Фармакологические эффекты и механизмы действия пегилированной формы глюкагоноподобного пептида 1 при экспериментальном сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Кудряшова Анастасия Игоревна

• Кудряшова Анастасия Игоревна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кудряшова Анастасия Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Поджелудочная железа

1.2 Сахарный диабет 1-го типа

1.3 Эпидемиология сахарного диабета 1-го типа

1.4 Этиология сахарного диабета 1-го типа

1.5 Патогенез сахарного диабета 1-го типа

1.6 Лечение сахарного диабета 1-го типа

1.7 Эффекты глюкагоноподобного пептида

1.8 Пегилирование - технология создания новых лекарственных препаратов

1.8.1 Общее представление о пегилировании, свойства и целесообразность использования в терапии модифицированных фармакологически активных молекул

1.8.2 Перспективы использования пегилированных аналогов глюкагоноподобного пептида 1 при гипергликемии

1.9 Заключение

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Реагенты

2.3 Экспериментальная модель

2.4 Введение препаратов

2.5 Дизайн исследования

2.6 Методы исследования

Глава 3 Результаты собственных наблюдений

3.1 Получение и краткая характеристика пегилированной формы

аналога глюкагоноподобного пептида

3.2 Влияние пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида на концентрацию Г1111-1 в сыворотке крови у мышей C57BL/6 в условиях оптимальной жизнедеятельности и при экспериментальном сахарном диабете

3.3 Влияние пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида на концентрацию глюкозы в сыворотке крови у мышей C57BL/6 при сахарном диабете

3.4 Влияние пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида на концентрацию инсулина в сыворотке крови у мышей C57BL/6 при сахарном диабете

3.5 Гистологическое исследование поджелудочной железы у мышей C57BL/6 при сахарном диабете, леченных пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида

3.6 Иммуногистохимическое исследование инсулина в поджелудочной железе у мышей C57BL/6 при сахарном диабете, леченных пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида

3.7 Исследование влияния пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида на содержание предшественников бета-клеток в поджелудочной железе у мышей C57BL/6 при сахарном диабете

3.8 Исследование влияние пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида на самоподдержание панкреатических предшественников бета-клеток поджелудочной железы in vitro

3.9 Исследование влияния пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида на дифференцировку панкреатических предшественников бета-клеток в продуцирующие и секретирующие инсулин бета-клетки in vitro

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические эффекты и механизмы действия пегилированной формы глюкагоноподобного пептида 1 при экспериментальном сахарном диабете»

Актуальность проблемы

В 2017 г. уровень заболеваемости диабетом составил 9% среди взрослого населения (18 лет и старше) [World Health Organization, 2018]. Согласно прогнозам всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2030 г. количество страдающих диабетом возрастет до 552 миллионов человек [Whiting D.R. et al., 2011]. Из этого числа доля пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) составит около 10% [Stanekzai J. et al., 2012]. Главной причиной развития СД1 является разрушение продуцирующих и секретирующих инсулин бета-клеток поджелудочной железы и снижение продукции или недостаточная секреция инсулина этими клетками. Это может быть вызвано вирусной инфекцией или аутоиммунной патологией, возникающей вследствие вирусной инфекции, токсическим действием препаратов на островковые клетки, не исключается роль наследственного фактора в развитии СД1 [Пеллегрини С. И др., 2013]. Результатом неконтролируемого СД1 выступает недостаточность инсулина -гормона, регулирующего уровень глюкозы в крови [World Health Organization, 1999]. Симптомы заболевания включают чрезмерное мочеотделение (полиурию), жажду (полидипсию), постоянное чувство голода, потерю веса, изменение зрения и усталость. Эти симптомы могут появиться внезапно. Однако настоящая опасность СД1 - это не острые симптомы, а хронические осложнения. Со временем СД1 приводит к серьезным нарушениям здоровья, включая кетоацидоз. Сахарный диабет 1-го типа повышает риск развития болезней сердца и инсульта. Согласно данным международного исследования, 50% людей с диабетом умирает от сердечнососудистых болезней (в том числе от инсульта) [Morrish N.J. et al., 2001]. В сочетании со снижением кровотока повышается вероятность появления на ногах язв, инфицирования и, в конечном итоге, необходимости ампутации конечностей. Диабетическая ретинопатия, являющаяся одной из важных причин

слепоты, развивается в результате долговременного накопления повреждений мелких кровеносных сосудов сетчатки. Диабетом обусловлен 1% от всех случаев слепоты [World Health Organization, 2018]. Диабет входит в число основных причин почечной недостаточности [World Health Organization, 2018]. Общий риск смерти среди людей с этим заболеванием, как минимум, в 2 раза превышает риск смерти среди людей того же возраста, у которых нет СД1 [Roglic G. et al., 2005].

Основными средствами лечения гипергликемии у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го типа, является ежедневное введение инсулиновых препаратов, бигуанид-содержащих средств; препаратов, содержащих сульфонилмочевину, тиазолидиндион-содержащих средств и т.п., с регулярным контролем уровня глюкозы крови. Тем не менее, инсулинотерапия и назначение других лекарственных средств не восстанавливают нормальную физиологическую регуляцию уровня глюкозы в крови. Лечение не устраняет риск развития опасных гипогликемических состояний, остается высоким риск острых и отдаленных осложнений [Van Belle T.L. et al., 2011]. Трансплантация поджелудочной железы и островковых клеток дает положительный эффект лишь на короткое время или оказывается не эффективной. При этом возможно развитие реакции трансплантант против хозяина. Единственно возможным подходом лечения пациентов с СД1 представляется устранение основной причины заболевания - катастрофического дефицита бета-клеток островков Лангерганса. Исключительность бета-клеток состоит в том, что только эта клеточная популяция естественным образом способна осуществлять оценку уровня сахаров в крови и зависимую от уровня глюкозы продукцию и секрецию инсулина.

Физиологическим подходом восстановления популяции панкреатических бета-клеток при сахарном диабете 1-го типа с минимальными побочными эффектами, без использования иммунодепрессантов и возникновения неопластического процесса, иммунологических реакций может выступить стимуляция дифференцировки панкреатических предшественников бета-клеток в продуцирующие и секретирующие инсулин бета-клетки. Специалистам известен

глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, англ. Glucagon-like peptide-1, GLP-1), представляющий собой полипептид (гормон), вырабатываемый L клетками желудочно-кишечного тракта в ответ на прием пищи [Kieffer T.J. et al., 1999]. Мишенью для ГПП-1 выступает принадлежащий к семейству G-протеиновых рецепторов (англ., G-protein-coupled receptors, GPCRs) ГПП-1-рецептор, экспрессирующийся, в том числе, на бета-клетках поджелудочной железы [Kieffer T.J. et al., 1999]. Не исключается локализация ГП И1-1 -рецептора на панкреатических предшественниках бета-клеток.

Недостатком ГПП-1 является кратковременность действия фермента, время полураспада для инкретина составляет 2 мин [Kieffer T.J. et al., 1999]. Быстрая деградация ГПП-1 ферментами дипептидилпептидазой-IV (англ., dipeptidyl peptidase-IV - DPP-IV) и нейтральной эндопептидазой 24.11 (англ., neutral endopeptidase 24.11 - NEP 24.11), и высокий клиренс [Kieffer T.J. et al., 1995; Hansen L. et al., 1999; Plamboeck A. et al., 2005] являются основными препятствиями на пути создания на основе глюкагоноподобного пептида-1 потенциального агента для снижения в крови уровня глюкозы у пациентов с СД1.

Степень разработанности проблемы

Одна из возможностей повысить устойчивость к действию ферментов биологически активных молекул - это пегилирование. Ковал ентно присоединенная молекула полиэтиленгликоля экранирует сайты расщепления и таким образом увеличивает стабильность биологически активной молекулы, снижает почечный клиренс. Известен устойчивый к энзиматическому воздействию конъюгированный с полиэтиленгликолем (англ. polyethylene glycol -PEG) GLP-1 -(7-36)NH2 [Lee Y.S. et al., 2006]. Молекула полиэтиленгликоля ковалентно монозамещает N-концевую позицию Lys34 - Lys-PEG/GLP-1. Lys-PEG/GLP-1 значительно снижает высокий уровень глюкозы в крови во время проведения орального глюкозотолерантного теста и устойчива к действию дипептидилпептидазы-IV. Глюкозогликемический эффект Lys-PEG/GLP-1 связан с дополнительной секрецией инсулина бета-клетками. Между тем модификация

Lys-PEG/GLP-1 потенциально может лечить сахарный диабет 2-го типа. Недостатком Lys-PEG/GLP-1 является то обстоятельство, что субстанция не способна стимулировать дифференцировку панкреатических предшественников бета-клеток в продуцирующие и секретирующие инсулин панкреатические бета-клетки и таким образом эффективно снижать уровень глюкозы в крови при сахарном диабете 1-го типа [Lee Y.S. et al., 2006].

Таким образом, существует высокая потребность в создании новых эффективных лекарственных средств для лечения сахарного диабета 1 -го типа в связи с отсутствием таковых, механизм действия которых основан на регенерации продуцирующих и секретирующих инсулин панкреатических бета-клеток. Цель исследования

Изучить противодиабетическую активность и механизмы действия новой пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 при экспериментальном сахарном диабете 1-го типа. Задачи исследования

1. Изучить период полувыведения и время удержания в организме новой пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 в сравнении с нативной формой глюкагоноподобного пептида 1 у мышей интактного контроля и при моделировании сахарного диабета 1-го типа курсовым введением стрептозотоцина.

2. Сравнить противодиабетическую активность пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 и глюкагоноподобного пептида 1 у мышей при экспериментальном сахарном диабете 1-го типа.

3. Исследовать действие пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 на регенерацию поджелудочной железы мышей в условиях сахарного диабета 1-го типа в сравнении с глюкагоноподобным пептидом 1 .

4. Вскрыть механизмы противодиабетической активности и регенерации поджелудочной железы пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 в условиях введения стрептозотоцина. Научная новизна работы

Изучены фармакокинетические эффекты новой пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 (пегГПП-1), отличающейся от нативной формы инкретина глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) заменой аминокислоты А1а8 на аминокислоту 01у8, и ковалентной связью с остатком полиэтиленгликоля через аминокислоты His7, Ьув2б, ЬуБ34. Впервые показано, что у здоровых мышей самцов линии С57БЬ/б однократное внутрибрюшинное введение пегГПП-1 вызывает повышение уровня ГПП-1 в сыворотке крови, увеличение периода полувыведения и среднего времени удерживания инкретина в организме. В условиях индуцированного стрептозотоцином сахарного диабета 1-го типа пегГПП-1 при курсовом внутрибрюшинном введении демонстрирует противодиабетическую активность: отмечается рост уровня инкретина и инсулина в сыворотке крови, снижается концентрация глюкозы в крови, повышается количество островковых клеток в поджелудочной железе и экспрессия инсулина клетками островка Лангерганса мышей самцов линии С57БЬ/б. Фармакокинетические эффекты и противодиабетическая активность пегГПП-1 значительно превосходят таковые у нативной формы ГПП-1.

В основе противодиабетических эффектов и регенерации островковых продуцирующих инсулин бета-клеток при назначении новой пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 лежит стимуляция пролиферации и дифференцировки олигопотентных предшественников бета-клеток (СВ45-ТБК119-СВ133+СВ491:1о№) поджелудочной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы

На модели сахарного диабета 1-го типа, индуцированного стрептозотоцином, продемонстрирована высокая противодиабетическая активность и регенерация поджелудочной железы в условиях курсового внутрибрюшинного введения новой пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1. Показано, что выраженность эффектов пегГПП-1 значительно превосходит активность нативного аналога ГПП-1. Механизм действия пегГПП-1 связан с индукцией пролиферации и дифференцировки в продуцирующие инсулин бета-клетки олигопотентных предшественников бета-клеток поджелудочной железы.

Материалы исследования фармакологических эффектов и механизмов действия новой пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 указывают на перспективность продолжения работ в целях создания отечественного препарата для лечения сахарного диабета 1-го типа, мишенью для которого выступят предшественники бета-клеток.

Методология и методы исследования

Настоящая диссертация является экспериментальным исследованием. Согласно поставленным задачам выбраны современные высокоинформативные методологические подходы, имеющиеся в НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ.

В качестве объекта исследования выступила новая пегилированная форма модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1. В полипептидной последовательности инкретина ГПП-1 аминокислота А1а8 заменена на аминокислоту 01у8. С модифицированной молекулой ГПП-1 полиэтиленгликоль ковалентно связан через аминокислоты His7, Ьув2б, ЬуБ34.

Эффекты пегГПП-1 исследованы в сравнении с нативной формой ГПП-1 у мышей самцов линии С57БЬ/б интактного контроля и на модели сахарного диабета 1-го типа, который индуцировали курсовым введением внутрибрюшинно

стрептозотоцина. Прямое действие пегГПП-1 и ГПП-1 на предшественники бета-клеток животных изучали in vitro.

В исследовании использовались гистологические и

иммуногистохимические методы для оценки воспаления, интенсивности повреждения поджелудочной железы (в том числе клеток островков Лангерганса), клеточной и тканевой регенерации. Биохимическими методами определяли концентрацию глюкозы в крови. Цитометрический анализ поверхностных антигенов позволил оценить содержание предшественников бета-клеток в поджелудочной железе экспериментальных животных и в культуре клеток поджелудочной железы. Культуральными методами оценивали клональную активность, самоподдержание и дифференцировку предшественников бета-клеток, продукцию инсулина дитизон-положительными клетками. Уровни инсулина и инкретина ГПП-1 в биологических пробах изучены с использованием иммуноферментного анализа.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием пакета статистической обработки данных SPSS 12,0. Вычисляли среднее арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (m), значение вероятности (P). Достоверность различий оценивали с использованием параметрического t критерия Стьюдента или непараметрического U критерия Манна-Уитни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пегилированная форма модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 значительно более устойчива к действию протеолитических ферментов, чем нативный инкретин ГПП-1.

2. Пегилированная форма модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 оказывает гипогликемическое действие, повышает уровень инкретина и инсулина в сыворотке крови, увеличивает количество клеток в островках Лангерганса и экспрессию инсулина в островковых клетках мышей самцов линии C57BL/6 при экспериментальном сахарном диабете 1-го типа, что

свидетельствует о регенерации поджелудочной железы. Эффекты пегГПП-1 превосходят таковые нативного аналога ГПП-1.

3. В основе противодиабетического действия пегГПП-1 лежит стимуляция пролиферации и дифференцировки в продуцирующие и секретирующие инсулин клетки островков Лангерганса олигопотентных предшественников бета-клеток (CD45-TER119-CD133+CD49flow). Проведенные эксперименты in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что в условиях сахарного диабета 1 -го типа мишенью для пегилированной формы модифицированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 выступают олигопотентные предшественники бета-клеток с высоким регенеративным потенциалом.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IX-ом Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2017), III-ем Национальном Конгрессе по Регенеративной медицине (Москва, 2017), секции медико-биологических наук отделения медицинских наук РАН (Москва, 2018), конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2018).

По теме диссертации опубликованы 4 статьи, 3 из них в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в анализе литературы и изучении разработанности проблемы; организации и выполнении экспериментальных исследований; в получении и статистической обработке результатов исследования, их интерпретации; в подготовке публикаций и

докладов результатов исследований на конференциях, выступлении с докладами на конференциях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками, 15 таблицами и состоит из введения, 3 глав (Обзор литературы, Материал и методы исследования, Результаты собственных наблюдений), заключения, выводов, списка сокращений, списка цитируемой литературы, включающего 182 источника, из них 48 отечественных и 134 зарубежных.

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Поджелудочная железа

Поджелудочная железа - непарный орган, расположенный ретроперитонеально и секретирующий пищеварительные ферменты (экзокринная часть железы) и различные гормоны (эндокринная часть железы). Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками, которые были описаны в 1869 г. П. Лангергансом. Панкреатические островки (островки Лангерганса) диффузно распределены в экзокринной паренхиме поджелудочной железы, составляют 1-1,5% от общего объема и имеют диаметр от 50 до 400 мкм (диаметр большей части островков 200 мкм). В поджелудочной железе взрослого человека насчитывается от 240-360 тыс. до 2 млн. островков [Балаболкин М. И., 1998].

Островки Лангерганса представлены следующими типами клеток: а, Ь, d, g, £, или РР. Альфа-клетки составляют 20-25% клеточного состава островков и являются местом образования глюкагона. У человека они располагаются почти равномерно по всей площади островка. Содержание клеток типа D в поджелудочной железе составляет 3-5%, данный тип клеток секретирует гормон соматостатин. Тип РР клеток составляет менее 2%, они секретируют гормон панкреатический полипептид. Основное количество (75-80%) клеток островка составляют бета-клетки, которые служат местом синтеза и депонирования инсулина. Инсулин синтезируется последовательно, в несколько этапов. Вначале происходит синтез препроинсулина, проинсулина, который затем, в секреторных гранулах аппарата Гольджи, конвертируется в инсулин с выделением С-пептида. Это энергозависимая реакция, для осуществления которой требуется 30-60 минут. Количество синтезируемого инсулина у здорового взрослого человека - 40 ЕД/сутки.

Секреция инсулина из бета-клеток регулируется внеклеточными и внутриклеточными механизмами. Физиологическим и наиболее важным стимулятором секреции инсулина является глюкоза; увеличение секреции инсулина наблюдается при концентрациях внутриклеточной глюкозы между 5,5 и 17 ммоль/л (максимальная стимуляция секреции инсулина при содержании глюкозы около 8 ммоль/л).

Глюкоза, поступающая в кровь из желудочно-кишечного тракта, способствует более значительному высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и, естественно, более высокому уровню инсулина в сыворотке крови по сравнению с тем же количеством глюкозы, но введенной внутривенно. Такая разница в высвобождении инсулина в ответ на одинаковое количество глюкозы объясняется тем, что поступившая в желудочно-кишечный тракт глюкоза стимулирует секрецию инсулина не только через повышение ее уровня в крови, но и посредством активизации механизма, включающего секрецию ряда гормонов желудочно-кишечного тракта: гастрина, секретина, панкреозимина, глюкагона, желудочного ингибиторного полипептида, глюкозозависимого инсулинотропного пептида.

Подавляют секрецию и освобождение инсулина гипогликемия, соматостатин, никотиновая кислота, диазоксид, адреналин и норадреналин. Содержание глюкозы в сыворотке крови является отражением состояния двух постоянно меняющихся процессов, находящихся под постоянным контролем инсулина: утилизации глюкозы тканями и поступления глюкозы в кровоток.

Инсулин (от лат. Insula — остров) — гормон пептидной природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Молекула инсулина состоит из двух аминокислотных цепей; А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30. Цепи соединены друг с другом двумя дисульфидными мостиками (т.е. каждый образован двумя атомами серы), а третий

дисульфидный мостик связывает отдаленные друг от друга аминокислоты А-цепи. Соединенные цепи частично изгибаются и сворачиваются в глобулярную структуру, и такая конфигурация молекулы гормона важна для проявления его биологической активности [Искакова Д.В., 2015; Дедов И.И. и др., 2007]

Практически во всех тканях организма инсулин влияет на обмен углеводов, жиров, белков и электролитов, увеличивая транспорт глюкозы, белка и других веществ через мембрану клетки. Своё биологическое действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор. Рецептор выполняет три основные функции: 1) с высокой специфичностью распознает в молекуле места связывания инсулина и осуществляет комплексирование с последним; 2) опосредует передачу соответствующего сигнала, направленного на активизацию внутриклеточных обменных процессов; 3) осуществляет эндоцитоз (погружение внутрь клетки) гормон рецепторного комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина с одновременным возвращением субъединицы к мембране клетки.

Основное действие инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20-40 раз. Транспорт глюкозы через мембрану клетки осуществляется белками-транспортерами. При стимуляции инсулином наблюдается увеличение в 5-10 раз содержания транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах при одновременном уменьшении на 5060% их содержания во внутриклеточном пуле.

Большая часть инсулина метаболизируется в печени, причем за один пассаж в ней задерживается 40-60% гормона, поступающего из системы портальной вены. Около 40% инсулина (по данным некоторых авторов, 15-20%) инактивируется почками. Следует отметить, что при почечной недостаточности поглощение и деградация инсулина почками уменьшаются до 9-10%, поэтому у больных сахарным диабетом при почечной недостаточности потребность в инсулине уменьшается. Роль почек в инактивации экзогенного инсулина велика,

так как, всасываясь из места инъекции, инсулин попадает в большой круг кровоснабжения и почки, а эндогенный инсулин сначала поступает в печень и лишь затем меньшая его часть - в большой круг кровообращения и почки. В почках инсулин фильтруется в клубочках, а в проксимальных канальцах почти полностью реабсорбируется и разрушается протеолитическими ферментами, причем эндосомально-лизосомальный путь инактивации инсулина в почечных канальцах практически отсутствует.

1.2 Сахарный диабет 1-го типа

Сахарный диабет (СД) - хроническое неинфекционное заболевание, темпы роста распространенности которого приобрели масштаб мировой эпидемии [Дедов И.И. и др., 2017]. Сахарный диабет 1-го типа (СД1) продолжает оставаться одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения практически всех стран мира в связи с прогрессирующим ростом заболеваемости и ранней инвалидизацией больных, что определяет актуальность изучения данной патологии и поиск новых подходов для выделения групп риска и реабилитации больных диабетом [Дедов И.И. и др., 2008].

Согласно последней классификации ВОЗ (англ. World Health Organization, WHO), сахарный диабет тип 1— это диабет, вызванный деструкцией бета-клеток, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Предложено разделять два подтипа: аутоиммунный, и идиопатический (термин «инсулинзависимый» исключен как некорректный, поскольку любой вариант диабета может потребовать инсулинотерапии на определенной стадии заболевания).

Аутоиммунный сахарный диабет характеризуется деструкцией бета-клеток, наличием аутоантител, абсолютной инсулиновой недостаточностью, полной

инсулинозависимостью, тяжелым течением с тенденцией к кетоацидозу, ассоциацией с генами главного комплекса гистосовместимости - ИЬЛ.

Идиопатический сахарный диабет также протекает с деструкцией бета-клеток и склонностью к кетоацидозу, но без признаков аутоиммунного процесса (специфических аутоантител и ассоциации с НЬА-системой).

СД1 характеризуется острым началом, инсулинопенией, склонностью к частому развитию кетоацидоза. СД1 может манифестировать в любом возрасте, но наиболее часто — в детском и юношеском, с чем и было связано ранее употреблявшееся название "юношеский диабет", однако заболеть могут люди любого возраста [Петеркова В.А. и др., 2013]. Жизнь больных, страдающих этим типом диабета, зависит от экзогенного введения инсулина, в отсутствие которого быстро развивается кетоацидотическая кома. Заболевание сочетается с определенными НЬА-типами и в сыворотке крови часто обнаруживаются антитела к антигену островков Лангерганса.

Фазы течения [Один В.И. и др., 2009]:

- доклинический диабет;

- манифестация или дебют сахарного диабета;

- частичная ремиссия или фаза «медового месяца»;

- хроническая фаза пожизненной зависимости от инсулина;

- нестабильный этап препубертатного периода;

- стабильный период, наблюдающийся после периода полового созревания.

Диагностика СД1 обычно не составляет проблемы, поскольку он с самого начала сопровождается отчетливыми специфическими симптомами (полиурия, полидипсия, снижение веса и т.п.) из-за выраженной абсолютной инсулиновой недостаточности на момент появления первых признаков болезни. В этом случае, если в произвольно выбранное время суток уровень глюкозы в плазме венозной крови превышает 11,1 ммоль/л, диагноз сахарного диабета считается установленным.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в терапии заболевания, продолжительность жизни больных сахарным диабетом 1-го типа все еще остается ниже средней в популяции, что обусловлено, прежде всего, отсутствием удовлетворительного контроля гликемии у больных диабетом. Гипергликемия приводит к возникновению и прогрессированию хронических осложнений сахарного диабета, что и обуславливает инвалидизацию и смертность в молодом возрасте, тогда как мероприятия, направленные на снижение уровня сахара в крови, достоверно уменьшают риск возникновения осложнений [Шуплецова В.В. и др., 2016].

1.3 Эпидемиология сахарного диабета 1-го типа

Сегодня диабетом страдают более 7% взрослого населения в мире. Ряд исследований [Evans J.M. et al., 2000; Bruno G. et al., 2005; Holman N. et al., 2015], показал, что примерно 87% - 91% случаев заболевания приходится на долю СД2, 7%-12% - на долю СД1 и 1%-3% - на долю других типов сахарного диабета. IDF опубликовала рейтинг стран по числу больных диабетом людей, в котором на первом месте стоит Индия (50,8 млн. человек). Остальные страны распределились в ранговом порядке следующим образом: Китай (43,2 млн. человек), Соединенные Штаты (26,8 млн. человек), Россия (9,6 млн.), Бразилия (7,6 млн. человек), Германия (7,5 млн. человек), Пакистан (7,1 млн. человек), Япония (7,1 млн. человек), Индонезия (7 млн. человек), Мексика (6,8 млн. человек) [International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. Brussels, Belgiu, 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудряшова Анастасия Игоревна, 2019 год

Список литературы

1. Аметов, А.С. Эндокринология. Руководство для врачей / Аметов, А.С.; Под редакцией В.В. Потемкина. - М.:МИА, 2013. - 776 с.

2. Андреева, Т. В. Роль стромальных и Thy 1,2+-клеток в механизмах действия иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при цитостатической миелосупрессии / Т. В. Андреева, А. В. Артамонов, А. А. Бекарев и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - Т. 150, № 11. -С. 523-528.

3. Анциферов, М.Б. Глюкагоноподобный пептид - 1: от физиологии к эффективному управлению сахарным диабетом / М.Б. Анциферов // Фарматека. -2012. - №3. - С. 7-12.

4. Балаболкин, М. И. Эндокринология. — М.: Универсум паблишинг, 1998. — 416 с.

5. Балаболкин, М.И. Генетические аспекты сахарного диабета / М.И. Балаболкин, И.И. Дедов // Сахарный диабет. - 2000. - №1. -С. 3-10.

6. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза./ А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

7. Выдрыч, А.Н. Состояние некоторых звеньев эндокронной системы у мужчин с диабетической нефропатией / А.Н. Выдрыч, С.Б. Шустов // Вестн. Рос. Воен. Мед. Акад. - 2008. - №1 (21). - С. 12-15.

8. Галастян, Г.Р. Клинические аспекты использования первого аналога человеческого ГПП - 1 длительного действия - лираглутида при СД 2 типа / Г.Р. Галастян // Сахарный диабет. - 2010. - Спецвыпуск. - С. 7-10.

9. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. /С. Гланц; -М.: Практика, 1998. - 459 с.

10. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. Пособие для вузов / В.Е. Гмурман. - М: Высш. шк., 2002. - 479 с.

11. Гольдберг, Е. Д. Методы культуры ткани в гематологии: монография / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. П. Шахов. - Томск, 1992. - 264 с.

12. Дедов, И.И. Сахарный диабет у детей и подростков. Руководство для врачей / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -272 с.

13. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф. Фадеев - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 432 с.

14. Дедов, И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова // Сахарный диабет. - 2017. - Т.20, № 1. - С.13-41.

15. Дедов, И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 8-й выпуск. - М.: УП ПРИНТ; 2017.

16. Дедов, И. И. Российский консенсус по терапии сахарного диабета у детей и подростков / И. И. Дедов, В. А. Петеркова, Т. Л. Кураева // Сахарный диабет. - 2010. - №5. - C.1-8.

17. Дыгай, А.М. Механизмы гранулоцитопоэзстимулирующей активности иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при цитостатической миелосупрессии / А. М. Дыгай, Е. И. Верещагин, В. В. Жданов и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2009. - № 7. - С. 60-64.

18. Дыгай, А. М. Гемостимулирующие эффекты иммобилизированной гиалуронидазы и механизмы их развития при цитостатической миелосупрессии / А. М. Дыгай, А. В. Артамонов, А. А. Бекарев и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - № 5. - С. 528-531.

19. Дыгай, А.М. Гемопоэзстимулирующая активность препаратов иммобилизированных олигонуклеотидов и гиалуронидазы в условиях цитостатической миелосупрессии / А. М. Дыгай, Е. Г. Скурихин, О. В. Першина и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - Т. 150, № 11. - С. 545-549.

20. Дыгай, А.М. Действие иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кроветворные предшественники различных классов при цитостатической миелосупрессии / А. М. Дыгай, Е. Г. Скурихин, Т. В. Андреева и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2010. - Т. 148, № 3. - С. 255-260.

21. Дыгай, А.М. Иммобилизированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. / А. М. Дыгай, Г. Н. Зюзьков, В. В. Жданов -Томск: Изд-во: ООО «Печатная мануфактура», 2011. - 149 с.

22. Искакова, Д.В. Современный метод лечения сахарного диабета 1 типа у детей / Д.В. Искакова - Карагандинский Государственный Медицинский Университет, 2015. - 35 с.;

23. Кононенко, И.В. Сахарный диабет 1 типа у взрослых / И.В. Кононенко, О.М. Смирнова // Лечащий врач. - 2005. - № 5. - С. 29-35.

24. Корпачев, В.В. Механизмы действия, безопасность и переносимость глиптинов - нового класса противодиабетических препаратов с инкретиновым эффектом / В.В.Корпачев, Н.М.Гурина // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - № 7(39). - С. 17-22.

25. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. - М.: Мир, 1969. - 646 с.

26. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. - Ленинград: Медицина, 1969. - 422 с.

27. Мэдсбэд, С. Исследование эффекта и действия лираглутида при сахарном диабете (LEAD™) / С.Мэдсбэд // Сахарный диабет. - 2010. -Спецвыпуск. - С.11 - 20.

28. Никитин, И.Г. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы / И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, Л.М. Гогова // Лечебное дело. - 2005. - №4. - С. 18-24.

29. Никонова, Л.В. Физиологические эффекты инкретинов при сахарном диабете 2 типа / Л.В. Никонова, И.П. Дорошкевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета.- 2013. - № 1. - С 18-21

30. Никонова, Т.В. Апоптоз в развитии ремиссии сахарного диабета 1 типа / Т.В. Никонова, С.А. Прокофьева, В.А. Горелышева, О.М. Смирнова, С.М. Степанова, Л.П. Алексеев // Сахарный диабет. - 2006. - №4. - С. 47-50.

31. Один, В.И. Аутоиммунный сахарный диабет / В.И.Один - С-П., 2003, -344 с.

32. Один, В.И. Иммунопатофизиологические особенности и лабораторная диагностика сахарного диабета тип 1 / В.И. Один, В.Н. Цыган // Клинико-лабораторный консилиум. -2009. - № 4. - С. 45-53.

33. Панькив, В.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Возможности ситаглиптина в достижении компенсации сахарного диабета 2-го типа / В.И. Панькив // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - №6(38). - С.6- 12

34. Пеллегрини, С. Замещение ß-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете / С. Пеллегрини, В. Сорди, Л. Пьемонти // Сахарный диабет. -2013; - №3. - С. 11-20. DOI: http://dx.doi.org/10.14341/2072-0351-812.

35. Петеркова, В.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению сахарного диабета 1 типа у детей и подростков / В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, А.О. Емельяновым // Архангельск, 2013. - 27 с.

36. Петряйкина, Е.Е. Диагностика сахарного диабета 1-го и 2-го типов / Е.Е. Петряйкина, Н.С. Рытикова // Лечащий врач. - 2005. - №5. - С. 54.

37. Скурихин, Е.Г. Дифференцировка стволовых и прогениторных ß-клеток поджелудочной железы в инсулин-секретирующие клетки у мышей при сахарном диабете / Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова, Е.С. Хмелевская, О.В. Першина, В.А. Крупин, Л.А. Ермолаева, А.М. Дыгай // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2013. - Т.156, №12. - С.681-686.

38. Смирнов, В.В. Сахарный диабет у детей и подростков / В.В.Смирнов, А.А. Накула // Лечащий врач. - 2015. -№6. - С. 31-36.

39. Спасов, А.А. Потенциал фармакологической модуляции уровня и активности инкретинов при сахарном диабете типа 2 / А.А. Спасов, Н.И. Чепляева // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61, № 4. - С. 488-496

40. Творогова, М.Г. Инсулинорезистентность и методы ее диагностики / М.Г. Творогова, К.Н. Яськова, И.Е. Чазова // Лабораторная медицина. - 2003. -№6. -С. 48-52.

41. Токарева, С.В. Манифестация сахарного диабета 1 типа у пациента с эпилепсией, возникшей в детстве / С.В. Токарева, А.Р. Токарев, С.А. Прилепа // Вестник новых медицинских технологий. - 2017. - № 3. -С. 122-128.

42. Ушакова, О.В. Сравнительная характеристика агонистов глюкоподобного пептида-1 / О.В. Ушакова, Л.Г. Витько // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2016. -№ 1. - С. 83-87.

43. Шамонов, Н. А. Разработка промышленной технологии производства пегилированных форм интерферона альфа-2а и альфа-2Ь // Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Москва 2015.

44. Шереметьева, М.Е. Инсулин-продуцирующие клетки в лечении инсулинозависимого сахарного диабета / М.Е. Шереметьева, Т.Б. Бухарова, Д.В. Гольдштейн // Гены & клетки. - 2016. - Том XI, № 1. - С. 24-34.

45. Шуплецова, В.В. Инкапсуляция клеток и тканей поджелудочной железы: проблемы и пути их преодоления / В.В. Шуплецова, Л.С. Литвинова, А.А. Карпов, О.В. Корнюшин, А.Е. Неймарк, Н.А. Сохоневич, Василенко М.А., С.В. Дора // Гены & клетки. - 2016. - Том XI, № 1. - С.18-23.

46. Чазова, Т.Е. Основные принципы лечения сахарного диабета 1 типа. / Т.Е. Чазова // РМЖ. - 2003. - №27. - С. 1507.

47. Эллиниди, В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия: теория и практика: методические рекомендации / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева. - СПб.: Политехника-сервис, 2011. - 44 с.

48. Эндокринология: национальное руководство / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016. 1112 с.

49. Aaboe, K. GLP-1: physiological effects and potential therapeutic applications / K. Aaboe // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2008. - №10. - Р. 9941003.

50. Abuchowski, A. Alteration of immunological properties of bovine serum albumin by covalent attachment of polyethylene glycol / A. Abuchowski, T. van Es., N. C. Palczuk et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 1977. - Vol. 252, №. 11. - P. 3578-3581.

51. Abuchowski, A. Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase / A. Abuchowski, J. R. McCoy, N. C. Palczuk // The Journal of Biological Chemistry. - 1977. - Vol. 252, №. 11. - P. 3582-3586.

52. Adelhorst, K. Structureactivity studies of glucagon-like peptide-1 / K.Adelhorst, B.B. Hedegaard, L.B. Knudsen, O. Kirk // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269 -P. 6275-6278.

53. Ahren, B. Improved meal-related (beta)-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year / B. Ahren // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28 (8). - P. 1936-1940.

54. Alipio, Z. Reversal of hyperglycemia in diabetic mouse models using induced-pluripotent stem (iPS)-derived pancreatic beta-like cells / Z. Alipio, W. Liao, E.J. Roemer, M. Waner, L.M. Fink, D.C.Ward // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107(30). - P. 13426-13431. DOI: 10.1073/pnas.1007884107.

55. Atsushi, S. Prospective Isolation of Multipotent Pancreatic Progenitors Using Flow-Cytometric Cell Sorting / S. Atsushi, N. Hiromitsu, T. Hideki //Diabetes. -2004. - Vol.53. - P. 2143-2152.

56. Bailey, F. E. Poly(Ehtylene Oxide) / F. E. Bailey, J.V. Koleske. - New York: Academic Press, 1976.

57. Bain, L. D. Fairbanks // British Journal of Haematology. - 2000. - Vol. 109, №. 3. - P. 549-554.

58. Bax, B. E. In vitro and in vivo studies with human carrier erythrocytes loaded with polyethylene glycolconjugated and native adenosine deaminase / B.E. Bax, M.D. Fairbanks, A.D. Webster, R.A. Chalmers // Br J Haematol. - 2000. - Vol. 109(3). - P.549-54.

59. Bentley, M.D. Polyethyleneglycol aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying / M.D. Bentley, J.M. Harris // US patent. - 1999. -№5. - P. 237.

60. Beauchamp, G. Can we prevent type 1 diabetes? / G. Beauchamp, M.J. Haller // Curr Diab Rep - 2015. - Vol.15 - P.86.

61. Booth, C. Management options for adenosine deaminase deficiency; proceedings of the EBMT satellite workshop / C. Booth, M. Hershfield, L. Notarangelo et al. // Clinical Immunology. - 2007. - Vol. 123, № 2. - P. 139-147.

62. Broome, J. D. Evidence that the L-asparaginase activity of guinea pig serumis responsible for its antilymphoma effects. / J. D. Broome // Nature. - 1961. -Vol. 191, № 4793. - P. 1114-1115.

63. Brubaker, PL Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system / P.L. Brubaker, D.J. Drucker // Endocrinology. - 2004; - Vol. 145(6): - P. 2653-9. doi: 10.1210/en.2004-0015

64. Bruno, G. Incidence of type 1 and type 2 diabetes in adults aged 30-49 years: the population-based registry in the province of Turin, Italy / G. Bruno, C. Runzo, P. Cavallo-Perin, F. Merletti, M. Rivetti, S. Pinach et al.// Diabetes Care. -2005. - Vol. 28. - P. 2613-9.

65. Cai, Y. Separation of exenatide analogue mono-PEGylated with 40 kDA polyethylene glycol by cation exchange chromatography. / Y. Cai, P. Yue // J Chromatogr A. - 2011. - Vol. 1218. - P. 6953-6960.

66. Caliceti, P. Pharmacokinetic and bio-distribution properties of poly(ethylene glycol)- protein conjugates / P. Caliceti, F.M. Veronese // Adv Drug Deliv Rev. - 2003. - Vol.55. - P. 1261-1277.

67. Caporarello, N. Insulin receptor signaling and glucagon-like peptide 1 effects on pancreatic beta cells / N. Caporarello, C. Parrino, V. Trischitta, L. Frittitta // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12(8). doi:10.1371/journal.pone.0181190.

68. Ceriello, A. The simultaneous control of hyperglycemia and GLP-1 infusion normalize endothelial function in type 1 diabetes / A. Ceriello, V. De Nigris, G. Pujadas, L. La Sala, A.R. Bonfigli, R. Testa, A. Uccellatore, S. Genovese // Diabetes Res Clin Pract. - 2016. - Vol.114. - P. 64-8. doi: 10.1016/j.diabres.2016.01.019

69. Chae, S.Y. Preparation, characterization, and application of biotinylated and biotin-PEGylated glucagon-like peptide-1 analogues for enhanced oral delivery / S.Y. Chae, C.H. Jin, H.J. Shin, Y.S. Youn, S. Lee, K.C. Lee // Bioconjug Chem. - 2008.

- Vol.19(1). - P.334-41.

70. Chen, C. Modulating antibody pharmacokinetics using hydrophilic polymers. / C. Chen, A. Constantinou, M. Deonarain // Expert Opin Drug Deliv. - 2011.

- Vol. 8. - P. 1221-1236.

71. Chen, J. Polyethylene glycol and solutions of polyethylene glycol as green reaction media / J. Chen, S. K. Spear, J. G. Huddleston et al. // GreenChem. - 2005. -Vol. 7. - P. 64-82.

72. Chen, S. A small molecule that directs differentiation of human ESCs into the pancreatic lineage / S. Chen, M. Borowiak, J.L. Fox, R. Maehr, K. Osafune, L. Davidow // Nature Chemical Biology. - 2009. - Vol. 5(4). - P. 258-265. DOI: 10.1038/nchembio. 154

73. Chowdhury, A.I. GLP-1 analogue recovers impaired insulin secretion from human islets treated with palmitate via down-regulation of SOCS2 / A.I. Chowdhury, P. Bergsten // Mol Cell Endocrinol. - 2016. - pii: S0303-7207(16)30329-X. doi: 10.1016/j.mce.2016.08.034.

74. Chung, C.H. Adult Pancreatic Alpha-Cells: A New Soorce of Cells for Beta-Cells Regeneration. / Chung C.H., Levine F. //Rev Diabet Stud. - 2010. - Vol. 7(2). - P. 124-131.

75. Constantinou, A. Modulation of antibody pharmacokinetics by chemical polysialylation / A. Constantinou, A. A. Epenetos, D. Hreczuk-Hirst et al. // Bioconjug Chem. - 2008. - Vol. 19. - P. 643-650.

76. D'Amour, K.A. Production of pancreatic hormone-expressing endocrine cells from human embryonic stem cells / K.A. D'Amour, A.G. Bang, S. Eliazer, O.G. Kelly, A.D. Agulnick, N.G. Smart // Nature Biotechnology. -2006. - Vol. 24(11). -P.1392-1401. DOI: 10.1038/nbt1259.

77. Davis, F. F. In Peptide and Protein Drug Delivery (ed Lee, V. H. L.) / F. F. Davis // Marcel Dekker, New York. -1990. - P. 226-231.

78. Deacon, C.F. Dipeptidyl peptidase IV resistant analogues of glucagonlike peptide-1 which have extended metabolic stability and improved biological activity / C.F. Deacon, L.B. Knudsen, K. Madsen, F.C. Wiberg, O. Jacobsen, J.J. Holst // Diabetologia. - 1998. - Vol.41. - P. 271-278.

79. Devendra, D. Type 1 diabetes: recent developments / D. Devendra, E. Liu, G.S. Eisenbarth // BMJ - 2004. - Vol.328. - P.750-754.

80. Dingels, C. Squaric Acid Mediated Chemoselective PEGylation of Proteins: Reactivity of Single-Step-Activated a-Amino Poly(ethylene glycol)s / C. Dingels, F. Wurm, M. Wagner et al. // Chem. Eur. J. - 2012. - Vol. 18. - P. 1682816835.

81. Dominguez-Bendala, J. Concise Review: Mesenchymal Stem Cells for Diabetes. / J. Dominguez-Bendala, G. Lanzoni, L. Inverardi, C. Ricordi //Stem cells Translation Medicine. - 2012. - V.1. - P. 59-63

82. Drucker, D.J. The biology of incretin hormones / D.J. Drucker // Cell Metab. -2006. - Vol. 3(3). - P.153-65.

83. Dupre, J. Glycaemic effects of incretins in Type 1 diabetes mellitus: a concise review, with emphasis on studies in humans / J. Dupre // Regul Pept. - 2005. -Vol. 128(2). - P.149-57.

84. Eppens, M.C. Prevalence of diabetes complications in adolescents with type 2 compared with type 1 diabetes / M.C. Eppens, M.E. Craig, J. Cusumano, S. Hing, A.K. Chan, N.J. Howard, M. Silink, K.C. Donaghue // Diabetes Care. - 2006. - Vol.29. - P.1300-1306.

85. Evans, J.M. Socio-economic status, obesity and prevalence of type 1 and type 2 diabetes mellitus / Evans J.M., Newton R.W., Ruta D.A., MacDonald T.M., Morris A.D. // Diabet Med J Br Diabet Assoc. - 2000. - Vol. 17. - P. 478-480.

86. Filpula, D. Releasable PEGylation of proteins with customized linkers / D. Filpula, H. Zhao // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - Vol. 60, №. 1. - P. 2949.

87. Fontana, A. Site-specific modification and PEGylation of pharmaceutical proteins mediated by transglutaminase / A. Fontana, B. Spolaore, A. Mero et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2008. - Vol. 60. - P. 13-28.

88. Fruijtier- Polloth, C. Safety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic products / C. Fruijtier- Polloth // Toxicology. -2005. - Vol. 214. - P. 1-38.

89. Gao, M. Development of a C-Terminal Site-Specific PEGylated Analog of GLP-1 with Improved Anti-Diabetic Effects in Diabetic Mice / M.Gao, Y. Tong, X. Gao, W.Yao // DRUG DEVELOPMENT RESEARCH. - 2013. - Vol.74. - P.186-193. DOI: 10.1002/ddr.21059.

90. Gao, H. Pharmacological Effects of EGLP-1, a Novel Analog of Glucagon-Like Peptide-1, on Carbohydrate and Lipid Metabolism / H.Gao, Z.Song, Q. Zhao, Y. Wu, S. Tang, M. Alahdal, Y. Shen, Y. Xing, Y. Pan, J. Li, Y. Zhang, L. Jin // Cell Physiol Biochem. - 2018. - Vol.48. - P.1112-1122. DOI: 10.1159/000491978.

91. George, S. Phase I trial of PEG-interferon and recombinant IL-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma / S. George, T. E. Hutson, T. Mekhail et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2008. - Vol. 62. - P. 347-354.

92. Giorgi, M. E. Beilstein Carbohydrate PEGylation, an approach to improve pharmacological potency / M. E. Giorgi, R. Agusti, R.M. de Lederkremer Beilstein // J Org Chem. -2014. -№10. - P. 1433-1444.

93. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, World Health Organization, 2012.

94. Gopurappilly, R. Pancreatic tissue resident mesenchymal stromal cell (MSC)-like cells as a source of in vitro islet neogenesis./ R. Gopurappilly, V. Bhat, R.J. Bhonde // Cell biochem. - 2013. - Apr 19. Doi: 10.1002/jcb. 24572.

95. Hamidi, M. Pharmacokinetic consequences of pegylation / M. Hamidi, A. Azadi, P. Rafiei // Drug Delivery. - 2006. - Vol. 13. - P. 399-409.

96. Hansen, L. Glucagon-like pep-tide-1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like peptide-1-(9-36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine / L. Hansen, C.F. Deacon, C. Orskov et al. // Endocrinology. -1999. - Vol.140. - P. 5356-5363.

97. Hardikar, A.A. Functional maturation of fetal porcine beta-cells by glucagon-like peptide 1 and cholecystokinin / A.A. Hardikar, X.Y. Wang, L.J. Williams, J. Kwok, R. Wong, M. Yao, B.E. Tuch // Endocrinology. - 2002. -Vol.143(9). - P. 3505-14.

98. Harris, J. M. Effect of pegylation on pharmaceuticals / J. M. Harris, B. Robert // Nature Reviews Drug Discovery - 2003. - Vol. 2. - P. 214- 221.

99. Hinds, K. D. Protein conjugation, cross-linking, and PEGylation : biomaterials for Delivery and Targeting of Proteins and Nucleic Acids / K. D. Hinds. -R. I. Mahato, Ed. - CRC Press, Boca Raton, Fla, USA. - 2005. - P. 119-185.

100. Holman, N. Current prevalence of type 1 and type 2 diabetes in adults and children in the UK / N Holman, B Young, R.Gadsby // Diabet Med J Br Diabet Assoc. -2015. - Vol.32: - P.1119-20. doi:10.1111/dme.12791.

101. Holst, J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1 / J.J. Holst // Physiol Rev. - 2007. - Vol.87. - P. 1409-1439.

102. Holt, S. Metabolic syndrome, syndrome X: syndrome X, Y, Z ...? (Clinical report) / S. Holt // Townsend Letter: The Examiner of Alternative Medicine. -2007. - P. 91-92.

103. Hu, J Site-specific PEGylation of bone morphogenetic protein-2 cysteine analogues / J. Hu, V. Duppatla, S. Harth et al. // Bioconjug Chem. - 2010. - Vol. 21. -P. 1762-1772.

104. Humphreys, D. P. Alternative antibody Fab' fragment PEGylation strategies: combination of strong reducing agents, disruption of the interchain disulphide bond and disulphide engineering / D. P. Humphreys, S. P. Heywood, A. Henry et al. // Protein Eng Des Sel. - 2007. - Vol. 20. - P. 227-234.

105. IDF Diabetes Atlas Eighth Edition 2015. https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-atlas/13-diabetes-atlas-seventh-edition.html.

106. IDF Diabetes Atlas Eighth Edition 2017. http: //diabetesatlas. org/resources/2017-atlas.html.

107. Inverardi, L. Human bone marrow and adipose tissue mesenchymal stem cells: A user's guide. / L. Inverardi, N.S. Kenyon, C. Ricordi // Stem Cells. - 2010. -Vol.19. - P. 1449-1470.

108. Janzen, K.M. GLP-1 Agonists in Type 1 Diabetes Mellitus / K.M. Janzen, T.D. Steuber, S.A. Nisly // Ann Pharmacother. - 2016. - Vol.50(8). - P. 656-65. doi: 10.1177/1060028016651279.

109. Jevs^evar, S. PEGylation of therapeutic proteins / S. Jevs^evar, M. Kunstelj, V. G. Porekar // Biotechnol. J. - 2010. - Vol. 5. - P. 113-128.

110. Jokerst, J.V. Nanoparticle PEGylation for imaging and therapy / J.V.J okerst, T. Lobovkina, R.N. Zare, et al. // Nanomedicine. - 2011. - №6. - P. 715-728.

111. Jiang, J. Generation of insulin-producing islet-like clusters from human embryonic stem cells / J. Jiang, M. Au, K. Lu, A. Eshpeter, G. Korbutt, G. Fisk // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25(8). - P. 1940-1953. DOI: 10.1634/stemcells.2006-0761

112. Jiang, W. In vitro derivation of functional insulin-producing cells from human embryonic stem cells / W. Jiang, Y. Shi, D. Zhao, S. Chen, J. Yong, J. Zhang // Cell Research. - 2007. - Vol. 17(4). - P. 333-344. DOI: 10.1038/cr.2007.28

113. Kawasaki, E. Prevention of type 1 diabetes: from the view point of ß-cell damage / E. Kawasaki, N. Abiru, K. Eguchi // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2004. - Vol.66. - P.27-32.

114. Khandare, J. Polymer-drug conjugates: progress in polymeric prodrugs / J. Khandare, T. Minko // Progress in Polymer Science. - 2006. - Vol. 31, № 4. - P. 359397.

115. Kieffer, T.J. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV / TJ Kieffer, CH McIntosh, RA.Pederson // Endocrinology. - 1995. - Vol.136: - P.3585-3596.

116. Kieffer, T.J. The glucagon-like peptides / TJ Kieffer, JF.Habener // Endocrine Reviews. - 1999. - Vol.20(6). - P.876-913. DOI: 10.1210/er.20.6.876

117. Kielgast, U. Treatment of type 1 diabetic patients with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and GLP-1R agonists/ Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S.// Curr Diabetes Rev. - 2009. -Vol.5(4). - P.266-275.

118. Kielgast, U. Antidiabetic Actions of Endogenous and Exogenous GLP-1 in Type 1 Diabetic Patients With and Without Residual ß-Cell Function / U Kielgast, JJ Holst, S. Madsbad // Diabetes. - 2011. -Vol.60(5). -P.1599-1607. doi:10.2337/db10-1790.

119. Killander, D. Hypersensitive reactions and antibody formation during L-asparaginase treatment of children and adults with acute leukemia / D. Killander, A. Dohlwitz, L. Engstedt // Cancer. - 1976. - Vol. 37, № 1. - P. 220-228.

120. Kinstler, O. Mono-N-terminal poly(ethylene glycol)-protein conjugates / O. Kinstler, G. Molineux, M. Treuheit et al. // Adv Drug Deliv Rev. - 2002. - Vol. 54. - P. 477-485.

121. Knop, K. Poly(ethylene glycol) in drug delivery: pros and cons as well as potential alternatives / K. Knop, R. Hoogenboom, D. Fischer et al. // Angewandte Chemie—International Edition. - 2010. - vol. 49, № 36. - P. 6288-6308.

122. Kolate, A. PEG — A versatile conjugating ligand for drugs and drug delivery systems / A. Kolate, D. Baradia, S. Patil, I. Vhora, G. Kore, A. Misra // Journal of Controlled Release - 2014. - Vol.192. -.67-81. doi:10.1016/j.jconrel.2014.06.046

123. Kontermann, R. E. Strategies to extend plasma half-lives of recombinant antibodies / R. E. Kontermann // BioDrugs. - 2009. - Vol. 23. - P. 93-109.

124. Kroon, E. Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive insulin-secreting cells in vivo / E. Kroon, L.A. Martinson, K. Kadoya, A.G. Bang, O.G. Kelly, S. Eliazer // Nature Biotechnology. - 2008. - Vol. 26(4). - P. 443-452. DOI: 10.1038/nbt1393

125. Lee, Y.S. PEGylated glucagon-like peptide-1 displays preserved effects on insulin release in isolated pancreatic islets and improved biological activity in db/db mice / Y.S. Lee, S-H Youn, Y Lee, K Byun, C. Lee // Diabetologia. - 2006. - Vol.49. -P.1608-1611 DOI: 10.1007/s00125-006-0234-3.

126. Lee, S.H. Synthesis, characterization, and pharmacokinetic studies of PEGylated glucagon-like peptide-1. / S.H. Lee, S. Lee, Y.S. Youn, D.H. Na, S.Y. Chae, Y. Byun, K.C. Lee // Bioconjug Chem. - 2005. - Vol. 16(2). - P.377-82.

127. Liddell, J. M. Production strategies for antibody fragment therapeutics / J. M. Liddell // BioPharm Int. - 2009. - Vol. 2. - P. 36-42.

128. Maeda, H. SMANCS and polymer- conjugated macromolecular drugs: advantages in cancer chemotherapy / H. Maeda // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 46. - P. 169-85.

129. Maehr, R. Generation of pluripotent stem cells from patients with type 1 diabetes / R. Maehr, S. Chen, M. Snitow, T. Ludwig, L. Yagasaki, R. Goland // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2009. - Vol. 106(37). - P. 15768-15773. DOI:10.1073/pnas.0906894106.

130. Masiello, P. Experimental NIDDM: development of a new model in adult rats administered streptozotocin and nicotinamide / P.Masiello, C.Broca, R.Gross, et al. // Diabetes. - 1998. - Vol 47. - P. 224-229.

131. Minami, K. Lineage tracing and characterization of insulin-secreting cells generated from adult pancreatic acinar cells. /Minami K., Okuno M., Miyawaki K., Okumachi A., Ishizaki K., Oyama K., Kawaquchi M., Ishizuka N., Iwanaqa T., Seino S. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - October 18. - 102(42). - Р. 15116-15121.

132. Minami, K. Current status of regeneration of pancreatic ß-cells. / Minami K., Seino S. //Journal of Diabetes investigation. - 2013. - Volume 4. - Issue 2. - Р. 131-141.

133. Mishra, P. PEGylation in anti-cancer therapy: An overview / P. Mishra, B. Nayak, R.K. Dey // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2016. - Vol. 11(3). -Р. 337-348.

134. Molin, M.D. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Expression in Normal and Neoplastic Human Pancreatic Tissues. /Molin MD, Kim H, Blackford A, Sharma R, Goggins M. //Pancreas. - 2016. - 45. - Р. 613-619.

135. Molineux, G. The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta) / G. Molineux // Curr. Pharm. Des. - 2004. - Vol. 10. - P. 1235-1244.

136. Morrish, N.J. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes / N.J. Morrish, S.L. Wang, L.K. Stevens, J.H. Fuller, H. Keen // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44 (2). - P.14-21.

137. Nathan, D.M. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care / D.M. Nathan, M.B. Davidson, R.A. DeFronzo, R.J. Heine, R.R. Henry, R. Pratley, B. Zinman // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P.753-759.

138. Nauck, M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors / M. Nauck // Diabetes Obes Metab. - 2016. -Vol.18(3). - Р. 203-16. doi: 10.1111/dom.12591.

139. Nostro, M.C. Efficient generation of NKX6-1+ pancreatic progenitors from multiple human pluripotent stem cell lines / M.C. Nostro, F. Sarangi, C. Yang // Stem Cell Rep. - 2015. - №4. - P. 591-604.

140. Okano, H. Steps toward safe cell therapy using induced pluripotent stem cells / H. Okano, M. Nakamura, K. Yoshida, Y. Okada, O. Tsuji, S. Nori // Circulation Research. - 2013. - Vol. 112(3). - P. 523-533. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

141. Okuno, M. Generation of insulin-secreting cells from pancreatic acinar cells of animal models of type 1 diabetes / M Okuno, Minami K, Okumachi A, et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. Jan; - Vol.292(1).- 1 P. 58-65.

142. Pacini, G. Reappraisal of the intravenous glucose tolerance index for a simple assessment of insulin sensitivity in mice / G Pacini, M Ahren, B. Ahren // American Journal of Physiology. -2009. - Vol. 296, № 5. - P.1316-1324.

143. Pagliuca, F.W. How to make a functional ß-cell / F.W. Pagliuca, D.A. Melton //Development. -2013. - Vol. 140(12). - P.2472-2483. doi: 10.1242/dev.093187.

144. Pagliuca, F.W. Generation of functional human pancreatic beta cells in vitro / F.W. Pagliuca, J.R. Millman, M. Gurtler // Cell. - 2014. - Vol. 159. - P. 428439.

145. Pisal, DS. Delivery of therapeutic proteins / DS Pisal, MP Kosloski, SV. Balu-Iyer // J Pharm Sci. - 2010. - Vol. 99(6). - P.2557-2575. doi: 10.1002/jps.22054

146. Plamboeck, A. Neutral endopeptidase 24.11 and dipeptidyl peptidase IV are both mediators of the degradation of glucagon-like peptide 1 in the anaesthetised pig / A Plamboeck, JJ Holst, RD Carr, CF. Deacon // Diabetologia. - 2005. - Vol.48. -P.1882-1890.

147. Zhang Q. Maternal Chromium Restriction Leads to Glucose Metabolism Imbalance in Mice Offspring through Insulin Signaling and Wnt Signaling Pathways / Qian Zhang, Xiaofang Sun, Xinhua Xiao, Jia Zheng, Ming Li, Miao Yu, Fan Ping,

Zhixin Wang, Cuijuan Qi, Tong Wang and Xiaojing Wang. // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17(10). - P. 1767.

148. Quiskamp, N. Differentiation of human pluripotent stem cells into ß-cells: Potential and challenges / N. Quiskamp, J.E.Bruin, T.J. Kieffer // Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2015. - Vol. 29 (6). - P. 833-847.

149. Rajender, R.K. Use of peginterferon alfa-2a (40 KD) (Pegasys) for the treatment of hepatitis C / R.K. Rajender, M.W. Modi, S. Pedder // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2002. - Vol. 54, № 4. - P. 571-586.

150. Riley, T. The benefits and challenges of PEGylating small molecules / T.Riley, J. Riggs-Sauthier // Pharm Technol. -2008. - Vol.32. -P. 88-94.

151. Ringsdorf, H. Structure and properties of pharmacologically active polymers / H. Ringsdorf // Journal of Polymer Science Part C. - 1975. - № 51. - P. 135153.

152. Roglic, G. The burden of mortality attributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000 / G. Roglic, N. Unwin, P.H. Bennett, C. Mathers, J. Tuomilehto, S. Nag // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28(9). - P. 2130-2135.

153. Satchi-Fainaro, R. Synthesis and characterization of a catalytic antibody-HPMA copolymer-conjugate as a tool for tumor selective prodrug activation. / R. Satchi-Fainaro, W. Wrasidlo, H.N. Lode et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. -2002. - vol. 10, № 9. - P. 3023-3029.

154. Sato, H. Enzymatic procedure for site-specific pegylation of proteins / H. Sato // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2002. - Vol. 54. - P. 487-504.

155. Saudek, C.D. Implantable insulin pump vs multiple-dose insulin for non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized clinical trial. Department of Veterans Affairs Implantable Insulin Pump Study Group / C.D. Saudek, W.C. Duckworth, A. Giobbie-Hurder, W.G. Henderson, R.R. Henry, D.E. Kelley, S.V. Edelman, F.J. Zieve, R.A. Adler, J.W. Anderson, R.J. Anderson, B.P. Hamilton, T.W. Donner, M.S. Kirkman, N.A. Morgan // JAMA: the journal of the American Medical Association. -1996. - Vol. 276(16). - P. 1322-1327. DOI: 10.1001/jama.1996.03540160044031.

156. Schiavon, O. Therapeutic proteins: a comparison of chemical and biological properties of uricase conjugated to linear or branched poly(ethylene glycol) and poly(N- acryloylmorpholine) / O. Schiavon, P. Caliceti, P. Ferruti, F.M. Veronese // Farmaco. - 2000. - Vol. 55. - P. 264-69.

157. Seaberg R.M., Smukler S.R., Kieffer T.J., Enikolopov G., Asghar Z., Wheeler M.B., Korbutt G., van der Kooy D. Clonal identification of multipotent precursors from adult mouse pancreas that generate neural and pancreatic lineages //Nature biotechnology. - 2004. - Vol. 22(9). - P. 1115-24.

158. Shashwat, S.B. Polyethylene glycol)-Prodrug Conjugates:Concept, Design, and Applications /S.B. Shashwat, A. Naval, P. Rajesh et al. // Hindawi Publishing Corporation Journal of Drug Delivery. - 2012.

159. Simmons, K.M. Immune Intervention and Preservation of Pancreatic Beta Cell Function in Type 1 Diabetes / K.M. Simmons, P.A. Gottlieb, A.W. Michels // Curr Diab Rep. - 2016. - Vol. 16. - P. 97.

160. Stanekzai, J. Treatment options for diabetes: Potential role of stem cells / J Stanekzai, ER Isenovic, SA.Mousa // Diabetes Research and Clinical Practice. -2012. -Vol. 98(3): - P.361-368. D0I:http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010.

161. Sugiyama, T. Conserved markers of fetal pancreatic epithelium permit prospective isolation of islet progenitor cells by FASC /Sugiyama T., Rodriguez R.T., McLean G.W., Kim S.K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 175180.

162. Suzuki, A. Prospective Isolation of Multipotent Pancreatic Progenitors Using Flow-Cytometric Cell Sorting. / A. Suzuki, H. Nakauchi, H. Taniguchi //Diabetes. - 2004. - V. 53. - N. 8. - P. 2143-2152.

163. Su, X. Significant role for Fas in the pathogenesis of autoimmune diabetes / X Su, Q Hu, J. M. Kristan // J. immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 2523-2532.

164. Suarez-Pinzon, WL. Combination therapy with glucagon-like peptide-1 and gastrin restores normoglycemia in diabetic NOD mice / W.L. Suarez-Pinzon, R.F.

Power, Y. Yan, C. Wasserfall, M. Atkinson, A. Rabinovitch // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 3281-3288

165. Sundstrom, L. The acute glucose lowering effect of specific GPR120 activation in mice is mainly driven by glucagon-like peptide 1 / L Sundstrom, S Myhre, M Sundqvist, et al. // Irwin N, ed. PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12(12):e0189060. doi:10.1371/journal.pone.0189060.

166. Tamai, H. Prediction of sustained response to low-dose pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with genotype 1b and high hepatitis C virus level using viral reduction within 2 weeks after therapy initiation / H. Tamai, N. Shingaki, T. Shiraki et al. // Hepatol Res. - 2011. - Vol. 41. - P. 1137-1144.

167. Tang, D.Q. In Vivo and In Vitro Characterization of Insulin-Producing Cells Obtained From Murine bone Marrow. /Tang D.Q., Cao L.Z., Burkhardt B.R., Xia C.Q., Litherland S.A., Atkinson M.A., Yang L.J. //Diabetes. - 2004. - № 7. - P. 17211732.

168. Tateishi, K. Generation of insulin-secreting islet-like clusters from human skin fibroblasts / K. Tateishi, J. He, O. Taranova, G. Liang, A.C. D'Alessio, Y. Zhang // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283(46). - P. 31601-31607. DOI: 10.1074/jbc.M806597200

169. Thatava, T. Indolactam V/GLP-1-mediated differentiation of human iPS cells into glucose-responsive insulin-secreting progeny / T. Thatava, T.J. Nelson, R. Edukulla, T. Sakuma, S. Ohmine, J.M. Tonne // Gene Therapy. - 2011. - Vol. 18(3). -P. 283-293. DOI: 10.1038/gt.2010.145.

170. Todd, J.A. Panning for gold: genome-wide scanning for linkage in type 1 diabetes / J.A. Todd, M. Farrall //Hum Mol Genet. - 1996. - № 5. - P. 1443-1448.

171. Underwood, C.R. Crystal structure of glucagonlike peptide-1 in complex with the extracellular domain of the glucagon-like peptide-1 receptor / C.R. Underwood, P. Garibay, L.B. Knudsen, S. Hastrup, G.H. Peters, R. Rudolph, S. Reedtz-Runge // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285. - P.723-730.

172. Van Belle, T.L. Type 1 Diabetes: Etiology, Immunology, and Therapeutic Strategies / T.L. Van Belle, K.T. Coppieters, M.G.Von Herrath // Physiological Reviews. - 2011. - Vol. 91(1). - P. 79-118. DOI: 10.1152/physrev.00003.2010.

173. Vereschagin, E. I. Radiation Technology in the Preparation of Polyethylene Oxide Hydrophilic Gels and Immobilization of Proteases for Use in Medical Practice / E. I. Vereschagin, D. H. Khan, A. W. Troitsky et al. // Arch. Pharm. Res. - 2001. - Vol. 24. - N 3. - P. 229-233.

174. Veronese, F.M. PEGylation, successful approach to drug delivery / F.M. Veronese, G. Pasut // DDT. - 2005. - Vol. 10, № 21. - P. 1451-1458.

175. Wallner, K. Stem cells and beta cell replacement therapy: a prospective health technology assessment study / K. Wallner, R.G. Pedroza, I. Awotwe, J.M. Piret, P.A. Senior, A.M. Shapiro and C. McCabe // BMC Endocr Disord. - 2018. - Vol. 18. -P. 6. doi: 10.1186/s12902-018-0233-7

176. Westerlind, U. Synthetic Vaccines Consisting of Tumor-Associated MUC1 Glycopeptide Antigens and a T-Cell Epitope for the Induction of a Highly Specific Humoral Immune Response / U. Westerlind, A. Hobel, N. Gaidzik et al. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - Vol. 47. - P. 7551-7556.

177. Whiting, D.R. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030 / DR Whiting, L Guariguata, C Weil, J. Shaw // Diabetes research and clinical practice. - 2011. - Vol. 94(3). - P. 311-321. DOI: 10.1016/j.diabres.2011.10.029.

178. World Health Organization /Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2).

179. World Health Organization / Global status report on noncommunicable diseases 2017. Geneva, World Health Organization, 2018.

180. Zanini, C. Differentiation of Mesenchymal Stem Cells Derived from Pancreatic Islets and Bone Marrow into Islet-Like Cell Phenotype. /Zanini C., Bruno S.,

Mandili G., Baci D., Cerutti F., Cenacchi G., Izzi L., Camussi G., Forni M. // PLoS One. - 2011. - 6(12). - e28175.

181. Zhang, D. Highly efficient differentiation of human ES cells and iPS cells into mature pancreatic insulin-producing cells / D. Zhang, W. Jiang, M. Liu, X. Sui, X. Yin, S. Chen // Cell Research. - 2009. - Vol. 19(4). - P. 429-438. DOI: 10.1038/cr.2009.28.

182. Zhou, Q. A multipotent progenitor domain guides pancreatic organogenesis / Zhou Q., Law A.C., Rajagopal J. et al. // Dev. Cell. - 2007. - Vol. 13. - P. 103-114.