Клетки, экспрессирующие рецептор фактора стволовых клеток (с-kit, CD117) в островках поджелудочной железы, их роль в восстановлении популяции инсулоцитов и коррекции углеводного обмена при аллоксановом диабете у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Плюшкина Александра Сергеевна

• Плюшкина Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Плюшкина Александра Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и пренатальное развитие поджелудочной железы

1.2 Механизмы дифференцировки эндокринных клеток островков Лангерганса

1.3 Регенерация поджелудочной железы

1.4 Сахарный диабет, как проблема современной медицины

1.4.1 Современные подходы, используемые для лечения сахарного диабета I типа

1.4.2.1. Медикаментозная терапия сахарного диабета I типа

1.4.2.2 Клеточные технологии в лечении сахарного диабета I типа

1.5 Рецептор фактора стволовых клеток с-kit

1.6 Участие клеток, экспрессирующих с -kit, в развитии поджелудочной железы

1.7 Участие клеток, экспрессирующих с -kit, в регенерации поджелудочной железы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Модель аллоксанового диабета

2.2 Биохимические методы исследования

2.2.1 Глюкозооксидазное определение уровня глюкозы в крови

2.2.2 Иммуноферментные методы определения инсулина и глюкагона в крови

2.4 Классические гистологические методы исследования

2.4.1 Депарафинирование и регидратация парафиновых срезов

2.4.2 Окрашивание гематоксилином и эозином

2.5 Иммуногистохимические методы исследования

2.5.1 Окрашивание парафиновых срезов поджелудочной железы крыс экспериментальных групп с антителами к инсулину, глюкагону, с -kit

2.5.2 Двойное иммунофлуоресцентное окрашивание парафиновых срезов поджелудочной железы крыс с антителами к инсулину и глюкагону

2.6 Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Морфология поджелудочной железы в норме и при аллоксановом диабете

3.2 Верификация экспериментального диабета и изменение уровня глюкозы в крови крыс на фоне введения аллоксана

3.3 Экспрессия инсулина в клетках островков Лангерганса при экспериментальном аллоксановом диабете

3.4 Экспрессия глюкагона в клетках островков поджелудочной железы при экспериментальном аллоксановом диабете

3.5 Изучение с-кй-позитивных клеток поджелудочной железы крыс при экспериментальном аллоксановом диабете

3.6 Экспрессия инсулина и глюкагона с-kit позитивными клетками поджелудочной железы при экспериментальном аллоксановом диабете

3.7 Коэкспрессия инсулина и глюкагона клетками поджелудочной железы при экспериментальном аллоксановом диабете

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клетки, экспрессирующие рецептор фактора стволовых клеток (с-kit, CD117) в островках поджелудочной железы, их роль в восстановлении популяции инсулоцитов и коррекции углеводного обмена при аллоксановом диабете у крыс»

Актуальность

Проблема регенерации различных органов и тканей по -прежнему актуальна для медицины и биологии. Эта актуальность обусловлена с одной стороны большим количеством различных заболеваний, патогенез которых напрямую связан с низкой регенераторной способностью различных биологических структур, а с другой - явно неутешительными итогами терапии таких заболеваний. Недостаточная эффективность лечения больных обусловлена в первую очередь недостаточными знаниями о механизмах и клеточных основах процессов регенерации.

В рамках этой проблемы несомненный интерес представляют вопросы, связанные с низкой регенерационной способностью эндокринных клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что делает невозможным эффективное лечение сахарного диабета I типа (СД I типа).

СД I типа, как один из видов метаболических расстройств является одной из самых серьёзных проблем медицины 21-го века. Государство несёт существенные экономические потери, связанные с затратами на лечение самого заболевания, а также его осложнений, выплатами в связи с ранней инвалидизацией пациентов и утратой трудоспособности. Число больных СД I типа неуклонно растёт в большинстве стран мира. Ежегодно в мире диагностируется 128900 новых случаев заболевания. На сегодняшний день количество больных только среди детей и подростков достигает 1110100 [1, 145, 146]. СД I типа является хроническим заболеванием, при котором в островках Лангерганса поджелудочной железы уменьшается количество Р-клеток, вырабатывающих инсулин, как следствие, уменьшается его выработка и неутилизированная глюкоза накапливается в крови. Основным способом коррекции гипергликемии у пациентов, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, до сих пор

является введение экзогенного инсулина. Однако такая инсулинотерапия направлена только на компенсацию уровня недостающего гормона в крови и не позволяет восстановить нормальную физиологическую регуляцию уровня глюкозы в крови, поскольку физиологически «выброс» инсулина в кровь зависит от уровня глюкозы в ней, и сама проблема недостаточности в -клеток остаётся нерешённой. Даже на фоне инсулинотерапии неизбежно возникают осложнения, такие как диабетическая ретинопатия, нефропатия, поражение сосудов нижних конечностей, а также сосудов сердца и головного мозга [21]. Несмотря на кажущуюся хорошую изученность патогенеза этого грозного заболевания, вопросы его адекватного лечения в каждом конкретном случае нельзя считать окончательно решёнными. Данная проблема связана с неспособностью дифференцированных в-клеток к физиологической регенерации [42].

Перспективным решением проблемы СД I типа могут стать подходы, основанные на методах регенеративной медицины и применении медицинских биотехнологий, а именно клеточных технологий, с использованием стволовых и прогениторных клеток. Такие подходы могут позволить восстановить популяцию в-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы у диабетических больных. Несмотря на большое количество ранее представленных работ по изучению возможности регенерации в-инсулоцитов, этот вопрос до сих пор остаётся открытым.

Одна из основных проблем, затрудняющих применение прогениторных клеток в регенеративной медицине, заключается в ненадёжности применяемых ныне способов идентификации региональных стволовых клеток ввиду отсутствия чётких сведений об их фенотипе и надёжных маркёрах для их выделения. А это вызывает сложности в разработки методов направленного воздействия на эти клетки.

На сегодняшний день одним из наиболее перспективных маркёров клеток-предшественниц эндокриноцитов поджелудочной железы считается рецептор фактора стволовых клеток с-кй, или CD117, поскольку он располагается

на мембране клеток и может быть использован для их выделения. Трансмембранный рецептор c тирозинкиназной активностью (receptor protein tyrosine kinase - RPTK) - с-kit, который у грызунов кодируется доминантной аллелью white-spotting (w) на 5-й хромосоме; человеческий гомолог расположен на 4-й хромосоме (4 qll-12). Данный рецептор также называется CD 117, рецептор фактора стволовых клеток (stem cell factor receptor - SCF-R), Kit/SCF-R, рецептор к фактору роста тучных клеток (mast cell growth factor (MGF) receptor) [49, 59]. Взаимодействие фактора роста стволовых клеток (SCF) с с-kit влияет на пролиферацию клеток, их миграцию и дифференцировку в эмбриональном развитии и органогенезе [108, 248].

По данным ряда авторов этот рецептор необходим в развитии эндокринной части поджелудочной железы, а также важен для выживания и функционирования Р-клеток островков Лангерганса [80, 159, 231, 274, 278]. Вместе с тем нет сведений о том, как изменяется экспрессия c-kit в клетках поджелудочной железы в процессе регенерации р -инсулицотов после их повреждения.

Несмотря на то, что регенерация Р-клеток и других эндокринных клеток островков Лангерганса поджелудочной железы изучается у животных на различных экспериментальных моделях достаточно давно, клеточные механизмы развития этой патологии практически не изучены [3, 23]. Наиболее близким по патогенезу развития гипергликемии при СД I типа является экспериментальный диабет, вызванный введением химических веществ, которые избирательно повреждают Р-клетки. Одним из таких веществ является аллоксан, который оказывает губительное действие на Р-клетки островков поджелудочной железы, не нарушая работу её внешнесекреторного аппарата [201, 184]. На сегодняшний день в литературе нет сведений об участии клеток, экспрессирующих рецептор фактора стволовых клеток (с-kit), в регенерации островков поджелудочной железы при аллоксановом диабете. Приведённые выше данные свидетельствуют о необходимости разработки эффективных способов лечения СД I типа. В связи с этим наше исследование было направлено на изучение распределения

с-кй-позитивных клеток поджелудочной железы крысы при экспериментальном аллоксановом диабете.

Цель работы: изучение возможного участия с-кй-позитивных клеток в восстановлении популяции инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы и последующей коррекции нарушений углеводного обмена при экспериментальном аллоксановом диабете у крыс.

Задачи:

1. Иммуногистохимически изучить распределение с -кй-позитивных клеток в поджелудочной железе интактных животных и при аллоксановом диабете.

2.Изучить участие клеток-предшественников инсулоцитов, экспрессирующих с-кй, в восстановлении популяции инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы при аллоксановом диабете у крыс.

3. Определить взаимосвязь между уровнем глюкозы в крови и динамикой популяции с -кй-позитивных клеток поджелудочной железы при аллоксановом диабете у крыс.

Научная новизна. Впервые установлено, что при экспериментальном аллоксановом диабете в островках поджелудочной железы крысы появляются с-кй-позитивные клетки. Интерес представляет факт способности с-кй-позитивных клеток дифференцироваться в инсулин-позитивные. Новыми являются данные, свидетельствующие о том, что дифференцировка инсулин-позитивных клеток при диабете проходит через стадию глюкагон-позитивных клеток, что повторяет этапы пренатального развития поджелудочной железы человека. Впервые показано, что с-кй-позитивные клетки поджелудочной железы крыс при аллоксановом диабете осуществляют не только синтез гормонов, но и напрямую влияют на уровень глюкозы в крови. Выявлено, что с появлением с-кй-позитивных клеток показатели нарушенного аллоксановым диабетом углеводного

обмена, такие как уровень глюкозы, глюкагона и инсулина в крови, изменяются в сторону показателей, характерных для нормальных физиологических значений.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе данные существенно расширяют наши представления о роли эндокринных клеток островков Лангерганса поджелудочной железы в патогенезе сахарного диабета. Результаты исследования позволяют говорить о важной роли с-Ы-позитивных клеток в восстановлении популяции Р-клеток поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете и соответственно об их участии в коррекции нарушений углеводного обмена, вызванного введением аллоксана. Проведённые исследования способствовали раскрытию закономерностей восстановления популяции инсулин-продуцирующих клеток при экспериментальном диабете. Установленные в ходе настоящего исследования этапы дифференцировки с-й-позитивных клеток сначала в глюкагон-позитивные и далее в инсулин-позитивные клетки, способные секретировать гормоны на всех стадиях развития, расширяют представление о патогенезе сахарного диабета, демонстрируя, что повышение уровня глюкозы в крови больных является в том числе последствием избыточного синтеза глюкагона клетками островков поджелудочной железы, а не только недостатка инсулина.

Полученные данные об участии с-Ы-позитивных клеток в коррекции нарушений углеводного обмена при экспериментальном диабете могут быть использованы для дальнейшего изучения патогенеза сахарного диабета, а также для разработки новых методов его лечения. Поскольку с-кй имеет трансмембранную локализацию, он может стать удобным инструментом для выделения, культивирования и последующей трансплантации стволовых клеток, либо же для стимулирования собственных клеток островков Лангерганса к его экспрессии.

Результаты работы могут быть использованы для дальнейшего изучения проблем регенерации поджелудочной железы, а также в морфологической диагностике и в учебном процессе.

Основное положение, выносимое на защиту: Клетки островков Лангерганса поджелудочной железы крысы, несущие с-kit, участвуют в восстановлении популяции Р-инсулоцитов и коррекции нарушений углеводного обмена при экспериментальном диабете, дифференцируясь через стадию глюкагон-продуцирующих в инсулин-продуцирующие клетки.

Достоверность полученных данных. Достоверность полученных данных достигнута использованием адекватного количества морфологического материала, а также применением морфологических методов, морфометрического анализа, конкретной постановкой и решением поставленных задач с использованием адекватных статистических методов. Достоверность различий между результатами оценивали по критерию Уилкоксона.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVI Всероссийской научно -практической конференции с международным участием «Молодые учёные в медицине» (Казань 2011); Международной научной конференции студентов и молодых учёных «Молодёжь - медицине будущего». (Одесса, Украина, 2011); VI Международной конференции молодых учёных «Мolecular biology: advances and perspectives» (Киев, Украина, 2011); II Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011); Международной научной конференции студентов и молодых учёных «Современные аспекты теоретической и практической медицины» (Одесса, Украина, 2012); на 44-ом съезде Европейского Панкреатического Клуба (Прага, Чехия, 2012); 87-ой Всероссийской научно -практической конференции студентов и молодых учёных, посвящённой 155-летию со дня рождения Л.О.Даркшевича (Казань,2013); Международной научной конференции «Трансляционная медицина: настоящее и будущее» (Казань, 2016); 51-ой Ежегодной научной встрече Европейского общества клинических исследований (Генуа, Италия, 2017).

Публикации. Материалы диссертации нашли отражение в 25 публикациях, из них 9 в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией, а также индексируемых в базе данных Scopus и Web of Science, и 16 тезисах докладов на международных и всероссийских конференциях.

Личный вклад автора. По теме диссертации автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы. Автор принимал непосредственное участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Представленные в диссертации результаты получены лично автором на всех этапах работы. Автором проведён анализ полученных результатов, обобщение и формулирование выводов. На основании полученных результатов автором опубликован ряд статей, материалы диссертации доложены на научных конференциях.

Объём и структура диссертации. Материалы диссертационной работы изложены на 128 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы. Работа содержит 30 рисунков и 4 таблицы. Список литературы включает 43 отечественных и 240 иностранных источников.

Связь работы с научными программами. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ МК -3632.2011.7. Работа выполнена в рамках программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и пренатальное развитие поджелудочной железы

Поджелудочная железа является железой организма, которая состоит как из экзо-, так и эндокринного компонента. Экзокринная часть органа является сложной альвеолярно-трубчатой железой. Эндокринный отдел представлен совокупностью островков Лангерганса, составляющих от 1 до 3% общего объёма органа у взрослого человека [2]. В ткани поджелудочной железы островки располагаются неравномерно - большее количество островков находится в хвосте, а наименьшее в головке [5, 130, 276].

Каждый островок имеет диаметр от 75 до 500 мкм и представлен несколькими сотнями и даже тысячами эндокринных клеток, а также многочисленными капиллярами. В составе островков различают несколько типов эндокринных клеток. Различают следующие типы клеток - а-, в-, 5-, РР-клетки и клетки, секретирующие грелин. Наиболее многочисленными являются в -клетки, которых содержится около 70% в островках. Они синтезируют и секретируют в просвет капилляров инсулин. Следующие по численности - а-клетки, составляющие около 15% эндокринных клеток, расположены по периферии островка и синтезируют глюкагон. В наименьшем количестве представлены 5 - и РР-клетки, вырабатывающие соматостатин и панкреатический полипептид. Процентное содержание эндокринных клеток в островке зависит от места его локализации. Так, в островках Лангерганса, располагающихся в вентральной части головки, теле и хвосте содержится около 71% в -клеток, 20% а-клеток, 8% 5 -клеток и около 2 % РР-клеток. В островках дорсальной части головки органа определяется 15 % в-клеток, а-клетки практически отсутствуют, 5 % 5 -клеток и большую часть островка занимают РР-клетки [240, 254].

В островках поджелудочной железы млекопитающих в -клетки занимают преимущественно центральное положение. Клетки несколько крупнее а-клеток. В

цитоплазме в-клеток определяются многочисленные секреторные гранулы. Ядро клеток расположено эксцентрично, хорошо развита гранулярная эндоплазматическая сеть. Комплекс Гольджи имеет кольцевидную или подковообразную форму. Удлиненные митохондрии содержат кристы, располагающиеся косо [42].

В процессе пренатального развития поджелудочная железа млекопитающих животных образуется из выростов энтодермы первичной кишки, а именно из трёх закладок: двух вентральных и одной дорсальной панкреатических почек [7]. Подобная картина наблюдается и в эмбриогенезе поджелудочной железы человека, правда одна из вентральных почек сливается с другой или регрессирует [126]. В то же время работы других авторов свидетельствуют о двух зачатках органа - дорсальном и вентральном [38, 186, 234].

Так, было показано, что у человека на 4-5-й неделе эмбрионального развития начинается формирование поджелудочной железы из двух закладок [34].

В гепато-панкреатической зоне у эмбриона человека развивается дорсальная панкреатическая почка в виде выроста энтодермы дорсальной стенки двенадцатипёрстной кишки. По мере роста эта почка внедряется между двумя листками дорсальной брыжейки. На неделю позже в углу между стенкой кишки и зачатком печени появляется вентральный зачаток, который растёт в каудальном направлении. Начиная со 2-го месяца эмбрионального развития, в связи с поворотом кишечной трубки происходит постепенное слияние вентрального и дорсального зачатков и образование единого органа [19, 41].

Большая часть поджелудочной железы образуется из дорсального зачатка, исключение составляет лишь головка органа, развивающаяся из вентрального зачатка [7]. Эмбриональные зачатки представлены скоплениями эпителиальных клеток, окружённых мезенхимой, которая индуцирует пролиферацию эпителиальных клеток и дальнейшую дифференцировку экзо- и эндокринных клеток [54, 179, 236]. Было показано, что мезенхимальные клетки секретируют FGF10 (фактор роста фибробластов 10), который влияет на деление эпителиальных клеток [114, 128].

В результате соединения дистальной части дорсального протока с вентральными образуется Вирзунгов (главный) проток, который открывается в двенадцатипёрстную кишку. Проксимальная часть протока на 8-й неделе эмбрионального развития облитерируется, но иногда этого не происходит, и образуется Санториниевый (добавочный) выводной проток поджелудочной железы [8, 239]. На 3-м и 4-м месяце эмбрионального развития поджелудочной железы в тяжах эпителиальных клеток появляются просветы и происходит формирование эпителиальных трубочек и первичных концевых отделов [7, 9, 24, 35].

На 7-8-й неделе эмбрионального развития недифференцированные клетки органа имеют округлую или овальную форму, в цитоплазме которых определяются гранулы. Они хаотично расположены в цитоплазме, напоминают липидные капли или полисомы и схожи с гранулами гликогена зрелых клеток. Обнаружение гранулярных структур свидетельствует о начале дифференцировки органа на экзокринную и эндокринную части [33].

Формирование экзокринной части поджелудочной железы начинается у эмбрионов человека на 10-11-й неделе развития [7]. Однако описывается также появление первых ацинусов на 8-9-й неделе эмбриогенеза [43]. Есть данные, свидетельствующие о более поздних сроках формирования экзокринного отдела поджелудочной железы человека [7].

О сроках появления первых островков Лангерганса в литературе нет единогласного мнения. Одни исследователи определяют первые островки на сроке 12-14-й недель гестации, другие указывают на более ранние сроки - на 10-11-й неделе и даже на 8-9-й неделе эмбрионального периода [7]. В нашей лаборатории было показано, что с-Ы-позитивные клетки отделялись от эпителия протоков с формированием скоплений, напоминающих островок на сроке 11,5 -й недель гестации [31].

Единого мнения об источниках развития клеток островков Лангерганса до сих пор не сформировано. Считается, что эндокринные клетки имеют энтодермальное происхождение, поскольку развиваются из эпителиальных клеток

протоков железы [37, 43]. Известно, что первые эндокринные клетки появляются на 5-6-й неделе эмбриогенеза, т. е. раньше образования первых ацинусов [40]. На 10-13-й неделе развития островок имеет вид узелка, который растёт из стенки энтодермальной трубочки по направлению к кровеносному капилляру. В островках на этом сроке уже выявляются а- и в-клетки с типичным строением секреторных гранул. Причём первыми появляются а -клетки и лишь затем в-клетки [42]. Далее островок «отшнуровывается» от стенки протока и увеличивается в размере. Количество в -клеток на этой стадии преобладает, и они занимают центральную часть островка. Островок Лангерганса приобретает характер «плащевого», где а-клетки располагаются по периферии и окружают центрально расположенные в -клетки. Позднее дифференцируются D- и РР-клетки [7].

Также некоторые авторы, работы которых, демонстрируют присутствие эндокринных клеток в ацинусах, заявляют о возможности возникновения островков из ацинарных клеток [9]. Сторонники этой теории считают, что происходит так называемая ациноинсулярная трансформация, то есть превращение дифференцированных ацинусов в эндокриноциты.

Нельзя оставить без внимания и теорию о нейро -эктодермальном происхождении эндокринных клеток [211], согласно которой они развиваются из клеток нервного гребня. Интересно, что одним из маркёров клеток нервного гребня является с-кй [194]. Известно, что с-кй является также маркёром интерстициальных клеток Кахаля, имеющих нейроэктодермальное происхождение. Данные клетки обладают пейсмейкерной активностью и локализуются в полых и паренхиматозных органах, в частности в поджелудочной железе [163, 164, 165]. Однако в нашей лаборатории с-кй-позитивные клетки Кахаля в развивающейся поджелудочной железе обнаружены не были [15].

1.2 Механизмы дифференцировки эндокринных клеток островков Лангерганса

На сегодняшний день сведения о путях и механизмах дифференцировки островковых клеток разрознены и противоречивы. Было показано, что на 11-й неделе эмбриогенеза в островках поджелудочной железы человека определяются только инсулин-продуцирующие клетки, а инсулин и глюкагон появляются на 16-18-й неделе внутриутробного развития [2].

В то же время, в нашей лаборатории была наглядно продемонстрирована экспрессия глюкагона клетками эпителия протоков поджелудочной железы человека на сроке 8,5-й недель гестации, а на сроке 11,5-й недель гестации -экспрессия инсулина протоковыми и островковыми клетками. Также были обнаружены клетки, одновременно экспрессирующие рецептор фактора стволовых клеток (с-кй), глюкагон и инсулин. Была показана возможность дифференцировки этих с-Ы-позитивных клеток в островковые а- и в-клетки. Это означает, что с-й-позитивные клетки являются клетками-предшественниками эндокринных клеток островков. Причём дифференцировка начинается с 8,5-й недели эмбриогенеза, когда в эпителии протоков появляются с-Ы-позитивные клетки, экспрессирующие глюкагон. На следующих сроках подобные клетки уже появлялись и в островках. Помимо этого, в эпителии протоков на сроке 8,5 -й недель были обнаружены клетки, содержащие м-РНК к проинсулину. Инсулин-позитивные клетки появлялись лишь на 11,5-й неделе эмбриогенеза. На этом же сроке в островках поджелудочной железы были обнаружены бигормональные клетки, синтезирующие одновременно глюкагон и инсулин. При этом клетки, синтезирующие оба гормона, сохранялись в островках и после рождения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что с-Ы-позитивные клетки способны дифференцироваться в инсулин-позитивные в-клетки через стадию глюкагон-позитивных а-клеток [31].

Этот вывод подтверждают и данные группы De Кг^ег R. R., также обнаружившие, что в эмбриональном периоде эндокринные клетки сначала

являются мультигормональными, то есть способными к синтезу нескольких гормонов, а лишь затем дифференцируются в моногормональные эндокринные клетки [260].

Более того, в ряде работ у плодов мыши были обнаружены одиночные полигормональные клетки в стенке эпителия протоков поджелудочной железы, синтезирующие инсулин, глюкагон, панкреатический полипептид и соматостатин [203, 61]. Высказывается также предположение, что имеется одна общая клетка-предшественница для а- и Р-клеток поджелудочной железы [157].

В последние годы активно изучаются и обсуждаются различные гены и факторы транскрипции, влияющие на процесс дифференцировки эндокринных клеток островков. Известно, что первым и самым главным фактором развивающейся поджелудочной железы является Pdx1 (Pancreas duodenum homeobox-1) [204, 210, 262].

Белок Pdx^brn обнаружен в клетках эпителия первичной кишки мышей на 8-9-й день эмбрионального развития. В период эмбрионального развития этот фактор определяется во всех клетках зачатка поджелудочной железы, что может свидетельствовать об общем источнике развития островковых клеток. На поздних этапах эмбрионального развития и у взрослых животных экспрессия Pdx1 обнаруживается лишь в Р-, 5 -клетках и в некоторых протоковых клетках. Для активации Pdx1 необходимы некоторые гены, которые участвуют в детерминации энтодермы, а именно: FoxA2 (Forkhead transcription factor A), HNF 1а (Hepatocyte nuclear factor 1-alpha) и HNF 1p (Hepatocyte nuclear factor 1-beta) [117]. В регуляции активности Pdx1 принимает участие ген Pbx1 (Pre-B-cell leukemia homeobox 1), относящийся к семейству TALE (transcription-activator-like effectors) белков. Поскольку Pbx1 является важным регулятором транскрипции, его экспрессия крайне важна в период раннего эмбрионального развития поджелудочной железы. У Pbx1-/-мышей установлена гипоплазия органа, а также происходит нарушение процесса дифференцировки экзо- и эндокринного аппарата железы [209]. Мыши, имеющие мутацию по Pdx1 и Pbx1, подвержены развитию более тяжелых форм

сахарного диабета с более выраженной гипоинсулинемией, чем мыши с мутациями лишь по одному из этих генов [209].

В экспериментальных исследованиях на мышах было установлено, что при отсутствии Pdxl поджелудочная железа не развивалась и животные погибали вскоре после рождения [185]. Интересно, что при экспериментальном нарушении экспрессии Pdxty мышей наблюдалось увеличение количества а-клеток [71]. На клеточной линии было показано, что при отсутствии Pdx1 Р-клетки не погибают, а приобретают а-подобный фенотип, характеризующийся экспрессией глюкагона и MafB [210]. Приведённые данные наглядно подтверждают возможность клеточной трансформации Р-клеток в а-клетки.

Таким образом, экспрессия Pdxl играет важную роль для установления нормального соотношения а- и Р-клеток. Вероятно, что количество а-клеток и, как следствие, уровень секреции глюкагона, может снижаться в результате стимуляции экспрессии Pdxl [27].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плюшкина Александра Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атлас диабета IDF. Седьмое издание - Международная Федерация Диабета.-2015.- 136 с.

2. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин // М.:Медицина. -2000. -672 с.

3. Баранов, В.Г. Экспериментальный сахарный диабет: монография. - Л.: Наука, 1983. - 240 с.

4. Бисерова Н.М. Методы визуализации биологических ультраструктур. Москва: Товарищество научных изданий КМК. - 2013. — 114с.

5. Вдовин, В. Ф. Кровеносные сосуды панкреатических островков в различных отделах поджелудочной железы у взрослого человека / В.Ф. Вдовин // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. -1979. - Т. 76, № 2.- С. 44 - 48.

6. Влияние длительного приема пробиотика на морфофункциональное состояние эндокринной части поджелудочной железы у экспериментальных животных с аллоксановым диабетом / Обухова Л.А., Дружинина Ю.Г., Пальчикова Н.А. и др. // Бюл. СО РАМН. 2006. (2). 171-175.

7. Волкова О.В. Кнорре А.Г. Краткий очерк эмбриологии человека с элементами сравнительной, экспериментальной и патологической эмбриологии. - Л., Л., «Медгиз», 1967. -267 с.

8. Гвоздухин А. П. Раннее развитие протоков поджелудочной железы человека / А. П. Гвоздухин // Гистогенез и патоморфология тканевых структур: Сб. трудов / Крымский мед.ин-т. Симферополь, 1973. - Т. 52.- С. 85-87.

9. Герловин Е. Ш. Гистогенез и дифференцировка пищеварительных желез / Е. Ш. Герловин. - М.: Медицина, 1978. - 263 с.

10.Гончаров Н.П. Современные методы гормонального анализа // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 1. - С. 86-91.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. М.: ГЭОТАР -Медиа; 2007.

12. Диабетические осложнения у крыс при длительных сроках моделирования сахарного диабета 1-го типа / Закирьянов А.Р., Плахотний М.А., Онищенко Н.А. и др . // Патол. физиол. эксперим. терапии. 2007. (4). 21-25.

13. Динамика В- и А-клеточной популяций поджелудочной железы и содержания глюкозы в крови крыс при аллоксановом диабете / Алеева Г.Н., Киясов А.П., Миннебаев М.М. и др. // Бюл. эксперим. биол. мед. -2002.-Т. 133, №2.-С. 151-153.

14. Инструкция по применению набора реагентов для определения глюкозы в биологических жидкостях глюкозооксидазным методом. ООО Агат-Мед Глюкоза Агат.

15. Калигин М.С. Клетки-мишени фактора стволовых клеток во внутренних органах человека в ходе онтогенеза:Автореф. дис. ... канд. мед.наук. - Казань, 2009. - 20 с.

16. Киясов А.П. Методы иммуногистохимии. / А.П. Киясов // Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека: Рук-во для врачей-морфологов. - Казань, 1998. - С. 9-34.

17. Киясов А.П. Современные технологии морфологических исследований // Казань. - 2001.- 38 с.

18. КЛЕТОЧНАЯ ГИБЕЛЬ р-ЭНДОКРИНОЦИТОВ ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ ОСТРОВКОВ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ АЛЛОКСАНОВОЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬЮ / В. Б. Писарев, Г. Л. Снигур, А. А. Спасов, М. П. Самохина // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2008. - Т.4.- с.24-25

19.Кнорре, А. Г. Эмбриональный гистогенез: монография /А. Г. Кнорре // Л.: Медицина, 1971. —432 с.

20. Колесник Ю.М. Изменения эндокринной части поджелудочной железы белых беспородных крыс при сахарном диабете, адаптации к гипоксии и их сочетании (иммуноцитохимическое исследование) /Колесник Ю.М., Абрамов А.В., Василенко Г.В. // Морфология.-1996.-Т.109.-№ 1.-С.91-94.

21. Маслова О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / Маслова О.В., Сунцов Ю.И. // Сахарный диабет. - 2011.- Т.3. - С. 6-11.

22. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники.-Л.: Медгиз, 1961.-340 с.

23. Можейко Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. -№ 3. - С.26-29.

24. Молдавская А.А. Современные тенденции морфологии поджелудочной железы в эмбриогенезе / А. А. Молдавская, А. В. Савищев // Фундаментальные исследования, 2011. — № 5. —С. 211— 217.

25.Орехович В.Н. Современные методы в биохимии / В.Н Орехович. - М.: Медицина. - 1977. - 392 с.

26. Пальчикова Н.А. Количественная оценка чувствительности экспериментальных животных к диабетогенному действию аллоксана / Пальчикова Н.А., Селятицкая В.Г, Шорин Ю.П. // Пробл. эндокринол. 1987. 33. (4). 65-68

27. Плюшкина А.С. Современные представления о популяции А-клеток поджелудочной железы и их роли в патогенезе сахарного диабета / А.С. Плюшкина, М.С. Калигин // Гены и Клетки. - 2015. - № 4. - С. 20-22.

28. Полак Дж. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы / Дж. Полак, С. Ван Норден. - М.: Мир, 1987. - 185 с.

29. Ромейс Б. Патогистологическая техника / Б.Ромейс. - М., 1953. - 650 с

30.С-кй и десмин-позитивные клетки островков поджелудочной железы при экспериментальном диабете у крыс / М.С.Калигин, А.С. Плюшкина, А.А. Титова и соавт. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия . - 2013. - 8 (3). -С. 113-115.

31.С-кй маркёр стволовых клеток эндокриноцитов поджелудочной железы / КалигинМ.С., ГумероваА.А., Титова М.А и соавт. // Морфология. - 2011. - 140 (4).- С. 32-7.

32. С-кй-позитивные клетки островков поджелудочной железы крысы как клетки -предшественницы эндокриноцитов при аллоксановом диабете/ А.С. Плюшкина, М.С. Калигин, Д.И. Андреева, и др // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Том VII. - №3. - С. 138-141.

33.Савищев А.В. Морфогенез и функциональная анатомия поджелудочной железы в пренатальном онтогенезе человека и при экспериментальном моделировании: автореф. дис. ... д-ра мед.наук. - М., 2009. - 26 с.

34.Савищев А.В. Современные тенденции о формировании поджелудочной железы в эмбриогенезе. /А.В. Савищев, А.А. Молдавская // «Морфология», 2008. - №3. -С. 77.

35. Савищев А.В. СТАДИИ И ЭТАПЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 9. - С. 97104.

36.Семченко В.В., Барашкова С.А., Ноздрин В.И., Артемьев В.Н. Гистологическая техника/ Омск-Орел.-2006.-С.78-85.

37. Соловьев Е. Н. К вопросу о строении поджелудочной железы человека в эмбриональной природе / Е. Н. Соловьев // Доклады АН СССР. — М., 1954. — Т. 96, № 6. — С. 1281—1284.

38.Токин Б. Н. Общая эмбриология: монография / Б. Н. Токин // М.: Высшая школа, 1977. —201 с.

39.Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии / М.В.Угрюмов // Итоги науки и техники ВИНИТИ, серия "Морфология". - 1991.

- Т. 15. - 115 с.

40. Ульяновская С.А. ПРЕНАТАЛЬНЫЙ И РАННИЙ ПОСТНАТАЛЬНЫЙ МОРФОГЕНЕЗ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9-3. - С. 530-534.

41. Фалин Л.И. Эмбриология человека: Атлас. - М., 1976. - 544 с.

42. Хэм А. Гистология./ Хэм А., Кормак Д.// пер. с англ. - М.: Мир, 1983.-Т.5- 296 с.

43.Шевчук И. А. Развитие поджелудочной железы человека в эмбриональном периоде / И. А. Шевчук, А. И. Мардарь // Функциональная морфология эмбрионального развития человека и млекопитающих. - М., 1981. - Т. СХ1У, № 2.

- С. 157-159.

44.A second pathway for regeneration of adult exocrine and endocrine pancreas. A possible recapitulation of embryonic development / S. Bonner-Weir, L.A. Baxter, G.T. Schuppin et al. // Diabetes. - 1993.-42(12). -P.1715-1720.

45. A simple method to induce differentiation of murine bone marrow mesenchymal cells to insulin-producing cells using conophylline and betacellulin-delta4 / E. Hisanaga, K. Park, S. Yamada et al. // Endocrine J. - 2008. - 55. -P.535—543.

46. A single course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3gamma1 (Ala-Ala) results in improvement in C- peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes / K.C. Herold, S.E. Gitelman, U. Masharani et al. Diabetes. -2005. - 54(6). - P.1763-9.

47.A survival Kit for pancreatic beta cells: stem cell factor and c-Kit receptor tyrosine kinase / Z.-C. Feng, M. Riopel, A. Popell, R. Wang // Diabetologia. -2015. - 58. -P.654-665.

48. A switch from MafB to MafA expression accompanies differentiation to pancreatic beta-cells / W. Nishimura, T. Kondo, T. Salameh et al. // Dev Biol. - 2006. -293. -P.526-539.

49. Activation of the human c-kit product by ligand-induced dimerization mediates circular actin reorganization and chemotaxis / Blume-Jensen P., Claesson-Welsh L., Siegbahn A. et al. // EMBO J. -1991. -V.10. -P.4121-4128.

50. Adult duct-lining cells can reprogram into b-like cells able to counter repeated cycles of toxin-induced diabetes / K. Al-Hasani, A. Pfeifer, M. Courtney, Ben-Othman // Dev. Cell. - 2013. - 26 (1). -P.86-100.

51. Adult pancreatic beta-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation / Y. Dor, J. Brown, O.I. Martinez et al. // Nature. - 2004. -429 (6987). -P.41-46.

52. Advances in drug discovery for human beta cell regeneration / E. Karakose, C. Ackeifi, P. Wang , A.F. Stewart // Diabetologia. - 2018.

53.Aghazadeh Y.Cell Therapy for Type 1 Diabetes: Current and Future Strategies / Aghazadeh Y. // Curr Diab Rep. - 2017. - 17. - P. 37.

54.Ahlgren, U. The morphogenesis of the pancreatic mesenchyme is uncoupled from that of the pancreatic epithelium in IPFI/PDXI-deficient mice / U. Ahlgren, J. Jonsson, Y. Edlud // J. Development. — 1996. — 122, № 5. — P. 28—33.

55. Allogeneic diabetic mesenchymal stem cells transplantation in streptozotocin-induced diabetic rat / Q. Dong, L. Chen, G. Gao et al. // Clin. Invest. Med. - 2008. -31. -P.618—629.

56. Alloxan derivatives as a tool for the elucidation of the mechanism of the diabetogenic action of alloxan / S. Lenzen [et al.] / / Lessons from Animal Diabetes / ed. E. Shafrir. -Boston: Birkhauser. 1996. P. 113-122

57.American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. --- 2014.

58. Appel J.Z. Xenotransplantation: the challenge to current psychological attitudes / J.Z. Appel, J.P.N. Alwayn, D.K.C. Cooper // Progress in Transplantation. - 2000. - 10. -P.217-225.

59. Ashman L. K. The biology of stem cell factor and its receptor c-Kit // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 1999. - V.31.- P.1037-1051.

60. Association of genetic markers within the KIT and KITLG genes with human male infertility / J.J. Galan, M. de Felici, B. Buch et al. // Hum Reprod. - 2006. - 21. -P.3185-3192.

61. Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabetes / M. Haller, H. Viener, C. Wasserfall et al. // Exp. Hematol. - 2008. -36. -P.710—715.

62.Autologous Umbilical Cord Blood Transfusion in Young Children With Type 1 Diabetes Fails to Preserve C-Peptide / M. J. Haller, H. Clive et al. // Diabetes Care. -2011. -34(12). -P.2567-2569.

63. Aye MM, Atkin SL. Patient safety and minimizing risk with insulin administration— role of insulin degludec / MM. Aye, SL. Atkin // Drug Healthc Patient Saf. - 2014. - 6. - P.55-67.

64. Beta cells can be generated from endogenous progenitors in injured adult mouse pancreas / X. Xu, J. D'Hoker, G. Stange at al. // Cell. - 2008. -132 (2). -P.197-207.

65. Beta-cell replication is the primary mechanism subserving the postnatal expansion of beta-cell mass in humans / J.J. Meier, A.E. Butler, Y. Saisho at al. // Diabetes. -2008. -57(6). -P.1584-1594.

66.Bluestone J.A.The therapeutic potential of regulatory T cells for the treatment of autoimmune disease / J.A. Bluestone, E. Trotta, D. Xu // Expert Opin Ther Targets. -2015. - 19(8). - P.1091-103.

67. Bone marrow (BM) transplantation promotes b-cell regeneration after acute injury through BM cell mobilization / Y. Hasegawa, T. Ogihara, T. Yamada et al. // Endocrinology. - 2007. - 148. - P.2006-2015.

68. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-^ delivery into tumors / M. Studeny, F. C. Marini, R. E. Champlin, et al. // Cancer Research. - 2002. -vol. 62. - P. 3603-3608.

69. Bone marrow-derived stem cells initiate pancreatic regeneration / D. Hess, L. Li, M. Martin et al. // Nat. Biotechnol. - 2003. - 21. - P.763-770.

70.Bonner-Weir, S. Islet growth and development in the adult / S. J. Bonner-Weir // Mol. Endocrinol. -2000. -24 (3). -P.297-302.

71.Bramswig N.C. Transcriptional regulation of alpha-cell differentiation / N.C. Bramswig, K.H. Kaestner // Diabetes Obes Metab. - 2011. - 13(1). -P.13-20.

72. CD4+CD25high regulatory T cells in human autoimmune diabetes / AL. Putnam, F. Vendrame, F. Dotta et al. // J Autoimmun. - 2005. - Vol. 24. - P.55-62.

73. Cell-based therapies for diabetic complications / S. Bernardi, G.M. Severini, G. Zauli, P. Secchiero // Exp. Diabetes Res. - 2012.

74. Central role of defective interleukin-2 production in the triggering of islet autoimmune destruction / Q. Tang, JY. Adams, C. Penaranda et al. // Immunity. - 2008. -Vol. 28. -P.687-697.

75. Changes in plasma glucagon, pancreatic polypeptide and insulin during development of alloxan diabetes mellitus in dog / Y. Tasaka [et al.] // Endocrinol Jpn. 1988. V.35 P. 399-404.

76. Characterizing and mapping porcine endogenous retroviruses in Westran pigs / J-H Lee, G.C. Webb, R.D.M. Allen et al. // Virology.- 2002. - l76 (11). -P.5548-5556.

77. Chemotactic and chemokinetic activities of stem cell factor on murine hematopoietic progenitor cells / N. Okumura, K. Tsuji, Y. Ebihara et al. // Blood. -1996. - 87. -P.4100-4108.

78.Chen L. Differentiation of rat marrow mesenchymal stem cells into pancreatic islet beta-cells / L. Chen, X. Jiang, L. Yang // World J. Gastroenterol. - 2004. - 10. -P.3016—3020.

79. Chromatin- remodeling factors allow differentiation of bone marrow cells into insulin-producing cells / T. Tayaramma, B.Ma, M.Ronde, H. Mayer //Stem Cells. - 2006. - 24.

- P.2858—2867.

80.C-Kit and stem cell factor regulate PANC-1 cell differentiation into insulin- and glucagon-producing cells / Y. Wu, J. Li, S. Saleem et al. Lablnvestig. -2010. -90. -P.1373-1384.

81.c-Kit in early onset of diabetes: a morphological and functional analysis of pancreatic beta cells in c-KitW-v mutant mice / M. Krishnamurthy, F. Ayazi, J. Li et al. // Endocrinology. -2007. - 148. -P.5520-5530.

82. Collombat, P. Pax4 transdifferentiates glucagon-secreting alpha cells to insulin-secreting beta endocrine pancreatic cells / P. Collombat, A. Mansouri // Med. Sci. Paris.

- 2009. - 25 (8-9). -P.763-765.

83. Contrasting effects of alloxan on islets and single mouse pancreatic hcells / Drews G, Kra mer C, Du'fer M, Krippeit-Drews P.// Biochem J. - 2000.- Vol. 352. - P.389-97.

84. Conversion of adult pancreatic alpha-cells to beta-cells after extreme beta-cell loss / F. Thorel, V. Nepote, I. Avril at al. // Nature. - 2010. -464 (7292). -P.1149-1154.

85. Cord blood mesenchymal stem cells suppress DC-T cell proliferation via prostaglandin B2 / L.C. van den Berk, B.J. Jansen, S. Snowden et al. // Stem Cells Dev. - 2014. -23. -P.1582-93.

86.C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus / C.E. Couri, M.C. Oliveira, A.B. Stracieri et al. // JAMA.-2009. - 301(15). - P.1573-9.

87. Critical role of c-Kit in beta cell function: increased insulin secretion and protection against diabetes in a mouse model / Z.C. Feng, J. Li, B.A. Turco et al // Diabetologia. -2012. - 55. -P.2214-2225.

88.Cryer PE. Glycemic goals in diabetes: trade-off between glycemic control and iatrogenic hypoglycemia / PE. Cryer // Diabetes. - 2014. - 63. - P.2188-2195.

89. Das, J. Taurine exerts hypoglycemic effect in alloxan-induced diabetic rats, improves insulin-mediated glucose transport signaling pathway in heart and ameliorates cardiac oxidative stress and apoptosis / J. Das, V. Vasan, P.C. Sil // Toxicol. Appl Pharmacol. -2012. - V. 258. - P. 296-308.

90. De Haro-Hernandez R., Cabrera-Munoz L., Mendez J.D. Regeneration of beta-cells and neogenesis from small ducts or acinar cells promote recovery of endocrine pancreatic function in alloxan- treated rats // Arch. Med. Res.-2004.-V. 35.-P. 114-120.

91.De Vos P. Considerations for successful transplantation of encapsulated pancreatic islets / P. De Vos, A.F. Hamel, K. Tatarkiewicz // Diabetologia. -2002. - l45. -P.159-167.

92. Dean ED, Unger RH, Holland WL. Glucagon antagonism in islet cell proliferation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2017. -Vol. 114(12). - P.3006-3008.

93.Defective suppressor function in CD4+CD25+ T- cells from patients with type 1 diabetes / S. Lindley, C.M. Dayan, A. Bishop et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. -P.92-99.

94. Development of CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells from cord blood hematopoietic progenitor cells / J.F. Hutton, T. Gargett, T.J. Sadlon et al. // J Leukoc Biol. - 2009. -85. -P.445-51.

95.Diabetes recovery by age-dependent conversion of pancreatic d-cells into insulin producers / S. Chera, D. Baronnier, L. Ghila, at al. // Nature. - 2014.-514(7523). -P.503-507.

96. Different levels of repressor activity assign redundant and specific roles to Nkx6 genes in motor neuron and interneuron specification / A. Vallstedt , J. Muhr, A. Pattyn et al. // Neuron.-2001.-Vol. 31. -P. 743-55.

97. Differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells from diabetic patients into insulin-producing cells in vitro / Y. Sun, L. Chen, X. Hou et al. // Chinese Med. J.

- 2007. - 120. - P.771—776.

98.Directed engineering of umbilical cord blood stem cells to produce C-peptide and insulin / L. Denner, Y. Bodenburg, J.G. Zhao et al. // Cell Prolif. - 2007. -40. - P.367-80.

99.Donath M.Y. GLP-1 Effects on Islets: Hormonal, Neuronal, or Paracrine? / M.Y. Donath, R. Burcelin // Diabetes Care. - 2013. -36(2). -P. 145-148.

100. Downregulation of Fas activity rescues early onset of diabetes in c-KitWv/+ mice / Z-C. Feng, M. Riopel, J. Li et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. -2013. - 304. P.557-565.

101. Earlier onset of syngeneic tumors in the presence of mesenchymal stem cells / F. Djouad, C. Bony, F. Apparailly et al // Transplantation. - 2006. - Vol. 82. - P.1060-1066.

102. Effects of antigen retrieval by microwave heating in formalin-fixed tissue sections on a broad panel of antibodies / Von Wasielewski R., Werner M., Notle M. et al. // Histochem. -1994. -V. 102.-P. 165-172

103. Effects of cyclosporine immunosuppression in insulindependent diabetes mellitus of recent onset / CR. Stiller, J. Dupre, M. Gent, et al.// Science. - 1984. - 223(4643). -P.1362-7.

104. Efficient hematopoietic differentiation of human embryonic stem cells on stromal cells derived from hematopoietic niches / M.H. Ledran, A. Krassowska, L. Armstrong et al. // Cell Stem Cell. - 2008. - 3. -P.85-98.

105. Ende N. Effect of human umbilical cord blood cells on glycemia and insulitis in type 1 diabetic mice / N. Ende, R. Chen, A. Reddi // Biochem. Biophys. Res. Commun.

- 2004. - 325. - P.665—669.

106. Ende N. NOD/LtJ type I diabetes in mice and the effect of stem cells (Berashis) derived from human umbilical cord blood / N. Ende, R. Chen, R. Mack // J Med. -2002. - 33. - P.181-7.

107. Equine mesenchymal stem cells inhibit T cell proliferation through different mechanisms depending on tissue source / D.D. Carrade Holt, J.A. Wood, J.L. Granick et al. // Stem Cells Dev. - 2014. - 23. -P. 1258-65.

108. Expression and function of c-Kit in hemopoietic progenitor cells / M. Ogawa, Y. Matsuzaki, S. Nishikawa et al. // J. Exp. Med. - 1991. -174. -P.63-71.

109. Expression of c-Kit receptor tyrosine kinase and effect on beta-cell development in the human fetal pancreas / J. Li, J. Quirt, H.Q. Do et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. - 293. -P. 475-483.

110. Expression of neurogenin3 reveals an islet cell precursor population in the pancreas / V. M. Schwitzgebel, D. W. Scheel, J. R. Conners et al. // J. Dev. -2000. -127. -P.3533-3542.

111. Expression of protein tyrosine kinases in islet cells: possible role of the Flk-1 receptor for beta-cell maturation from duct cells / C. Oberg, J. Waltenberger, L. Claesson-Welsh, M. Welsh // Growth Factors. -1994. - 10. -115-126.

112. Expression of stem cell markers and transcription factors during the remodeling of the rat pancreas after duct ligation / Peters K., Panienka R., Li J. et al // J. Virchows Arch.-2005.-V. 446.-P. 56-63.

113. Expression of the receptor tyrosine kinase KIT in mature beta-cells and in the pancreas in development / L. Rachdi, L. El Ghazi, F. Bernex et al. // Diabetes. -2001. -50. -P.2021-2028.

114. Fgf10 is essential for maintaining the proliferative capacity of epithelial progenitor cells during early pancreatic organogenesis / A. Bhushan, N. Itoh, S. Kato et al. // Development. - 2001. -128. - P.5109-5117.

115. Four-year metabolic outcome of a randomized controlled CD3-antibody trial in recent-onset type 1 diabetic patients depends on their age and baseline residual beta cell mass / B. Keymeulen, M. Walter, C. Mathieu et al. // Diabetologia. - 2010. -53(4). -Р.614-23.

116. Gasslander, T. The importance of the centroacinar region in cerulein-induced mouse pancreatic growth / T. Gasslander, I. Ihse, S. Smeds // Scand. J. Gastroenterol. -1992.- 27 (7). -P.564- 570.

117. GATA6 regulates HNF4 and is required for differentiation of visceral endoderm in the mouse embryo / E.E. Morrisey, Z. Tang, K. Sigrist et al. // Genes Dev. -1998. -Vol. 12. -P. 3579-90.

118. General Protocol for Peptide Enzyme Immunoassay (EIA), Peninsula Laboratories, LLC

119. Generation of glucose-responsive, insulin-producing cells from human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells / K.R. Prabakar, J. Dominguez-Bendala, R.D. Molano et al. // Cell Transplant. - 2012. - 21. - P.1321- 39.

120. Generation of insulin-producing cells from human bone marrow mesenchymal stem cells by genetic manipulation / O. Karnieli, Y. Izhar-Prato, S. Bulvik, S. Efrat // Stem Cells. - 2007. -25. - P.2837—2844.

121. Glucagon is essential for alpha cell transdifferentiation and beta cell neogenesis / L. Ye, M. A. Robertson, D. Hesselson et al. // Development. -2015. -142. -P.1407.

122. Glucagon Receptor Antagonism Improves Glucose Metabolism and Cardiac Function by Promoting AMP-Mediated Protein Kinase in Diabetic Mice / Sharma AX, Quittner-Strom EB, Lee Y // Cell Rep. - 2018. - 22(7). - P. 1760-1773.

123. Gray D. Encapsulated islet cells: the role of direct and indirect presentation and the relevance to xenotransplantation and autoimmune reccurence / D. Gray // Br. Bull. -1997. -53. -P.777-778.

124. Growth factors and medium hyperglycemia induce Sox9^ ductal cell differentiation into b cells in mice with reversal of diabetes / M. Zhang, Q. Lin, T. Qi at al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 2016. - 113(3). -P.650-655.

125. Gu G. Direct evidence for the pancreatic lineage: NGN3+ cells are islet progenitors and are distinct from duct progenitors / G. Gu, J. Dubauskaite, D. A. Melton // J. Dev. -2002. -129. -P.2447-2457.

126. Haan R.L. de, Ursprung H. Organogenesis / R.L. de Haan, H.Ursprung // Holt, Rineharta, 1965.

127. Habener, J. F. Alpha-cell role in beta-cell generation and regeneration / J. F. Habener, V. Stanojevic // Islets. -2012. -4. -P.188-198.

128. Hart A. Fgf10 maintains notch activation, stimulates proliferation, and blocks differentiation of pancreatic epithelial cells / Hart A., Papadopoulou S., Edlund H. // Developmental Dynamics. - 2003. -228. -P.185-193.

129. Hashemian S. J. Mesenchymal Stem Cells: Rising Concerns over Their Application in Treatment of Type One Diabetes Mellitus / S. J. Hashemian, M. Kouhnavard, E. Nasli-Esfahani // Journal of Diabetes Research. - 2015. - P.19.

130. Hellman B. The frequency distribution of the number and volume of the islets of Langerhans in man / B. Hellman // Acta Soc. rued, upsaliensis. - 1959. - Vol. 64, N 5-6. - P. 432 - 460.

131. Heterogeneity in glucose sensitivity among pancreatic beta-cells is correlated to differences in glucose phosphorylation rather than glucose transport / H. Heimberg, A. De Vos, A. Vandercammen at al. // EMBO J.- 1993.- 12 (7). -P.2873-2879.

132. Homeobox gene Nkx6.1 lies downstream of Nkx2.2 in the major pathway of beta-cell formation in the pancreas / M. Sander, L. Sussel, J. Conners et al. // Development.-2000. -Vol. 127. -P.5533-40.

133. Human bone marrow-derived mesenchymal cells differentiate and mature into endocrine pancreatic lineage in vivo / S. M. Phadnis, M. V. Joglekar, M. P. Dalvi et al.// Cytotherapy. - 2011. - Vol. 13. - P. 279-293.

134. Human cord blood stem cell-modulated regulatory T lymphocytes reverse the autoimmunecaused type 1diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice / Y. Zhao, B. Lin, R. Darflinger et al. PLoS ONE. - 2009. - 4. -P.4226.

135. Human cord blood-derived cells generate insulin-producing cells in vivo / S. Yoshida, F. Ishikawa, N. Kawano et al. // Stem Cells. - 2005. - 23. - P. 1409-16.

136. Human islets contain four distinct subtypes of b cells / C. Dorrell, J. Schug, P.S. Canaday at al. // Nat. Commun. - 2016. -7. -P.11756.

137. Human mast cells produce and differentially express both soluble and membrane-bound stem cell factor / P. Welker, J. Grabbe, B. Gibbs et al. // Scand J Immunol. -1999. - 49. -P.495-500.

138. Human mesenchymal stem cell-derived microvesicles modulate T cell response to islet antigen glutamic acid decarboxylase in patients with type 1 diabetes / E. Favaro, A. Carpanetto, S. Lamorte et al. Diabetologia. - 2014. - Vol. 57. - P.1664-1673.

139. Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma / A. Y. Khakoo, S. Pati, S. A. Anderson et al. // The Journal of Experimental Medicine. - 2006. - vol.203. - P.1235-1247.

140. Human protooncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand / Y. Yarden, WJ. Kuang, T. Yang-Feng et al. //EMBO J. - 1987. - 6. -P.3341-3351.

141. Hyperglycaemia attenuates in vivo reprogramming of pancreatic exocrine cells to beta cells in mice / C. Cavelti-Weder, W. Li, A. Zumsteg at al. // Diabetologia. - 2016. -59(3). -P.522- 532.

142. Identification and mutation of primary and secondary proteolytic cleavage sites in murine stem cell factor cDNA yields biologically active, cell-associated protein / M.K. Majumdar, L. Feng, E. Medlock et al. // J Biol Chem. - 1994. - 269. -P. 1237-1242.

143. Identification of a pancreatic beta-cell insulin gene transcription factor that binds to and appears to activate cell-type-specific expression: its possible relationship to other cellular factors that bind to a common insulin gene sequence / J. Whelan, S.R. Cordle, E. Henderson et al. //Mol Cell Biol. -1990. -Vol.10. -P. 1564-72.

144. Identification of beta-cell-specific insulin gene transcription factor RIPE3b1 as mammalian MafA / M. Olbrot, J. Rud, LG. Moss, A. Sharma // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol. 99. - P. 6737-42.

145. IDF Diabetes Atlas Eighth edition. - 2017. - p. 150.

146. IDF Diabetes Atlas Ninth edition. - 2019. - p. 176.

147. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040 / K. Ogurtsovaa, J.D. da Rocha Fernandesa, , Y. Huanga et al. /// Diabetes Research and Clinical Practice.- 2017.-Vol. 128.- P.40-50.

148. Immune regulation of T lymphocyte by a newly characterized human umbilical cord blood stem cell / Y. Zhao, Z. Huang, M. Qi, P. Lazzarini et al. // Immunol Lett. -2007. - 108. -P.78-87.

149. Immune response after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes mellitus / Y. Lei, L. Li, W. Bing et al. // Stem Cell Res Ther. - 2017. - 8. -P.90.

150. Immunological Balance Is Associated with Clinical Outcome after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Type 1 Diabetes / K. Malmegrim, J. de Azevedo, L. Arruda et al. // Front Immunol. - 2017. - 8. - P. 167.

151. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals / F. Djouad, P. Plence, C. Bony et al. // Blood. - 2003. - vol. 102. -P.3837-3844.

152. In vitro trans-differentiation ofadult hepatic stem cells into pancreatic endocrine hormoneproducing cells / L. Yang, S. Li, H. Hatch et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2002. - 99. - P.8078-8083.

153. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes / Q. Tang, K.J. Henriksen, M. Bi et al. // J Exp Med. - 2004. - 199(11). -P.1455-65.

154. In vivo and in vitro characterization of insulin-producing cells obtained from murine bone marrow / D. Tang, L. Cao, B. Burkhardt et al. // Diabetes. - 2004. - 53. -P.1721—1732.

155. In vivo conversion of adult a-cells into b-like cells: a new research avenue in the context of type 1 diabetes / M. Courtney, A. Pfeifer, K. Al-Hasani at al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011.-13. -P.47-52.

156. In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta-cells / Q. Zhou, J. Brown, A. Kanarek et al. // Nature. - 2008. -455 (7213). -P.627- 632.

157. Independent development of pancreatic a- and ß-cells from neurogenin3-expressing precursors a role for the notch pathway in repression of premature differentiation / J. Jensen, R. S. Heller, T. Funder-Nielsen et al. // J. Diabetes. -2000. -49. -P. 163-176.

158. Influence of human allogenic bone marrow and cord blood-derived mesenchymal stem cell secreting trophic factors on ATP (adenosine-5'-triphosphate)/ADP (adenosine-5'-diphosphate) ratio and insulin secretory function of isolated human islets from

cadaveric donor / K.S. Park, Y.S. Kim, J.H. Kim et al. // Transplant Proc. - 2009. - 41. - P.3813-3818.

159. Inhibition of Gsk3ß activity improves ß-cell function in c-KitWv/+ male mice / Z-C. Feng, L. Donnelly, J. Li et al. // Lab Investig. -2012. - 92. P.543-555.

160. Insulin ELISA. User's Manual DRG Vers.7.0, 2011

161. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes / B. Keymeulen, E. Vandemeulebroucke, A.G. Ziegler et al. // N Engl J Med. - 2005. -352(25). -P.2598-608.

162. Insulin promoter factor-1 controls several aspects of beta-cell identity / N. Baeza,

A. Hart, U. Ahlgren, H. Edlund // Diabetes. - 2001. - Vol.1. - P. 36.

163. Interstitial cells of Cajal direct normal propulsive contractile activity in the mouse small intestine / Der-Silaphet T., Malysz J., Hagel S. et al. // J. Gastroenterol.-1998.-V. 114.-P. 724-736.

164. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current / Thomsen L., Robinson T.L., Lee J.C. et al. // Nature Med.-1998.-V. 4.-P. 848-851.

165. Interstitial cells of Cajal in pancreas / Popescu L.M., Hinescu M.E., Ionescu N et al. // J. Cell Mol. Med.-2005.-V. 9.-P. 169-190.

166. Islet cell transplantation in type 1 diabetes: an analysis of efficacy outcomes and considerations for trial designs / J.L. Tiwari, B. Schneider, F. Barton et al. // J. Transplant. - 2012. - 12. - P.1898-1907.

167. Islet encapsulation: strategies to enhance islet cell function / J. Beck, R. Angus,

B. Madsen et al. // Tissue. - 2007. - 13. -P.589-599.

168. Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton's jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type 1 diabetes / K. Chao, K. Chao, Y. Fu, S. Liu // Plosone. - 2008. - 1. - P.1-9.

169. Isolation of pancreatic progenitor cells with the surface marker of hematopoietic stem cells / F. Ma, F. Chen, Y. Chi et al. // Int J Endocrinol. -2012. -P.948683.

170. Kilpatrick E.S., Rigby A.S., Atkin S.L. The Diabetes Control and Complications Trial: the gift that keeps giving / E.S. Kilpatrick, A.S. Rigby, Atkin S.L. //Nat. Rev. Endocrinol. - 2009. - 5. - P.537-545.

171. Kim Y.J. Immune regulatory cells in umbilical cord blood and their potential roles in transplantation tolerance / Y.J. Kim, H.E. Broxmeyer // Crit Rev Oncol Hematol. - 2011. - 79. - P.112-26.

172. Kordec C., Sawitza Ietal. Stellate cells from rat pancreas are stem cells and can contribute to liver regeneration / C. Kordec, Ietal Sawitza //PloS ONE. - 2012. - 12. -P.51878.

173. Le Bras S. A search for tyrosinekinase receptors expressed in the rat embryonic pancreas / S. Le Bras, P. Czernichow, R. Scharfmann // Diabetologia. -1998. - 41. -P.1474-1481.

174. Lee YH, Wang MY, Yu XX, Unger RH. Glucagon is the key factor in the development of diabetes. Diabetologia. 2016 Jul;59(7):1372-1375

175. Lefebvre P.J. Early milestones in glucagon research / P.J. Lefebvre // Diabetes Obes Metab. -2011. -13(1). -P.1-4.

176. Lenzen, S. Alloxan: history and mechanism of action / S. Lenzen, U. Panten // Diabetologia. - 1988a. -V. 31.- P. 337-342.

177. Lenzen, S. Inhibition of glucokinase by alloxan through interaction with SH groups in the sugar-binding site of the enzyme / S.Lenzen, S. Freytag, U. Panten // Mol Pharmacol. - 1988b. - V. 34. P.395-400.

178. Life expectancy of type 1 diabetic patients during 1997-2010: a national Australian registry-based cohort study / L. Huo, JL. Harding, A. Peeters et al. // Diabetologia. - 2016. - 59 (6). - P.1177-85.

179. Lineage-specific morfogenesis in the developing pancreas: role of mesenchymal factors /G.K. Gittes, P.E. Galante, D. Hanaban et al. // J. Development. - 1996. - 122, №2. - P.73-77.

180. Lingohr, M.K. Pancreatic beta-cell growth and survivale a role in obesity-linked type 2 diabetes / M.K. Lingohr, R. Buettner, C.J. Rhodes // Trends Mol. Med. - 2002.-8 (8). -P. 375-384.

181. Lipsett M., Finegood D.T. ß-cell neogenesis during prolonged hyperglycemiainrats // J. Diabetes.-2002.-V. 51.-P. 1834-1841.

182. Long term effects of the implantation of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells from the umbilical cord for newly-onset type 1 diabetes mellitus / J. Hu, X. Yu, Z. Wang et al. // Endocrine Journal. - 2013. - vol. 60. - P.347-357.

183. Long-term persistence and development of induced pancreatic beta cells generated by lineage conversion of acinar cells / W. Li., C. Cavelti-Weder, Y. Zhang at al. // Nat. Biotechnol. - 2014. - 32(12). -P.1223- 1230.

184. M. Radenkovic. Experimental diabetes induced by alloxan and strepto zotocin: The current state of the art / M. Radenkovic, M. Stojanovic, M. Prostran // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. - 2016. - V. 78.- P.13-31.

185. MacDonald Experimental control of pancreatic development and maintenance / A.M. Holland, M.A. Hale, H. Kagami et al. // Proceedings of the National

Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. -99 (19). - P.12236-12241.

186. Madsen Ole D. Pancreatic development and maturation of the islet P-cell studies of pluripotent islet cultures / Ole D. Madsen et al. // Eur. J. Biochem.-1996. -242, N 3. -P. 435-445.

187. Manuel DG., Schultz SE. Using linked data to calculate summary measures of population health: Health-adjusted life expectancy of people with Diabetes Mellitus / DG Manuel, SE. Schultz // Popul Health Metr. - 2004. - 2(1). - P.4.

188. Mathews C.E., Leite E.H. Constitutive differences in antioxidant defense status distinguish alloxan-resistant and alloxan-susceptible mice // Free Radic.Biol. Med. -1999. -27. -P.449-455

189. Mesenchymal stem cells cooperate with bone marrow cells in therapy of diabetes / V. S. Urban, J. Kiss, J. Kovacs et al. // Stem Cells. - 2008. - 26. - P.244-253.

190. Mice lacking the homeodomain transcription factorNkx2.2 have diabetes due to arrested differentiation of pancreatic beta cells / L. Sussel, J. Kalamaras, D.J. Hartigan-O'Connor et al. // Development. -1998. -Vol.125. -P. 2213-21.

191. Molecular cloning and characterization of the gene encoding human NeuroD / Y.S. Yoon, T. Noma, Y. Yamashiro et al. // Neurosci Lett.-1998. - Vol. 251. - P. 17-20.

192. Mortality in diabetes: pancreas transplantation is associated with significant survival benefit / D. van Dellen, J. Worthington, O.M. Mitu-Pretorian et al. // Nephrol Dial Transplant. - 2013. -28(5). - P.1315-22.

193. Multiple immune-regulatory defects in type-1 diabetes / A.Kukreja, G.Cost, J. Marker et al. // J Clin Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 131-140.

194. Multipotent cell fate of neural crest-like cells derived from embryonic stem cells / Motohasha T., Aoki H., Chiba K. et al. // J. Stem cells .-2007.-V. 25.-P. 402-410.

195. Multipotent stromal cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli in diabetic NOD/scid mice / R.H. Lee, M.J. Seo, R.L. Reger et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2006. - 103. -P.17438-17443.

196. Multi-site Neurogenin3 Phosphorylation Controls Pancreatic Endocrine Differentiation / R. Azzarelli, C. Hurley, M.K. Sznurkowska et al. // Dev Cell. - 2017. -41(3). -P.274-286.

197. Munday, R. Dialuric acid autoxidation. Effects of transition metals on the reaction rate and on the generation of "active oxygen" species / R. Munday // Biochem Pharmacol. 1988. V. 37. P. 409-413.

198. Nicholas D. Autoantigen Based Vaccines for Type 1 Diabetes / D. Nicholas, O. Odumosu, WH. Langridge // Discov Med. - 2011. - 11(59). - P.293-301.

199. Nir, T. Recovery from diabetes in mice by beta cell regeneration / T. Nir, D.A. Melton, Y. Dor // J. Clin. Investig. - 2007.-117 (9). -P.2553- 2561.

200. Novel autoantigens in type 1 diabetes / S. Han, W. Donelan, H. Wang et al. // Am J Transl Res. - 2013. - 5(4). - P.379-92.

201. O. Macdonald I. Alloxan-induced diabetes, a common model for evaluating the glycemic-control potential of therapeutic compounds and plants extracts in experimental studies / O. Macdonald I., A. Mohammed A., Ol. A. Akinloye // Medicina. -2017. -V. 53.- I. 6.- P. 365-374.

202. Oberg-Welsh C., Welsh M. Effects of certain growth factors on in vitro maturation of rat fetal islet-like structures / C. Oberg-Welsh, M. Welsh // Pancreas. -1996. - 12. -P.334-339.

203. Obestatin Enhances In Vitro Generation of Pancreatic Islets through Regulation of Developmental Pathways / L. Baragli et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 5. - P. 4374.

204. Ohlsson H. IPF1, a homeodomain containing transactivator of the insulin gene / H. Ohlsson, K. Karlsson, T. Edlund // J. EMBO. -1993. -12. - P.4251-4259.

205. Pancreas b-cells morphology, liver antioxidant enzymes and liver oxidative parameters in alloxan-resistant and alloxan-susceptible Wistar rats: a viable model system for the study of concepts into reactive oxygen species / Behr G.A., da Silvaa E.G., Romanelli A. et al . // Fundam. Clin. Pharmacol. -2008. - 22. - P.657-666

206. Pancreatic a-cell specific deletion of mouse Arx leads to a-cell identity loss / C.L. Wilcox, N.A. Terry, E.R. Walp at al. // PLoS One. - 2013. - 8 (6). -P.66214.

207. Pancreatic b-Cell Neogenesis by Direct Conversion from Mature a-Cells / C. Cheng-ho, H. Ergeng, P. Ron et al. Stem Cells. - 2010. -28. -P. 1630-1638.

208. Pax6 is required for differentiation of glucagon-producing alpha-cells in mouse pancreas / L. St-Onge, B. Sosa-Pineda, K Chowdhury et al. // Nature. - 1997. - Vol. 387. - P. 406-9.

209. Pbx1 inactivation disrupts pancreas development and in Ipf1-deficient mice promotes diabetes mellitus / S.K. Kim, L. Seller, J.S. Lee et al. // Nat Genet. -2002. -Vol.30. -P. 430-5.

210. Pdx1 maintains beta cell identity and function by repressing an a cell program / T. Gao, B. McKenna, C. Li et al. // Cell Metabolism. - 2014. -19 (2). -P.259-271.

211. Pearse A.G.E., Polak J.M. Neural crest origin of the endocrine polipeptide (APUD) cells of the gastrointestinal tract and pancreas // J. List.-1971.-V. 12.-P. 783788.

212. Petrie JR. Diabetes, Hypertension, and Cardiovascular Disease: Clinical Insights and Vascular Mechanisms / JR Petrie, TJ Guzik, RM. Touyz. // Can J Cardiol. -2018. -34(5). - P. 575-584.

213. Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia / B.J. Hering, W.R. Clarke, N.D. Bridges et al. // Diabetes Care. - 2016. -39(7). - P.1230-1240.

214. Phillips B. Current state of type 1 diabetes immunotherapy: incremental advances, huge leaps, or more of the same? / B. Phillips, M. Trucco, N. Giannoukakis // Clin Dev Immunol. -2011.- P.432016.

215. Pileggi A. Mesenchymal stem cells for the treatment of diabetes / A. Pileggi //Diabetes. - 2012. - 61. - P.1355-1356.

216. Prevention of type I diabetes in nonobese diabetic mice by allogeneic bone marrow transplantation / S. Ikehara, H. Ohtsuki, R. Good et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. -1985. -82. -P.7743—7747.

217. Purified allogeneic hematopoietic stem cell transplantation blokc diabetes pathogenesis in NOD mice / G. Beilhack, C. Scheffold, I. Weissman et al. // Diabetes. -2003. - 52. -P.59—68.

218. Qing J. L. How to make insulin-producing pancreatic p cells for diabetes treatment / J. L. Qing, X.Q. Zhou // Science China Life Sciences. -2017. - Vol.60. -P.239-248.

219. Rat endocrine pancreatic development in relation to two homeobox gene products (Pdx-1 and Nkx 6.1) / A. Oster, J. Jensen, P. Serup et al. //J Histochem Cytochem. -1998. -Vol. 46. -P. 707-15.

220. Recent lessons learned from prevention and recent-onset type 1 diabetes immunotherapy trials/ TP. Staeva, L. Chatenoud, R. Insel, MA. Atkinson // Diabetes. -2013. - 62(1). - P.9-17.

221. Rees, D.A. Animal models of diabetes mellitus / D.A. Rees, J.C. Alcolado // Diabetic Medicine. - 2005. - V. 22. P. 359-370.

222. Regional differences in the cellular proliferation activity of the regenerating rat pancreas after partial pancreatectomy / K. Hayashi, T. Takahashi, A. Kakita, S. Yamashina // Arch. Histol. Cytol. - 1999. -62(4). -P. 337- 346.

223. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidative defense status of insulin-producing cells / M. Tiedge [et al.] // Diabetes. 1997. V. 46. P. 17331742

224. Release from regulatory T cell-mediated suppression during the onset of tissue specific autoimmunity is associated with elevated IL-21 / L.E. Clough, C.J. Wang, E.M. Schmidt et al. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180. - Р.5393-5401.

225. Reversal of diabetes with insulin-producing cells derived in vitro from human pluripotent stem cells/ A. Rezania, J.E. Bruin, P. Arora et al. // Nat Biotechnol. - 2014. -32(11). - Р.1121-33.

226. Reversal of hyperglycemia in diabetic rats by portal vein transplantation of isletlike cells generated from bone marrow mesenchymal stem cells / X. Wu, C. Liu, K. Xu et al. // World J. Gastroenterol. - 2007. -13. - Р.3342—3349.

227. Reversal of hyperglycemia in mice by using human expandable insulin-producing cells differentiated from fetal liver progenitor cells / M. Zalzman, S. Gupta, R.K. Giri et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2003. - 100. -Р. 7253-7258.

228. Reversal of insulin-dependent diabetes using islets generated in vitro from pancreatic stem cells / V.K. Ramiya, M. Maraist, K.E. Arfors et al. // Nat. Med. - 2000. - 6. - Р.278-282.

229. Reversal of streptozotocin-induced hyperglycemia by transplantation of pseudoislets consisting of ß cells derived from ductal cells / T. Ogata, K.Y.Park, M.Seno, I. Kojima // Endocr.J. - 2004. - 51. - Р.381-386.

230. Reversal of type 1 diabetes via islet beta cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells / Y. Zhao, Z. Jiang, T. Zhao et al. // BMC Med. - 2012. - 10. -P.3.

231. Role of tyrosine kinase signaling for beta-cell replication and survival / M. Welsh, C. Annerén, C. Lindholm et al. // Ups J Med Sci. -2000. - 105. -P.7-15.

232. Sakurai K, Katoh M, Someno K, Fujimoto Y. Apoptosis and mitochondrial damage in INS-1 cells treated with alloxan. Biol Pharm Bull 2001;24:876-82.

233. Salomon, D. Heterogeneity and contact-dependent regulation of hormone secretion by individual B cells / D. Salomon, P.Meda // Exp. Cell Res. - 1986. - 162 (2). -P.507-520.

234. Sander M. The cell transcription factors and development of the pancreas / M. Sander, M. S. German // J. Molecular. Medicine. -1997. - Vol. 75, N 5. - P. 327-340.

235. Sarcoma derived from cultured mesenchymal stem cells / J. Tolar, A. J. Nauta, M. J. Osborn et al. // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25. - P.371-379.

236. Scharfmann, R. Control and early development of the pancreas in rodents and humans: implications of signals from the mesenchyme / R. Scharfmann // J. Diabetologia. — 2000. — 43, № 9. — P. 1083—1092.

237. Selyatitskaya V.G., Palchikova N.A., Kuznetsova N.V. Adrenocortical system activity in alloxanresistant and alloxan-susceptible Wistar rats // J.Diabetes Mellit. -2012. -2.- P.165-169

238. Shi S.H., Key M.E., Kalra K.L. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffn-embeded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave heating of tissue section // J. Histochem. Cytochem.-1991.-V. 39.-P. 741748

239. Slack J.M.W. Developmental biology of the pancreas / J.M.W. Slack // J. Dev.-1995.-V. 121.-P.1569-1580.

240. Slezak, L.A. Pancreatic resection: effects on glucose metabolism / L.A. Slezak, D.K. Andersen // World journal of surgery. - 2001. - Vol. 25(4). - P.452 - 460.

241. Soluble stem cell factor in human serum / K.E. Langl, L.G. Bennett, J. Wypych et al. // Blood. - 1993. - 81. -P.656-660.

242. Sommer L. Neurogenins, a novel family of atonal-related bHLH transcription factors, are putative mammalian neuronal determination genes that reveal progenitor cell heterogeneity in the developing CNS and PNS / L. Sommer, Q. Ma, D.J. Anderson // Mol Cell Neurosci. - 1996. - Vol. 8. - P. 221-41.

243. Song J. Development of auto antigen-specific regulatory T cells for diabetes immunotherapy / J.Song // Immune Netw. - 2016. - 16(5). - P.281-5.

244. Sosa-Pineda B. The gene Pax4 is an essential regulator of pancreatic beta-cell development / B. Sosa-Pineda // Mol Cells. - 2004. - Vol. 18. - P. 289-94.

245. Spotlight on spotted mice: a review of white spotting mouse mutants and associated human pigmentation disorders / L.L. Baxter, L. Hou, S.K. Loftus, W.J. Pavan // Pigment Cell Res. - 2004. - 17. -P.215-224.

246. Src family kinases are involved in the differential signaling from two splice forms of c-Kit / O. Voytyuk, J. Lennartsson, A. Mogi et al. // J. Biol. Chem.-2003.-V. 278.-P. 9159-9166.

247. Stem cell factor and c-kit in the mammalian testis: lessons originating from Mother Nature's gene knockouts / K.L. Loveland, S. Schlatt // J Endocrinol. - 1997. -153. -P.337-344.

248. Stem cell factor induces phosphorylation of a200 kDa protein which associates with c-Kit / D. Linnekin, , J. R. Keller , D. K. Ferris et al.// Growth Factors. - 1995. -12. -P.57-67.

249. Stem cell factor/c-Kit interactions regulate human islet-epithelial cluster proliferation and differentiation / J. Li, C.G. Goodyer, F. Fellows, R. Wang // Int J Biochem Cell Biol. - 2006. - 38. -P.961-972.

250. Steptoe R. Transfer of hematopoietic stem cells encoding autoantigen prevents autoimmune diabetes / R. Steptoe, J. Ritchie, L. Harrison // J. Clin. Invest. - 2003. -111. - P.1357—1363.

251. Structural basis for activation of the receptor tyrosine kinase KIT by stem cell factor / S. Yuzawa, Y. Opatowsky, Z. Zhang et al. // Cell. -2007. - 130. -P.323-334.

252. Studies of pancreatic alpha cell function in normal and diabetic subjects/ Unger RH, Aguilar-Parada E, Müller WA et al.// .J.Clin.Invest. -1970. et al. V. 49(4). - P. 83748.

253. Stumvoll M. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy/ M Stumvoll, BJ Goldstein, TW van Haeften // Lancet. -2005. - 9467. - P. 1333-46.

254. Svensson, A.M. The volume and area of the endocrine and exocrine pancreas of the rat / A.M. Svensson, L. Jansson., C. Hellerstrom // Histochemistry. - 1988. -Vol.90. - P. 43 - 46.

255. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type 1 diabetic mice / F. Ezquer, M. Ezquer, D. Parrau et al.// Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. -14. - P.631—640.

256. Szkudelski, T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action B cells of the rat pancreas / T. Szkudelski // Physiology. Res. - 2001. - V. 50. - P. 536-546.

257. The growth inhibitory effect of mesenchymal stem cells on tumor cells in vitro and in vivo / Y.-R. Lu, Y. Yuan, X.-J. Wang et al. // Cancer Biology &Therapy. - 2008. - V.7. - P.245-251.

258. The immunomodulatory activity of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in vitro / M. Wang, Y. Yang, D. Yang et al. // Immunology. -2009. - 126. - P.220-32.

259. The majority of stem cell factor exists as monomer under physiological conditions. Implications for dimerization mediating biological activity / Y.R. Hsu, G.M. Wu, E.A. Mendiaz et al. // J Biol Chem. - 1997. - 272. -P.6406-6415.

260. The midgestational human fetal pancreas contains cells coexpressing islet hormones / R.R. De Krijger, H.J.Aanstoot, G.Kranenburg et al. // J. Dev. Biol. - 1992. -153. -P.368-375.

261. The mouse muscle as an ectopic permissive site for human pancreatic development / C.Capito et al. // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, N 10. P. 3479-3487.

262. The p48 DNA-binding subunit of transcription factor PTF1 is a new exocrine pancreas-specific basic helix-loop-helix protein / A. Krapp, M. Knöfler, S. Frutiger et al. // EMBO J. - 1996. - Vol. 15. - P. 4317-29.

263. Theprotooncogene c-kit encoding a transmembrane tyrosine kinase receptor maps to the mouse W locus / B. Chabot, D.A. Stephenson, V.M. Chapman et al. // Nature. -1988. -335. -P.88-89.

264. Therapeutic potential of umbilical cord blood cells for type 1 diabetes mellitus / H.E. Binbin, L.I Xia, Y.U. Haibo, ZHOU Zhiguang //Journal of Diabetes . -2015. -7. -P.762-773.

265. Tiemann K., Panienka R., Kloppel G. Expression of transcription factors and precursor cell markers during regeneration of beta cells in pancreata of rats treated with streptozotocin // J. Virchows Arch.-2007.-V. 450.-P.261-266.

266. Toward eliminating HLA class I expression to generate universal cells from allogeneic donors / H. Torikai, A. Reik, F. Soldner et al. // Blood.- 2013. - 122(8). -P.1341-9.

267. Transient cytokine treatment induces acinar cell reprogramming and regenerates functional beta cell mass in diabetic mice / L. Baeyens, M. Lemper, G. Leuckx et al. // Nat. Biotechnol. - 2014. -32 (1). -P.76-83.

268. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells/ J.A.Bluestone, J.H. Buckner, M. Fitch et al. // Sci Transl Med. - 2015. -7(315). -P.189.

269. Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: Genetic and Epigenetic Links / S. De Rosa, B. Arcidiacono, E. Chiefari et al. // Front Endocrinol. - 2018. -17. -P.9:2.

270. Unger RH, Aguilar-Parada E, Müller WA, Eisentraut AM. Studies of pancreatic alpha cell function in normal and diabetic subjects. J Clin Invest. 1970 Apr;49(4):837-48.

271. Upregulation of alpha cell glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in Psammomysobesus—an adaptive response to hyperglycaemia? / A. M. K Hansen., T. B. Bödvarsdottir, D. N. E. Nordestgaard et al. // Diabetologie -2011. -54. -P.1379-1387.

272. Vascular endothelial growth factor-mediated islet hypervascularization and inflammation contribute to progressive reduction of ß-cell mass / J. Agudo, E. Ayuso, V. Jimenez et al. // Diabetes. - 2012. - 61. -P.2851-2861.

273. Wang R. Phenotypic analysis of c-kit expression in epithelial monolayers derived from postnatal rat pancreatic islets / R. Wang, J. Li, N K. Yashpal // J Endocrinol. -2004. - 182. -P.113-122.

274. Welsh M. The platelet-derived growth factor (PDGF) family of tyrosine kinase receptors: a Kit to fix the beta cell? / M. Welsh // Diabetologia. -2012. - 55. -P.2092-2095.

275. Winterbourn, C.C. Auto-oxid of dialuric acid, divicine and isouramil. Superoxide depei and independent mechanisms / C.C. Winterbourn, W.B. Cowden, H.C. Sutton // Biochem Pharmacol. 1989. V. 38. P. 611-618

276. Wittingen, J. Istlet concentration in the head, body, tail and uncinate -process of the pancreas / J. Wittingen, C. Frey // Ann. Surg. - 1974. - Vol. 179. - P. 412 - 414.

277. World Health Organization, editor. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva, Switzerland: World Health Organization. - 2009.

278. Yashpal N. K. Characterization of c-Kit and nestin expression during islet cell development in the prenatal and postnatal rat pancreas / Yashpal N. K., Li J.,Wang, R. // J. Dev. Dyn. - 2004. - V. 229. - P. 813-825.

279. Yechoor V. Minireview: beta-cell replacement therapy for diabetes in the 21st century: manipulation of cell fate by directed differentiation / V. Yechoor, L. Chan // Mol. Endocrinol. -2010. - 24. - P.1501-1511.

280. Zaret K. S. Generation and regeneration of cells of the liver and pancreas/ K. S. Zaret, M. Grompe // Science. - 2008. - 322. - P.1490-1494.

281. Zhao Y. Human cord blood stem cells and the journey to a cure for type 1 diabetes / Y. Zhao, T. Mazzone // Autoimmun Rev. - 2010. - 10. -P.103-7.

282. Zhou Q. Pancreas regeneration / Q. Zhou, D. A. Melton // Nature. -2018. - vol. 557. -P. 351-358.

283. ^-Cell regeneration mediated by human bone marrow mesenchymal stem cells / A. Milanesi, J.-W. Lee, Z. Li et al. // PLoS ONE. - 2012.