebe, W. Endothelial dysfunction in diabetes: potential application of circulating markers as advanced diagnostic and prognostic tools / W. Abebe, M. Mozaffari // EPMA J. - 2010. - Vol. 1. - P. 32-45.

150. Abraham, E.J. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 differentiation of human pancreatic islet-derived progenitor cells into insulin-producing cells / E.J. Abraham, C.A. Leech, J.C. Lin, H. Zulewski, J.F. Habener // Endocrinology. -2002. - Vol.143, №8. - P. 3152-61.

151. Acquistapace, A. Human mesenchymal stem cells reprogram adult cardiomyocytes toward a progenitorlike state through partial cell fusion and mitochondria transfer / A. Acquistapace, T. Bru, P.F. Lesault et al. // Stem Cells. - 2011. - Vol.29, №5. -P. 812-824.

152. Adler, B.J. High fat diet rapidly suppresses B lymphopoiesis by disrupting the supportive capacity of the bone marrow niche / B.J. Adler, D.E. Green, G.M. Pagnotti, M.E. Chan, C.T. Rubin // PLoS One. - 2014. - Vol.9, №3. - P. e90639.

153. Aeckerle, N. The pluripotency factor LIN28 in monkey and human testes: a marker for spermatogonial stem cells? / N. Aeckerle, K. Eildermann, C. Drummer, J. Ehmcke, S. Schweyer, A. Lerchl et al. // Molecular Human Reproduction. -2012. - Vol.18, №10. - P. 477-88.

154. Aggarwal, S. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses / S. Aggarwal, M. Pittenger // Blood. - 2005. - Vol.105, №4. - P.1815-1822.

155. Aggerholm, A.S. Is overweight a risk factor for reduced semen quality and altered serum sex hormone profile / A.S. Aggerholm, A.M. Thulstrup, G. Toft et al. // Fertil. Steril. - 2008. - Vol.90, №3. - P.619-626.

156. Agustí, A. Lungs, Bone Marrow, and Adipose Tissue. A Network Approach to the Pathobiology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A. Agustí, J.A. Barbera, E. F. M. Wouters, V. Peinado, P.K. Jeffery // American Journal of respiratory and critical care medicine. - 2013. - Vol. 188, №12. - P. 1396-1406.

157. Ahren, B. Improved meal-related (beta)-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year / B. Ahren // Diabetes Care. - 2005. — Vol.28, №8. -P. 1936-1940.

158. Akashi, T. Bone marrow or foetal liver cells fail to induce islet regeneration in diabetic Akita mice / T. Akashi, H. Shigematsu, Y. Hamamoto, H. Iwasaki, S. Yatoh, S. Bonner-Weir, K. Akashi, G. Weir // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. -Vol.24,№7. - P.585-590.

159. Akingbemi, B.T. Estrogen regulation of testicular function / B.T. Akingbemi // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2005. - №3. - P.51.

160. Ambasta, R.K. Multiple therapeutic effect of endothelial progenitor cell regulated by drugs in diabetes and diabetes related disorder / R.K. Ambasta, H. Kohli, P. Kumar // J Transl Med. - 2017. - Vol. 15, №1. - P.185.

161. Ambrosi, T.H. Adipocyte accumulation in the bone marrow during obesity and aging impairs stem cellbased hematopoietic and bone regeneration / Ambrosi TH, Scialdone A, Graja A et al. // Cell Stem Cell. - 2017. - Vol.20, №6. - P.771-784.

162. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes-2006. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29(Suppl. 1). - P. 4-42.

163. Andersson, A.K. Cytokineinduced inhibition of insulin release from mouse pancreatic y^-cells deficient in inducible nitric oxide synthase / A.K. Andersson, M. Flodstr'om, S. Sandler // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2001. - Vol. 281, № 2. - P. 396-403.

164. Apelqvist, J. International consensus and practical guidelines on the management and the prevention of the diabetic foot. International Working Group on the Diabetic Foot / J. Apelqvist, K. Bakker, W.H. van Houtum, M.H. Nabuurs-Franssen, N.C. Schaper // Diabetes Metab Res Rev. - 2000. - Vol. 16(Suppl 1). -P. 84-92.

165. Aragno, M. Oxidative stress impairs skeletal muscle repair in diabetic rats / M. Aragno, R. Mastrocola, M.G. Catalano, E. Brignardello, O. Danni, G. Boccuzzi // Diabetes. - 2004. - Vol.53, №4. - P. 1082-1088.

166. Araújo, T.G. Insulin-resistance-associated compensatory mechanisms of pancreatic Beta cells: a current opinion / T.G. Araújo, A.G. Oliveira, M.J. Saad // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol. 4. - P. 146.

167. Arcaro, G. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms / G. Arcaro, A. Cretti, S. Balzano et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105, №5. - P. 576-582.

168. Asahara, T. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization / T. Asahara, H. Masuda, T. Takahashi et. al. // Circ Res. - 1999. - Vol. 85, №3. - P. 221-228.

169. Asahara, T. Concise review: circulating endothelial progenitor cells for vascular medicine / T. Asahara, A. Kawamoto, H. Masuda // Stem Cells. - 2011. - Vol. 29, №11. - P. 1650-1655.

170. Asahara, T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan, M. Silver, R. van der Zee, T. Li, B. Witzenbichler, G. Schatteman, J.M. Isner // Science. - 1997. - Vol. 275(5302). -P.964-967.

171. Assady, S. Insulin production by human embryonic stem cells / S. Assady, G. Maor, M. Amit, J. Itskovitz-Eldor, K.L. Skorecki, M. Tzukerman // Diabetes. -2001. - Vol. 50, №8. - P. 1691-1697.

172. Atkinson, M.A. How does type 1 diabetes develop? The notion of homicide or beta-cell suicide revisited / M.A. Atkinson, J.A. Bluestone, G.S. Eisenbarth et al. // Diabetes - 2011. - Vol. 60, №5. - P. 1370 -1379.

173. Avogaro, A. Endothelial dysfunction in diabetes the role of reparatory mechanisms / A. Avogaro, M. Albiero, L. Menegazzo, S. de Kreutzenberg, G.P. Fadini // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34(Suppl 2). - P. S285-S290.

174. Baazm, M. An improved protocol for isolation and culturing of mouse spermatogonial stem cells / M. Baazm, F. Abolhassani, M. Abbasi et al. // Cell Reprogram. - 2013. - Vol. 15, №4. - P. 329-336.

175. Baeyens, L. In vitro generation of insulin-producing beta cells from adult exocrine pancreatic cells / L. Baeyens, S. De Breuck, J. Lardon, J.K. Mfopou, I. Rooman, L. Bouwens // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, №1. - P. 49-57.

176. Baker, E.H. Hyperglycaemia is associated with poor outcomes in patients admitted to hospital with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / E.H. Baker, C.H. Janaway, B.J. Philips et al. // Thorax. - 2006. - Vol. 61, №4. - P. 284-289.

177. Balas, B. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single-dose administration in type 2 diabetic patients / B. Balas, M.R. Baig, C. Watson, B.E. Dunning et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007. - Vol. 92, №4. - P. 1249-1255.

178. Baldridge, M.T. Quescent haematopoietic stem cells are activated by IFN-gamma in response to chronic infection /M.T Baldridge, K.Y. King, N.C. Boles N.C. et al. //Nature. - 2010. - Vol. 465(7299). - P. 793-797.

179. Ballow, D.J. Sohlh2 is a germ cell-specific bHLH transcription factor / D.J. Ballow, Y. Xin, Y. Choi, S.A. Pangas, A. Rajkovic // Gene Expression Patterns. -2006; - Vol. 6, №8. - P. 1014-1018.

180. Baron, A.D. Insulin differentially regulates systemic and skeletal muscle vascular resistance / A.D. Baron, G. Brechtel // American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism. - 1993. - Vol. 265, №. 1. - P. E61-E67.

181. Baron, A.D. Insulin resistance and vascular function / A.D. Baron // Journal of diabetes and its complications. - 2002. - Vol. 16, №1. - P. 92-102.

182. Barrios, F. SOHLH1 and SOHLH2 control Kit expression during postnatal male germ cell development / F. Barrios, D. Filipponi, F. Campolo, M. Gori, F. Bramucci, M. Pellegrini et al. // Journal of Cell Science. - 2012. - Vol. 125, №6. -P. 1455-1464.

183. Barton, F.B. Improvement in Outcomes of Clinical Islet Transplantation: 19992010 / F.B. Barton, M.R. Rickels, R. Alejandro, B.J. Hering et al. // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, №7. - P. 1436-1445.

184. Baynes, J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes / J.W. Baynes // Diabetes. - 1991. - Vol.40, №4. - P. 405 -412.

185. Beauquis, J. Short-term environmental enrichment enhances adult neurogenesis, vascular network and dendritic complexity in the hippocampus of type 1 diabetic mice / J. Beauquis, P. Roig, A.F. de Nicola, F. Saravia // PLoS ONE. - 2010. -Vol. 5, №11. - P. e13993.

186. Beebe-Dimmer, J.L. Racial differences in risk of prostate cancer associated with metabolic syndrome / J.L. Beebe-Dimmer, N.L. Nock, C. Neslund-Dudas et al. // Urology. - 2009. - Vol. 74, №1. - P. 185-90.

187. Beilhack, G. Purified allogeneic hematopoietic stem cell transplantation blokc diabetes pathogenesis in NOD mice / G. Beilhack, C. Scheffold, I. Weissman, C. Taylor, L. Jerabek, M. Burge, M. Masek, J. Shizuru // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, №1. - P. 59-68

188. Bennett, C.N. Regulation of Wnt signaling during adipogenesis / C.N. Bennett, S. E. Ross, K. A. Longo et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2002.- Vol. 277, №34. - P. 30998-31004.

189. Ber, I. Functional, Persistent, and Extended Liver to Pancreas Transdifferentiation / I. Ber, K. Shternhall, S. Perl, Z. Ohanuna et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278, №34. - P. 31950-31957.

190. Bergmann M. Physiology of Spermatogenesis / M. Bergmann // Andrology for the Clinician. - Berlin, Springer, Heidelberg, 2006. - P. 272-281

191. Bernal, A. L-selectin and SDF-1 enhance the migration of mouse and human cardiac mesoangioblasts / A. Bernal, M.N. San, M. Fernandez et al. // Cell Death Differ. - 2012. - Vol. 19, №2. - P. 345-355.

192. Bernardo, B.C. Molecular distinction between physiological and pathological cardiac hypertrophy: experimental findings and therapeutic strategies / B.C. Bernardo, K.L. Weeks, L. Pretorius, J.R. McMullen // Pharmacol Ther. - 2010. -Vol. 128, №1. - P. 191-227.

193. Biarnes, M. Beta-cell death and mass in syngeneically transplanted islets exposed to short-and long-term hyperglycemia / M. Biarnes, M. Montolio, V. Nacher, M. Raurell, J. Soler, E. Montanya // Diabetes. - 2000. - Vol. 51, №1. - P. 66-72.

194. Biessels, G. J. The impact of diabetes on cognition: what can be learned from rodent models? / G.J. Biessels, W.H. Gispen / Neurobiology of Aging. - 2005. -Vol. 26(Suppl 1) - P. S36-S41.

195. Bilkovski, R. Adipose tissue macrophages inhibit adipogenesis of mesenchymal precursor cells via wnt-5a in humans / R. Bilkovski, D.M. Schulte, F. Oberhauser et al. // Int J Obes (Lond). - 2011. - Vol. 35, №11. - P. 1450-1454.

196. Blanco, B. Immunomodulatory effects of bone marrow versus adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells on NK cells: implications in the transplantation setting / B. Blanco, M.D. Herrero-Sanchez, C. Rodriguez-Serrano et al. // Eur J Haematol. - 2016. - Vol. 97, №6. - P.528-537.

197. Bonner-Weir, S. Beta-cell growth and regeneration: replication is only part of the story / S. Bonner-Weir, W.C. Li, L. Ouziel-Yahalom, L. Guo, G.C. Weir, A. Sharma // Diabetes. - 2010. - Vol. 59, №10. - P.2340-2348.

198. Bonner-Weir, S. Islet growth and development in the adult / S. Bonner-Weir // J Mol Endocrinol. - 2000. - Vol. 24, №3. - P.297-302.

199. Bonner-Weir, S. Life and death of the pancreatic beta cells / S. Bonner-Weir // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 11, №9. - P.375-378.

200. Bonner-Weir, S. Pancreatic stem cells / S.Bonner-Weir, A .Sharma // J. Pathol. -2002. - Vol. 197, - P.519-526.

201. Borjigin, U. Expression of promyelocytic leukaemia zinc-finger in ovine testis and its application in evaluating the enrichment efficiency of differential plating / U. Borjigin, R. Davey, K. Hutton, M. Herrid // Reproduction, Fertility and Development. - 2010. - Vol. 22, №5. - P.733-742.

202. Borowiak, M. The new generation of beta-cells: replication, stem cell differentiation, and the role of small molecules / M. Borowiak // Rev. Diabet Stud. - 2010. - № 7. - P. 93-104.

203. Bourin, P. Stromal cells from the adipose tissue-derived stromal vascular fraction and culture expanded adipose tissue-derived stromal/stem cells: a joint statement of the International Federation for Adipose Therapeutics and Science (IFATS) and

the International Society for Cellular Therapy (ISCT) / P. Bourin, B.A. Bunnell, L. Casteilla et al. // Cytotherapy. - 2013. - Vol. 15, №6. - P.641-648.

204. Bouskila, M. Adiponectin: a relevant player in PPARgamma-agonist-mediated improvements in hepatic insulin sensitivity? / M. Bouskila, U.B. Pajvani, P.E. Scherer // Int J Obes. - 2005. - Vol. 1(Suppl 1). - P.S17-S23.

205. Bowers, R.R. A role for bone morphogenetic protein-4 in adipocyte development,"/ R.R. Bowers, M.D. Lane // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6, № 4. - P. 385-389.

206. Bowers, R.R. Stable stem cell commitment to the adipocyte lineage by inhibition of DNA methylation: role of the BMP-4 gene / R.R. Bowers, J.W. Kim, T.C. Otto, M.D. Lane // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103, № 35. - P. 13022-13027.

207. Brinster, R.L. Germline stem cell transplantation and transgenesis / R.L. Brinster // Science. - 2002. - Vol. 296(5576). - P.2174-2176.

208. Brinster, R.L. Germline transmission of donor haplotype following spermatogonial transplantation / R.L. Brinster, M.R. Avarbock // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1994. - Vol.91. - P.11303-11307.

209. Brinster, R.L. Male germline stem cells: from mice to men / R.L. Brinster // Science. - 2007. - Vol. 316(5823). - P.404-405.

210. Brinster, R.L. Spermatogenesis following male germ-cell transplantation / R.L. Brinster, J.W. Zimmermann // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1994. - Vol.91. - P. 11298-11302.

211. Brubaker, P.L. Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system / P.L. Brubaker, D.J. Drucker // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, №6. - P. 2653-2659.

212. Bruin, J.E. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells / J.E. Bruin, T.J. Kieffer // Stem cells and cancer stem cells. -2012. - Vol. 8. - P. 191-206.

213. Bruno, G. Incidence of type 1 and type 2 diabetes in adults aged 30-49 years: the

population-based registry in the province of Turin, Italy / G. Bruno, C. Runzo, P. Cavallo-Perin, F. Merletti et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 26132619.

214. Buaas, F.W. Plzf is required in adult male germ cells for stem cell self-renewal / F.W. Buaas, A.L. Kirsh, M. Sharma, D.J. McLean et al. // Nat Genet. - 2004. -Vol. 36. - P.647-52.

215. Buageaw, A. GDNF Family Receptor alpha1 Phenotype of Spermatogonial Stem Cells in Immature Mouse Testes / A. Buageaw, M. Sukhwani, A. Ben-Yehudah, J. Ehmcke et al. // Biology of Reproduction. - 2005. - Vol. 73, №5. - P. 1011-1016.

216. Bullwinkle, E.M. Adipocytes contribute to the growth and progression of multiple myeloma: unraveling obesity related differences in adipocyte signaling / E.M. Bullwinkle, M.D. Parker, N.F. Bonan et al. // Cancer Lett - 2016. - Vol. 380, №1.

- P. 114-121.

217. Burger, P.E. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells / P.E. Burger, S. Coetzee, W.L. McKeehan et al. // Blood. - 2002.

- Vol. 100. - P. 3527-3535.

218. Busik, J.V. Diabetic retinopathy is associated with bone marrow neuropathy and a depressed peripheral clock / J.V. Busik, M. Tikhonenko , A. Bhatwadekar , M. Opreanu et al. // J Exp Med. - 2009. - Vol. 206, №13. - P. 2897-2906.

219. Butler, A.E. Pancreatic duct replication is increased with obesity and type 2 diabetes in humans / A.E. Butler, R. Galasso, A. Matveyenko, R.A. Rizza, S. Dry, P.C. Butler // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, №1. - P.21-26.

220. Cai, A. Atorvastatin treatment of rats with ischemia-reperfusion injury improves adipose-derived mesenchymal stem cell migration and survival via the SDF-1alpha/CXCR-4 axis / A. Cai, R. Qiu, L. Li et al. // PLoS One - 2013. - Vol. 8. -P.e79100.

221. Cai, X. GLP-1 treatment protects endothelial cells from oxidative stress-induced autophagy and endothelial dysfunction / X.Cai, M. She, M. Xu, H. Chen et al. // Int J Biol Sci. - 2018. - Vol. 14, № 12. - P. 1696-1708.

222. Calafiore, R. Clinical application of microencapsulated islets: actual prospectives on progress and challenges / R. Calafiore, G. Basta // Adv Drug Deliv Rev. - 2014.

- Vol. 67-68. - P. 84-92.

223. Caliceti, P. Pharmacokinetic and bio-distribution properties of poly(ethylene glycol)- protein conjugates / P. Caliceti, F.M. Veronese // Adv Drug Deliv Rev. -2003. - Vol. 55, №10. - P. 1261-1277.

224. Cameron, D.P. Effects of Monosodium Glutamate Administration in the Neonatal Period on the Diabetic Syndrome in KK Mice / D.P. Cameron, T.K.Y. Poon, G.C. Smith // Diabetologia. - 1976. - Vol. 12. - P. 621-626.

225. Cameron, N.E. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy / N.E. Cameron, M.A Cotter // Diabetes. - 1997. - Vol. 46, № 2. - P. S31-S37.

226. Campbell, P.M. High risk of sensitization after failed islet transplantation / P.M. Campbell, P.A. Senior, A. Salam et al. // Am. J. Transplant. - 2007. - Vol. 7, № 10. - P. 2311-2317.

227. Campos, K.E. Effect of maternal obesity on the diabetes developmental in adult rat offspring / K.E. Campos, Y.K. Sinzato, Wde P. Pimenta // Life Sci. - 2007. - Vol. 81. - P. 1473-1478.

228. Cao, C. Body mass index and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis / C. Cao, R. Wang, J. Wang et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. -P. e43892.

229. Cao, Y. S-nitrosoglutathione reductase-dependent PPARy denitrosylation participates in adipogenesis and osteogenesis / Y. Cao, S. Gomes, E.B. Rangel, E.C. Paulino, T.L. Fonseca, J. Li et al. // J. Clin. Investig. - 2015. - Vol. 125, №4.

- P. 1679-1691.

230. Caporarello, N. Insulin receptor signaling and glucagon-like peptide 1 effects on pancreatic beta cells / N. Caporarello, C. Parrino, V. Trischitta, L. Frittitta // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, №8. - P. e0181190.

231. Cardani, R. Allosensitization of islet allograft recipients / R. Cardani, A. Pileggi, C. Ricordi et al. // Transplantation. - 2007. - Vol. 84, №11. - P. 1413-1427.

232. Carter, G. Dysregulated alternative splicing pattern of PKCdelta during differentiation of human preadipocytes represents distinct differences between lean and obese adipocytes / G. Carter, A. Apostolatos, R. Patel et al. // ISRN Obes -2013. - Vol. 2013. - P. 161345.

233. Castro-Munozledo, F. Commitment of 3T3-F442A cells to adipocyte differentiation takes place during the first 24-36 h after adipogenic stimulation: TNF-alpha inhibits commitment / F. Castro-Munozledo, A. Beltran-Langarica, W. Kuri-Harcuch // Exp Cell Res - 2003. - Vol. 284, №2. - P. 163-172.

234. Casu, A. Metabolic aspects of pig-to-monkey (Macaca fascicularis) islet transplantation: implications for translation into clinical practice / A. Casu, R. Bottino, A. Balamurugan et al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 120-129.

235. Catalan, V. Increased tenascin C and Tolllike receptor 4 levels in visceral adipose tissue as a link between inflammation and extracellular matrix remodeling in obesity / V. Catalan, J. Gomez-Ambrosi, A. Rodriguez et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97, №10. - P. E1880-E1889.

236. Catalan, V. Role of extracellular matrix remodelling in adipose tissue pathophysiology: relevance in the development of obesity / V. Catalan, J. Gomez-Ambrosi, A. Rodriguez, G. Fruhbeck // Histol Histopathol. - 2012. - Vol. 27, №12. - P. 1515-1528.

237. Cawthorn, W.P. Adipose tissue stem cells: the great WAT hope / W.P. Cawthorn, E.L. Scheller, O.A. MacDougald // Trends Endocrinol Metab - 2012. - Vol. 23, №6. - P. 270-277.

238. Chamberlain, G. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing / G. Chamberlain, J. Fox, B. Ashton, J. Middleton // Stem Cells - 2007. - Vol. 25, № 11. - P. 2739-2749.

239. Chan, M.E. Bone structure and B-cell populations, crippled by obesity, are partially rescued by brief daily exposure to low-magnitude mechanical signals / M.E. Chan, B.J. Adler, D.E. Green, C.T. Rubin // FASEB J. - 2012. - Vol. 26, №12. - P. 4855-4863.

240. Chao, K. Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton's jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type 1 diabetes / K. Chao, K. Chao, Y. Fu, S. Liu // Plos One. - 2008. - № 1. - P. 1-9.

241. Charriere, G. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity / G. Charriere, B. Cousin, E. Arnaud et al. // J Biol Chem - 2003. - Vol. 278, №11. - P. 9850-9855.

242. Chen, J. Intravenous administration of human bone marrow stromal cells induces angiogenesis in the ischemic boundary zone after stroke in rats / J. Chen, G. Zhang, Y. Li et al. // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92, №6. - P. 692-699.

243. Chen, L. Differentiation of rat marrow mesenchymal stem cells into pancreatic islet beta-cells / L. Chen, X. Jiang, L. Yang // World J. Gastroenterol. - 2004. -Vol. 10, №20. - P. 3016-3020.

244. Chen, L. Paracrine factors of mesenchymal stem cells recruit macrophages and endothelial lineage cells and enhance wound healing / L. Chen, E.E. Tredget, P.Y. Wu, Y. Wu // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3, №4. - P. 1886.

245. Chen, M.Y. Endothelial differentiation of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells in comparison with bone marrow-derived mesenchymal stem cells / M.Y. Chen, P.C. Lie, Z.H. Li, X. Wei // Experimental Hematology. - 2009. - Vol. 37. - P. 629-640.

246. Chen, Y.H. High glucose impairs early and late endothelial progenitor cells by modifying nitric oxide-related but not oxidative stress-mediated mechanisms / Y.H. Chen, S.J. Lin, F.Y. Lin et al. // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, №6. - P. 15591568.

247. Chiarini-Garcia, H. Distribution of type a spermatogonia in the mouse is not random / H. Chiarini-Garcia, J.R. Hornick, M.D. Griswold, L.D. Russell // Biology of Reproduction. - 2001. - Vol.65, №4. - P. 1179-1185.

248. Chiarini-Garcia, H. High-resolution light microscopic characterization of mouse spermatogonial / H. Chiarini-Garcia, L.D. Russell // Biology of Reproduction. -2001. - Vol. 65, №4. - P. 1170-1178.

249. Chiarini-Garcia, H. Nonrandom distribution of spermatogonia in rats: evidence of niches in the seminiferous tubules / H. Chiarini-Garcia, A. Raymer, L.Russell // Reproduction. - 2003. - Vol.126, №5. - P. 669-680.

250. Christodoulides, C. The Wnt antagonist Dickkopf-1 and its receptors are coordinately regulated during early human adipogenesis / C. Christodoulides, M. Laudes, W. P. Cawthorn et al. // Journal of Cell Science. - 2006. - Vol.119, № 12.

- P. 2613-2620.

251. Clark, G.O. Glucose responsive insulin production from human embryonic germ (EG) cell derivatives / G.O. Clark, R.L. Yochem, J. Axelman et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2007. - Vol. 356, №3. - P. 587-593.

252. Cleeman J.I. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III) / J.I. Cleeman // Journal of the AmericanMedical Association. - 2001. - Vol. 285, №19. - P. 2486-2497.

253. Clermont, Y. Kinetics of spermatogenesis in mammals: seminiferous epithelium cycle and spermatogonial renewal / Y. Clermont // Physiol Rev. - 1972. - Vol. 52.

- P. 198-236.

254. Conrad, S. Generation of pluripotent stem cells from adult human testis / S. Conrad, M. Renninger, J. Hennenlotter et al. // Nature. - 2008. - Vol. 456(7220). -P. 344-349.

255. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clin Chim Acta. - 2006. - Vol. 368. - P. 33-47.

256. Cooke, P.S. Plasticity of spermatogonial stem cells / P. S Cooke, L. Simon, M.K. Nanjappa, et al. // Asian Journal of Andrology. - 2015. - Vol. 17, №3. - P. 355359.

257. Corcione, A. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions / A. Corcione, F. Benvenuto, E. Ferretti et al. // Blood - 2006. - Vol. 107, №1. - P. 367-372.

258. Corre, J. Human subcutaneous adipose cells support complete differentiation but not self-renewal of hematopoietic progenitors / J. Corre, C. Barreau, B. Cousin et al. // J Cell Physiol. - 2006. - Vol. 208, №2. - P. 282-288.

259. Costoya, J.A. Essential role of Plzf in maintenance of spermatogonial stem cells / J.A. Costoya, R.M. Hobbs, M. Barna et al. // Nat Genet. - 2004. - Vol. 36, №6. -P. 653-659.

260. Cousin, B. A role for preadipocytes as macrophage-like cells / B. Cousin, O. Munoz, M. Andre et al. // FASEB J. - 1999. - Vol. 13, №2. - P. 305-312.

261. Craig, W. Expression of Thy-1 on human hematopoietic progenitor cells / W. Craig, R. Kay, R.L. Cutler, P.M. Lansdorp // The Journal of Experimental Medicine. - 1993. - Vol. 177, №5. - P. 1331-1342.

262. Cramer, C. Persistent high glucose concentrations alter the regenerative potential of mesenchymal stem cells / C. Cramer, E. Freisinger, R.K. Jones et al/ // Stem Cells Dev. - 2010. - Vol. 19, №12. - P. 1875-1884.

263. Crisostomo, P.R. Human mesenchymal stem cells stimulated by TNF-a, LPS, or hypoxia produce growth factors by an NFkB but not JNK-dependent mechanism / P.R. Crisostomo, Y. Wang, T.A. Markel et al. // Am J Physiol Cell Physiol - 2008. - Vol. 294, №3. - P. 675-682.

264. Crosnier, C. Organizing cell renewal in the intestine: stem cells, signals and combinatorial control / C. Crosnier, D. Stamataki, J. Lewis // Nat Rev Genet. -2006 - Vol. 7, №5. - P.349-59.

265. D'Amour, K.A. Production of pancreatic hormone-expressing endocrine cells from human embryonic stem cells / K.A. D'Amour, A.G. Bang, S. Eliazer, O.G. Kelly et al. // Nat Biotechnol. - 2006. - Vol. 24, №11. - P. 1392-1401.

266. Da Silva, S.V. Obesity modifies bone marrow microenvironment and directs bone marrow mesenchymal cells to adipogenesis / S.V. da Silva, M. Renovato-Martins, C. Ribeiro-Pereira, M. Citelli, C. Barja-Fidalgo // Obesity (Silver Spring). - 2016. - Vol. 24, №12. - P. 2522-2532.

267. D'Addio, F. Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in new-onset type 1 diabetes: a multicenter analysis / F. D'Addio, A. Valderrama Vasquez, M. Ben Nasr, E. Franek et al. // Diabetes. - 2014. - Vol. 63, №9. - P. 3041-3046.

268. Damasceno, D.C. Metabolic Profile and Genotoxicity in Obese Rats Exposed to Cigarette Smoke / D.C. Damasceno, Y.K. Sinzato, A. Bueno et al. // Obesity biology and integrated physiology. - 2013. - Vol. 2. - P. 1569-1601.

269. D'Amour, K.A. Production of pancreatic hormone-expressing endocrine cells from human embryonic stem cells / K.A. D'Amour, A.G. Bang, S. Eliazer et al. // Nat Biotechnol. - 2006. - Vol. 24, №11. - P. 1392-1401.

270. Dandona, P. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and in'ammation / P. Dandona, A. Aljada, A. Chaudhuri et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111, №11. - P.1448-1454.

271. Daoud, J.T. Long-term in vitro human pancreatic islet culture using three-dimensional microfabricated scaffolds / J.T. Daoud, M.S. Petropavlovskaia, J.M. Patapas et al. // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32, №6. - P. 1536-1542.

272. Davani, B. Human isletderived precursor cells are mesenchymal stromal cells that differentiate and mature to hormone-expressing cells in vivo / B. Davani, L. Ikonomou, B. M. Raaka et al. // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25, № 12. - P. 32153222.

273. Davani, S. Mesenchymal progenitor cells differentiate into an endothelial phenotype, enhance vascular density, and improve heart function in a rat cellular

cardiomyoplasty model / S. Davani, A. Marandin, N. Mersin et al. // Circulation. -2003. - Vol. 9;108 Suppl 1:II.- P.253-258

274. Davi, G. Oxidant stress, in'ammation and atherogenesis / G. Davi, A. Falco // Lupus. - 2005. - Vol.14, №9. - P.760-764.

275. Davis, F.F. In Peptide and Protein Drug Delivery. Lee VHL (ed) / F.F. Davis, G.M. Kazo, M.L. Nucci, A. Abuchowski // Marcel Dekker, New York, 1990. -P.226-231.

276. Davis, L.A. Mesodermal fate decisions of a stemcell: theWnt switch / L.A. Davis, N.I. Zur Nieden // Cellular andMolecular Life Sciences. - 2008. - Vol.65, №17. -P. 2658-2674.

277. de Rooij, D.G. Stem cells in the testis / D.G. de Rooij // International Journal of Experimental Pathology. - 1998. - Vol.79, №2. - P.67-80.

278. De Ugarte, D.A. Comparison of multi-lineage cells from human adipose tissue and bone marrow / D.A. De Ugarte, K. Morizono, A. Elbarbary et al. // Cells Tissues Organs. - 2003. - Vol. 174, №3. - P. 101-109.

279. de Vos, P. Treatment of diabetes with encapsulated islets / P. de Vos, M. Spasojevic, M.M. Faas // Adv. Exp. Med. Biol. - 2010. - Vol.670. - P.38-53.

280. De, G.L. Sternness and osteogenic and adipogenic potential are differently impaired in subcutaneous and visceral adipose derived stem cells (ASCs) isolated from obese donors / G.L. De, D. Stanco, L. Salvatori et al. // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2013. - Vol.26 (1 Suppl). - P.11-21.

281. Dernbach, E. Antioxidative stress-associated genes in circulating progenitor cells: evidence for enhanced resistance against oxidative stress / E. Dernbach, C. Urbich, R.P. Brandes et al. // Blood. - 2004. - Vol.104, №12. - P. 3591-3597.

282. Desai, B.M. Preexisting pancreatic acinar cells contribute to acinar cell, but not islet beta cell, regeneration / B.M. Desai, J. Oliver-Krasinski, D.D. De Leon et al. // The Journal of clinical investigation. - 2007. - Vol. 117, №4. - P.971-977.

283. Devaraj, S. Dysfunctional Endothelial Progenitor Cells in Metabolic Syndrome / S. Devaraj, I. Jialal. // Experimental Diabetes Research. - 2012. - Vol. 2012. -Article ID 585018, 5 p.

284. Ding, G.L. The effects of diabetes on male fertility and epigenetic regulation during spermatogenesis / G.L. Ding, Y. Liu, M.E. Liu et al. // Asian J Androl. -2015. - Vol. 17, №6. - P.948-53.

285. Ding, Y. Effects of simulated hyperglycemia, insulin, and glucagon on endothelial nitric oxide synthase expression / Y. Ding, N.D. Vaziri, R. Coulson, V.S. Kamanna, D.D. Roh // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2000. - Vol.279, №1. -P.11-17.

286. Divo, M. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M. Divo, C. Cote, J.P. de Torres et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - Vol.186, №2. - P.155-161.

287. Dobrinski, I. Computer assisted image analysis to assess colonization of recipient seminiferous tubules by spermatogonial stem cells from transgenic donor mice / I. Dobrinski, T. Ogawa, M.R. Avarbock, R.L. Brinster // Mol Reprod Dev. - 1999. -Vol.53, №2. - P.142-148.

288. Dominguez-Bendala, J. Stem cell-derived islet cells for transplantation / J. Dominguez-Bendala, L. Inverardi, C. Ricordi // Curr Opin Organ Transplant. -2011. - Vol.16, №1. - P.76-82.

289. Dominici, M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells / M. Dominici, K. Le Blanc, I. Mueller et al. // The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. - 2006. - Vol.8, №4. - P.315-317.

290. Donath, M.Y. Cytokine production by islets in health and diabetes: cellular origin, regulation and function / M.Y. Donath, M. B'oni-Schnetzler, H. Ellingsgaard et al. // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol. 21, №5. - P. 261-267.

291. Donohoe, C.L. Emerging concepts linking obesity with the hallmarks of cancer / C.L. Donohoe, J. Lysaght, J. O'Sullivan, J.V. Reynolds // Trends Endocrinol Metab. - 2017. - Vol.28, №1. - P. 46-62.

292. Dor, Y. Adult pancreatic beta-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation / Y. Dor, J. Brown, O.I. Martinez, D.A. Melton // Nature. -2004. - Vol.429 (6987). - P. 41-46.

293. Dorman, J.S. The Pittsburgh insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) morbidity and mortality study. Mortality results / J.S. Dorman, R.E. Laporte, L.H. Kuller et al. // Diabetes. - 1984. - Vol.33, №3. - P. 271-276.

294. Dovey, S.L. Eliminating malignant contamination from therapeutic human spermatogonial stem cells / S.L. Dovey, H. Valli, B.P. Hermann et al. // J Clin Invest. - 2013. - Vol.123, №4. - P. 1833-43.

295. Doyle, M.F. Endothelial progenitor cells in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema / M.F. Doyle, R.P. Tracy, M.A. Parikh // PLoS One. - 2017. -Vol. 12, №3. - P. e0173446.

296. Drucker D.J. The biology of incretin hormones / D.J. Drucker // Cell Metab. -2006. - Vol.3, №3. - P.153-165.

297. Dufrane, D. Parameters favouring successful adult pig islet isolations for xenotransplantation in pig-to-primate models / D. Dufrane, W. D'hoore, R. Goebbels et al. // Xenotransplantation. - 2006. - Vol.13, №3. - P.204-214.

298. Ebrahimi, F. Metabolic syndrome and hypogonadism--two peas in a pod / F. Ebrahimi, M. Christ-Crain // Swiss Med Wkly. - 2016. - Vol. 146. - P. w14283.

299. Eckel, R.H. Obesity and type 2 diabetes: what can be unified and what needs to be individualized? / R.H. Eckel, S.E. Kahn, E. Ferrannini et al. // Diabetes Care. -2011. - Vol.34, № 6. - P. 1424-1430.

300. Egan, C.G. Generalised reduction of putative endothelial progenitors and CXCR4-positive peripheral blood cells in type 2 diabetes / C.G. Egan, R. Lavery, F. Caporali et al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, №7. - P.1296-1305.

301. Eildermann, K. Developmental expression of the pluripotency factor sal-like protein 4 in the monkey, human and mouse testis: restriction to premeiotic germ cells / K. Eildermann, N. Aeckerle, K. Debowski et al. // Cells Tissues Organs. -2012. - Vol. 196, №3. - P. 206-220.

302. El-Badri, N. Mesenchymal stem cell therapy in diabetes mellitus: progress and challenges / N. El-Badri, M. A. Ghoneim // Journal of Nucleic Acids. - 2013. -Vol. 2013. - P. 1-7.

303. Eljaafari, A. Adipose tissuederived stem cells from obese subjects contribute to inflammation and reduced insulin response in adipocytes through differential regulation of the Th1/Th17 balance and monocyte activation / A. Eljaafari, M. Robert, M. Chehimi et al. // Diabetes. - 2015. - Vol. 64, №7. - P.2477-2488.

304. Engler, A.J. Matrix elasticity directs stem cell lineage specification / A.J. Engler, S. Sen, H.L. Sweeney, D.E. Discher // Cell. - 2006. - Vol. 126, №4. - P.677-689.

305. Eppens, M.C. Prevalence of diabetes complications in adolescents with type 2 compared with type 1 diabetes / M.C. Eppens, M.E. Craig, J. Cusumano et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, №6. - P. 1300-1306.

306. Esposito, K. Effect of rosiglitazone on endothelial function and inflammatory markers in patients with the metabolic syndrome / K. Esposito, M. Ciotola, D. Carleo et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 5. - P. 1071-1076.

307. Evans, J.M. Socio-economic status, obesity and prevalence of type 1 and type 2 diabetes mellitus / J.M. Evans, R.W. Newton, D.A. Ruta, et al. // Diabet Med J Br Diabet Assoc. - 2000. - Vol.17, №6. - P.478-80.

308. Ezquer, F. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type 1 diabetic mice / F. Ezquer, M. Ezquer, D. Parrau et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. -Vol. 14, №6. - P.631-640.

309. Fadini, G.P. A reappraisal of the role of circulating (progenitor) cells in the pathobiology of diabetic complications / G.P. Fadini // Diabetologia. - 2014. -Vol. 57, №1. - P.4-15.

310. Fadini, G.P. An underlying principle for the study of circulating progenitor cells in diabetes and its complications / G.P. Fadini // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, №7.

- P.1091-1094.

311. Fadini, G.P. Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral vascular complications of type 2 diabetes mellitus/ G.P. Fadini, M. Miorin, M. Facco et al. // J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol. 45, №9. - P.1449 -1457.

312. Fadini, G.P. Critical reevaluation of endothelial progenitor cell phenotypes for therapeutic and diagnostic use / G.P. Fadini, D. Losordo, S. Dimmeler // Circ Res. -2012. - Vol. 110, №4. - P.624-637.

313. Fadini, G.P. Diabetes impairs mobilization of stem cells for the treatment of cardiovascular disease: A meta-regression analysis / G.P. Fadini, A. Avogaro // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 168, №2. - P.892-897.

314. Fadini, G.P. Diabetes impairs progenitor cell mobilisation after hindlimb ischaemia-reperfusion injury in rats / G.P. Fadini, S. Sartore, M. Schiavon et al. // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, №12. - P.3075-3084.

315. Fadini, G.P. Diabetes impairs stem cell and proangiogenic cell mobilization in humans / G.P. Fadini, M. Albiero, S. Vigili de Kreutzenberg et al. // Diabetes Care.

- 2013. - Vol. 36, №4. - P. 943-949.

316. Fadini, G.P. Number and function of endothelial progenitor cells as a marker of severity for diabetic vasculopathy / G.P. Fadini, S. Sartore, M. Albiero et al.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2006. - Vol. 26, №9. - P.2140 -2146.

317. Fadini, G.P. Time course and mechanisms of circulating progenitor cell reduction in the natural history of type 2 diabetes / G.P. Fadini, E. Boscaro, S. de Kreutzenberg et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33, №5. - P.1097-1102.

318. Fain, J.N. Regulation of adiponectin release and demonstration of adiponectin mRNA as well as release by the non-fat cells of human omental adipose tissue / J.N. Fain, B. Buehrer, D.S. Tichansky, A.K. Madan // Int J Obes. - 2008. - Vol.32, №3. - P.429-435.

319. Federici, M. High glucose causes apoptosis in cultured human pancreatic islets of Langerhans: a potential role for regulation of specific Bcl family genes toward an apoptotic cell death program / M. Federici, M. Hribal, L. Perego et al. // Diabetes. - 2001. - Vol.50, №6. - P.1290-1301.

320. Fendrich, V. Hedgehog signaling is required for effective regeneration of exocrine pancreas / V. Fendrich, F. Esni, M.V. Garay et al. // Gastroenterology. - 2008. -Vol.135, №2. - P.621-631.

321. Ferdinandy, P. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischaemia-reperfusion injury and preconditioning / P. Ferdinandy, R. Schulz // British journal of pharmacology. - 2003. - Vol. 138, №.4. - P. 532-543.

322. Ferrari, G Muscle regeneration by bonemarrow derived myogenic progenitors / G. Ferrari, G. Cusella-De Angelis, M. Coletta et al. // Science. - 1998. - Vol. 279(5356). - P. 1528-1530.

323. Ferraro, F. Diabetes impairs hematopoietic stem cell mobilization by altering niche function / F. Ferraro, S. Lymperi, S. Mendez-Ferrer et al. // Sci Transl Med. -2011. - Vol. 3(104). - P. 104ra101.

324. Fetita, L.S. Consequences of fetal exposure to maternal diabetes in offspring / L.S. Fetita, E. Sobngwi, P. Serradas et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - Vol. 91, №10. - P. 3718-3724.

325. Fiorina, P. The clinical impact of islet transplantation / P. Fiorina, A.M. Shapiro, C. Ricordi, A. Secchi // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol. 8, №10. - P. 1990-1997.

326. Fischer, L.J. Endothelial differentiation of adipose-derived stem cells: effects of endothelial cell growth supplement and shear force / L.J. Fischer, S. McIlhenny, Tulenko Tet al. // J Surg Res. - 2009. - Vol.152, №1. - P. 157-166.

327. Florez, H. Rosiglitazone treatment and cardiovascular disease in the Veterans Affairs Diabetes Trial / Florez H., Reaven P.D., Bahn G. et al. // Diabetes Obes Metab. - 2015. - Vol.17, №10. - P. 949-55.

328. Fontaine, C. Hedgehog signaling alters adipocyte maturation of human mesenchymal stem cells / C. Fontaine, W. Cousin, M. Plaisant et al. // Stem Cells. - 2008. - Vol.26, №4. - P. 1037-1046.

329. Ford, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Find-ings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / E.S Ford , W.H. Giles , W.H. Dietz // JAMA. - 2002- Vol. 287, №3. - P. 356-359.

330. Ford, E.S. The metabolic syndrome and antioxidant concentrations: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / E.S. Ford, A.H. Mokdad, W.H. Giles, D.W. Brown // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, №9. - P. 23462352.

331. Frazier, T.P. Body mass index affects proliferation and osteogenic differentiation of human subcutaneous adipose tissue-derived stem cells / T.P. Frazier, J.M. Gimble, J.W. Devay et al. // BMC Cell Biol. - 2013. - Vol.14. - P. 34.

332. Freitas Lima, L.C. Adipokines, diabetes and atherosclerosis: an inflammatory association / L.C. Freitas Lima, V.A. Braga, M. do Socorro de Franfa Silva et al. // Front Physiol. - 2015. - Vol.6. - P. 304.

333. Fruijtier- Polloth, C. Safety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic products / C. Fruijtier- Polloth // Toxicology. -2005. - Vol. 214, №1-2. - P. 1-38.

334. Fujimaki, S. Diabetes and stem cell function / S. Fujimaki, T. Wakabayashi, T. Takemasa et al. // Biomed Res Int. - 2015. - Vol.2015. - P. 592915.

335. Fujimiya, M. Fusion of proinsulin-producing bone marrow-derived cells with hepatocytes in diabetes / M. Fujimiya, H. Kojima, M. Ichinose et al. // Proc Natl Acad Sci. - 2007. - Vol. 104, №10. - P. 4030-4035.

336. Gage, F.H. Mammalian neural stem cells / F.H. Gage // Science. - 2000. - Vol. 287(5457). - P. 1433-1438.

337. Gallagher, K.A. Diabetic impairments in NO-mediated endothelial progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha / K.A.

Gallagher, Z.J. Liu, M. Xiao et al. // J Clin Investig. - 2007. - Vol. 117, №5. - P. 1249-1259.

338. Galvez, B.G. Complete repair of dystrophic skeletal muscle by mesoangioblasts with enhanced migration ability / B.G. Galvez, M. Sampaolesi, S. Brunelli et al. // J Cell Biol. - 2006. - Vol. 174. - P. 231-243.

339. Gao, H. Pharmacological Effects of EGLP-1, a Novel Analog of Glucagon-Like Peptide-1, on Carbohydrate and Lipid Metabolism / H. Gao, Z. Song, Q. Zhao // Cell Physiol Biochem. - 2018. - Vol. 48, №3. - P. 1112-1122.

340. Gao, M. The liver X receptor agonist T0901317 protects mice from high fat diet-induced obesity and insulin resistance / M. Gao, D. Liu // AAPS Journal. - 2013. -Vol. 15, №1. - P. 258-266.

341. Gao, R. Characterization of endocrine progenitor cells and critical factors for their differentiation in human adult pancreatic cell culture / R. Gao, J. Ustinov, M.A. Pulkkinen et al. // Diabetes - 2003.- Vol. 52, №8. - P. 2007-2015.

342. Gao, X.R. Efficacy of different doses of aspirin in decreasing blood levels of inflammatory markers in patients with cardiovascular metabolic syndrome / X.R. Gao, C.M. Adhikari, L.Y. Peng // J. Pharm. Pharmacol. - 2009. - Vol. 61, №11. -P. 1505-1510.

343. Garcia-Rio, F. Impact of obesity on the clinical profile of a population-based sample with chronic obstructive pulmonary disease / F. Garcia-Rio, J.B. Soriano, M. Miravitlles et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №8. - P. e105220.

344. Garrido, A.M. NADPH oxidases and angiotensin II receptor signaling / A.M. Garrido, K.K. Griendling // Molecular and cellular endocrinology. - 2009. - Vol. 302, №. 2. - P. 148-158.

345. Gassei, K. SALL4 Expression in Gonocytes and Spermatogonial Clones of Postnatal Mouse Testes / K. Gassei, K.E. Orwig // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, №1. - P. e53976.

346. Gealekman, O. Depot-specific differences and insufficient subcutaneous adipose tissue angiogenesis in human obesity / O. Gealekman, N. Guseva, C. Hartigan et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 123, №2. - P. 186-194.

347. Geijsen, N. gPS navigates germ cells to pluripotency / N. Geijsen, K. Hochedlinger // Cell Stem Cell . - 2009. - Vol. 5, №1. - P. 3-4.

348. Gimble, J.M. Adipose-derived stem cells for regenerative medicine / J.M. Gimble, A.J. Katz, B.A. Bunnell // Circ Res. - 2007. - Vol. 100, №9. - P. 1249-1260.

349. Giorgi, M.E. Carbohydrate PEGylation, an approach to improve pharmacological potency / M.E. Giorgi, R. Agusti, R.M. de Lederkremer // J Org Chem. - 2014. -Vol. 10. - P. 1433-1444.

350. Global report on diabetes. World Health Organization [Electronic resource] -2016. Available online: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665-/204871/9789241565257_eng.pdf?sequence=1

351. Global status report on noncommunicable diseases. World Health Organization [Electronic resource] - 2014. Available online: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/148114/9789241564854_eng.pdf? sequence=1

352. Goedecke, J.H. Reduced gluteal expression of adipogenic and lipogenic genes in Black South African women is associated with obesity-related insulin resistance / J.H. Goedecke, J. Evans, D. Keswell et al. // J Clin Endocrinol Metab - 2011. -Vol. 96, №12. - P. E2029-2033.

353. Goertz, M.J. Foxo1 is required in mouse spermatogonial stem cells for their maintenance and the initiation of spermatogenesis / M.J. Goertz, Z. Wu, T.D. Gallardo et al. // The Journal of Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 121, №9. -P. 3456-3466.

354. Golestaneh, N. Pluripotent stem cells derived from adult human testes / N. Golestaneh, M. Kokkinaki, D. Pant et al. // Stem Cells Dev. - 2009. - Vol. 18, №8. - P. 1115-1126.

355. González, F. In vitro evidence that hyperglycemia stimulates tumor necrosis factor-alpha release in obese women with polycystic ovary syndrome / F. González, N.S. Rote, J. Minium, J.P. Kirwan // J Endocrinol. - 2006. - Vol. 188, №3. - P. 521-529.

356. Grisanti, L. Identification of Spermatogonial Stem Cell Subsets by Morphological Analysis and Prospective Isolation / L. Grisanti, I. Falciatori, M. Grasso et al. // Stem cells. - 2009. - Vol. 27, №12. - P. 3043-3052.

357. Guan, K. Pluripotency of spermatogonial stem cells from adult mouse testis / K. Guan, K. Nayernia, L.S. Maier et al. // Nature. - 2006 - Vol. 440(7088). - P. 1199-1203.

358. Guillén, J. Approaches to animal research project evaluation in Europe after implementation of Directive 2010/63/EU. / J. Guillén, S. Robinson, T. Decelle et al. // Lab Anim (NY). - 2015. - Vol. 44, №1. - P. 23-31.

359. Guo, X. High glucose inhibits expression of inducible and constitutive nitric oxide synthase in bovine aortic endothelial cells / X. Guo, L.W. Chen, W.L. Liu, Z.G. Guo // Acta Pharmacol Sin. - 2000. - Vol. 21, №4. - P. 325 -328.

360. Gupta, G. Seasonal variations in daily sperm production rate of rhesus and bonnet monkeys / G. Gupta, J.P. Maikhuri, B.S. Setty, J.D. Dhar // Journal of Medical Primatology. - 2000. - Vol. 29, №6. - P. 411-414.

361. Haeryfar, S.M. Thy-1: more than a mouse pan-T cell marker / S.M. Haeryfar, D.W. Hoskin // J Immunol. - 2004. - Vol. 173, №6. - P. 3581-3588.

362. Haffner, S.M. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X) / S.M. Haffner, R.A. Valdez, H.P. Hazuda // Diabetes. - 1992. - Vol. 41, № 6. - P. 715-722.

363. Haffner, S.M. The metabolic syndrome: inflammation, diabetes mellitus, and cardiovascular disease / S.M. Haffner // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97, №2A. -P.3A-11A.

364. Hagensen, M.K. Circulating endothelial progenitor cells do not contribute to regeneration of endothelium after murine arterial injury / M.K. Hagensen, M.K.

Raarup, M.B. Mortensen et al. // Cardiovasc Res. - 2012. - Vol. 93, №2. - P. 223231.

365. Hakunov, R. N. Metabolicheskij sindrom: aktual'nye voprosy. Obzor literatury / R.N. Hakunov // Novye tehnologii. - 2012. - Vol. 4. - P. 318-324.

366. Halban, P.A. ß-cell failure in type 2 diabetes: postulated mechanisms and prospects for prevention and treatment / P.A. Halban, K.S. Polonsky, D.W. Bowden et al. // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37, №6. - P. 1751-1758.

367. Haller, H. Epidemiology and associated risk factors of hyperlipoproteinemia / H. Haller // Z. Gesamte Inn. Med. - 1977. - Vol. 32, № 8. - P. 124-128.

368. Haller, M. Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabetes / M. Haller, H. Viener, C. Wasserfall et al. // Exp. Hematol. - 2008. - Vol. 36, №6. - P. 710-715.

369. Hamburg, N.M. Metabolic syndrome, insulin resistance, and brachial artery vasodilator function in framingham offspring participants without clinical evidence of cardiovascular disease," / N.M. Hamburg, M. G. Larson, J. A. Vita et al. // American Journal of Cardiology. - 2008. - Vol. 101, №1. - P. 82-88.

370. Hamed, S. Hyperglycemia and oxidized-LDL exert a deleterious effect on endothelial progenitor cell migration in type 2 diabetes mellitus / S. Hamed, B. Brenner, Z. Abassi et al. // Thromb Res. - 2010. - Vol. 126, №3. - P. 166-174.

371. Han, Z.C. New insights into the heterogeneity and functional diversity of human mesenchymal stem cells / Z.C. Han, W.J. Du, Z.B. Han, L. Liang // Biomed Mater Eng. - 2017. - Vol. 28(s1). - P. S29-S45.

372. Hanaoka, M. Carbocisteine protects against emphysema induced by cigarette smoke extract in rats / M. Hanaoka, P. Hanaoka, Y. Chen et al. // Chest. - 2011. -Vol. 139. - P. 1101-1108.

373. Hansen, L. Glucagon-like pep-tide-1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like peptide-1-(9-36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine / L. Hansen, C.F. Deacon, C. Orskov et al. // Endocrinology. -1999. - Vol.140. - P. 5356-5363.

374. Hanson, C. Obesity and chronic obstructive pulmonary disease: recent knowledge and future directions / C. Hanson, T. LeVan // Curr Opin Pulm Med. - 2017. -Vol. 23, №2. - P. 149-153.