Патогенетическое обоснование использования симпатолитика в регуляции стволовых клеток и стимуляции регенерации при экспериментальной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Ермакова Наталия Николаевна

• Ермакова Наталия Николаевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Ермакова Наталия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез и подходы лечения идиопатического фиброза легких, сахарного диабета, цирроза печени и миелосупрессии

1.1.1 Идиопатический фиброз легких

1.1.2 Сахарный диабет

1.1.3 Цирроз печени

1.1.4 Миелосупрессия

1.2 Типы и иерархия стволовых клеток

1.3 «Ниша» стволовых клеток

1.4 Воспаление и стволовые клетки

1.5 Стволовые клетки при патологии

1.6 Подходы использования стволовых клеток для лечения

1.7 Симпатическая нервная система в регуляции воспаления, костного мозга, легких, поджелудочной железы и печени

1.8 Фармакологические эффекты и механизмы действия резерпина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Использованные в исследовании соединения

2.3 Экспериментальные модели

2.4 Использование резерпина и фармакологически активных веществ для коррекции патологий

2.5 Дизайн исследования

2.6 Этапы исследования стволовых и прогениторных клеток

2.7 Методы исследования

2.7.1 Получение и выделение материала

2.7.2 Гистологические, иммуногистохимические и морфометрические исследования

2.7.3 Биохимические исследования

2.7.4 Исследование системного артериального давления

2.7.5 Иммуноферментный анализ

2.7.6 Исследование клеток in vitro

2.7.7 Цитометрические исследования

2.7.8 Методы статистической обработки экспериментальных данных .... 142 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ РЕЗЕРПИНА В ЕСТЕСТВЕННЫХ УСЛОВИЯХ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ

3.1.1 Систолическое и диастолическое артериальное давление

3.1.2 Иммуногистохимическое изучение экспрессии ядерных маркеров Ki-67 и Sox9, и поверхностного маркера мембраны CD 133 на клетках костного мозга

3.1.3 Иммуногистохимическое изучение маркеров Cytokeratin-19, Ki-67, Sox9, CD133, EpCAM, a1-Fetoprotein на клетках печени

3.1.4 Распределение стволовых и прогениторных клеток в тканях

3.1.5 Морфологическая картина периферической крови

3.1.6 Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в сыворотке крови

3.2 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ РЕЗЕРПИНА ПРИ МОНОТЕРАПИИ И ПОЛИТЕРАПИИ В УСЛОВИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

3.2.1 Миелосупрессия

3.2.1.1 Картина костного мозга и периферической крови

3.2.1.2 Цитометрические исследования стволовых и прогениторных клеток

3.2.1.2.1 ГСК и гемопоэтические прогениторные клетки

3.2.1.2.2 Мезенхимальные стволовые клетки

3.2.1.3 Культуральные исследования стволовых и прогениторных клеток

3.2.1.3.1 Метод лимитирующих разведений при изучении полипотентных стволовых кроветворных клеток

3.2.1.3.2 Пролиферация и дифференцировка полипотентных стволовых кроветворных клеток

3.2.1.3.3 Культуральные исследования гемопоэтических прогениторных клеток (Lm~Sca-1+c-Kit+)

3.2.1.3.3.1 Гранулоцито-эритро-макрофагально-мегакариоцитарное колониеобразование

3.2.1.3.3.2 Гранулоцитарные предшественники

3.2.1.3.3.3 Эритроидные предшественники

3.2.1.3.4 Культуральные исследования стромальных клеток

3.2.1.3.4.1 Стромальные предшественники

3.2.1.3.4.2 Влияние ^у1,2+ клеток на колониеобразование костномозговых кроветворных предшественников

3.2.1.3.4.3 Фидерная активность стромальных клеток в отношении гранулоцито-эритро-макрофагально-мегакариоцитарных предшественников

3.2.2 Сахарный диабет 1 типа

3.2.2.1 Биохимические исследования

3.2.2.2 Иммуноферментный анализ

3.2.2.2.1 Инсулин и пептидные гормоны семейства секретинов в сыворотке крови

3.2.2.2.2 Воспалительные медиаторы, гиалуроновая кислота и гиалуронидаза

3.2.2.3 Гистологическое и иммуногистохимическое исследование поджелудочной железы

3.2.2.4 Цитометрическое исследование стволовых и прогениторных клеток

3.2.2.4.1 ГСК и гемопоэтические прогениторные клетки

3.2.2.4.2 Мезенхимальные стволовые клетки

3.2.2.4.3 Предшественники гемангиогенеза и эндотелиальные прогениторные клетки

3.2.2.4.4 Предшественники ß-клеток

3.2.2.5 Культуральные исследования стволовых и прогениторных клеток

3.2.2.5.1 Самообновление предшественников гемангиогенеза и эндотелиальных прогениторных клеток

3.2.2.5.2 Самообновление предшественников ß-клеток

3.2.2.5.3 Дифференцировка предшественников ß-клеток

3.2.3 Фиброз легкого

3.2.3.1 Иммуноферментный анализ

3.2.3.1.1 Медиаторы воспаления в гомогенате лёгкого и сыворотке крови

3.2.3.1.2 Проколлаген I типа, гидроксипролин и гиалуроновая кислота в гомогенате лёгкого

3.2.3.2 Гистологическое и иммуногистохимическое исследование лёгких

3.2.3.3 Картина костного мозга и периферической крови

3.2.3.4 Цитометрическое исследование стволовых и прогениторных клеток

3.2.3.4.1 ГСК и гемопоэтические прогениторные клетки

3.2.3.4.2 Мезенхимальные стволовые клетки и фиброциты

3.2.3.4.3 Лимфоциты и макрофаги

3.2.3.5 Культуральные исследования стволовых и прогениторных клеток

3.2.3.5.1 Клональная активность «Долгоживущих» ГСК

3.2.3.5.2 Клональная активность гемопоэтических прогениторных клеток (Lm"Sca-1+c-kit+)

3.2.3.5.3 Клональная активность фибробластных прогениторных

клеток

3.2.3.5.4 Дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток

легких

3.2.4 Цирроз печени

3.2.4.1 Гистологическое исследование печени

3.2.4.2 Биохимическое исследование сыворотки крови

3.2.4.3 Цитометрическое исследование стволовых и прогениторных клеток

3.2.4.3.1 Гемопоэтические стволовые клетки и лимфоциты

3.2.4.3.2 Мезенхимальные стволовые клетки

3.2.4.3.3 Гепатоциты и их предшественники, эндотелиальные и эпителиальные клетки

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование использования симпатолитика в регуляции стволовых клеток и стимуляции регенерации при экспериментальной патологии»

Актуальность исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) распространённость неинфекционных, хронических заболеваний растёт во всём мире и Россия - не исключение. На данный момент примерно 71% смертельных случаев в мире обусловлено этими заболеваниями. Более трети случаев смертей от хронических болезней наступает в промежутке от 30 до 69 лет [Информационный бюллетень ВОЗ, 1 июня 2018]. Обращает на себя внимание омоложение таких заболеваний [Mao A.S., Mooney D.J., 2015].

Круг хронических заболеваний значителен и включает патологию практически всех систем и тканей. Так, сахарный диабет (СД) является хроническим метаболическим расстройством, его характеризует нарушение обмена веществ с хронической гипергликемией и долгосрочные осложнения (ретинопатия и потеря зрения, нейропатия и нефропатия, макро- и микрососудистые нарушения, ишемическая болезнь сердца, диабетическая стопа) [Kiziltoprak H. et al., 2019; Rodrigues C.F., Rodrigues M.E., Henriques M., 2019; Sapra A., Bhandari P., 2021; Lucier J., Weinstock R.S., 2021]. Считается, что каждый 11 взрослый имеет СД [Sapra A., Bhandari P., 2021]. Ежегодный прирост заболевания в Европе, Австралии и на Ближнем Востоке составляет 2-5%. В США частота СД в большинстве возрастных и этнических групп увеличивается примерно на 2% ежегодно, среди латиноамериканской популяции этот показатель значительно выше [Fazeli Farsani S. et al., 2017; Lee J.J. et al., 2018; Lucier J., Weinstock R.S., 2021; Sapra A., Bhandari P., 2021]. В 2017 году распространенность СД у взрослых (20-79 лет) в мире составила почти 425 миллионов человек, к 2045 году этот показатель вырастет до 629 миллионов [Kiziltoprak H. et al., 2019; Rodrigues C.F., Rodrigues M.E., Henriques M., 2019; Sapra A., Bhandari P., 2021]. Возникновение СД 1 типа (СД1) и его осложнения связывают с разрушением

инсулярного аппарата. СД1 неизлечим и ассоциируется с высокой смертностью [Lucier J., Weinstock R.S., 2021].

Идиопатический легочной фиброз (ИФЛ) - одно из наиболее распространенных интерстициальных легочных заболеваний [Bando M. et al., 2015; Khor Y.H. et al., 2020]. Заболевание хроническое, время жизни пациентов после диагностирования составляет 2,5-3,0 года [Krishna R., Chapman K., Ullah S., 2021]. Картина распространения и прирост ежегодной смертности от ИФЛ в РФ не отличается от представленной выше. Превалирующая на настоящий момент парадигма этиологии ИФЛ заключается в повторяющихся повреждениях альвеолярного эпителия, запускающих каскад передачи сигналов иммунной системой, ведущий к фиброзу. Разрушение архитектуры легких ухудшает газообмен и прогрессирует до гипоксической дыхательной недостаточности [Krishna R., Chapman K., Ullah S., 2021]. ИФЛ поражает сотни тысяч людей во всем мире, снижая качество их жизни и приводя к смерти от дыхательной недостаточности [Shenderov K. et al., 2021].

Заболевания печени выступают причиной почти 2 миллионов ежегодных смертей в мире. Из них более половины случаев вызваны осложнениями запущенного цирроза печени [Rathi S., Hussaini T., Yoshida E.M., 2020]. Пациенты с декомпенсированным циррозом имеют медианную выживаемость два года [So J. et al., 2020]. Цирроз печени - это конечная стадия прогрессирующего фиброза [Zhang S. et al., 2020]. Клинические последствия декомпенсированного цирроза печени представляют собой сочетание угасания паренхимы печени, портальной гипертензии в силу нарушения портально-центрального синусоидального потока, иммунной дисрегуляции и провоспалительной среды, способствующей онкогенезу. Наблюдается недостаточное питание клеток и гипоксия, паренхима печени исчезает, что еще больше усугубляет воспаление и фиброз [Rathi S., Hussaini T., Yoshida E.M., 2020].

Клиническая значимость неинфекционных и хронических заболеваний заключается в их частом сочетании друг с другом, что ускоряет их развитие и прогрессирование осложнений. Ранняя диагностика СД1, ИФЛ и цирроза печени

остаётся одной из наиболее сложных задач в клинической практике [Оганов Р.Г. и др., 2019]. Лекарственное лечение этих заболеваний в основном симптоматическое. Так, основой терапии СД1 являются ежедневные инъекции инсулина. Для лечения ИФЛ существует только два антифибротических агента [Shenderov K. et al., 2021]. Это пирфенидон и нинтеданиб (ингибиторы тирозинкиназы). Препараты замедляют прогрессирование заболевания, но не оказывают существенного влияния на смертность. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее частой причиной отмены обоих препаратов [Maher T.M., Strek M.E., 2019; Krishna R., Chapman K., Ullah S., 2021]. Обычные варианты лечения цирроза печени включают кортикостероиды, пентоксифиллин и N-ацетилцистин [Buzzetti E. et al., 2017]. Однако препараты практически не оказывают влияние на выживаемость и процессы регенерации печени [Rathi S., Hussaini T., Yoshida E.M., 2020].

Как видно из изложенного выше, в настоящее время не существует эффективной терапии, способной улучшить качество и продолжительность жизни, а также ускорить регенерацию утраченных и поврежденных клеток при неинфекционных и хронических заболеваниях. В качестве единственного возможного подхода, способного восстанавливать структуру и функции поджелудочной железы при СД1 [Niclauss N. et al., 2016; Dean P.G. et al., 2017; ViSTOL F. et al., 2017; Shapiro A.M.J., Pokrywczynska M., Ricordi C., 2017; Rickels M.R., Robertson R.P., 2019; Chen S., Du K., Zou C., 2020], легких при ИФЛ [Somogyi V. et al., 2019; Krishna R., Chapman K., Ullah S., 2021; Shenderov K. et al., 2021], печени при циррозе печени [Lee B.P. et al., 2018; Zhang S. et al., 2020; Rathi S., Hussaini T., Yoshida E.M., 2020] предлагают органную и тканевую трансплантацию. Однако распространение этого подхода ограничивается нехваткой донорского материала и высокой стоимостью процедур.

В основе другого подхода, используемого до недавнего времени и направленного на стимуляцию регенерации, лежит трансплантация клеток -клеточная терапия. Используемые в клеточной терапии клетки являются аутологичными или аллогенными и обычно представляют собой

дифференцированные клетки, сохранившие способность к делению, или стволовые (СК) и прогениторные клетки [Mao A.S., Mooney D.J., 2015]. Отрицательным моментом клеточной терапии выступают различные иммунологические реакции (реакция трансплантат против хозяина, РТПХ), необходимость получения in vitro достаточно большого количества СК и прогениторных клеток, высокая вероятность злокачественной трансформации [Nathamgari S.S. et al., 2015], быстрая гибель в организме пациента [Ning B. et al.,

2015] и отсутствие единого стандарта их применения для лечения [Mahla R.S.,

2016]. До сих пор остаётся открытым вопрос выбора СК для клеточной терапии. Основными клеточными популяциями для трансплантации выступают гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) и мезенхимальные стволовые клетки (МСК). Однако ГСК дифференцируются в клетки системы крови, в том числе в клетки воспаления, МСК - в клетки стромальных линий, в частности в продуцирующие коллаген фибробласты. Последствия введения ГСК и МСК и реализации их провоспалительного и профибротического потенциала для пациентов могут быть трагичны. Серьезным препятствием в продвижении клеточной терапии СК в практику выступает не достижимость терапевтических эффектов, обнаруженных в доклинических исследованиях у пациентов [Radtke S. et.al., 2019; Ye-Guang Chen, 2019].

Возможной альтернативой трансплантации и клеточной терапии выступает фармакологическая регуляция СК и прогениторных клеток [Дыгай А.М. и др., 2015; Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Крупин В.А., 2018]. Известны несколько продуктов на основе факторов роста, получившие клиническое применение (эберпрот - эпидермальный фактор роста, филграстим - Г-КСФ, рекормон -эпоэтин бета) [Ren X., et al., 2020; Julier B.Z. et al., 2020]. Факторы роста стимулируют пролиферацию, миграцию и дифференцировку стволовых и прогениторных клеток [Wägsäter D. et al. 2009; Pardali E. et al. 2018; Julier B.Z. et al., 2020]. Тем не менее, использование рекомбинантных факторов роста сдерживается ограничениями, включающими неэффективность при низких дозах и побочные эффекты при высоких дозах [Julier B.Z. et al., 2020]. Так, при лечении

миелосупрессии после проведения химиотерапии назначение высоких доз препаратов Г-КСФ, ГМ-КСФ и других ростовых факторов может вызывать тяжёлые осложнения [Ghidini M. et al., 2016]. Есть работы, направленные на разработку подходов совместного применения клеточной терапии и ростовых факторов. Однако при их сочетании возникают различные осложнения, что приводило к отказу от лечения комбинацией клеточной терапией с ростовыми факторами [Mokarram N. et al., 2012; Lane S.W., Williams D.A., Watt F.M., 2014; Mao A.S., Mooney D.J., 2015].

При неинфекционных, хронических заболеваниях воспаление выступает не только ведущим патогенетическим фактором, но оказывает ингибирующее влияние на регенерацию [Barcelos I.P., Troxell R.M., Graves J.S., 2019; Deepak P., Axelrad J.E., Ananthakrishnan A.N., 2019; Tsai D.H. et al., 2019]. Использование известных противовоспалительных препаратов не приводит к регенерации специализированных клеток у пациентов с СД1, ИФЛ и циррозом печени [Cabello-Olmo М. et al., 2019; Huang J. et al., 2019; Pathak V. et al., 2019; Shi Y. et al., 2019]. При поиске эффективных путей ускорения регенерации в условиях воспаления мы обратили свое внимание на симпатическую нервную систему (СНС). По современным представлениям СНС и воспаление тесно связаны друг с другом. Ключевую роль во взаимодействии двух систем отводят IL-1P и TNF-a [Ganta C.K., et al. 2005; Abboud F.M., Singh M.V., 2017]. Хроническое воспаление приводит к особому виду взаимодействия иммунной системы и СНС [Pongratz G., Straub R.H., 2014], способствующему миграции и перераспределению клеток воспаления в тканях, прогрессированию заболеваний [Abboud F.M., Singh M.V., 2017]. Не исключено, что при неинфекционных, хронических заболеваниях влияя на активность СНС возможно оказывать регуляторное влияние не только на воспаление, но и на СК и прогениторные клетки, и таким образом ускорить регенерацию. Однако на сегодняшний день симпатическое влияние на различные классы СК и прогениторных клеток при СД1, ИФЛ и циррозе печени мало изучено [Davis E.A., Dailey M.J., 2018; Davis E.A., Zhou W., Dailey M.J., 2018].

В связи с вышеизложенным, вызывает интерес изучение роли различных СК и прогениторных клеток в развитии фиброза легких, цирроза печени и сахарного диабета 1 типа, а также в регенерации поврежденных и утраченных клеток. При этом моделью сравнения выступит индуцированная цитостатиком миелосупрессия, как наиболее изученное состояние, в условиях которого прослеживается включение кроветворных клеток-предшественников в регенерацию клеток крови. Важным разделом настоящего исследования является получение патогенетического обоснования использования СК и прогениторных клеток в разработке новых эффективных подходов ускорения регенерации специализированных клеток печени, крови, легких и поджелудочной железы, основанных на использовании симпатолитика и ростовых факторов.

Степень разработанности темы исследования:

Анализ и оценка современных информационных баз данных привели к пониманию, что такой универсальный патологический процесс как воспаление не только является связующим звеном патогенеза заболеваний, но и лежит в основе развития большинства осложнений. Представленные в зарубежной и отечественной литературе результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют предположить взаимосвязь неинфекционного воспалительного процесса многих социально-значимых заболеваний и гемопоэтических СК и прогениторных клеток, и частично мезенхимальных предшественников. В этой связи коррекция воспаления у больных с неинфекционными и хроническими заболеваниями потенциально может быть осуществима через регуляцию гемопоэтических СК.

Другой аспект лечения связан с необходимостью восстановления структуры и функций повреждённых и утраченных клеток и тканей. По современным представлениям, в зависимости от глубины повреждения в процесс регенерации вовлекаются различные классы стволовых клеток: резидентные, циркулирующие в крови, костномозговые. Однако с каждым годом увеличивается количество фактов, свидетельствующих о негативном влиянии воспаления на регенераторно-

компетентные СК, что пагубно сказывается на регенерации. Используемые в противовоспалительной терапии лекарственные препараты действуют на клетки иммунной системы и не обладают способностью влиять на СК. В этой связи поиск и разработка препаратов, способных одновременно снижать воспаление и ускорять регенерацию, актуален. Предположительно, заявленным действием могут обладать препараты с симпатолитической активностью. Рынок лекарственных средств представлен достаточным количеством симпатолитиков. В случае обнаружения положительных эффектов в отношении СК, противовоспалительной и регенераторной активностей на моделях неинфекционных и хронических заболеваний симпатолитики могут выступить платформой для разработки на их основе новых протоколов лечения социально-значимых заболеваний.

Цель исследования

Изучить роль различных стволовых и прогениторных клеток в развитии миелосупрессии, фиброза легких, цирроза печени и сахарного диабета 1 типа, дать патогенетическое обоснование использования симпатолитика для ускорения процессов регенерации поврежденных тканей.

Задачи:

1. Исследовать закономерности формирования изменений ГСК, МСК и тканеспецифичных прогениторных клеток при моделировании миелосупрессии, фиброза легких, цирроза печени и сахарного диабета 1 типа.

2. Изучить влияние симпатолитика резерпина на ГСК, МСК, эндотелиальные и эпителиальные прогениторные клетки костного мозга, крови, легких, поджелудочной железы и печени здоровых лабораторных животных.

3. Выявить влияние резерпина на воспаление и регенерацию поврежденных тканей при фиброзе легких, циррозе печени и сахарном диабете 1 типа.

4. Исследовать влияние резерпина на ГСК, МСК и эндотелиальные прогениторные клетки на моделях патологии системы крови, легких, поджелудочной железы и печени.

5. Изучить изменения в системе крови и механизмы их развития при миелосупрессии в условиях сочетанного введения резерпина и Г-КСФ.

6. При сахарном диабете 1 типа исследовать фармакологические эффекты совместного введения резерпина и глюкагоноподобного пептида 1, а также основы регенерации Р-клеток поджелудочной железы.

7. На модели цирроза печени изучить фармакологические эффекты последовательного введения кетансерина, резерпина, фактора роста эндотелия сосудов и фактора роста гепатоцитов.

Научная новизна работы

Впервые в сравнительном аспекте на модели миелосупрессии, фиброза легких, сахарного диабета 1 типа и цирроза печени показана мобилизация из костного мозга и миграция в соответствующие поврежденные ткани ГСК (СЭ45-СВ326-СВ133+СБ90+; Ьт-8са-1+с-Кй+СВ34-; Ьт-8са-1+с-Кй+СВ34+), гемопоэтических прогениторных клеток (Ып-8са-1+с-кй+) и МСК (СВ45-СБ326-СВ133-СЭ90+). Представлены данные, указывающие на зависимость воспаления и фиброза от рекрутированных в легкие, поджелудочную железу и печень ГСК, гемопоэтических прогениторных клеток и МСК.

Показана возможность регуляции симпатолитиком резерпином мобилизации и миграции СК и прогениторных клеток у здоровых лабораторных животных.

При моделировании миелосупрессии, фиброза легких, сахарного диабета 1 типа и цирроза печени резерпин рекрутирует в поврежденные ткани эндотелиальные (СВ45ё1шСБ133+) и эпителиальные (СВ45-СВ326+СБ133+) прогениторные клетки. В этих условиях процессы мобилизации и миграции ГСК, гемопоэтических прогениторных клеток и МСК нарушаются. С этим эффектом

симпатолитика связано снижение воспалительной реакции и активности фибропластического процесса при патологии.

Подтверждена гипотеза о возможности усиления регенераторных эффектов ростовых факторов и инкретина глюкагоноподобного пептида 1 в условиях снижения активности СНС симпатолитиком резерпином. Резерпин значительно ускоряет гранулоцитопоэзстимулирующую активность Г-КСФ при миелосупрессии. При сахарном диабете 1 типа совместное применение симпатолитика и ГПП-1 способствует регенерации Р-клеток поджелудочной железы. При циррозе печени активность ангиогенеза и неогенеза гепатоцитов в условиях последовательного введения антагониста С2 серотониновых рецепторов кетансерина, резерпина, фактора роста эндотелия сосудов и фактора роста гепатоцитов значительно превосходит таковую при монотерапии кетансерином, резерпином, фактором роста эндотелия сосудов или фактором роста гепатоцитов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные вносят существенный вклад в понимание жизнедеятельности СК в норме и при патологии. Продемонстрировано, что при моделировании заболеваний системы крови, легких, поджелудочной железы и печени формируется неспецифическая реакция ГСК, гемопоэтических прогениторных клеток и МСК, заключающаяся в их мобилизации из костного мозга в кровь и миграции в поврежденную ткань. Показана важная роль ГСК, гемопоэтических прогениторных клеток и МСК в формировании воспаления и фиброза при патологии. В этой связи циркулирующие в крови незрелые клетки гемопоэтического и мезенхимального ряда выступают потенциальными мишенями для лекарственного воздействия.

Предлагается использовать циркулирующие в крови ГСК, гемопоэтические прогениторные клетки, МСК и эндотелиальные прогениторные клетки в качестве биомаркеров эффективности проводимой противовоспалительной и антифибротической терапии при заболеваниях системы крови, лёгких, поджелудочной железы и печени.

Показана зависимость процессов мобилизации и миграции костномозговых ГСК, гемопоэтических прогениторных клеток, МСК и эндотелиальных прогениторных клеток в норме и патологии от СНС.

Результаты НИР позволили предложить использовать симпатолитик резерпин по новому назначению, во-первых, в целях нарушения мобилизации и миграции незрелых и зрелых клеток гемопоэтического и мезенхимального ряда при миелосупрессии, фиброзе лёгких, сахарном диабете 1 типа и циррозе печени. Во-вторых, для снижения активности воспаления и фиброза при патологии лёгких, поджелудочной железы и печени. В-третьих, повышать регенераторные эффекты при совместном использовании с ростовыми факторами и ГПП-1. Так, резерпин значительно ускоряет регенерацию клеток крови под влиянием Г-КСФ при миелосупрессии, Р-клеток поджелудочной железы при политерапии с ГПП-1 при сахарном диабете 1 типа. При циррозе печени предлагается прежде нарушить серотониновый механизм фиброза кетансерином и рекрутирование в печень клеток воспаления, ГСК и МСК резерпином, после чего стимулировать ангиогенез фактором роста эндотелия сосудов, неогенез гепатоцитов - фактором роста гепатоцитов.

Практическая значимость диссертационной работы подтверждается результатами интеллектуальной деятельности: патент ЯИ № № 2488890; патент ЯИ № 22479312; патент ЯИ № 2554843; патент RU № 2530651; патент RU № 2579997; патент RU № 2636044.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является экспериментальным исследованием. Используемые методы современные и высокоинформативные, соответствуют поставленным задачам, все технические решения были выполнены с использованием оборудования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга «Томского НИМЦ РАН».

Объектом исследования выступали лабораторные животные (мыши самцы линии С57BL/6, мыши самцы линии СВА, нормотензивные крысы самцы линии

Wistar-Куoto, спонтанно гипертензивные крысы самцы линии SHR), а также стволовые и прогениторные клетки (гемопоэтические стволовые клетки, гемопоэтические прогениторные клетки, мезенхимальные стволовые клетки, эндотелиальные и эпителиальные прогениторные клетки, предшественники в-клеток).

У лабораторных животных моделировали миелосупрессию циклофосфаном, фиброз лёгких - блеомицина гидрохлоридом, сахарный диабет 1 типа -стрептозотоцином, цирроз печени - тетрахлоруглеродом и этанолом.

В научно-исследовательское работе (НИР) использовали гистологические и иммуногистохимические методы для изучения на препаратах крови, костного мозга, лёгких, печени и поджелудочной железы. Иммуноферментным анализом (ИФА) определяли уровни медиаторов воспаления и противовоспалительных цитокинов, а также молекул фибропластического процесса в биологических пробах. Биохимические методы позволили оценить концентрацию глюкозы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, общего и прямого билирубина, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови. Неинвазивным методом проведено исследование системного артериального давления. Метод проточной цитометрии позволил определить иммунофенотип клеток и содержание различных СК и прогениторных клеток в костном мозге, крови, лёгких, поджелудочной железе и печени.

Культуральными методами с использованием магнитной сепарации и проточной цитометрии получали первичные культуры ГСК, МСК и других клеток, оценивали их клональную активность, пролиферацию, потенциал к самообновлению, дифференцировку.

У здоровых и получавших циклофосфан, блеомицина гидрохлорид, стрептозотоцин, тетрахлоруглерод и этанол лабораторных животных изучали реакцию СК и прогениторных клеток на введение симпатолитика резерпина.

На моделях миелосупрессии, фиброза лёгких, сахарного диабета 1 типа, цирроза печени изучали влияние резерпина при совместном введении с гранулоцитарным ростовым фактором, фактором роста эндотелия сосудов,

фактором роста гепатоцитов, глюкагоноподобным пептидом 1, кетансерином на воспаление и фиброз, а также регенерацию клеток крови, эндотелия и эпителия лёгких, Р-клеток и гепатоцитов соответственно.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием пакета SPSS (версия 15.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Данные были проанализированы и представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения. Достоверность различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента (для параметрических данных) или критерия Манна-Уитни (для непараметрических данных), когда это было необходимо. Значение p менее 0,05 (по двустороннему тестированию) считалось показателем статистической значимости.

Положения, выносимые на защиту:

1. Моделирование миелосупрессии, фиброза лёгких, цирроза печени и сахарного диабета 1 типа вызывает мобилизацию в кровь и миграцию в травмированные лёгкие, печень и поджелудочную железу костномозговых МСК и ГСК. В основе провоспалительной активности ГСК лежит их дифференцировка в клетки воспаления и секреция факторов воспаления, профибротическая активность МСК обусловлена их дифференцировкой в продуцирующие коллаген фибробласты. Воспаление препятствует реализации регенераторного потенциала тканеспецифичных стволовых и прогениторных клеток.

2. В условиях оптимальной жизнедеятельности симпатическая нервная система (СНС) контролирует мобилизацию в кровь и распределение в тканях (костный мозг, кровь, лёгкие, печень, поджелудочная железа) ГСК, гемопоэтических прогениторных клеток, МСК, эндотелиальных и эпителиальных прогениторных клеток.

3. При миелосупрессии введение симпатолитика резерпина вызывает увеличение содержания и функциональной активности незрелых гемопоэтических клеток в костном мозге, что способствует восстановлению утраченных клеток гранулоцитарного ростка кроветворения.

4. Уменьшение активности СНС резерпином нарушает мобилизацию и миграцию ГСК, гемопоэтических прогениторных клеток и МСК, что приводит к снижению воспалительной реакции и фиброза при фиброзе лёгких, сахарном диабете 1 типа и циррозе печени.

5. Резерпин оказывает стимулирующее действие на регенерацию клеток крови при миелосупрессии; эндотелиальных и эпителиальных клеток лёгких при пневмофиброзе; инсулин-продуцирующих Р-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1 типа; гепатоцитов, эпителия и эндотелия при циррозе печени.

6. В целях повышения регенераторных эффектов ростовых факторов и гормонов необходимо снижать активность СНС. Так, резерпин увеличивает гранулоцитопоэзстимулирующую активность Г-КСФ при миелосупрессии; при совместном введении с ГПП-1 приводит к стимуляции дифференцировки предшественников Р-клеток и созревания Pdx1+-клеток при сахарном диабете 1 типа. При циррозе печени усиление индуцированного фактором роста эндотелия сосудов ангиогенеза и опосредованного фактором роста гепатоцитов неогенеза гепатоцитов происходит в условиях нарушения серотонинового механизма фиброза кетансерином и снижения активности СНС резерпином.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов диссертационной работы подтверждается необходимым количеством экспериментальных исследований на моделях патологии системы крови, лёгких, поджелудочной железы и печени с использованием различных лабораторных животных, выбором оригинальных технологических решений и современных методов изучения СК и прогениторных клеток взрослого организма, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на II Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины: возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2012), IV съезде

фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), 6th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell (Dalian, 2013), 5th International Conference on Drug Discovery & Therapy (Dubai, 2013), 1-м национальном конгрессе по регенераторной медицине (Москва, 2013), 7th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell 2014 (Haikou, 2014), Международной научно-практической конференции «Биотехнология и качество жизни» (Москва, 2014), 1st Annual Translational Medicine Partnership Summit-2014 (Dalian, 2014), 8th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell 2015 (Busan, 2015), Международной научно-практической конференции «Биотехнология и качество жизни» (Москва, 2015), II международном симпозиуме «Век регенеративной медицины» (Ставрополь, 2015), 8th World of regenerative Medicine and Stem Cell (Shangai, 2015), World Conference on Regenerative Medicine (Leipzig, 2015), II национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2015), Международном On-line симпозиуме «Age of Regenerative Medicine» (Томск, 2016), IX-ом Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2017), III-ем Национальном Конгрессе по Регенеративной медицине (Москва, 2017), V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2018), Восьмой всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно -приспособительных процессов» (Новосибирск, 2018), 13th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell-2019 (China, 2019), Всероссийской научной конференции "Патофизиология и фармакология системы крови", посвященная 35-летию НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга (Томск, 2019), Всероссийская научная конференция «Типовые патологические процессы: современные тренды в науке» (Томск, 2020).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ермакова Наталия Николаевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атькова, Е.Л. Влияние цитокина TGF-ß и других факторов на процесс регенерации / Е.Л. Атькова, Д.А. Рейн, В.Д. Ярцев, А.М. Суббот // Вестник офтальмологии. - 2017. - № 4. - С. 89-96.

2. Венгеровский, А. И. Фармакология: учебник / А. И. Венгеровский. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 848 с. - ISBN 978-5-9704-5294-3.

3. Визель, А.А. Современные аспекты лечения идиопатического легочного фиброза / А.А. Визель, А.С. Белевский // Практическая пульмонология. - 2017. - № 2. - С. 93-98.

4. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 1. Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и допол. - М.: Ньюдиамед, 2002. - 280 с.

5. Галстян, Г.Р. Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа / Г.Р. Галстян, Е.А. Каратаева, Е.А. Юдович // Сахарный диабет. - 2017. - 20(4). - С. 286-298.

6. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц -М.: Практика, 1998. - 459 с.

7. Гмурман, В. Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. Пособие для вузов. / В. Е. Гмурман - М: Высш. шк., 2002. - 479 с.

8. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии. / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. П. Шахов. - Томск,1992. - 264 с.

9. Гольдберг, Е.Д. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения при цитостатических миелосупрессиях. / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов -Томск, 1999. - 128 с.

10. Гольдберг, Е.Д. Фармакологическая регуляция системы крови при экспериментальных невротических воздействиях / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др. - Томск, Изд-во ТГУ, 2007. - 155 с.

11. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 9-й выпуск (дополненный). - М.; 2019. DOI: 10.14341/DM221S1

12. Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Крупин В.А. Фиброз легких и стволовые клетки: новые подходы лечения. Москва: Издательство РАН, 2018, 283 с. ISBN: 978-5-7901-0140-3

13. Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Пахомова А.В., Першина О.В. / Стволовые клетки при метаболическом синдроме и сахарном диабете: реалии и перспективы использования в клинике. Москва: РАН. 2019. - 202 с. ISBN: 978-57901-0140-3

14. Дыгай, А.М. Гемопоэзстимулирующая активность препаратов иммобилизированных олигонуклеотидов и гиалуронидазы в условиях цитостатической миелосупрессии / А. М. Дыгай, Е. Г. Скурихин, О. В. Першина и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - Т. 150, № 11. - С. 545-549.

15. Дыгай, А.М. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Фармакологические аспекты. / А.М. Дыгай, В.В. Жданов - М.: Изд-во РАМН, 2010. - 138 с.

16. Дыгай, А.М. Действие иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кроветворные предшественники различных классов при цитостатической миелосупрессии / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, Т.В. Андреева и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - Т. 148, № 3. - С. 255-260.

17. Дыгай, А.М. Особенности регуляции катехоламинами стромальных предшественников и стволовых кроветворных клеток при цитостатической миелосупрессии / А.М. Дыгай, Е.С. Хмелевская, Е.Г. Скурихин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 12. - С. 665 - 671.

18. Дыгай, А.М. Противофибротическая и противовоспалительная активность нейролептика при пневмофиброзе / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, Т.В. Андреева и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2011. - Т.152, № 12. - С. 618-622.

19. Дыгай, А.М. Реакции системы крови и стволовых клеток в условиях блеомициновой модели фиброза легких / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, Т.В. Андреева и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2011. - Т. 152, № 8. - С. 132-136.

20. Дыгай, А.М. Реакция гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток, мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток на введение кетансерина при пневмофиброзе / А.М. Дыгай., Е.Г. Скурихин, О.В. Першина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т.158, № 7. -С. 25-30.

21. Дыгай, А.М. Регенеративная биология и медицина. Книга III. Клеточные технологии в клинической медицине / А.М. Дыгай, В.В. Семченко, И.Н. Лебедев и др. - Москва - Омск - Томск - ХантыМансийск: Омская областная типография, 2017. - Т. 3 - 774 с.

22. Дыгай, А.М. Роль аминов в регуляции гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова и др. - М.: Издательство РАН, 2015. - 188 с.

23. Дыгай, А.М. Роль гемопоэтических стволовых клеток в воспалении поджелудочной железы при диабете / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, О.В. Першина и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2015. - Т.160, № 10. - С. 478-483.

24. Дыгай, А.М. Фиброз лёгких и стволовые клетки: новые подходы лечения / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, В.А. Крупин. - М.: Издательство РАН, 2018. - 200 с.

25. Евсеенко, Д.А. Экспериментальная модель цирроза печени у лабораторных животных / Д.А. Евсеенко, З.А. Дундаров, Э.А. Надыров // Проблемы здоровья и экологии. - 2019. - 1 (59). - С. 72-77.

26. Евсеенко, Д.А. Экспериментальное формирование цирроза печени животных в лабораторных условиях / Д.А. Евсеенко, З.А. Дундаров // Гепатол и Гастроэнтерол. - 2018. - 2(2). - С. 122-128.

27. Информационный бюллетень ВОЗ от 1 июня 2018: официальный сайт.

- URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases (дата обращения: 19.02.2019).

28. Искакова, Д.В. Современный метод лечения сахарного диабета 1 типа у детей / Д.В. Искакова - Карагандинский Государственный Медицинский Университет, 2015. - 35 с.

29. Космачева, С.М. Стволовые клетки взрослых: проблемы получения, дифференцировка in vitro, перспективы клинического применения / С.М. Космачева, М.В. Волк, М.П. Потапнев // Медицинские новости. - 2008. - №9. - С. 5-8.

30. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. - М.: Мир, 1969. - 646 с.

31. Луппа Х. Основы гистохимии - М.: Мир, 1980. - 343 с.

32. Лычкова, А. Э. Механизмы развития серотонинергического синдрома / А. Э. Лычкова // Успехи физиологических наук. - 2009. - Т. 40, №2. - С. 47-71.

33. Мезен. Н.И. Стволовые клетки. Учебно-методическое пособие / сост. Н.И. Мезен, З.Б. Квачева, Л.М. Сычик - 2-е изд., доп., - Минск, БГМУ, 2014. - 62 с.

34. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники. / Г. А. Меркулов

- СПб: Медицина, 1969. - 423 с.

35. Мяделец, О.Д. Преподавание учения о стволовых клетках на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии / О.Д. Мяделец, Е.И. Лебедева, Н.Я. Мяделец // Вестник ВГМУ. - 2017. - №6. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/prepodavanie-ucheniya-o-stvolovyh-kletkah-na-kafedre-gistologii-tsitologii-i-embriologii (дата обращения: 04.06.2019).

36. Никольская, Е.И. Структурно-функциональная организация костномозговых ниш гемопоэтических стволовых клеток / Е.И. Никольская, Г.М. Бутенко // Кштинна та органна трансплантолопя. - 2016. - Т. 4, № 1. - С. 82-100.

37. Оганов, Р.Г. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения / Р.Г. Оганов, В.И. Симаненков, И.Г. Бакулин и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - 18(1). - С. 5-66.

38. Патент № 2479312 Российская Федерация МПК A61K31/475, A61P11/00. Средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в лёгочной ткани при цитостатическом воздействии [Текст] / Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Першина О.В., Хмелевская Е.С., Ермолаева Л.А., Крупин В.А., Ермакова Н.Н.; патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU) - № 2012111024/15; заявл. 22.03.2012; опубл. 20.04.13.

39. Патент № 2554843 Российская Федерация МПК C12N5/02, C12N5/07. Способ получения и индукции направленной дифференцировки культуры мультипотентных клеток легких [Текст] / Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Першина О.В., Хмелевская Е.С., Крупин В.А., Ермакова Н.Н., Резцова А.М.; патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» (НИИФиРМ им.Е.Д. Гольдберга) (RU) - № 2013137272/10; заявл. 08.08.2013; опубл. 27.06.2015

40. Патент № 2579997 Российская Федерация МПК C12N5/02, C12N5/071, C12N5/095. Способ индукции направленной дифференцировки мультипотентных прогениторных клеток поджелудочной железы в инсулин-продуцирующие ß-клетки при сахарном диабете [Текст] / Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Резцова А.М., Ермакова Н.Н., Першина О.В., Хмелевская Е.С., Крупин В.А., Комарова С.В.; патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU) - № 2014130726/10; заявл. 24.07.2014; опубл. 20.02.2016.

41. Патент № 2636044 Российская Федерация МПК C12N 15/09 (2006.01), A61K 38/22 (2006.01), A61K 38/26 (2006.01), A61P 3/10 (2006.01)G09B 23/28 (2006.01) Средство для стимуляции дифференцировки панкреатических предшественников бета-клеток в продуцирующие и секретирующие инсулин бета-клетки при инсулинзависимом сахарном диабете [Текст] / Скурихин Е.Г., Стронин О.В., Першина О.В., Пахомова А.В., Епанчинцев А.А., Ермакова Н.Н., Крупин В.А., Колтунов А.А., Дыгай А.М..; патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга" (RU) - № 2016120809; заявл. 26.05.2016; опубл. 23.08.2017

42. Пеллегрини, С. Замещение ß-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете / С. Пеллегрини, В. Сорди, Л. Пьемонти // Сахарный диабет. -2013; - №3. - С. 11-20.

43. Петеркова, В.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению сахарного диабета 1 типа у детей и подростков / В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, А.О. Емельяновым // Архангельск, 2013. - 27 с.

44. Пирс, Э. Гистохимия теоретическая и прикладная / Э. Пирс. - М.: Иностранная литература, 1962. - 964 с.

45. Рыжкова, О.В. Алкогольная болезнь печени: учебное пособие / О. В. Рыжкова ; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Кафедра факультетской терапии. - Иркутск : ИГМУ, 2021. - 82 с.

46. Селиванов, Е. В. Красители в биологии и медицине / Е. В. Селиванов. - Барнаул: Азбука, 2003. - 43 с.

47. Скурихин, Е.Г. Влияние антисеротонинового препарата на развитие фиброза легких и систему крови при интратрахеальном введении блеомицина / Е.Г. Скурихин, Т.В. Андреева, Е.С. Хмелевская и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2011. - № 4. - С. 206-210.

48. Скурихин, Е. Г. Дифференцировка мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток легких при пневмофиброзе / Е. Г. Скурихин, Е. С.

Хмелевская, О. В. Першина и др. // Клеточные технологии в биол. и медицине. -2012. - № 4. - С.192-199.

49. Скурихин, Е.Г. Дифференцировка стволовых и прогениторных ß-клеток поджелудочной железы в инсулин-секретирующие клетки у мышей при сахарном диабете / Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова, Е.С. Хмелевская и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2013. - Т.156. - №12. - С.681-686.

50. Скурихин, Е.Г. Эффекты пегилированной формы аналога глюкагон-подобного пептида 1 у мышей линии С57В1/6 в условиях оптимальной жизнедеятельности и стрептозотоцин-индуцированного диабета / Е.Г. Скурихин, О.В. Стронин, А.А. Епанчинцев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163. - № 5. - С. 591-595.

51. Ткачук ВА. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов. М.: МГУ им. Ломоносова; 2017. С. -303.

52. Хабриев, Р.У. Особенности действия гиалуронидаз различного происхождения на соединительную ткань / Р.У. Хабриев, Н.О. Камаев, Т.И. Данилова, Е.Г. Кахоян // Биомедицинская химия. - 2016. - Т. 62, вып. 1. - С. 8288.

53. Чертков, И.Л. Дифференцировочный потенциал стволовых клеток (проблема пластичности) / И.Л. Чертков, Н.И. Дризе // Вестник РАМН. - 2005. -№ 10. - С. 37-44.

54. Чучалин, А.Г. Диагностика и лечение идиопатического легочного фиброза Федеральные клинические рекомендации / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов и др. // Пульмонология. - 2016. - Т.26, вып. 4. - С. 399-419.

55. Шереметьева, М.Е. Инсулин-продуцирующие клетки в лечении инсулинозависимого сахарного диабета / М.Е. Шереметьева, Т.Б. Бухарова, Д.В. Гольдштейн // Гены & клетки. - 2016. - Т. XI, № 1. - С. 24-34.

56. Шуплецова, В.В. Инкапсуляция клеток и тканей поджелудочной железы: проблемы и пути их преодоления / В.В. Шуплецова, Л.С. Литвинова,

А.А. Карпов, О.В. Корнюшин, А.Е. Неймарк, Н.А. Сохоневич, Василенко М.А., С.В. Дора // Гены & клетки. - 2016. - Т. XI, № 1. - С.18-23.

57. Эллиниди, В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия: теория и практика [Текст]: методические рекомендации / В. Н. Эллиниди, Н. В. Аникеева; М-во Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий, Федеральное гос. бюджетное учреждение "Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова" МЧС России (ФГБУ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России). - Санкт-Петербург : [б. и.], 2011. - 42, [2] с. : цв. ил., табл.; 21 см.; ISBN 978-5-9056-87-12-9

58. Abarrategi, A. Modeling the human bone marrow niche in mice: From host bone marrow engraftment to bioengineering approaches / A. Abarrategi, S.A. Mian, D. Passaro et al. // Journal of Experimental Medicine. - 2018. - V. 215 (3). - Р. 729-743.

59. Abboud, F.M. Autonomic regulation of the immune system in cardiovascular diseases / F.M. Abboud, M.V. Singh // Adv Physiol Educ. - 2017. - V. 41, № 4. - P. 578-593.

60. Abenavoli, L. Alcoholic Hepatitis: Pathogenesis, Diagnosis and Treatment / L. Abenavoli, M. Masarone, A. Federico et al. // Rev. Recent Clin. Trials. - 2016. - V. 11. - P. 159-166.

61. Abou-Khalil, R. Role of muscle stem cells during skeletal regeneration: muscle stem cells in bone repair / R. Abou-Khalil, F. Yang, S. Lieu et al. // Stem Cells. - 2015. - V. 33 (5). - Р. 1501-1511.

62. Abumaree, M.H. Immunomodulatory properties of human placental mesenchymal stem/stromal cells / M.H. Abumaree, F.M. Abomaray, M.A. Alshabibi et al. // Placenta. - 2017. - V. 59. - P. 87-95.

63. Acar, M. Deep imaging of bone marrow shows non-dividing stem cells are mainly perisinusoidal / M. Acar, K.S. Kocherlakota, M.M. Murphy et al. // Nature. -2015. - V. 526. - Р. 126-130.

64. Adamali, H.I. International collaboration: a retrospective study examining the survival of Irish citizens following lung transplantation in both the UK and Ireland / H.I. Adamali, E.P. Judge, D. Healy et al. // BMJ Open. - 2012. - 2: e000605.

65. Agholme, F. Wnt signaling and orthopedics, an overview / F. Agholme, P. Aspenberg // Acta Orthop. - 2011. - V. 82. - P. 125-130.

66. Aguayo-Mazzucato, C. Pancreatic ß cell regeneration as a possible therapy for diabetes / C. Aguayo-Mazzucato, S. Bonner-Weir // Cell Metab. - 2018. - V. 27(1). - P. 57-67.

67. Ahmed, A.S.I. Effect of aging on stem cells / A.S.I. Ahmed, M.H.C. Sheng, S. Wasnik et al. // World J Exp Med. - 2017. - V.7 (1). - P. 1.

68. Ahren, B. Autonomic regulation of islet hormone secretion—implications for health and disease / B. Ahren // Diabetologia. - 2000. - V. 43. - P. 393-410.

69. Alnek, K. Increased Blood Levels of Growth Factors, Proinflammatory Cytokines, and Th17 Cytokines in Patients with Newly Diagnosed Type 1 Diabetes / K. Alnek, K. Kisand, K. Heilman et al.// PloS One. - 2015. - V. 10: e0142976.

70. Alvaro, D. Liver capsule: biliary tree stem cell subpopulations / D. Alvaro, E. Gaudio // Hepatology. - 2016. - V. 64. - №. 2. - P. 644-644.

71. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care Jan. - 2019. - 42 (Supplement 1) S90-S102.

72. An, S.Y. Milk fat globule-EGF factor 8, secreted by mesenchymal stem cells, protects against liver fibrosis in mice / S.Y. An, Y.J. Jang, H.J. Lim et al. //Gastroenterology. - 2017. - V. 152. - №. 5. - P. 1174-1186.

73. Andersson, K.E. Regenerative pharmacology: the future is now / K.E. Andersson, G.J. Christ // Mol Interv. - 2007. - V. 7. - P. 79-86.

74. Argiles, J.M. Interleukin-1 and beta-cell function: more than one second messenger? / J.M. Argiles, J. Lopez-Soriano, M.A. Ortiz et al. // Endocrine reviews. -1992. - V. 13. - P. 515-524.

75. Armstrong, M.J. Liraglutide safety and efficacy in patients with nonalcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-

controlled phase 2 study / M.J. Armstrong, P. Gaunt, G.P. Aithal et al. // Lancet. - 2016. - V. 387. - P. 679-690.

76. Arnold, J. Imbalance between sympathetic and sensory innervation in peritoneal endometriosis / J. Arnold, D.A.M. Barcena, C. Ruster et al. // Brain Behav Immun. - 2012. - Vol. 26 - P. 132-41.

77. Asada, N. Complexity of bone marrow hematopoietic stem cell niche / N. Asada, S. Takeishi, P.S. Frenette // International Journal of Hematology. - 2017. - V. 106. - № 1. - P. 45.

78. Asahara, T. Concise review: circulating endothelial progenitor cells for vascular medicine / T. Asahara, A. Kawamoto, H. Masuda // Stem Cells. - 2011. - V. 29. - №11. - P. 1650-1655.

79. Asrani, S.K. Burden of liver diseases in the world / S.K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton, P.S. Kamath // J. Hepatol. - 2019. - V. 70. - № 1. - P. 151-171.

80. Aurrand-Lions, M. Murine bone marrow niches from hematopoietic stem cells to B cells / M. Aurrand-Lions, S.J.C. Mancini // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - 19(8). - P. 2353.

81. Bachofner, J.A. Direct antiviral agent treatment of chronic hepatitis C results in rapid regression of transient elastography and fibrosis markers fibrosis-4 score and aspartate aminotransferase-platelet ratio index / J.A. Bachofner, P.V. Valli, A. Kröger et al.// Liver Int. - 2017. - V. 37. - P.37:369-376.

82. Baldridge, M.T. Quescent haematopoietic stem cells are activated by IFN-gamma in response to chronic infection / M.T. Baldridge, K.Y. King, N.C. Boles et al. // Nature. - 2010. - V. 465(7299). - P. 793-797.

83. Bando, M. A prospective survey of idiopathic interstitial pneumonias in a web registry in Japan / M. Bando, Y. Sugiyama, A. Azuma et al. //Respiratory investigation. - 2015. - V. 53. - №. 2. - P. 51-59.

84. Barcelos, I.P. Mitochondrial Dysfunction and Multiple Sclerosis / I.P. Barcelos, R.M. Troxell, J.S. Graves // Biology (Basel). - 2019. - V.11. - P. 8(2).

85. Barratt, S.L. Differential expression of VEGF-Axxx isoforms is critical for development of pulmonary fibrosis / S.L. Barratt, T. Blythe, C. Jarrett, et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2017. - V. 196, № 4. - P. 479-493.

86. Barreto, J.N. Antineoplastic agents and the associated myelosuppressive effects: A review / J.N. Barreto, K.B. McCullough, L.L. Ice, J.A. Smith // J. Pharm. Pract. - 2014. - V. 27. - P. 440-446.

87. Baryawno, N. Cellular Taxonomy of the Bone Marrow Stroma in Homeostasis and Leukemia / N. Baryawno, D. Przybylski, M.S. Kowalczyk et al. // Cell. - 2019. - V. 177. - P. 1915-1932.

88. Bataller, R. Liver fibrosis in alcoholic liver disease / R. Bataller, B. Gao // Semin. Liver Dis. - 2015. - V. 35. № 2. - P. 146-156.

89. Baumann, B. Anti-inflammatory therapy in type 1 diabetes/ B. Baumann, H.H. Salem, B.O. Boehm // Curr Diab Rep. - 2012. - V. 12. - P. 499-509.

90. Beeravolu, N. Isolation and Characterization of Mesenchymal Stromal Cells from Human Umbilical Cord and Fetal Placenta / N. Beeravolu, C. McKee, A. Alamri et al. // J Vis Exp. - 2017. - 3;(122). - P.55224.

91. Begum, S. Antimycobacterial and antioxidant activities of reserpine and its derivatives / S. Begum, S.Q.Z. Naqvi, A. Ahmed et al. //Natural product research. -2012. - V. 26. - N. 22. - P. 2084-2088.

92. Bellinger, D.L. Sympathetic modulation of immunity: relevance to disease / D.L. Bellinger, B.A. Millar, S. Perez et al. // Cellular Immunology. - 2008. - V. 252 -№ 1-2 - P. 27-56.

93. Benninger, R.K. Gap junctions and other mechanisms of cell-cell communication regulate basal insulin secretion in the pancreatic islet / R.K. Benninger, W.S. Head, M. Zhang et al. // J. Physiol. - 2011. - V. 589. - P. 5453- 5466.

94. Bernuth, S. Early changes in dynamic biomarkers of liver fibrosis in hepatitis C virus-infected patients treated with sofosbuvir / S. Bernuth, E. Yagmur, D. Schuppan et al. // Dig Liver Dis. - 2016. - V. 48. - P. 291-297.

95. Bhartiya, D. Pluripotent stem cells in adult tissues: Struggling to be acknowledged over two decades / D. Bhartiya // Stem Cell Reviews. - 2017. - V.13(6).

- P. 713-724.

96. Bianco, P. Skeletal stem cells / P. Bianco, P.G. Robey // Development. -2015. - V.142 (6). - P. 1023-1027.

97. Bigarella, C.L. Stem cells and the impact of ROS signaling / C.L. Bigarella, R. Liang, S. Ghaffari // Development. - 2014. - V. 141. - P. 4206-4218.

98. Billington, C.K. cAMP Regulation of Airway Smooth Muscle Function / C.K. Billington, O.O. Ojo, R.B. Penn, S. Ito // Pulmonary pharmacology & therapeutics.

- 2013. - V. 26 - № 1 - P. 112-120.

99. Boehme, K.A. Onset and progression of human osteoarthritis-can growth factors, inflammatory cytokines, or differential mirna expression concomitantly induce proliferation, ecm degradation, and inflammation in articular cartilage? / K.A. Boehme, B. Rolauffs // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - 19:2282.

100. Boga, M. Chapter 7 - Chemical and Biological Perspectives of Monoterpene Indole Alkaloids From Rauwolfia species / M. Boga, M. Bingul, E.E. Ozkan, H. §ahin // Studies in Natural Products Chemistry. - 2019. - V. 61. - P. 251299.

101. Boitano, A.E. Aryl hydrocarbon receptor antagonists promote the expansion of human hematopoietic stem cells / A.E. Boitano, J. Wang, R. Romeo et al. // Science. - 2010. - V. 329. - P. 1345-1348.

102. Bonaz, B. The vagus nerve in the neuro-immune axis: implications in the pathology of the gastrointestinal tract / B. Bonaz, V. Sinniger, S. Pellissier // Front Immunol. - 2017. - V. 8. - P. 1452.

103. Borden, P. Sympathetic innervation during development is necessary for pancreatic islet architecture and functional maturation / P. Borden, J. Houtz, S.D. Leach, R. Kuruvilla // Cell Rep. - 2013. - V. 4. - P. 287-301.

104. Borovkova, N.V. Multipotent mesenchymal stem cells in renal transplantation / N.V. Borovkova, M.Sh. Khubutiya, O.N. Rzhevskaya et al. //

Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. - 2019. - V. 11, № 1. - P. 21-36.

105. Borrill, Z.L. Measuring bronchodilation in COPD clinical trials / Z.L. Borrill, C.M. Houghton, A.A. Woodcock et al. // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2005. - Vol. 59 - № 4 - P. 379-384.

106. Brave, M. FDA review summary: Mozobil in combination with granulocyte colony-stimulating factor to mobilize hematopoietic stem cells to the peripheral blood for collection and subsequent autologous transplantation / M. Brave, A. Farrell, S. Ching Lin et al. // Oncology. - 2010. - V. 78. - P. 282-288.

107. Brenet, F. Cutting the brakes on hematopoietic regeneration by blocking TGFp to limit chemotherapy-induced myelosuppression / F. Brenet, J.M. Scandura // Molecular & Cellular Oncology. 2015. - V. 2. - I. 3. DOI: 10.4161/23723556.2014.978703

108. Bria, A. Hepatic progenitor cell activation in liver repair / Bria A., Marda J., Zhou J. et al. // Liver Res. - 2017. - V. 1(2). - P.81-87.

109. Brigle, K. Myelosuppression, bone disease, and acute renal failure: evidence-based recommendations for oncologic emergencies / K. Brigle, A.E. Finley-Oliver, B. Faiman et al. // Clinical Journal of Oncology Nursing. - 2017. - V. 21, I. 5. -P. 60-76.

110. Broadley, K.J. Beta-adrenoceptor responses of the airways: for better or worse? / K.J. Broadley // European Journal of Pharmacology. - 2006. - Vol. 533 - № 1-3 - P. 15-27.

111. Bujko, K. An overview of novel unconventional mechanisms of hematopoietic development and regulators of hematopoiesis - a roadmap for future investigations / K. Bujko, M. Cymer, M. Adamiak, M.Z. Ratajczak // Stem Cell Rev and Rep. - 2019. doi.org/10.1007/s12015-019-09920-4

112. Burke, S.J. IL-1beta reciprocally regulates chemokine and insulin secretion in pancreatic beta-cells via NFkappaB / S.J. Burke, K. Stadler, D. Lu et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2015. - V. 309. - P. 715-726.

113. Busik, J.V. Diabetic retinopathy is associated with bone marrow neuropathy and a depressed peripheral clock / J.V. Busik, M. Tikhonenko, A. Bhatwadekar et al. // J Exp Med. - 2009. - V. 206, № 13. - P. 2897-2906.

114. Buteau, J. GLP-1 signaling and the regulation of pancreatic ß-cells mass/function / J. Buteau // Avances en Diabetología. - 2015. - 31(3). - P.3-8.

115. Butt, A.A. ERCHIVES (Electronically Retrieved Cohort of HCV Infected Veterans) Study Team. Effect of addition of statins to antiviral therapy in hepatitis C virus-infected persons: Results from ERCHIVES / A.A. Butt, P. Yan, H. Bonilla et al. // Hepatology. - 2015. - V.62. - P. 365-374.

116. Buzzetti, E. Pharmacological interventions for alcoholic liver disease (alcohol-related liver disease) / E. Buzzetti, M. Kalafateli, D. Thorburn et al. //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - №. 3.

117. Cabello-Olmo M. New insights into immunotherapy strategies for treating autoimmune diabetes / M. Cabello-Olmo, M. Araña, I. Radichev et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - V. 20. - № 19. - P. 4789.

118. Caggiu, E. Inflammation, Infectious Triggers, and Parkinson's Disease / E. Caggiu, G. Arru, S. Hosseini et al. // Front. Neurol. - 2019. - V. 10. - P. 122.

119. Cai, S.X. Activation of Wnt/ß-catenin signalling promotes mesenchymal stem cells to repair injured alveolar epithelium induced by lipopolysaccharide in mice / S.X. Cai, A.R. Liu, S. Chen et al. // Stem Cell Res Ther. - 2015. - V. 6. - P. 65.

120. Campbell-Thompson, M. Islet sympathetic innervation and islet neuropathology in patients with type 1 diabetes / M. Campbell-Thompson, E.A. Butterworth, J.L. Boatwright et al. // Sci Rep. - 2021. - 11. - P. 6562.

121. Canbay, A. The caspase inhibitor IDN-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse / A. Canbay, A. Feldstein, E. Baskin-Bey et al.// J Pharmacol Exp Ther. - 2004. - V.308. - P. 1191-1196.

122. Cao, H. Inhibition of Wnt/ß-catenin signaling suppresses myofibroblast differentiation of lung resident mesenchymal stem cells and pulmonary fibrosis / H. Cao, C. Wang, X. Chen et al. // Scientific Reports. - 2018. - V. 8. - N. 1. - P. 13644.

123. Cardenes, N. Senescence of bone marrow-derived mesenchymal stem cells from patients with idiopathic pulmonary fibrosis / N. Cardenes, D. Alvarez, J. Sellares et al. // Stem Cell Research & Therapy. - 2018. - V. 9. N. 1. - P. 257.

124. Cardiff, R.D. Manual hematoxylin and eosin staining of mouse tissue sections. / R.D. Cardiff, C.H. Miller, R.J. Munn // Cold Spring Harb Protoc. - 2014. -V. 6. - P. 655-658.

125. Carpino, G. Stem/Progenitor Cell Niches Involved in Hepatic and Biliary Regeneration / G. Carpino, A. Renzi, A. Franchitto et al. // Stem Cells International. -2016. - V. 2016. - P. 12.

126. Carvello, M. Mesenchymal Stem Cells for Perianal Crohn's Disease / M. Carvello, A. Lightner, T. Yamamoto et al. // Cells. - 2019. - V. 8(7). - P. 764; doi.org/10.3390/cells8070764

127. Casulleras, M. Leukocytes, Systemic Inflammation and Immunopathology in Acute-on-Chronic Liver Failure / M. Casulleras, I.W. Zhang, C. Lopez-Vicario, J. Claria // Cells. - 2020. - V. 9(12). - P. 2632.

128. Celli, R. Pathology of alcoholic liver disease / R. Celli, X. Zhang // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2014. - V. 2. - P. 103-109.

129. Chacko, K.R. Spectrum of Alcoholic Liver Disease / K.R. Chacko, J. Reinus // Clin. Liver Dis. - 2016. - V. 20. - P. 419-427.

130. Challen, G.A. Mouse hematopoietic stem cell identification and analysis / G.A. Challen, N. Boles, K.K. Lin, M.A. Goodell // Cytometry A. - 2009. - V. 75(1). -P. 14-24.

131. Chambers, S.E. The role of immune-related myeloid cells in angiogenesis / S.E. Chambers, C.L. O'Neill, T.M. O'Doherty et al. // Immunobiology. - 2013. - V. 218. - P. 1370-1375.

132. Chanda, D. Developmental reprogramming in mesenchymal stromal cells of human subjects with idiopathic pulmonary fibrosis / D. Chanda, A. Kurundkar, S. Rangarajan et al. // Sci Rep. - 2016. - V. 6. - P. 37445.

133. Chang, Y. Hepatic Antifibrotic Pharmacotherapy: Are We Approaching Success? / Y. Chang, H. Li // J Clin Transl Hepatol. - 2020. - V. 8(2). - P. 222-229.

134. Chen, S. Current progress in stem cell therapy for type 1 diabetes mellitus / S. Chen, K. Du, C. Zou // Stem Cell Res Ther. - 2020. - V. 11(1). - P. 275.

135. Chen, X. The hedgehog and Wnt/ß-catenin system machinery mediate myofibroblast differentiation of LR-MSCs in pulmonary fibrogenesis / X. Chen, C. Shi, H. Cao et al.// Cell Death & Disease. - 2018. - V. 9. - N. 6. - P. 639.

136. Chen, Y.G. Relaunching of Cell Regeneration / Y.G. Chen, Y. Lou // Cell Regen (Lond). - 2019. - 8(2). - P. 31-32. doi: 10.1016/j.cr.2019.07.001.

137. Cheng, Y. Aging-associated oxidative stress inhibits liver progenitor cell activation in mice / Y. Cheng, X. Wang, B. Wang et al. // Aging (Albany NY). - 2017.

- V. 9. - N 5. - P. 1359-1374.

138. Chih-Hsin Tang. Research of pathogenesis and novel therapeutics in arthritis/ Chih-Hsin Tang // Int J Mol Sci. - 2019. - V. 20(7). - P. 1646.

139. Christ, G.J. Regenerative Pharmacology / G.J. Christ, K.E. Andersson -2013. - Cambridge University Press, New York

140. Christ, G.J. The pharmacology of regenerative medicine / G.J. Christ, J.M. Saul, M.E. Furth, K.E. Andersson // Pharmacol Rev. - 2013. - V. 65(3). - P. 10911133.

141. Ciccolini, J. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of Gemcitabine as a mainstay in adult and pediatric oncology: an EORTC-PAMM perspective. Cancer Chemother / J. Ciccolini, C. Serdjebi, G.J. Peters, E. Giovannetti // Pharmacol. - 2016.

- V. 78. - P. 1-12.

142. Cieslar-Pobuda, A. Human induced pluripotent stem cell differentiation and direct transdifferentiation into corneal epithelial-like cells / A. Cieslar-Pobuda, M. Rafat, V. Knoflach et al. // Oncotarget. - 2016. - V. 7 (27). - P. 42314-42329.

143. Cioboatä, R. Pharmacological management of non-alcoholic fatty liver disease: Atorvastatin vs pentoxifylline / R. Cioboatä, A. Gäman, D. Tra§cä et al. // Exp Ther Med. - 2017. - V. 13. - P. 2375-2381.

144. Conte, E. Effect of pirfenidone on proliferation, TGF-ß-induced myofibroblast differentiation and fibrogenic activity of primary human lung fibroblasts / E. Conte, E. Gili, E. Fagone et al. // Eur J Pharm Sci. - 2014. - V. 58. - P. 13-19.

145. Cosentino, M. Sympathoadrenergic modulation of hematopoiesis: a review of available evidence and of therapeutic perspectives / M. Cosentino, F. Marino, G.J. Maestroni // Front Cell Neurosci. - 2015. - 9:302.

146. Coxon, L. Pathophysiology of endometriosis-associated pain: a review of pelvic and central nervous system mechanisms / L. Coxon, A.W. Horne, K. Vincent // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2018. - V. 51. - P. 53-67.

147. Cuminetti, V. Bone marrow adipocytes: the enigmatic components of the hematopoietic stem cell niche / V. Cuminetti, L. Arranz // J. Clin. Med. - 2019. - V. 8(5). - P. 707.

148. Cutolo, M. Pathophysiology of systemic sclerosis: current understanding and new insights / M. Cutolo, S. Soldano, V. Smith // Expert Rev Clin Immunol. -2019. - P. 1-12.

149. Damiris, K. Efficacy and safety of anti-hepatic fibrosis drugs / K. Damiris, Z.H. Tafesh, N. Pyrsopoulos // World J Gastroenterol. - 2020. - V. 26(41). - P. 63046321.

150. Davis, E.A. A direct effect of the autonomic nervous system on somatic stem cell proliferation? / E.A. Davis, M.J. Dailey // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2018. - DOI: 10.1152/ajpregu.00266.2018.

151. Davis, E.A. Evidence for a direct effect of the autonomic nervous system on intestinal epithelial stem cell proliferation. / E.A. Davis, W. Zhou, M.J. Dailey // Physiological Reports. - 2018. - 6 (12): e13745. DOI: 10.14814/phy2.13745

152. De Franchis, R. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension / R. De Franchis //Journal of hepatology. - 2015. - V. 63. - №. 3. - P. 743-752.

153. Dean, P.G. Pancreas transplantation / P.G. Dean, A. Kukla, M. D. Stegall, Y.C. Kudva //Bmj. - 2017. - V. 357.

154. Decker, M. Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance / M. Decker J., Leslie, Q. Liu, L. Ding // Science. - 2018. 360:106-10. doi: 10.1126/science.aap8861

155. Deepak, P. The Role of the Radiologist in Determining Disease Severity in Inflammatory Bowel Diseases / P. Deepak, J.E. Axelrad, A.N. Ananthakrishnan // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. - 2019. - V. 29(3). - P. 447-470.

156. DeLeve, L.D. Liver Sinusoidal Endothelial Cell: An Update / L.D. DeLeve, A.C. Maretti-Mira // Semin. Liver Dis. - 2017. - Vol. 37. - N 4. - P. 377-387.

157. Della Latta, V. Bleomycin in the setting of lung fibrosis induction: From biological mechanisms to counteractions / V. Della Latta, A. Cecchettini, S. Del Ry, M.A. Morales // Pharmacol Res. - 2015. - V. 97. - P. 122-30.

158. Demmerath, E.-M. In vitro and in vivo evaluation of possible pro-survival activities of PGE2, EGF, TPO and FLT3L on human hematopoiesis / E.-M. Demmerath, S. Bohler, M. Kunze, M. Erlacher // Haematologica. - 2019. - V. 104 (4). -P. 669-677.

159. Deng, Q.J. Effects of SDF-1/CXCR4 on the repair of traumatic brain injury in rats by mediating bone marrow derived mesenchymal stem cells / Q.J. Deng, X.F. Xu, J. Ren // Cell. Mol. Neurobiol. - 2017. - V. 38. - P. 1-11.

160. Deng, X. Chronic liver injury induces conversion of biliary epithelial cells into hepatocytes / Deng, X. et al. // Cell Stem Cell. - 2018. - V. 23. - P.114-122.

161. Desai, O. The Role of Immune and Inflammatory Cells in Idiopathic Pulmonary Fibrosis / O. Desai, J. Winkler, M. Minasyan, E.L. Herzog // Front Med (Lausanne). - 2018. - 5:43.

162. Desai, T.J. Alveolar progenitor and stem cells in lung development, renewal and cancer / T.J. Desai, D.G. Brownfield, M.A. Krasnow // Nature. - 2014. -V. 507. - P. 190-194.

163. Deuel, T.F. Pleiotrophin: a cytokine with diverse functions and a novel signaling pathway / T.F. Deuel, N. Zhang, H.J. Yeh et al. // Arch Biochem Biophys. -2002. - V. 397. - P. 162-171.

164. Dey, P. Analysis of alkaloids (indole alkaloids, isoquinoline alkaloids, tropane alkaloids) / P. Dey, A. Kundu, A. Kumar et al. // Recent Advances in Natural Products Analysis. - 2020. - P. 505-567.

165. Dibba, P. The Role of Cannabinoids in the Setting of Cirrhosis / P. Dibba, A.A. Li, G. Cholankeril et al. // Medicines (Basel). - 2018. - 5.

166. Dienstag, J.L. Histological outcome during long-term lamivudine therapy / J.L. Dienstag, R.D. Goldin, E.J. Heathcote et al. // Gastroenterology. - 2003. - V.124. -P. 105-117.

167. Ding L., Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells / L. Ding, T.L. Saunders, G. Enikolopov, S.J. Morrison // Nature. - 2012. - V.481.

- p. 457-465.

168. Dolegowska, K. FGF19 subfamily members: FGF19 and FGF21 / Dolegowska K., Marchelek-Mysliwiec M., Nowosiad-Magda M. et al. // J Physiol Biochem. - 2019. - V. 75. - P.229-240.

169. Dolinska, M. Understanding the role of bone marrow niche in myeloid malignancies. From Department Of Medicine, Huddinge Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, 2019.

170. Dominici, M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement / M. Dominici, K. Le Blanc, I. Mueller et al. // Cytotherapy. - 2006. - V. 8. - P. 315 - 317.

171. Donders, R. Human Wharton's Jelly-Derived Stem Cells Display a Distinct Immunomodulatory and Proregenerative Transcriptional Signature Compared to Bone Marrow-Derived Stem Cells / R. Donders, J.F.J. Bogie, S. Ravanidis // Stem Cells Dev.

- 2018. - V. 27(2). - P. 65-84.

172. Drake, A.C. Human CD34+ CD133+ hematopoietic stem cells cultured with growth factors including Angptl5 efficiently engraft adult NOD-SCID Il2ry-/-(NSG) mice / A.C. Drake, M. Khoury, I. Leskov et al. // PLoS ONE. - 2011. -6:e18382.

173. Dunn, W. Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease / W. Dunn, V.H. Shah // Clin. Liver Dis. - 2016. - V. 20. - P. 445-456.

174. Dutta, P. Myocardial infarction accelerates atherosclerosis / P. Dutta, G. Courties, Y. Wei et al. // Nature. - 2012. - V. 487. - P. 325-329.

175. Ebrahimi, H. New Concepts on Reversibility and Targeting of Liver Fibrosis / H. Ebrahimi, M.Naderian, A.A. Sohrabpour // Middle East J Dig Dis. - 2018.

- V.10. - P.133-148.

176. El-Badrawy, M.K. Stem cells and lung regeneration / M.K. El-Badrawy, N.V. Shalabi, M.A. Mohamed et al. // International Journal of Stem Cells. - 2016. - V. 9. - P. 31-35.

177. Elefteriou, F. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART / F. Elefteriou, J.D. Ahn, S. Takeda et al. // Nature. - 2005.

- V. 434. - P. 514-520.

178. Eriksson, C. Gustavsson A, Kronvall T, Tysk C. Hepatotoxicity by bosentan in a patient with portopulmonary hypertension: a case-report and review of the literature / C. Eriksson, A. Gustavsson, T. Kronvall, C. Tysk // J Gastrointestin Liver Dis. - 2011. - V. 20. - P. 77-80.

179. European Association for the Study of the Liver, EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury. - J. Hepatol. - 2019. - V. 70. - P. 1222-1261.

180. Faber, C.L. CNS control of the endocrine pancreas / C.L. Faber, J.D. Deem, C.A. Campos et al. // Diabetologia. - 2020. - V. 63. - P. 2086-2094.

181. Fadini, G.P. An unbalanced monocyte polarisation in peripheral blood and bone marrow of patients with type 2 diabetes has an impact on microangiopathy / G.P. Fadini et al. // Diabetologia. - 2013A. - V. 56. - P. 1856-1866.

182. Fadini, G.P. Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral vascular complications of type 2 diabetes mellitus / G.P. Fadini et al. // J Am Coll Cardiol. - 2005. - 45. - P. 1449-1457.

183. Fadini, G.P. Concise review: diabetes, the bone marrow niche, and impaired vascular regeneration / G.P. Fadini, F. Ferraro, F. Quaini et al. // Stem Cells Transl Med. - 2014. - V. 3. - P. 949-957.

184. Fadini, G.P. Diabetes impairs progenitor cell mobilisation after hindlimb ischaemia-reperfusion injury in rats / G.P. Fadini et al. // Diabetologia. - 2006. - V. 49.

- P. 3075-3084.

185. Fadini, G.P. Effects of hypoglycemia on circulating stem and progenitor cells in diabetic patients / G.P. Fadini, F. Boscari, R. Cappellari et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2018. - V. 103, I. 3. - P. 1048-1055.

186. Fadini, G.P. Monocyte-macrophage polarization balance in pre-diabetic individuals / G.P. Fadini et al. // Acta Diabetol. - 2013B. - 50. - P. 977-982.

187. Fadini, G.P. Time course and mechanisms of circulating progenitor cell reduction in the natural history of type 2 diabetes / G.P. Fadini et al. // Diabetes Care. -2010. - V. 33. - P. 1097-1102.

188. Fajardo-Orduña, G.R. Hematopoietic support capacity of mesenchymal stem cells: biology and clinical potential / G.R. Fajardo-Orduña, H. Mayani, J.J. Montesinos //Archives of Medical Research. - 2015. - V. 46. - №. 8. - P. 589-596.

189. Faulds, D. Epoetin (recombinant human erythropoietin). A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in anaemia and the stimulation of erythropoiesis / Faulds D, Sorkin EM. // Drugs. - 1989. - V. 38.

- P. 863-899.

190. Fazeli Farsani, S. Incidence and prevalence of diabetic ketoacidosis (DKA) among adults with type 1 diabetes mellitus (T1D): a systematic literature review / Fazeli Farsani S., Brodovicz K., Soleymanlou N. et al. // BMJ Open. - 2017. -7(7):e016587.

191. Ferraro, F.Diabetes impairs hematopoietic stem cell mobilization by altering niche function / F. Ferraro et al. // Sci Transl Med. - 2011. - 3:104ra101.

192. Folestad, E. PDGF-C and PDGF-D signaling in vascular diseases and animal models / E. Folestad, A. Kunath, D. Wagsäter // Mol. Asp. Med. - 2018. - V.62.

- P. 1-11.

193. Frampton, J.E. Filgrastim. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in neutropenia / J.E. Frampton, C.R. Lee, D. Faulds // Drugs. -1994. - V.48. - P.731-760.

194. Francis, H. The a2-adrenergic receptor agonist UK 14,304 inhibits secretin-stimulated ductal secretion by downregulation of the cAMP system in bile duct-ligated rats / H. Francis, G. LeSage, S. DeMorrow et al. // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2007. - V.293(4). - P.1252-1262.

195. Frank, D.B. Emergence of a wave of wnt signaling that regulates lung alveologenesis by controlling epithelial self-renewal and differentiation / D.B. Frank, T. Peng, J.A. Zepp et al. // Cell Rep. - 2016. - V. 22. - P. 2312-2325.

196. Friedlaender, G.E. Osteogenic protein-1 (bone morphogenetic protein-7) in the treatment of tibial nonunions / G.E. Friedlaender, C.R. Perry, J.D. Cole et al. // J Bone Joint Surg Am. - 2001. - 83-A(Pt 2, Suppl 1)S151-S158

197. Friedman, S.L. A randomized, placebo-controlled trial of cenicriviroc for treatment of nonalcoholic steatohepatitis with fibrosis / Friedman S.L., Ratziu V., Harrison S.A. et al. // Hepatology. - 2018. - V.67. - P.1754-1767.

198. Frisch, B.J. The hematopoietic stem cell niche: What's so special about bone? / B.J. Frisch // Bone. - 2019. - V. 119. - P. 8-12.

199. Fu, X. Mesenchymal Stem Cell Migration and Tissue Repair / X. Fu, G. Liu, A. Halim et al. // Cells. - 2019. - 8, 784; doi: 10.3390/cells8080784

200. Fujimoto, H. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Treatment and Prognosis / H. Fujimoto, T. Kobayashi, A. Azuma // Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. - 2016. - 9(Suppl 1). - P. 179-185.

201. Funari, A. Human sinusoidal subendothelial cells regulate homing and invasion of circulating metastatic prostate cancer cells to bone marrow / A. Funari, M. Alimandi, L. Pierelli et al. // Cancers. - 2019. - V. 11. - P. 763.

202. Ganbold, M. Isorhamnetin alleviates steatosis and fibrosis in mice with nonalcoholic steatohepatitis / M. Ganbold, Y. Owada, Y. Ozawa et al. // Sci. Rep. -2019. - V. 16210. - P. 1-11.

203. Ganguly, R. Dynamics of bone marrow VSELs and HSCs in response to treatment with gonadotropin and steroid hormones, during pregnancy and evidence to support their asymmetric/symmetric cell divisions / R. Ganguly, S. Metkari, D. Bhartiya // Stem Cell Reviews. - 2018. - 14(1). - P. 110-124.

204. Ganta, C.K. Central angiotensin II-enhanced splenic cytokine gene expression is mediated by the sympathetic nervous system / C.K. Ganta, N. Lu, B.G. Helwig et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2005. - 289. - P. H1683-H1691.

205. Gazdic, M. Mesenchymal stem cells: A friend or foe in immune-mediated diseases / M. Gazdic, V. Volarevic, N. Arsenijevic, M. Stojkovic // Stem Cell Rev. -

2015. - V. 11. -P. 280-287.

206. Ge, P.S. Treatment of patients with cirrhosis / P.S. Ge, B.A. Runyon //New England Journal of Medicine. - 2016. - V. 375. - №. 8. - P. 767-777.

207. Ghidini, M. New developments in the treatment of chemotherapy-induced neutropenia: Focus on balugrastim / M. Ghidini, J.C. Hahne, F. Trevisani et al. // Ther Clin. Risk Manag. - 2016. - V. 12. - P. 1009-1015.

208. Giles, A.J. The functional interplay between systemic cancer and the hematopoietic stem cell niche / A.J. Giles, C.D. Chien, C.M. Reid et al. // Pharmacol Ther. - 2016. - V. 168. - P. 53-60.

209. Glassberg, M.K. Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cells in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis via Intravenous Delivery (AETHER): A Phase I Safety Clinical Trial / M.K. Glassberg, J. Minkiewicz, R.L. Toonkel, et al. // Chest. -2017. - V. 151. - P. 971-981.

210. Gnecchi, M. Paracrine Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells in Tissue Repair / M. Gnecchi, P. Danieli, G. Malpasso, M.C. Ciuffreda, // Methods Mol. Biol. -

2016. - 1416. - P. 123-146.

211. Gomes, A.C. Hematopoietic stem cell niches produce lineage-instructive signals to control multipotent progenitor differentiation / A.C. Gomes, T. Hara, V.Y. Lim et al. // Immunity. - 2016. - V. 45. - P. 1219-1231.

212. Goncalves, K.A. Angiogenin promotes hematopoietic regeneration by dichotomously regulating quiescence of stem and progenitor cells / K.A. Goncalves, L. Silberstein, S. Li et al. // Cell. - 2016. - V. 166(4). - P. 894-906.

213. Goodell, M. Introduction to a review series on hematopoietic stem cells / M. Goodell // Blood. - 2015. -125(17). - P. 2587.

214. Gopurappilly, R. Pancreatic tissue resident mesenchymal stromal cell (MSC)-like cells as a source of in vitro islet neogenesis / R. Gopurappilly, V. Bhat, R. Bhonde // J Cell Biochem. - 2013. - V. 114. - P. 2240-2247.

215. Gordon, T. Neurotrophic factor expression in denervated motor and sensory Schwann cells: Relevance to specificity of peripheral nerve regeneration / T. Gordon // Experimental Neurology. - 2014. - 254. - P. 99-108.

216. Gorina, E. PRAISE, a randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2 clinical trial of pamrevlumab (FG-3019) in IPF patients / E. Gorina, L. Richeldi, G. Raghu et al. // Eur Respir J. - 2017. -50: OA3400.

217. Gounari, E. Isolation of a novel embryonic stem cell cord blood-derived population with in vitro hematopoietic capacity in the presence of Wharton's jelly-derived mesenchymal stromal cells / E. Gounari, A. Daniilidis, N. Tsagias et al. // Cytotherapy. - 2019. - V. 21. - P. 246-259.

218. Green, H. The birth of therapy with cultured cells / H. Green // Bioessays. -2008. - 30. - P. 897-903.

219. Greenbaum, A. CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem cell maintenance / A. Greenbaum, Y.M. Hsu, R.B. Day, et al. // Nature. - 2013. - V. 495(7440). - P. 227-230.

220. Guan, M. Directing mesenchymal stem cells to bone to augment bone formation and increase bone mass / M. Guan, W. Yao, R. Liu, et al. // Nat Med. - 2012. - V. 18. - P. 456-462.

221. Güemes, A. Review of the role of the nervous system in glucose homoeostasis and future perspectives towards the management of diabetes / A. Güemes, P. Georgiou // Bioelectron Med. - 2018. - 4, 9. https://doi.org/10.1186/s42234-018-0009-4

222. Guemes, P. Modeling the effect of the cephalic phase of insulin secretion on glucose metabolism / P. Guemes, J. Herrero, P. Bondia //Med. Biol. Eng. Comput. -2019. - V. 57. - P. 1173-1186.

223. Guerin, C.L. Human very small embryonic-like cells support vascular maturation and therapeutic revascularization induced by endothelial progenitor cells / C.L. Guerin, E. Rossi, B. Saubamea et al. // Stem Cell Rev. - 2017. - 13. - P. 552-560.

224. Guillen, J. Approaches to animal research project evaluation in Europe after implementation of Directive 2010/63/EU. / J. Guillen, S. Robinson, T. Decelle et al. //Lab Anim (NY). - 2015. - V. 44(1). - P. 23-31.

225. Guo, P. Endothelial jagged-2 sustains hematopoietic stem and progenitor reconstitution after myelosuppression / P. Guo, M.G.Poulos, B.Palikuqi et al. // J Clin Invest. - 2017. - V. 127(12). - P. 4242-4256.

226. Gwak, J. Small molecule-based disruption of the Axin/ß-catenin protein complex regulates mesenchymal stem cell differentiation / J.Gwak, S.G. Hwang, H.S. Park et al. // Cell Res. - 2012. - V. 22. - P. 237-247

227. Habiel, D.M. DNA-PKcs modulates progenitor cell proliferation and fibroblast senescence in idiopathic pulmonary fibrosis / D.M. Habiel, M.S. Hohmann, M.S. Espindola et al. // BMC Pulm Med. - 2019. - V. 19(1). - P.165.

228. Hall, R.A. The beta2-adrenergic receptor interacts with the Na+/H+-exchanger regulatory factor to control Na+/H+ exchange / R.A. Hall, R.T. Premont, C.W. Chow et al. // Nature. - 1998. - Vol. 392 - № 6676 - P. 626-630.

229. Hamid, Q.A. Localization of beta 2-adrenoceptor messenger RNA in human and rat lung using in situ hybridization: correlation with receptor autoradiography / Q.A. Hamid, J.C. Mak, M.N. Sheppard et al. // European Journal of Pharmacology. - 1991. - Vol. 206 - № 2 - P. 133-138.

230. Hamou, C. Mesenchymal stem cells can participate in ischemic neovascularization / Hamou C., Callaghan M.J., Thangarajah H., et al. // Plast Reconstr Surg. - 2009. - V. 123(2 Suppl). - P. S45-S55.

231. Han, K.H. Relationships among alcoholic liver disease, antioxidants, and antioxidant enzymes / K.H. Han, N. Hashimoto, M. Fukushima // World J. Gastroenterol. - 2016. - V. 22. - P. 37-49.

232. Hanoun, M. Neural Regulation of Hematopoiesis, Inflammation, and Cancer / M. Hanoun, M. Maryanovich, A. Arnal-Estape, P.S. Frenette // Neuron. -2015. - V. 86. - P. 360-373.

233. Hao, W. Aspirin inhibits growth and enhances cardiomyocyte differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells / W. Hao, S. Shi, S. Zhou, et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2018. - V. 827. - P. 198-207.

234. Harrell, C.R. Mesenchymal stem cell-based therapy of inflammatory lung diseases: current understanding and future perspectives / C.R. Harrell, R. Sadikot, J. Pascual et al. // Stem Cells Int. - 2019. 4236973. (B)

235. Harrell, C.R. Molecular mechanisms responsible for therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived secretome / C.R. Harrell, C. Fellabaum, N. Jovicic et al. // Cells. - 2019. - 8, 467. doi:10.3390/cells8050467 (A)

236. Harrell, C.R. Therapeutic potential of "exosomes derived multiple allogeneic proteins paracrine signaling: exosomes d-MAPPS" is based on the effects of exosomes, immunosuppressive and trophic factors / C.R. Harrell, C. Fellabaum, B.S. Markovic et al. // Serbian Journal of Experimental and Clinical Research. - 2018. - V. 20.

237. Harrison, S.A. NGM282 for treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial / S.A. Harrison, M.E. Rinella, M.F. Abdelmalek // Lancet. - 2018. - V. 391. - P. 1174-1185.

238. Harrison, S.A. NGM282 Improves Liver Fibrosis and Histology in 12 Weeks in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis / S.A. Harrison, S.J. Rossi, A.H. Paredes et al. // Hepatology. - 2020. - V. 71. - P. 1198-1212.

239. Hazra, S. Long-term type 1 diabetes influences haematopoietic stem cells by reducing vascular repair potential and increasing inflammatory monocyte generation in a murine model / S. Hazra et al. // Diabetologia. - 2013. - V. 56. - P. 644-653.

240. Heise, R.L. From here to there, progenitor cells and stem cells are everywhere in lung vascular remodeling. Front / R.L. Heise, P.A. Link, L. Farkas // Pediatr. - 2016. - V. 4. - P. 80.

241. Herman, A.C. Systemic TLR2 agonist exposure regulates hematopoietic stem cells via cell-autonomous and cell-non-autonomous mechanisms / A.C. Herman, D.A. Monlish, M.P. Romine et al. // Blood Cancer J. - 2016. - 6(6):e437.

242. Himburg, H.A. Dickkopf-1 promotes hematopoietic regeneration via direct and niche-mediated mechanisms / Himburg H.A., Doan P.L., Quarmyne M. et al. // Nat Med. - 2017. - V. 23(1). - P.91-99.

243. Himburg, H.A. Distinct bone marrow sources of pleiotrophin control hematopoietic stem cell maintenance and regeneration / H.A. Himburg, C.M. Termini, L. Schlussel, et al. // Cell Stem Cell. - 2018. - V. 23(3). - P. 370-381.e5.

244. Hoang Do, O. Insulin secretion from beta cells within intact islets: location matters / O. Hoang Do, P. Thorn, // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2015. - 42. - P. 406-414.

245. Hoggatt, J. Rapid mobilization reveals a highly engraftable hematopoietic stem cells / J. Hoggatt, P. Singh, T.A. Tate et al. // Cell. - 2017. - 172:191-204.e10. https://doi.org/10.1016Zj.cell.2017.11.003.

246. Horowitz, J.C. Idiopathic pulmonary fibrosis: new concepts in pathogenesis and implications for drug therapy / J.C. Horowitz, V.J. Thannickal // Treatment in respiratory medi- cine. - 2006. - Vol. 5. - P. 325 - 342.

247. Huang, J. Distinct roles of Dlk1 isoforms in bi-potential differentiation of hepatic stem cells / J. Huang, X. Zhao, J. Wang et al.// Stem Cell Res Ther. - 2019. - V. 10(1). - P. 31.

248. Huang, M. Roles of limbal microvascular net and limbal stroma in regulating maintenance of limbal epithelial stem cells / M. Huang, B. Wang, P. Wan et al. // Cell Tissue Res. - 2015. - V. 359 (2). - P. 547-563.

249. Ida, H. Establishment of a rapid and footprint-free protocol for differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells with synthetic mRNAs encoding transcription factors / H. Ida, T. Akiyama, K. Ishiguro et al. // Stem Cell Res Ther. - 2018. - V. 9. - P. 277.

250. Ilic, D. Concise review: human embryonic stem cells-what have we done? What are we doing? Where are we going? / D. Ilic, C. Ogilvie // Stem Cells. - 2017. -35. - P. 17-25.

251. Ilonen, J. The heterogeneous pathogenesis of type 1 diabetes mellitus / J. Ilonen, J. Lempainen, R. Veijola // Nat Rev Endocrinol. - 2019. - 15. - P. 635-650.

252. Itkin, T. Distinct bone marrow blood vessels differentially regulate haematopoiesis / T. Itkin, S. Gur-Cohen, J.A. Spencer et al. // Nature. - 2016. - V. 532. - P. 323-328.

253. Jadczyk, T. Stem cell therapy for cardiovascular disease: the demise of alchemy and rise of pharmacology / T. Jadczyk, A. Faulkner, P. Madeddu // Br J Pharmacol. - 2013. - V. 169. - P. 247-268.

254. James, K. Gonadotropin and steroid hormones regulate pluripotent very small embryoniclike stem cells in adult mouse uterine endometrium / K. James, D. Bhartiya, R. Ganguly et al. // Journal of Ovarian Research. - 2018. - 11. - P. 83.

255. Jamison, J.P. Comparison of the effects of inhaled ipratropium bromide and salbutamol on the bronchoconstrictor response to hypocapnic hyperventilation in normal subjects / J.P. Jamison, P.J. Glover, W.F. Wallace // Thorax. - 1987. - V. 42 -№ 10 - P. 809-814 - doi: 10.1136/thx.42.10.809

256. Jayanthi, L.D. Regulated internalization and phosphorylation of the native norepinephrine transporter in response to phorbol esters. Evidence for localization in lipid rafts and lipid raft-mediated internalization / L.D. Jayanthi, D.J. Samuvel, S. Ramamoorthy // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - V. 279 - № 18 - P. 19315-19326 - doi: 10.1074/jbc.M311172200.

257. Jebaraj, J.C. Human Pancreatic Adult Stem Cells - Is It A Gleam of Hope to Patients with Type I Diabetes Mellitus? / J.C. Jebaraj, B. Bhuvaneswari // Biomed Pharmacol J. - 2020. - 13(1).

258. Jiang, Y. Alcohol Metabolizing Enzymes, Microsomal Ethanol Oxidizing System, Cytochrome P450 2E1, Catalase, and Aldehyde Dehydrogenase in Alcohol-Associated Liver Disease / Y. Jiang, T. Zhang, P. Kusumanchi et al.// Biomedicines. -2020. - V. 8. - P. 1-16.

259. Jiao, X. MicroRNA-26b-5p promotes development of neonatal respiratory distress syndrome by inhibiting differentiation of mesenchymal stem cells to type II of alveolar epithelial cells via regulating Wnt5a / X. Jiao, Q. Lv, S.N. Cao et al. // Eu.r Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2019. - V. 23. - P. 1681-1687.

260. Johnston, N.R. Beta Cell Hubs Dictate Pancreatic Islet Responses to Glucose / N.R. Johnston, R.K. Mitchell, E. Haythorne et al. // Cell Metab. - 2016. -V.24. - P. 389-401.

261. Julier, B.Z. Enhancing the regenerative effectiveness of growth factors by local inhibition of interleukin-1 receptor signaling / B.Z. Julier, R. Karami, B. Nayer et al. // Science Advances. - 2020: EABA7602

262. Kamimura, K. Autonomic nervous system network and liver regeneration / K. Kamimura, R. Inoue, T. Nagoya et al. // World J Gastroenterol. - 2018. - 21;24(15). - P. 1616-1621.

263. Kan, C. Microenvironmental factors that regulate mesenchymal stem cells: lessons learned from the study of heterotopic ossification / C. Kan, L. Chen, Y. Hu et al. // Histol Histopathol. - 2017. - V. 32(10). - P. 977-985.

264. Karpova, D. Concise Review: CXCR4/CXCL12 Signaling in Immature Hematopoiesis--Lessons From Pharmacological and Genetic Models / D. Karpova, H. Bonig // Stem Cells. - 2015. - V. 33(8). - P. 2391-2399.

265. Kasam, R.K. Dysregulation of Mesenchymal Cell Survival Pathways in Severe Fibrotic Lung Disease: The Effect of Nintedanib Therapy / R.K. Kasam, G.B. Reddy, A.G. Jegga, S.K. Madala // Front. Pharmacol. - 2019. - 10:532.

266. Katayama, Y. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from bone marrow / Y. Katayama, M. Battista, W.-M. Kao, A. Hidalgo, A.J. Peired, S.A. Thomas, P.S. Frenette // Cell. - 2006. - V. 124 - № 2 - P. 407-421.

267. Kfoury, Y. Mesenchymal cell contributions to the stem cell niche / Y. Kfoury, D.T. Scadden // Cell Stem Cell. - 2015. - V. 16. - P. 239-253.

268. Khalil, N. Phase 2 clinical trial of PBI-4050 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis / N. Khalil, H. Manganas, C.J. Ryerson et al. // Eur Respir J. - 2019. - 53:1800663.

269. Khor, Y.H. Prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis without anti-fibrotic therapy: a systematic review / Y.H. Khor, Y. Ng, H. Barnes et al. // Eur Respir Rev. -2020. - V. 29(157). - P. 190158.

270. Kim, I.-M. Beta-blockers alprenolol and carvedilol stimulate beta-arrestin-mediated EGFR transactivation / I.-M. Kim, D.G. Tilley, J. Chen et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - V. 105 -№ 38 - P.14555-14560.

271. Kim, J.R. Therapeutics in osteoarthritis based on an understanding of its molecular pathogenesis / J.R. Kim, J.J. Yoo, H.A. Kim // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - V. 19. - P. 674.

272. Kim, M.Y. Beneficial effects of candesartan, an angiotensin-blocking agent, on compensated alcoholic liver fibrosis - a randomized open-label controlled study / M.Y. Kim, M.Y. Cho, S.K. Baik et al. // Liver Int. - 2012. - V. 32. - P. 977-987.

273. Kim, Y. R. Antidepressant and Anxiolytic-Like Effects of the Stem Bark Extract of Fraxinus rhynchophylla Hance and Its Components in a Mouse Model of Depressive-Like Disorder Induced by Reserpine Administration / Y. R. Kim, B. K. Park, C. S. Seo et al. // Frontiers in behavioral neuroscience. - 2021. - 15, 650833.

274. King, T.E. Jr. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis / T.E. Jr. King, W.Z. Bradford, S. Castro-Bernardini et al. // N Engl J Med. - 2014. - V. 370. - № 22. - P. 2083-2092.

275. Kinney, J.W. Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease / J. W. Kinney, S. M. Bemiller, A.S. Murtishaw et al. // Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. - 2018. - V. 4. - P. 575-590.

276. Kiziltoprak, H. Cataract in diabetes mellitus / H. Kiziltoprak, K. Tekin, M. Inanc, Y.S. Goker // World J Diabetes. - 2019. - V. 10(3). - P. 140-153.

277. Kleaveland, K. R. Paracrine functions of fibrocytes to promote lung fibrosis / K. R. Kleaveland, B. B. Moore, K. K. Kim // Expert Rev. Respir. Med. -2014. - V. 8. - P. 163-172.

278. Kockerling, D. Current and future pharmacological therapies for managing cirrhosis and its complications / D. Kockerling, R. Nathwani, R. Forlano et al. // World J Gastroenterol. - 2019. - V. 25(8). - P. 888-908.

279. Kojima, H. Emerging roles of hematopoietic cells in the pathobiology of diabetic complications / H. Kojima, J. Kim, L. Chan // Trends Endocrinol Metab. -2014. - V. 25(4). - P. 178-187.

280. Koksal, A.R. Effect of Entecavir and Tenofovir Treatment on Noninvasive Fibrosis Scores: Which One Is Better? / A.R. Koksal, H. Alkim, S. Boga et al. // Am J Ther. - 2016. - 23:e429-e438.

281. Kong, L.Z. Pathogenesis, Early Diagnosis, and Therapeutic Management of Alcoholic Liver Disease / L.Z. Kong, N. Chandimali, Y.H. Han et al. // Int J Mol Sci. -2019. - V. 20(11). - P. 2712.

282. Kourliouros, A. Patient outcomes from time of listing for lung transplantation in the UK: are there disease-specific differences? / A. Kourliouros, R. Hogg, J. Mehew et al. // Thorax. - 2019. - V. 74. - P. 60-68.

283. Kousteni, S. The hematopoietic niche and bone // primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism / S. Kousteni, B.J. Frisch, M. GalanDiez, L.M Calvi // American Society for Bone and Mineral Research. - 2019.

284. Kovalic, A.J. Targeting incretin hormones and the ASK-1 pathway as therapeutic options in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis / A.J. Kovalic, S.K. Satapathy, N. Chalasani // Hepatol Int. - 2018. - V. 12. - P. 97-106.

285. Krajewska-Wlodarczyk, M. Role of stem cells in pathophysiology and therapy of spondyloarthropathies-new therapeutic possibilities? / M. Krajewska-Wlodarczyk, A. Owczarczyk-Saczonek, W. Placek et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. -19:80. doi: 10.3390/ijms19010080.

286. Krishna R., Chapman K., Ullah S. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. - 2021.

287. Kristensen, S.L. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis of cardiovascular outcome trials / S.L. Kristensen, R. R0rth, P.S. Jhund et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2019. - V. 7. - P. 776-785.

288. Kuai, X.L. Stromal derived factor-1/CXCR4 sxis involved in bone marrow mesenchymal stem cells recruitment to injured liver / X.L. Kuai, P. Li, J.F. Zhang, et al. // Stem Cells Int. - 2016. - P. 1-10.

289. Kulebyakin, K.Yu. Growth Factors in Regeneration and Regenerative Medicine: "the Cure and the Cause" / K.Yu. Kulebyakin, P.P. Nimiritsky, P.I. Makarevich // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - V.11. - 384.

290. Kunath, J. Sympathetic nerve repulsion inhibited by designer molecules in vitro and role in experimental arthritis / J. Kunath, N. Delaroque, M. Szardenings et al. // Life Sci. - 2017. - V. 168. - P. 47-53.

291. Kuriyan, A.E. Vision Loss after Intravitreal Injection of Autologous "Stem Cells" for AMD / A.E. Kuriyan, T.A. Albini, J.H. Townsend et al. // N. Engl. J. Med. -2017. - V. 376. - P. 1047-1053.

292. Kuruca, S.E. Characterization and isolation of very small embryonic-like (VSEL) stem cells obtained from various human hematopoietic cell sources / S.E. Kuruca, D.D. Qelik, D. Ozerkan et al. // Stem Cell Rev and Rep. - 2019. - P. 1-13.

293. Kusumbe, A.P. Age-dependent modulation of vascular niches for haematopoietic stem cells / A.P. Kusumbe, S.K. Ramasamy, T. Itkin et al. // Nature. -2016. - V. 532. - P. 380-384.

294. Kuter, D.J. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy / D.J. Kuter // Oncology. - 2015. - V. 29. - P. 282-294.

295. Kwak, K.-A. Current Perspectives Regarding Stem Cell-Based Therapy for Liver Cirrhosis / K.-A. Kwak, H.-J. Cho, J.-Y. Yang, Y.-S. Park // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - V. 2018. - P. 19.

296. Labopin, M. Hematopoietic stem cell transplantation with unrelated cord blood or haploidentical donor grafts in adult patients with secondary acute myeloid leukemia, a comparative study from Eurocord and the ALWP EBMT / M. Labopin, B.

Savani, A. Paviglianiti et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2019. doi: 10.1038/s41409-019-0582-5.

297. Lahlil, R. VSELs maintain their pluripotency and competence to differentiate after enhanced ex vivo expansion / R. Lahlil, M. Scrofani, R. Barbet et al. // Stem Cell Reviews. - 2018. - V. 14. - P. 510-524.

298. Lane, S.W. Modulating the stem cell niche for tissue regeneration / S.W. Lane, D.A. Williams, F.M. Watt //Nature biotechnology. - 2014. - V. 32. - №. 8. - P. 795-803.

299. Langer, J. Effects of alpha-adrenoceptor antagonists on clonidine-induced inhibition of insulin secretion by isolated pancreatic islets / J. Langer, U.Panten, S. Zielmann // Br J Pharmacol. - 1983. - V. 79. - P. 415-420.

300. Lanzoni, G. The hepatic, biliary, and pancreatic network of stem/progenitor cell niches in humans: A new reference frame for disease and regeneration / G. Lanzoni, V. Cardinale, G. Carpino //Hepatology. - 2016. - V. 64. - №. 1. - P. 277-286.

301. Leao, A.H. Molecular, neurochemical, and behavioral hallmarks of reserpine as a model for Parkinson's disease: new perspectives to a long-standing model / A.H. Leao, A. J. Sarmento-Silva, J. R. Santos et al. //Brain Pathology. - 2015. - V. 25. - №. 4. - P. 377-390.

302. Leao, A.H. Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) Are Resistant to a Reserpine-Induced Progressive Model of Parkinson's Disease: Differences in Motor Behavior, Tyrosine Hydroxylase and a-Synuclein Expression / A.H. Leao, Y.S. Meurer, A.F. da Silva et al. // Front Aging Neurosci. - 2017. - V. 9. - P.78.

303. Lederer, D.J. Idiopathic pulmonary fibrosis / D.J. Lederer, F.J. Martinez // N Engl J Med. - 2018. - V. 378. - P. 1811-1823.

304. Lee, B.P. Outcomes of early liver transplantation for patients with severe alcoholic hepatitis / B.P. Lee, N. Mehta, L. Platt et al. // Gastroenterology. - 2018. - V. 155. - №. 2. - P. 422-430. e1.

305. Lee, J.J. Opportunities for earlier diagnosis of type 1 diabetes in children: A case-control study using routinely collected primary care records / J.J. Lee, M.J.

Thompson, J.A. Usher-Smith, C. Koshiaris, A. Van den Bruel // Prim Care Diabetes. -2018. - V. 12(3). - P. 254-264.

306. Lee, J.Y. Hematopoietic Stem Cells and Their Roles in Tissue Regeneration / J.Y. Lee, S.H. Hong // Int J Stem Cells. - 2020. - V. 13(1). - P. 1-12.

307. Lee, K. Growth factor delivery-based tissue engineering: general approaches and a review of recent developments / K. Lee, E.A. Silva, D.J. Mooney // J R Soc Interface. - 2011. - V. 8. - P. 153-170.

308. Lee, S.H. Korean Interstitial Lung Diseases Study Group. Korean Guidelines for Diagnosis and Management of Interstitial Lung Diseases: Part 2. Idiopathic Pulmonary Fibrosis / S.H. Lee, Y. Yeo, T.H. Kim et al. // Tuberc Respir Dis (Seoul). - 2019. - V. 82(2). - P. 102-117. doi: 10.4046/trd.2018.0091.

309. Lemoinne, S. Origins and functions of liver myofibroblasts / S. Lemoinne, A. Cadoret, H. El Mourabit et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2013. - V. 1832(7). - P. 948-954.

310. Lepreux, S. Human liver myofibroblasts during development and diseases with a focus on portal (myo)fibroblasts / S. Lepreux, A. Desmouliere // Front Physiol. -2015. - 6:173.

311. LeSage, G.D. a-1 adrenergic receptor agonists modulate ductal secretion of BDL rats via Ca2+-and PKC-dependent stimulation of cAMP / G.D. LeSage, D. Alvaro, S. Glaser et al. // Hepatology. - 2004. - V. 40(5). - P. 1116-27.

312. Li, W. Intrapancreatic ganglia and neural regulation of pancreatic endocrine secretion / W. Li, G. Yu, Y. Liu, L. Sha // Front. Neurosci. - 2019. - V. 13. https://doi.org/ 10.3389/fnins.2019.00021.

313. Li, W. Regulation of noradrenergic function by inflammatory cytokines and depolarization / W. Li, D. Knowlton, W.R. Woodward, B.A. Habecker // Journal of Neurochemistry. - 2003. - Vol. 86 - № 3 - P. 774-783

314. Li, X. Mesenchymal stem cells in idiopathic pulmonary fibrosis / X. Li, S. Yue, Z. Luo // Oncotarget. - 2017. - V. 8. - P. 102600-102616.

315. Li, Y. Hypoxia promotes the skewed differentiation of umbilical cord mesenchymal stem cells toward type II alveolar epithelial cells by regulating microRNA-145 / Y. Li, X. Shi, L. Yang et al. // Gene. - 2017. - V. 630. - P. 68-75.

316. Liang, Y. Potential role of Semaphorin 3A and its receptors in regulating aberrant sympathetic innervation in peritoneal and deep infiltrating endometriosis / Y. Liang, W. Wang, J. Huang et al. // PLoS One. - 2015. - 10:e146027.

317. Lindsay, J.O. European Crohn's and Colitis Organisation. Autologous stem-cell transplantation in treatment-refractory Crohn's disease: An analysis of pooled data from the ASTIC trial. Lancet Gastroenterol / J.O. Lindsay, M. Allez, M. Clark et al. // Hepatol. - 2017. - V. 2. - P. 399-406.

318. Liu, C. Endothelial differentiation of bone marrow mesenchyme stem cells applicable to hypoxia and increased migration through Akt and NFkB signals / C. Liu, A.L. Tsai, P.C. Li, et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2017. - V. 8. - P. 29.

319. Liu, L. Decreased nuclear stiffness via FAK-ERK1/2 signaling is necessary for osteopontin-promoted migration of bone marrow-derived mesenchymal stem cells / L. Liu, Q. Luo, J. Sun, et al. // Exp. Cell Res. - 2017. - V. 355. - P. 172-181.

320. Lledo, G.M. Regression of liver fibrosis after curing chronic hepatitis C with oral antivirals in patients with and without HIV coinfection / G.M. Lledo, I. Carrasco, L.M. Benitez-Gutierrez, et al. // AIDS. - 2018. - V. 32. - P. 2347-2352.

321. Lobay, D. Rauwolfia in the Treatment of Hypertension / D. Lobay // Integrative Medicine: A Clinician's Journal. - 2015. - V. 14 - № 3 - P. 40-46.

322. Loomba, R. The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, phase 2 trial / R. Loomba, E. Lawitz, P.S. Mantry et al. // Hepatology. - 2018. - V.67. - P.549-559.

323. Lopatina, T. Platelet-derived growth factor regulates the secretion of extracellular vesicles by adipose mesenchymal stem cells and enhances their angiogenic potential / T. Lopatina, S. Bruno, C. Tetta et al. // Cell Communication and Signaling. -2014. - V. 12. - P. 26.

324. Lopez Perezb, R. Mesenchymal stem cells preserve their stem cell traits after exposure to antimetabolite chemotherapy / R. Lopez Perezb, F. Münz, D Vidoni et al. // Stem Cell Research. - 2019. - V. 40, 101536.

325. Lorton, D. Potential use of drugs that target neural-immune pathways in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases / D. Lorton, C. Lubahn, D.L. Bellinger // Current Drug Targets. Inflammation and Allergy. - 2003. -V. 2 - № 1 - P. 1-30.

326. Los, M.J. Chapter 2 - Stem Cells / M.J. Los, A. Skubis, S. Ghavami // Stem Cells and Biomaterials for Regenerative Medicine. - 2019. - P. 5-16.

327. Lu, Q. Cell-based therapy for idiopathic pulmonary fibrosis / Q. Lu, A. El-Hashash, // Stem cell. - 2019. - 6, 22.

328. Lu, W.-Y. Hepatic progenitor cells of biliary origin with liver repopulation capacity / W.-Y. Lu et al. // Nat. Cell Biol. - 2015. -V. 17. - P. 971-983.

329. Lu, Z. Regulation of intercellular biomolecule transfer-driven tumor angiogenesis and responses to anticancer therapies / Z. Lu, A. Ortiz, I.I. Verginadis et al. // J Clin Invest. - 2021. - 131(10):e144225.

330. Lucas, D. Chemotherapy-induced bone marrow nerve injury impairs hematopoietic regeneration / D. Lucas, C. Scheiermann, A. Chow et al. // Nat Med. -2013. - V. 19. - P. 695-703.

331. Lucas, D. Leukocyte trafficking and regulation of murine hematopoietic stem cells and their niches / D. Lucas // Front. Immunol. - 2019. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00387

332. Lucas, D. The bone marrow microenvironment for hematopoietic stem cells. in: birbrair a. (eds) stem cell microenvironments and beyond / D. Lucas // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2017. - V. 1041. - P. 5-18.

333. Lucier, J. Diabetes Mellitus Type 1 / J. Lucier, R.S. Weinstock // - 2021. PMID: 29939535.

334. MacDonald, I.J. Implications of angiogenesis involvement in arthritis / I.J. MacDonald, S.C. Liu, C.M. Su et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - 19:2012. doi: 10.3390/ijms19072012.

335. Madala, S.K. Bone marrow-derived stromal cells are invasive and hyperproliferative and alter transforming growth factor-alpha-induced pulmonary fibrosis / Madala, S. K., Edukulla, R., Schmidt, S. et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2014. - V. 50. - P. 777-786.

336. Maestroni, G. J. Effect of adrenergic agents on hematopoiesis after syngeneic bone marrow transplantation in mice / G.J. Maestroni, A. Conti, E. Pedrinis // Blood. - 1992. - V. 80. - P. 1178-1182.

337. Maher, T. Rationale, design and objectives of two phase III, randomised, placebo-controlled studies of GLPG1690, a novel autotaxin inhibitor, in idiopathic pulmonary fibrosis (ISABELA 1 and 2) / T. Maher, M. Kreuter, D. Lederer, et al. // BMJ Open Respir Res. - 2019. - 6: e000422

338. Maher, T.M. Antifibrotic therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: time to treat / T.M. Maher, M.E. Strek // Respir Res. - 2019. - 20(1):205.

339. Maher, T.M. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GLPG1690, a novel autotaxin inhibitor, to treat idiopathic pulmonary fibrosis (FLORA): a phase 2a randomised placebo-controlled trial / T.M. Maher, E.M. van der Aar, O. Van de Steen et al. // Lancet Respir Med. - 2018. - V. 6. - P. 627-635.

340. Mahla, R.S. Stem Cells Applications in Regenerative Medicine and Disease Therapeutics / R.S. Mahla // Int J Cell Biol. - 2016. - 6940283. doi: 10.1155/2016/6940283.

341. Malekzadeh, Z. Clinical features and long term outcome of 102 treated autoimmune hepatitis patients / Z. Malekzadeh, S. Haghazali, S.G. Sepanlou et al. // Hepat Mon. - 2012. - V. 12. - P.92-99.

342. Manco, R. Reactive cholangiocytes differentiate into proliferative hepatocytes with efficient DNA repair in mice with chronic liver injury / R. Manco et al. // J. Hepatol. - 2019. - V. 70. - P. 1180-1191.

343. Mandrekar, P. Alcoholic hepatitis: Translational approaches to develop targeted therapies / P. Mandrekar, R. Bataller, H. Tsukamoto, B. Gao // Hepatology. -2016. - V. 64. - P. 1343-1355.

344. Manigrasso, M.B. Unlocking the biology of RAGE in diabetic microvascular complications / M.B. Manigrasso, et al. // Trends Endocrinol Metab. -2013. - http://dx.doi.org/10.1016Zj.tem.2013.08.002.

345. Manns, M.P. Autoimmune hepatitis / M.P. Manns, A.W. Lohse, D. Vergani // J Hepatol. -2015. - V. 62. - S100-S111.

346. Mao, A.S. Progress in regenerative medicine / A.S. Mao, D.J. Mooney // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2015. - V. 112 (47). - P. 1445214459.

347. Marcellin, P. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B / P. Marcellin, T.T. Chang, S.G. Lim et al. // Hepatology. - 2008. - V.48. - P. 750-758.

348. Martin, J. Adult lung side population cells have mesenchymal stem cell potential / J. Martin, K. Helm, P. Ruegg et al. // Cytotherapy. - 2008. - V. 10 - № 2 - P. 140-151.

349. Martinez, F.J. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Randomized trial of acetyl-cysteine in idiopathic pulmonary fibrosis / F.J. Martinez, J.A. de Andrade, K.J. Anstrom et al. // N Engl J Med. - 2014. - V. 370. - P. 2093-101.

350. Maryanovich, M. Adrenergic nerve degeneration in bone marrow drives aging of the hematopoietic stem cell niche / M. Maryanovich, A.H. Zahalka, H. Pierce et al. // Nat Med. - 2018. - V. 24. - P. 782-791.

351. Maryanovich, M. Neural regulation of bone and bone marrow / M. Maryanovich, S. Takeishi, P.S. Frenette // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2018. -8.

352. Massberg, S. Immunosurveillance by hematopoietic progenitor cells trafficking through blood, lymph, and peripheral tissues / S. Massberg, P. Schaerli, I. Knezevic-Maramica et al. // Cell. - 2007. - V. 131. - P. 994-1008.

353. Matatall, K.A. Chronic infection depletes hematopoietic stem cells through stress-induced terminal differentiation / K.A. Matatall, M. Jeong, S. Chen et al. // Cell Reports. - 2016. - V. 17(10). - P. 2584-2595.

354. May, M. Dynamic regulation of hematopoietic stem cells by bone marrow niches / M. May, A. Slaughter, D. Lucas // Current Stem Cell Reports. - 2018. - V.4. -P. 201-208.

355. McClain, C. Role of Zinc in the Development/Progression of Alcoholic Liver Disease / C. McClain, V. Vatsalya, M. Cave // Curr. Treat. Options. Gastroenterol. - 2017. - V.15. - P. 285-295.

356. McElroy, P.L. Romiplostim promotes platelet recovery in a mouse model of multicycle chemotherapy-induced thrombocytopenia / P.L. McElroy, P. Wei, K. Buck et al. // Exp. Hematol. -2015. - V. 43. - P. 479-487.

357. McKay, W.F. A comprehensive clinical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 (INFUSE Bone Graft) / W.F. McKay, S.M. Peckham, J.M. Badura // Int Orthop. - 2007. - V. 31. - P. 729-734.

358. Meda, P. Protein-mediated interactions of pancreatic islet cells / P. Meda // Scientifica (Cairo). - 2013, 2013, 621249

359. Melgar-Lesmes, P. Roles of the Hepatic Endocannabinoid and Apelin Systems in the Pathogenesis of Liver Fibrosis / P. Melgar-Lesmes, M. Perramon, W. Jiménez // Cells. - 2019. - 8.

360. Meltzer, E.B. Idiopathic pulmonary fibrosis / E.B. Meltzer, P.W. Noble // Orphanet journal of rare diseases. - 2008. - V. 3. - P. 1 - 15.

361. Memon, B. Stem Cell Therapy for Diabetes: Beta Cells versus Pancreatic Progenitors / B. Memon, E.M. Abdelalim // Cells. - 2020. -V. 9, 283; doi: 10.3390/cells9020283

362. Menasche, P. Human embryonic stem cell-derived cardiac progenitors for severe heart failure treatment: first clinical case report / P. Menasche, V. Vanneaux, A. Hagege et al. // Eur Heart J. -2015. - V. 36. - P. 2011-2017.

363. Mendez-Ferrer, S. Cooperation of beta(2)- and beta(3)-adrenergiec receptors in hematopoietic progenitor cell mobilization / S. Mendez-Ferrer, M. Battista, P.S. Frenette // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - V. 1192. - P. 139-144.

364. Mendez-Ferrer, S. Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian oscillations / S. Mendez-Ferrer et al. // Nature. - 2008. - V. 452. - P. 442447.

365. Mendez-Ferrer, S. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche / S. Mendez-Ferrer et al. // Nature. - 2010. - V. 466. - P . 829-834.

366. Mensing, N. Isolation and characterization of multipotent mesenchymal stromal cells from the gingiva and the periodontal ligament of the horse / N. Mensing, H. Gasse, N. Hambruch et al. // BMC Veterinary Research. - 2011. - V. 7. - P. 1-13.

367. Mercer, P.F. Exploration of a potent PI3 kinase/mTOR inhibitor as a novel anti-fibrotic agent in IPF / P.F. Mercer, H.V. Woodcock, J.D. Eley et al. // Thorax. -2016. - V. 71. - P. 701-711.

368. Mheid, I. Al Circadian variation in vascular function and regenerative capacity in healthy humans / I. Al Mheid, F. Corrigan, F. Shirazi et al. // J Am Heart Assoc. - 2014. - 3(3):e000845.

369. Michael, S. Inflammation Shapes Stem Cells and Stemness during Infection and Beyond / S. Michael, C. Achilleos, T. Panayiotou, K. Strati // Front Cell Dev Biol. - 2016. - 4: 118. doi: 10.3389/fcell.2016.00118

370. Michalopoulos, G.K. Liver Stem Cells: Experimental Findings and Implications for Human Liver Disease / G.K. Michalopoulos, Z. Khan // Gastroenterology. - 2015. - V. 149. - N 4. - P. 876-882.

371. Mikael, P.E. Remodeling of Glycosaminoglycans During Differentiation of Adult Human Bone Mesenchymal Stromal Cells Toward Hepatocytes / P.E. Mikael, C. Willard, A. Koyee et al. // Stem Cells Dev. - 2019. - V. 28. - P. 278-289.

372. Milenkovic, V.M. The Role of Chemokines in the Pathophysiology of Major Depressive Disorder / V.M. Milenkovic, E.H. Stanton, C. Nothdurfter et al. // Int J Mol Sci. - 2019. - 20(9).

373. Minami, K. Current status of regeneration of pancreatic betacells / K. Minami, S. Seino // J Diabetes Investig/ - 2013. - V. 4. - P. 131-141.

374. Minear, S. Wnt proteins promote bone regeneration / S. Minear, P. Leucht, J. Jiang et al. // Sci Transl Med. - 2010. - 2:29ra30

375. Miyajima, A. Stem/progenitor cells in liver development, homeostasis, regeneration, and reprogramming / A. Miyajima, M. Tanaka, T. Itoh, // Cell Stem Cell.

- 2014. - V. 14. - P. 561-574.

376. Mizuno, K. Autonomic Nervous System and the Liver / K. Mizuno, Y.Ueno // Hepatol Res. - 2017. - V. 47. - P. 160- 165.

377. Moctezuma-Velazquez, C. Beta-Blockers in Patients With Advanced Liver Disease: Has the Dust Settled? Reply / C. Moctezuma-Velazquez, S. Kalainy, J. G. Abraldes //LIVER TRANSPLANTATION. - 2017. - V. 23. - №. 10. - P. 1353-1353.