Половые различия в формировании сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы легких и эффектах пегилированного глюкагоноподобного пептида 1 (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Курочкина Ирина Витальевна

• Курочкина Ирина Витальевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Курочкина Ирина Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метаболический синдром

1.2 Половые различия при метаболическом синдроме

1.3 Хроническая обструктивная болезнь легких

1.4 Половые различия при хронической обструктивной болезни легких

1.5 Сочетание метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких

1.6 Половые различия в сочетанной патологии: метаболический синдром и хроническая обструктивная болезнь легких

1.7 Половые различия стволовых клеток

1.8 Половые различия в действии лекарственных препаратов

1.9 Глюкагоноподобный пептид

1.10 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Реагенты

2.3 Экспериментальная модель

2.4 Введение и дозы нативной и пегилированной форм глюкагоноподобного пептида

2.5 Дизайн исследования

2.6 Методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1 Половые различия в формировании сочетанной патологии

метаболических нарушений и эмфиземы легких

3.1.1 Индекс ЛИ и индекс массы тела

3.1.2 Липопротеидный спектр сыворотки крови

3.1.3 Глюкозотолерантный тест

3.1.4 Гистологическое исследование

3.1.5 Иммуногистохимическое исследование легких

3.1.6 Цитометрическое исследование клеток ангиогенеза

3.2 Половые различия в фармакологических эффектах пегГПП-1 и

ГПП-1 при сочетании метаболических нарушений и эмфиземы

легких

3.2.1 Индекс ЛИ и индекс массы тела

3.2.2 Липопротеидный спектр сыворотки крови

3.2.3 Концентрация глюкозы в сыворотке крови при проведении ГТТ

3.2.4 Гистологическое исследование поджелудочной железы

3.2.5 Гистологическое исследование легких

3.2.6 Иммуногистохимическое исследование экспрессии маркера CD31 в легких

3.2.7 Цитометрическое исследование клеток ангиогенеза

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Половые различия в формировании сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы легких и эффектах пегилированного глюкагоноподобного пептида 1 (экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования

В клинической практике метаболический синдром (МС) определяется наличием трех из следующих пяти факторов риска: абдоминальное ожирение, повышенные уровни триглицеридов, уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПВП), высокое кровяное давление (гипертония) и повышенные уровни глюкозы в крови натощак [Lusis AJ, Attie AD, Reue K., 2008]. Половые различия в некоторых аспектах гомеостаза глюкозы и энергетическом балансе представляют собой важный источник факторов, которые могут привести к развитию особенностей МС у мужчин и женщин [Mauvais-Jarvis F., 2017]. Половые различия существуют в таком компоненте МС как ожирение. Например, женщины подвергаются большему риску метаболических нарушений, потому что у них больше жира, меньше мышечная масса, больше подкожной жировой ткани и, следовательно, более высокая резистентность к инсулину, чем у мужчин, что связывается с гормональными различиями и диетой [Karastergiou, K. et al., 2012; Mundi, M.S., Koutsari, C., Jensen, M.D., 2014; Karpe, F., Pinnick, K.E., 2015; Karastergiou, K., Fried, S.K., 2017]. У женщин выработались специфические механизмы, способствующие накоплению жировой ткани, тогда как мобилизация запасов жира имеет тенденцию быть более эффективной у мужчин, известны половые различия в профилях липопротеинов [Link JC, Reue K., 2017].

Существующие половые различия в основных метаболических путях могут способствовать патогенезу различных заболеваний лёгких [Agarwal AR, Yin F, Cadenas E., 2014; Titz B. et al. 2016]. В клинической практике такого заболевания лёгких, как хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) выделяют группу пациентов с ХОБЛ, у которых обнаружен метаболический синдром. Эти пациенты имели более высокий индекс массы тела (ИМТ) по сравнению с пациентами с ХОБЛ без метаболического синдрома [Cebron Lipovec N. et al., 2016]. Клиническая картина и течение ХОБЛ часто

различаются у женщин и мужчин [Äberg J. et al., 2019]. Отмечается, что ХОБЛ с метаболическим синдромом также чаще болеют женщины, чем мужчины. Распространенность МС в группе ХОБЛ составило 18,5% для мужчин и 38,5% для женщин [Kim J.H., Yoo J.Y., Kim H.S., 2019].

Жирные кислоты являются важным источником энергии. При катаболизме жирных кислот производится в разы больше АТФ на моль, чем при окислении глюкозы [Walther TC, Farese RV Jr., 2012; Shimano H, Sato R., 2017; Martinez-Outschoorn U.E. et al., 2017]. Последние сообщения указывают на то, что изменения липидного обмена позволяют легочной ткани соответствовать тем потребностям в энергии, которые необходимы для пациентов с ХОБЛ [Chen Haipin et al., 2019]. С другой стороны, изменения в основных путях липидного обмена (катаболизм, анаболизм) вносят определённый вклад в патогенезе ХОБЛ. В частности, при ожирении инициируются те анаболические пути, которые вовлечены в синтез активных молекул, непосредственно участвующих в воспалении [Chen Haipin et al., 2019]. Таким механизмом ожирение снижает функции лёгких и повышает тяжесть заболеваемости ХОБЛ [Hanson C. et al., 2014; Lambert A.A. et al., 2017].

Понимание гендерно-специфических механизмов заболевания имеет важное значение для поиска индивидуальных стратегий эффективного лечения у пациентов с МС и ХОБЛ. На настоящий момент известны различия в гистологии лёгких, их функциональной активности и образе жизни мужчин и женщин применительно к ХОБЛ и МС. Так, в обзоре Kim J.H. с соавторами (2019) указывается на то, что по сравнению с мужчинами у женщин меньше альвеол, а их диаметр дыхательных путей относительно мал по сравнению с размером лёгких; таким образом, функция легких имеет тенденцию резко снижаться по мере увеличения сердечно-сосудистых факторов риска, таких как ожирение. Более того, эстрогены, могут снижать функцию легких. В обзоре Zore T. с соавторов (2018) обращают внимание на клетки-предшественники адипоцитов как на потенциальный фактор, влияющий на половые различия в увеличении жировой ткани, и на гемопоэтические стволовые клетки как на

фактор, обуславливающий половые различия воспалительного ответа. В свете вышеизложенных половых различий гомеостаза глюкозы и энергетического баланса, липидного обмена и других параметров метаболического синдрома весьма уместно поставить вопрос о различиях лечения сочетанной патологии ХОБЛ с МС по полу с учётом стволовых и прогениторных клеток.

Ранее нами была показана эффективность назначения инкретина глюкагоноподобного пептида-1 (Г1111-1 ) для лечения эмфиземы лёгких и стимуляции регенерации эндотелия лёгких у мышей с ожирением [Skurikhin E.G. et al., 2019]. Регенераторные эффекты ГПП-1 были обусловлены многими механизмами, но мы выделяем действие инкретина на эндотелиальные прогениторные клетки. Между тем, в организме ГПП-1 расщепляется в течение нескольких минут дипептидилпептидазой-4. С этим мы связываем достаточно низкую регенеративную активность инкретина. Положительный пример использования пегилирования для сохранения фармакологически активных молекул и создания эффективных лекарств известен давно. Для повышения стабильности биологически активных молекул были разработаны различные формы их пегилированных аналогов. Конъюгированные с полиэтиленгликолем молекулы обладают большей физической стабильностью, меньшей растворимостью, пониженной чувствительностью к протеолитическим ферментам и более низкой иммуногенностью по сравнению с нативной молекулой [Дыгай А.М., Артамонов А.В., Бекарев А.А. и др., 2010; Thomson C.B., Shepard H.M., O'Connor P.M. et al., 2010; Skurikhin E., Madonov P., Pershina O. et al., 2021]. Такие структуры предлагаются использовать для таргетной терапии.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение особенностей формирования нарушений в мужском и женском организме при сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы, а также исследование в этих условиях половых различий в эффектах пегилированного аналога глюкагоноподобного пептида 1.

Степень разработанности темы исследования:

Анализ и оценка современных баз данных привели к общему выводу, что лечение коморбидных состояний (в том числе наличие метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких) у мужчин и женщин требует понимание половых различий в их формировании и разрешении. Кроме этого, у мужчин и женщин необходимо формирование картины процессов регенерации такой системы как система эндотелия, которая во многом определяет гомеостаз как целостностной системы и отдельных его элементов, в том числе легких. Все эти позиции на настоящий момент развития медико-биологической науки слабо разработаны. В проанализированной научной литературе эффективных подходов медикаментозного лечения сочетанного заболевания МС и ХОБЛ для мужчин и женщин не выявлено.

Цель исследования

Изучить половые различия в формировании нарушений и эффектах пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида 1 в условиях сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы легких.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности развитии сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы легких у самок и самцов мышей линии С57BL/6;

2. Изучить влияние пегилированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 на гипергликемию, дислипидемию, ожирение у самцов и самок при моделировании сочетанной патологии;

3. Оценить половые различия в действии пегилированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 на повреждения поджелудочной железы и легочной ткани в условиях сочетания метаболических нарушений и эмфиземы легких;

4. Исследовать особенности действия пегилированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 на регенерацию эндотелия легких самок и самцов в условиях сочетанной патологии;

5. Оценить влияние пегилированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 на эндотелиальные прогениторные клетки, перициты, сосудистые гладкомышечные клетки и клетки просвета зарождающегося сосуда самцов и самок при сочетанной патологии.

Научная новизна работы

Впервые на лабораторных животных (мыши линии С57BL/6) показаны половые различия в содержании эндотелиальных прогениторных клеток в костном мозге, легких и крови. На модели сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы легких продемонстрирована зависимость мобилизации и миграции эндотелиальных прогениторных клеток, клеток просвета зарождающегося сосуда, сосудистых гладкомышечных клеток и перицитов от липидного обмена и обмена глюкозы. В этих условиях у самцов более выраженные дислипидемия, гипергликемия и нарушения мобилизации и миграции клеток ангиогенеза, чем у самок.

Получены данные, указывающие на противовоспалительную, противоэмфизематозную и регенеративную активности пегилированного аналога глюкагоноподобного пептида 1 (пегГПП-1) у самцов и самок в условиях сочетанной патологии. Дополнительно у самок пегГПП-1 препятствует дислипидемии, ожирению и гипергликемии, рекрутирует в легкие клетки просвета зарождающегося сосуда и эндотелиальные прогениторные клетки иммунофенотипа CD45-CD31+CD34+.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные вносят существенный вклад в понимание жизнедеятельности клеток ангиогенеза у самок и самцов лабораторных животных в норме и условиях последовательного моделирования

метаболических нарушений и эмфиземы легких. Выявлены факторы (дислипидемия и гипергликемия), лежащие в основе половых различий в нарушениях структуры легких при сочетанной патологии.

В условиях сочетанной патологии показана возможность коррекции пегГПП-1 жирового обмена, обмена глюкозы, воспаления и повреждений поджелудочной железы и легких, а также ускорения регенерации эндотелия преимущественно у самок. Материалы исследования фармакологического раздела НИР диссертации указывают на перспективность продолжения исследования пегГПП-1 в целях создания отечественного препарата для лечения сочетанного заболевания метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких у женщин.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является экспериментальным исследованием. Используемые методы, современные и высокоинформативные, соответствуют поставленным задачам, все технические решения были выполнены с использованием оборудования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ. Объектом исследования выступали лабораторные животные (мыши самцы и самки линии С57BL/6), клетки ангиогенеза (эндотелиальные прогениторные клетки, сосудистые гладкомышечные клетки, клетки просвета зарождающегося сосуда и перициты) и пегилированная форма аналога глюкагоноподобного пептида 1 (пегГПП-1).

У лабораторных животных моделировали сочетанную патологию метаболические нарушения и эмфизему легких. Метаболические нарушения вызывались глутаматом натрия, эмфизема легких - липополисахаридом (ЛПС) и экстрактом сигаретного дыма (ЭСД).

В научно-исследовательской работе (НИР) использовали гистологические и иммуногистохимические методы для изучения на препаратах легких и поджелудочной железы повреждений тканей, воспаления и клеточной регенерации. Биохимические методы позволили оценить концентрацию

глюкозы в крови при проведении глюкозотолерантного теста (ГТТ) и липопротеидный спектр сыворотки крови. Методом проточной цитофлуометрии определили иммунофенотип клеток ангиогенеза (эндотелиальные прогениторные клетки, перициты, сосудистые гладкомышечные клетки и клетки просвета зарождающегося сосуда) и их содержание в костном мозге, крови и лёгких.

В условиях сочетания метаболических нарушений и эмфиземы легких изучали особенности развития нарушений в различных тканях и реакцию клеток ангиогенеза у самок и самцов мышей линии C57BL/6. На сочетанной модели патологии проведено исследование половых различий эффектов и механизмов действия пегГ1111-1 в сравнении с нативной формой ГПП-1.

Статистический анализ полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием пакета SPSS (версия 15.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США).

Положения, выносимые на защиту:

1. На экспериментальной модели сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы легких показаны половые различия в развитии коморбидных заболеваний: дислипидемия, ожирение, гипергликемия, разрушение легочной ткани и нарушение процессов регенерации эндотелия легких у самцов выражены в большей степени, чем у самок.

2. Независимо от пола пегГПП-1 оказывает противовоспалительное действие, препятствует разрушению межальвеолярных перегородок, сокращает площадь эмфиземы, ускоряет регенерацию эндотелия в условиях сочетания метаболического синдрома и эмфиземы легких. Дополнительно у самок пегГПП-1 вызывает снижение индекса Ли, индекса массы тела и уровня глюкозы в крови.

3. При сочетанной патологии выявлены половые различия в реакции клеток ангиогенеза на введение пегГПП-1: у самок наблюдается усиление рекрутирования клеток просвета зарождающегося сосуда и CD45-CD31+CD34+

ЭПК в поврежденные легкие, у самцов - сосудистых гладкомышечных клеток. В этих условиях ГПП-1 нарушает процессы мобилизацию и миграцию клеток у самцов и самок.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов диссертационной работы подтверждается большим количеством экспериментальных исследований на модели сочетанной патологии метаболических нарушений и эмфиземы легких с использованием лабораторных животных, выбором оригинальных технологических решений и современных методов изучения стволовых клеток взрослого организма, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на III Всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» (Томск, 2022).

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации и индексируемых в международных реферативных базах данных и системах цитирования Web of Science и Scopus, глава в зарубежной монографии «Chapter from book. Peptides for Health Benefits» международного издательства Multidisciplinary Digital Publishing Institute, получен 1 патент РФ на изобретение.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационное исследование выполнялось при поддержке научной части программы крупного научного проекта по приоритетным направлениям научно-технологического развития в рамках подпрограммы «Фундаментальные научные исследования для долгосрочного развития и обеспечения конкурентоспособности общества и государства» государственной программы

Российской Федерации «Научно-технологическое развитие Российской Федерации» и в соответствии с Соглашением о предоставлении из федерального бюджета грантов в форме субсидий № 075-15-2020-773 по теме: «Молекулярно-клеточные механизмы онкологических, иммунных, метаболических заболеваний, моделирование и экспериментальное обоснование методов репрограммирования и онкотаргетинга».

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в изучении разработанности проблемы и анализе литературы по обозначенной теме; планировании и выполнении экспериментальных исследований; в получении, статистической обработке, анализе и интерпретации результатов исследования; в подготовке публикаций в зарубежных и отечественных изданиях.

Реализация и внедрение результатов исследования

Получен патент на изобретение №2759231 «Способ стимуляции регенерации эндотелия легких при сочетании метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких у женщин».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками, 19 таблицами и состоит из введения, 4 глав (Обзор литературы, Материал и методы исследования, Результаты собственных исследований, Обсуждение полученных результатов), заключения, выводов, списка сокращений, списка цитируемой литературы, включающего 174 источника, из них 15 отечественных и 159 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Метаболический синдром

Общие сведения

Метаболический синдром (МС) представляет собой группу различных состояний, которая включает в себя абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемию, повышенное артериальное давление, протромботическое и провоспалительное состояния, неалкогольную жировую болезнь печени и репродуктивные расстройства [Cornier M.A. et al. 2008].

До сих пор основная причина метаболического синдрома неизвестна [Myers J. et al., 2019]. Некоторые исследователи высказываются о том, что инсулинорезистентность играет причинную роль, но до настоящего времени убедительных доказательств этому нет. C. Lemieux с соавторами предположили, что висцеральное ожирение и дислипидемия являются центральными компонентами, но в ряде публикаций это оспаривается [Lemieux C. et al., 2009]. Более корректно говорить о нескольких задействованных в развитии МС различных факторов, многие из которых, возможно, связаны с изменениями в образе жизни [Alberti K.G. et al., 2005].

Этиология и факторы риска

Избыточное питание. Наиболее важным фактором внешней среды, способствующим развитию МС, является избыточное употребление пищи, содержащей жиры. В основе накопления жировых масс в организме лежит переедание животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты. При условии, когда масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его окислению, происходит развитие и прогрессирование ожирения.

Гиподинамия. Совокупность факторов риска метаболического синдрома - ожирение, дислипидемия, гипертония и инсулинорезистентность в определенной степени связаны с малоподвижным образом жизни [Myers J. et al., 2019]. По данным NDSR (2020) малоподвижный образ жизни является основной движущей силой увеличения распространенности метаболического синдрома [National Diabetes Statistics Report, 2020]. При гиподинамии происходит замедление липолиза и утилизации триглицеридов (ТГ) в мышечной и жировой ткани, что закономерно приводит к развитию ожирения и инсулинорезистентности (ИР).

Генетическая предрасположенность

Генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии метаболического синдрома, и ее влияние может варьировать от 10% до 30% [Myers J. et al., 2019]. Так, Povel C.M. с соавторами показали, что восемь однонуклеотидных полиморфизмов (англ. Single nucleotide polymorphism, SNP) связаны с дислипидемией при метаболическом синдроме [Povel C.M. et al., 2011]. В рамках проведения другого полногеномного поиска ассоциаций (англ. Genome-Wide Association Studies, GWAS) обнаружено, что фактор транскрипции 7-like 2 (TCF7L2), который является частью пути передачи сигналов Wnt сигнального пути клетки, опосредует предрасположенность признака метаболического синдрома к развитию диабета и дислипидемии [Palizban A. et al., 2017]. Другой пример генетической детерминанты метаболического синдрома - это вариант гена кавеолина-1 (англ. Caveolin 1, CAV1), связанный с инсулинрезистентностью [Baudrand R. et al., 2015].

Эпидемиология

Эксперты ВОЗ охарактеризовали МС как «пандемию XXI века». За последние 40 лет рост ожирения стал серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире [Hirode G. et al., 2020; Guo D. et al., 2021; Takebe N. et al., 2021]. До недавнего времени диабет 2 типа и метаболический

синдром считались заболеванием взрослых. Однако, с увеличением заболевания ожирением среди молодых людей становится очевидным, что высокими темпами происходит омоложение МС, сахарный диабет 2 типа (СД2) и метаболический синдром могут проявляться в детстве, и, что немаловажно, у всех этнических групп [Eckel Robert H. et al., 2005].

По современным представлениям исходами метаболического синдрома являются ожирения и сахарному диабету 2 типа. Частота МС преимущественно соответствует частоте ожирения и СД2. Согласно атласу диабета International Diabetes Federation (IDF) [Ogurtsova K. et al., 2017], глобальная распространенность диабета составляла 8,8% (415 млн. человек) по состоянию на 2015 год и, как ожидается, вырастет до 10,4% (642 млн. человек) к 2040 году [Saklayen M.G., 2018]. В проанализированной литературе нет аналогичных данных о состоянии в настоящий период и перспективы заболеваемости метаболического синдрома. Это объясняется трудностью его диагностики. Но, поскольку МС примерно в три раза более распространен, чем диабет, глобальная распространенность заболевания на настоящий временной отрезок может оцениваться в четверть населения мира. Другими словами, более миллиарда человек в мире сейчас поражены метаболическим синдромом [Saklayen M.G., 2018; Lear S.A. et al., 2019]. В Российской Федерации предположительно 40% населения имеют 2 компонента МС, у 11% населения определяют 3 и более компонента [Иванова Е.Г., Фомин И.В., 2022].

Патогенез

Метаболический синдром представляет собой сложное патофизиологическое состояние, которое возникает из-за дисбаланса потребления калорий и расхода энергии, а также зависит от генетической предрасположенности, преобладания сидячего образа жизни над физической активностью и других факторов. Абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность лежат в основе патофизиологии МС и его

отдельных компонентов [Eckel Robert H. et al., 2005; Hong Y. et al., 2007; Cornier M.A. et al., 2008]. Жировая ткань представляет собой не просто жировое депо, скорее всего, правильно говорить об эндокринном органе, который активно участвует в широком спектре метаболических процессов, включая воспаление, чувствительность к инсулину, липидный обмен и регуляцию артериального давления [Kajimura S., 2017]. По сравнению с другими жировыми отложениями висцеральный жир обладает повышенной метаболической активностью [Patel P., Abate N., 2013]. Жировая ткань состоит из адипоцитов, макрофагов и эндотелиальных клеток, которые способны синтезировать и секретировать белки (т.е. адипокины), такие как провоспалительные цитокины (TNF-a, IL-6, IFNy), метаболические гормоны (лептин, адипонектин, резистин, адипсин), факторы роста (к примеру, фактор роста эндотелия сосудов, VEGF) и регуляторы артериального давления (ингибитор-1 активатора плазминогена, PAI-1) и компоненты ренин-ангиотензиновой системы, которые могут оказывать местное и системное действие [White U.A., Tchoukalova Y.D., 2014; Kajimura S., 2017; Saklayen M.G., 2018; Kahn C. R. et al., 2019].

Гормон жировой ткани лептин подавляет аппетит и его дефицит или отсутствие вызывает ожирение. Другой гормон - адипонектин, имеет прямо противоположный эффект [Adamczak M., Wiecek A., 2013]. Адипонектин увеличивает чувствительность к инсулину, повышает выживаемость и функциональную активность бета-клеток поджелудочной железы [Chan S.M.H. et al., 2019; DeBoer M.D., 2019]. Воспаление жировой ткани было относят к фактору системной инсулинорезистентности [Francisco V. et al., 2019]. Об этом свидетельствует наличие макрофагов в жировой ткани [Patel P., Abate N., 2013]. Макрофаги жировой ткани играют важную роль в энергетическом обмене. Провоспалительные макрофаги (M1) способствуют стеатозу печени и адипогенезу, тогда как макрофаги (M2) показывают противовоспалительную активность [Jing Y. et al., 2017]. Продуцируемый жировой тканью TNF-a может повышать системную резистентность к

инсулину, способствует высвобождению жирных кислот из жировой ткани в кровоток. TNF-a также является мощным стимулом для продукции и секреции IL-6 и IL-8 адипоцитами и, таким образом, способствует дальнейшему высвобождению жирных кислот в результате липолиза жировой ткани. Избыток липидов в конечном итоге приводит к накоплению жира не только вокруг внутренних органов, но также и в тканях, таких органов, как печень, поджелудочная железа, скелетные мышцы и сердце [Nyman K. et al., 2018]. Кроме того, было продемонстрировано, что TNF-a способствует синтезу лептина из жировой ткани [Chan S.M.H. et al., 2019].

Стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) - это еще один важный фактор в патогенезе метаболического синдрома. В экспериментах на мышах Shan B. с соавторами показали, что стресс ЭПР, вызванный диетой с высоким содержанием жиров, зависит от активности a-изоформы инозитолзависимого фермента (inositol-requirmg enzyme 1 a, IRE1a). Дефицит фермента предотвращает ожирение, инсулинорезистентность и стеатоз печени, вызванные диетой с высоким содержанием жиров. Между тем, IRE1a оказывает ингибирующее действие на макрофаги M2 жировой ткани [Shan B. et al., 2017].

1.2 Половые различия при метаболическом синдроме

Жировая ткань

Ожирение - это растущая эпидемия, борьба с которой требует огромных финансовых вливаний в здравоохранение. Чтобы повысить клиническую эффективность лечения ожирения существует необходимость описать связанные с полом различия в вызванных ожирением расстройствах [Varghese M. et al., 2017].

Распределение жира значительно различается между мужчинами и женщинами [Nishizawa H., Shimomura I., 2019]. Половые различия в распределении жировой ткани были известны давно благодаря простым

измерениям толщины кожных складок, а также обхватов талии и бедер [Wells J.C., 2007]. Процентное содержание жира у мужчин составляет в среднем 1015%. Типичный диапазон для женщин составляет 20-30% [Wells J.C., 2007]. Жировую ткань организма можно условно разделить на незаменимый жир и накопленный жир. Незаменимый жир, расположенный в костном мозге, сердце, легких, печени, почках, кишечнике, мышцах и центральной нервной системе составляет около 3% массы тела у мужчин и 9% у женщин. Он содержит как триглицериды, так и другие соединения, такие как фосфолипиды. Накопленный жир составляет около 12% и 15% массы тела у мужчин и женщин соответственно [Wells J.C., 2007].

Используя МРТ-сканирование, Kuk J.L. и его коллеги [Kuk J.L. et al., 2005.] обнаружили, что у женщин больше подкожного жира, а у мужчин -значительно больше висцерального жира, причем эта половая разница увеличивается с увеличением окружности талии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курочкина Ирина Витальевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Апоптоз в развитии ремиссии сахарного диабета 1 типа / Т.В. Никонова, С.А. Прокофьев, В.А. Горелышева [и др.] // Сахарный диабет.

- 2006. - N 4. - С. 47-50.

2. Галстян, Г.Р. Клинические аспекты использования первого аналога человеческого ГПП-1 длительного действия - лираглутида при СД 2 типа / Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2009. - N 5. - С. 7-10.

3. Гемостимулирующие эффекты иммобилизированной гиалуронидазы и механизмы их развития при цитостатической миелосупрессии / А.М. Дыгай, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, N 5. -С. 528-531.

4. Дифференцировка стволовых и прогениторных b-клеток поджелудочной железы в инсулинсекретирующие клетки у мышей при сахарном диабете / Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова, Е.С. Хмелевская [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, N 12.

- С. 681-686.

5. Иванова, Е.Г. Артериальная гипертония и метаболический синдром у некоренных жителей Крайнего Севера / Е.Г. Иванова, И.В. Фомин // Профилактическая медицина. - 2022. - Т. 25, N 9. - С. 46-52.

6. Корпачев, В.В. Механизмы действия, безопасность и переносимость глиптинов - нового класса противодиабетических препаратов с инкретиновым эффектом / В.В. Корпачев, Н.М. Гурина // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - N 7. - С. 49-55.

7. Кытикова, О.Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких у женщин / О.Ю. Кытикова, Т.А. Гвозденко, В.В. Кнышова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2019. - N 72. - С. 103-111.

8. Лавренова, Е.А. Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия / Е.А. Лавренова, О.М. Драпкина // Ожирение и метаболизм. - 2020. - Т. 17, N 1. - С. 48-55.

9. Митина, Е.В. Рациональное диспансерное наблюдение пациентов молодого и среднего возраста при ХОБЛ: оптимизация диагностики заболевания с последующим курированием в амбулаторной практике / Е.В. Митина, Н.В. Стуров, В.И. Кузнецов // Трудный пациент. - 2020. - Т. 18, N 10. - С. 12-16.

10. Никитин, И.Г. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы / И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, Л.М. Гогова // Лечебное дело. - 2005. - N 4. - С. 18-24.

11. Панькив, В.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Возможности ситаглиптина в достижении компенсации сахарного диабета 2-го типа / В.И. Панькив // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - N 6. - С. 72-82.

12. Роль предшественников бета-клеток в регенерации, продуцирующих инсулин, бета-клеток поджелудочной железы под влиянием пегилированной формы глюкагонподобного пептида-1 / Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, А.А. Епанчинцев [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 165, N 5. - С. 587-591.

13. Спасов, А.А. Потенциал фармакологической модуляции уровня и активности инкретинов при сахарном диабете типа 2 / А.А. Спасов, Н.И. Чепляева // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61, N 4. - С. 488-496.

14. Шамонов, Н.А. Разработка промышленной технологии производства пегилированных форм интерферона альфа-2а и альфа-2Ь : дис. ... канд. биол. наук / Н.А. Шамонов. - Москва, 2015. - 163 с.

15. Эффекты пегилированной формы аналога глюкагоноподобного пептида-1 у мышей линии С57В1/6 в условиях оптимальной жизнедеятельности и стрептозотоцининдуцированного диабета / Е.Г. Скурихин, О.В. Стронин, А.А. Епанчинцев [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163, N 5. - С. 591-595.

16. A prevalent caveolin-1 gene variant is associated with the metabolic syndrome in Caucasians and Hispanics / R. Baudrand, M.O. Goodarzi, A. Vaidya [et al.] // Metabolism. - 2015. - Vol. 64, N 12. - P. 1674-1681.

17. A role for cell sex in stem cell-mediated skeletal muscle regeneration: female cells have higher muscle regeneration efficiency / B.M. Deasy, A. Lu, J.C. Tebbets [et al.] // J. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 177, N 1. - P. 73-86.

18. Adamczak, M. The adipose tissue as an endocrine organ / M. Adamczak, A. Wiecek // Semin. Nephrol. - 2013. - Vol. 33, N 1. - P. 2-13.

19. Adipokines: linking metabolic syndrome, the immune system, and arthritic diseases / V. Francisco, C. Ruiz-Fernandez, J. Pino [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2019. - Vol. 165. - P. 196-206.

20. Adiposity measurements and metabolic syndrome are linked through circulating neuregulin 4 and adipsin levels in obese adults / D. Guo, J. Liu, P. Zhang [et al.] // Front. Physiol. - 2021. - Vol. 12. - P. 667330.

21. Agarwal, A.R. Short-term cigarette smoke exposure leads to metabolic alterations in lung alveolar cells / A.R. Agarwal, F. Yin, E. Cadenas // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2014. - Vol. 51, N 2. - P. 284-293.

22. Airflow obstruction: is it asthma or is it COPD? / P. Rogliani, J. Ora, E. Puxeddu, M. Cazzola // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2016. - Vol. 11.

- P. 3007-3013.

23. Amacher, D.E. Female gender as a susceptibility factor for drug-induced liver injury / D.E. Amacher // Hum. Exp. Toxicol. - 2014. - Vol. 33, N 9.

- P. 928-939.

24. Anderson, G.D. Gender differences in pharmacological response / G.D. Anderson // Int. Rev. Neurobiol. - 2008. - Vol. 83. - P. 1-10.

25. Anderson, G.D. Sex and racial differences in pharmacological response: where is the evidence? Pharmacogenetics, pharmacokinetics, and pharmacodynamics / G.D. Anderson // J. Womens Health (Larchmt). - 2005. -Vol. 14, N 1. - P. 19-29.

26. Becklake, M.R. Gender differences in airway behaviour over the human life span / M.R. Becklake, F. Kauffmann // Thorax. - 1999. - Vol. 54, N 12. - P. 1119-1138.

27. Body composition is distinctly altered in Turner syndrome: relations to glucose metabolism, circulating adipokines, and endothelial adhesion molecules / C.H. Gravholt, B.E. Hjerrild, L. Mosekilde [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2006. -Vol. 155, N 4. - P. 583-592.

28. Brubaker, P.L. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system / P.L. Brubaker, D.J. Drucker // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, N 6. - P. 26532659.

29. Caliceti, P. Pharmacokinetic and biodistribution properties of poly (ethylene glycol)-protein conjugates / P. Caliceti, F.M. Veronese // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2003. - Vol. 55, N 10. - P. 1261-1277.

30. Cancer metabolism: a therapeutic perspective / U.E. Martinez-Outschoorn, M. Peiris-Pages, R.G. Pestell [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 14, N 1. - P. 11-31.

31. Cardiff, R.D. Manual hematoxylin and eosin staining of mouse tissue sections / R.D. Cardiff, C.H. Miller, R.J. Munn // Cold. Spring. Harb. Protoc. -2014. - Vol. 2014, N 6. - P. 655-658.

32. Cell-based delivery of glucagon-like peptide-1 using encapsulated mesenchymal stem cells / C. Wallrapp, E. Thoenes, F. Thürmer [et al.] // J. Microencapsul. - 2013. - Vol. 30, N 4. - P. 315-324.

33. COPD and the metabolic syndrome: an intriguing association / E. Clini, E. Crisafulli, A. Radaeli, M. Malerba // Intern. Emerg. Med. - 2013. -Vol. 8, N 4. - P. 283-289.

34. Deasy, B.M. Sex differences in muscle-derived stem cells and skeletal muscle / B.M. Deasy, R.C. Schugar, J. Huard // Crit. Rev. Eukaryot. Gene. Expr. -2008. - Vol. 18, N 2. - P. 173-188.

35. DeBoer, M.D. Assessing and managing the metabolic syndrome in children and adolescents / M.D. DeBoer // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, N 8. - P. 1788.

36. Deleterious effects of endogenous and exogenous testosterone on mesenchymal stem cell VEGF production / R. Ray, C.M. Herring, T.A. Markel [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2008. - Vol. 294, N 5. - P. R1498-1503.

37. Development of a C-Terminal site-specific PEGylated analog of GLP-1 with improved anti-diabetic effects in diabetic mice / M. Gao, Y. Tong, X. Gao, W. Yao // Drug. Dev. Res. - 2013. - Vol. 74, N 3. - P. 186-193.

38. Dupre, J. Glycaemic effects of incretins in Type 1 diabetes mellitus: a concise review, with emphasis on studies in humans / J. Dupre // Regul. Pept. -2005. - Vol. 128, N 2. - P. 149-157.

39. Eckel, R.H. The metabolic syndrome / R.H. Eckel, S.M. Grundy, P.Z. Zimmet // Lancet. - 2005. - Vol. 365, N 9468. - P. 1415-1428.

40. Effect of maternal obesity on diabetes development in adult rat offspring / K.E. de Campos, Y.K. Sinzato, P. Pimenta Wde [et al.] // Life Sci. -2007. - Vol. 81, N 19/20. - P. 1473-1478.

41. Effects of cigarette smoke, cessation, and switching to two heat-not-burn tobacco products on lung lipid metabolism in C57BL/6 and Apoe-/- Mice-An integrative systems toxicology analysis / B. Titz, S. Boue, B. Phillips [et al.] // Toxicol. Sci. - 2016. - Vol. 149, N 2. - P. 441-457.

42. Ehrmann, D.A. Polycystic ovary syndrome / D.A. Ehrmann // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, N 12. - P. 1223-1236.

43. Encapsulation of pancreatic islets within nano-thin functional polyethylene glycol coatings for enhanced insulin secretion / S. Kizilel, A. Scavone, X. Liu [et al.] // Tissue Eng. Part A. - 2010. - Vol. 16, N 7. - P. 22172228.

44. Endothelial progenitor cell senescence is accelerated in both experimental hypertensive rats and patients with essential hypertension /

T. Imanishi, C. Moriwaki, T. Hano, I. Nishio // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, N 10. - P. 1831-1837.

45. Endothelial progenitor cells as pathogenetic and diagnostic factors, and potential targets for GLP-1 in combination with metabolic syndrome and chronic obstructive pulmonary disease / E.G. Skurikhin, O.V. Pershina, A.V. Pakhomova [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 5. - P. 1105.

46. Enzymatic depletion of tumor hyaluronan induces antitumor responses in preclinical animal models / C.B. Thompson, H.M. Shepard, P.M. O'Connor [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2010. - Vol. 9, N 11. - P. 3052-3064.

47. Epidemiology and impact of chronic bronchitis in chronic obstructive pulmonary disease / L. Lahousse, L.J. Seys, G.F. Joos [et al.] // Eur. Respir. J. -2017. - Vol. 50, N 2. - P. 1602470.

48. Estrogen increases bonerow-derived endothelial progenitor cell production and diminishes neointima formation / K. Strehlow, N. Werner, J. Berweiler [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, N 24. - P. 3059-3065.

49. Estrogen-mediated gut microbiome alterations influence sexual dimorphism in metabolic syndrome in mice / K. Kaliannan, R.C. Robertson, K. Murphy [et al.] // Microbiome. - 2018. - Vol. 6, N 1. - P. 205.

50. Estrogen-mediated, endothelial nitric oxide synthase-dependent mobilization of bonerow-derived endothelial progenitor cells contributes to reendothelialization after arterial injury / A. Iwakura, C. Luedemann, S. Shastry [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, N 25. - P. 3115-3121.

51. Exaggerated glucagon-like peptide-1 and blunted glucose-dependent insulinotropic peptide secretion are associated with Roux-en-Y gastric bypass but not adjustable gastric banding / J. Korner, M. Bessler, W. Inabnet [et al.] // Surg. Obes. Relat. Dis. - 2007. - Vol. 3, N 6. - P. 597-601.

52. Fadiran, E.O. Effects of sex differences in the pharmacokinetics of drugs and their impact on the safety of medicines in women / E.O. Fadiran, L. Zhang // Medicines for women / ed. M. Harrison-Woolrych. - Adis, 2015. - P. 4168. - ISBN 978-3319124070.

53. Female sex and gender in lung/sleep health and disease. Increased understanding of basic biological, pathophysiological, and behavioral mechanisms leading to better health for female patients with lung disease / M.K. Han, E. Arteaga-Solis, J. Blenis [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 198, N 7. - P. 850-858.

54. Gender differences in circulating endothelial progenitor cell colony-forming capacity and migratory activity in middle-aged adults / G.L. Hoetzer, O.J. MacEneaney, H.M. Irmiger [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, N 1. -P. 46-48.

55. Gender differences in endothelial progenitor cells and cardiovascular risk profile: the role of female estrogens / G.P. Fadini, S. de Kreutzenberg, M. Albiero [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, N 5. - P. 997-1004.

56. Gender differences in the effects of cardiovascular drugs / J. Tamargo, G. Rosano, T. Walther [et al.] // Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. - 2017. -Vol. 3, N 3. - P. 163-182.

57. Gender dimorphisms in progenitor and stem cell function in cardiovascular disease / J.L. Herrmann, A.M. Abarbanell, B.R. Weil [et al.] // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2010. - Vol. 3, N 2. - P. 103-113.

58. Gender-based personalized pharmacotherapy: a systematic review / M.M. Islam, U. Iqbal, B.A. Walther [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2017. -Vol. 295, N 6. - P. 1305-1317.

59. Genetic variants and the metabolic syndrome: a systematic review / C.M. Povel, J.M. Boer, E. Reiling, E.J. Feskens // Obes. Rev. - 2011. - Vol. 12, N 11. - P. 952-967.

60. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2018 report). - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc., 2018. - URL: https://goldcopd.org/archived-reports/ (дата обращения: 04.09.2023).

61. Glucagon-like peptide 1: a potential anti-inflammatory pathway in obesity-related asthma / D.V. Nguyen, A. Linderholm, A. Haczku, N. Kenyon // Pharmacol. Ther. - 2017. - Vol. 180. - P. 139-143.

62. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) reduces mortality and improves lung function in a model of experimental obstructive lung disease in female mice / N.E. Viby, M.S. Isidor, K.B. Buggeskov [et al.] // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154, N 12. - P. 4503-4511.

63. Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) signaling ameliorates dysfunctional immunity in COPD patients / J. Huang, H. Yi, C. Zhao [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2018. - Vol. 13. - P. 3191-3202.

64. Greenblatt, D.J. Gender has a small but statistically significant effect on clearance of CYP3A substrate drugs / D.J. Greenblatt, L.L. von Moltke // J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 48, N 11. - P. 1350-1355.

65. Harris, J.M. Effect of pegylation on pharmaceuticals / J.M. Harris, R.B. Chess // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2003. - Vol. 2, N 3. - P. 214-221.

66. He, S. Mechanisms of stem cell self-renewal / S. He, D. Nakada, S.J. Morrison // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 2009. - Vol. 25. - P. 377-406.

67. Hinds, K.D. Protein conjugation, cross-linking, and PEGylation / K.D. Hinds // Biomaterials for Delivery and Targeting of Proteins and Nucleic Acids / ed. R.I. Mahato. - CRC Press, 2004. - Ch. 5. - P. 120-187. - ISBN 9780849323348.

68. Hirode, G. Trends in the prevalence of metabolic syndrome in the United States, 2011-2016 / G. Hirode, R.J. Wong // JAMA. - 2020. - Vol. 323, N 24. - P. 2526-2528.

69. Hong, L. Modulations of 17-beta estradiol on osteogenic and adipogenic differentiations of human mesenchymal stem cells / L. Hong, A. Colpan, I.A. Peptan // Tissue Eng. - 2006. - Vol. 12, N 10. - P. 2747-2753.

70. IDF Diabetes Atlas / eds L. Guariguata, T. Nolan, J. Beagley [et al.]. -6th ed. - International Diabetes Federation, 2013. - URL: (дата обращения: 04.09.2023). - ISBN 2-930229-85-3.

71. IDF Diabetes Atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040 / K. Ogurtsova, J.D. da Rocha Fernandes, Y. Huang [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2017. - Vol. 128. - P. 40-50.

72. Impact of age and gender interaction on circulating endothelial progenitor cells in healthy subjects / A. Rousseau, F. Ayoubi, C. Deveaux [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93, N 3. - P. 843-846.

73. Impact of obesity on the clinical profile of a population-based sample with chronic obstructive pulmonary disease / F. García-Rio, J.B. Soriano, M. Miravitlles [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, N 8. - P. e105220.

74. In vitro evaluation of the direct effect of estradiol on human osteoblasts (HOB) and human mesenchymal stem cells (h-MSCs) / L. DiSilvio, J. Jameson, Z. Gamie [et al.] // Injury. - 2006. - Vol. 37, Suppl. 3. - P. S33-42.

75. Influence of diet and obesity on COPD development and outcomes / C. Hanson, E.P. Rutten, E.F. Wouters, S. Rennard // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2014. - Vol. 9. - P. 723-733.

76. Insulin receptor signaling and glucagon-like peptide 1 effects on pancreatic beta cells / N. Caporarello, C. Parrino, V. Trischitta, L. Frittitta // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 8. - P. e0181190.

77. Interrelated role of cigarette smoking, oxidative stress, and immune response in COPD and corresponding treatments / L. Zuo, F. He, G.G. Sergakis [et al.] // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2014. - Vol. 307, N 3. - P. L205-218.

78. Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men / D.J. Brambilla, A.B. O'Donnell, A.M. Matsumoto, J.B. McKinlay // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 67, N 6. - P. 853-862.

79. Jeong, J. Prevalence and Influencing Factors of Metabolic Syndrome Among Persons with Physical Disabilities / J. Jeong, J. Yu // Asian Nurs. Res. (Korean Soc. Nurs. Sci.). - 2018. - Vol. 12, N 1. - P. 50-55.

80. Kahn, C.R. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome / C.R. Kahn, G. Wang, K.Y. Lee // J. Clin. Invest. - 2019. - Vol. 129, N 10. - P. 3990-4000.

81. Kajimura, S. Adipose tissue in 2016: advances in the understanding of adipose tissue biology / S. Kajimura // Nat. Rev. Endocrinol. - 2017. - Vol. 13, N 2. - P. 69-70.

82. Karastergiou, K. Cellular mechanisms driving sex differences in adipose tissue biology and body shape in humans and mouse models / K. Karastergiou, S.K. Fried // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. - Vol. 1043. - P. 2951.

83. Karpe, F. Biology of upper-body and lower-body adipose tissue--link to whole-body phenotypes / F. Karpe, K.E. Pinnick // Nat. Rev. Endocrinol. -2015. - Vol. 11, N 2. - P. 90-100.

84. Keshav, S. Paneth cells: leukocyte-like mediators of innate immunity in the intestine / S. Keshav // J. Leukoc. Biol. - 2006. - Vol. 80, N 3. - P. 500508.

85. Khandare, J. Polymer-drug conjugates: progress in polymeric prodrugs / J. Khandare, T. Minko // Prog. Polym. Sci. - 2006. - Vol. 31, N 4. - P. 359-397.

86. Kim, J. Metabolic syndrome in south korean patients with chronic obstructive pulmonary disease: a focus on gender differences / J. Kim, J.Y. Yoo, H.S. Kim // Asian Nurs. Res. (Korean Soc. Nurs. Sci.). - 2019. - Vol. 13, N 2. - P. 137-146.

87. Kizil, C. Effects of inflammation on stem cells: together they strive? / C. Kizil, N. Kyritsis, M. Brand // EMBO Rep. - 2015. - Vol. 16, N 4. - P. 416426.

88. Koelling, S. Sex differences of chondrogenic progenitor cells in late stages of osteoarthritis / S. Koelling, N. Miosge // Arthritis. Rheum. - 2010. - Vol. 62, N 4. - P. 1077-1087.

89. Lear, S.A. Ethnicity and metabolic syndrome: implications for assessment, management and prevention / S.A. Lear, D. Gasevic // Nutrients. -2019. - Vol. 12, N 1. - P. 15.

90. Lee, Y.S. Anti-Inflammatory Effects of GLP-1-Based Therapies beyond Glucose Control / Y.S. Lee, H.S. Jun // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - P. 3094642.

91. Lemieux, C. Menstrual cycle influences endothelial progenitor cell regulation: a link to gender differences in vascular protection? / C. Lemieux,

I. Cloutier, J.F. Tanguay // Int. J. Cardiol. - 2009. - Vol. 136, N 2. - P. 200-210.

92. Link, J.C. Genetic Basis for Sex Differences in Obesity and Lipid Metabolism / J.C. Link, K. Reue // Annu. Rev. Nutr. - 2017. - Vol. 37. - P. 225245.

93. Lipid metabolism in chronic obstructive pulmonary disease / H. Chen, Z. Li, L. Dong [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2019. - Vol. 14. -P. 1009-1018.

94. Lipopolysaccharides belonging to different Salmonella serovars are differentially capable of activating Toll-like receptor 4 / D. Chessa, L. Spiga, N. De Riu [et al.] // Infect. Immun. - 2014. - Vol. 82, N 11. - P. 4553-4562.

95. Lusis, A.J. Metabolic syndrome: from epidemiology to systems biology / A.J. Lusis, A.D. Attie, K. Reue // Nat. Rev. Genet. - 2008. - Vol. 9, N

II. - P. 819-830.

96. Madsbad, S. Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD™) trial / S. Madsbad // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 4, N 2. - P. 119129.

97. Matsushita, K. Mesenchymal stem cells in obesity: insights for translational applications / K. Matsushita, V.J. Dzau // Lab. Invest. - 2017. - Vol. 97, N 10. - P. 1158-1166.

98. Mauvais-Jarvis, F. Epidemiology of Gender Differences in Diabetes and Obesity / F. Mauvais-Jarvis // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. - Vol. 1043. - P. 3-8.

99. Meldrum, D.R. Tumor necrosis factor in the heart / D.R. Meldrum // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274, N 3. - P. R577-595.

100. Mesenchymal stem cells are mobilized from the bonerow during inflammation / J.J. Koning, G. Kooij, H.E. de Vries [et al.] // Front. Immunol. -2013. - Vol. 4. - P. 49.

101. Metabolic disorder in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients: towards a personalized approach usingine drug derivatives / P. Lamonaca, G. Prinzi, A. Kisialiou [et al.] // Drugs. - 2017. - Vol. 15, N 3. - P. 81.

102. Metabolic profile and genotoxicity in obese rats exposed to cigarette smoke / D.C. Damasceno, Y.K. Sinzato, A. Bueno [et al.] // Obesity (Silver. Spring.). - 2013. - Vol. 21, N 8. - P. 1596-1601.

103. Metabolic syndrome and abnormal peri-organ or intra-organ fat (APIFat) deposition in chronic obstructive pulmonary disease: an overview / N. Katsiki, A.P. Stoian, P. Steiropoulos [et al.] // Metabolites. - 2020. - Vol. 10, N 11. - P. 465.

104. Metabolic syndrome associates with left atrial dysfunction / K. Nyman, M. Granér, M.O. Pentikäinen [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -2018. - Vol. 28, N 7. - P. 727-734.

105. Metabolic syndrome in early chronic obstructive pulmonary disease: gender differences and impact on exacerbation and medical costs / H.S. Choi, C.K. Rhee, Y.B. Park [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2019. - Vol. 14. - P. 2873-2883.

106. Metabolic syndrome in hospitalized patients with chronic obstructive pulmonary disease / E. Mekov, Y. Slavova, A. Tsakova [et al.] // Peer J. - 2015. -Vol. 3. - P. e1068.

107. Metabolic syndrome, its preeminent clusters, incident coronary heart disease and all-cause mortality--results of prospective analysis for the Atherosclerosis Risk in Communities study / Y. Hong, X. Jin, J. Mo [et al.] // J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 262, N 1. - P. 113-122.

108. Metformin improves obesity-associated inflammation by altering macrophages polarization / Y. Jing, F. Wu, D. Li [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. -2018. - Vol. 461. - P. 256-264.

109. Micellar hyaluronidase and spiperone as a potential treatment for pulmonary fibrosis / E. Skurikhin, P. Madonov, O. Pershina [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 11. - P. 5599.

110. Mishra, P. PEGylation in anti-cancer therapy: an overview / P. Mishra, B. Nayak, R.K. Dey // Asian J. Pharmaceut. Sci. - 2016. - Vol. 11, N 3. -Р. 337-348.

111. MMP-9 genetic polymorphism confer susceptibility to COPD / S. Jiang, Z.H. Yang, Y.Y. Chen [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2016. - Vol. 15, N 2. -P. gmr6272.

112. Mourkioti, F. IGF-1, inflammation and stem cells: interactions during muscle regeneration / F. Mourkioti, N. Rosenthal // Trends. Immunol. - 2005. -Vol. 26, N 10. - P. 535-542.

113. Mundi, M.S. Effects of increased free fatty acid availability on adipose tissue fatty acid storage in men / M.S. Mundi, C. Koutsari, M.D. Jensen // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99, N 12. - P. E2635-2642.

114. Myers, J. Physical Activity, Cardiorespiratory Fitness, and the Metabolic Syndrome / J. Myers, P. Kokkinos, E. Nyelin // Nutrients. - 2019. -Vol. 11, N 7. - P. 1652.

115. Nanoparticle PEGylation for imaging and therapy / J.V. Jokerst, T. Lobovkina, R.N. Zare, S.S. Gambhir // Nanomedicine (Lond.). - 2011. - Vol. 6, N 4. - P. 715-728.

116. National Diabetes Statistics Report. Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States // Centers for Disease Control and Prevention : [site]. -2022. - 29 June. - URL: https://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html (дата обращения: 04.09.2023).

117. Nawa, A. Altered intestinal P-glycoprotein expression levels in a monosodium glutamate-induced obese mouse model / A. Nawa, W. Fujita-Hamabe, S. Tokuyama // Life Sci. - 2011. - Vol. 89, N 23/24. - P. 834-838.

118. Negewo, N.A. COPD and its comorbidities: impact, measurement and mechanisms / N.A. Negewo, P.G. Gibson, V.M. McDonald // Respirology. - 2015. - Vol. 20, N 8. - P. 1160-1171.

119. Nicolson, T.J. Gender differences in drug toxicity / T.J. Nicolson, H.R. Mellor, R.R. Roberts // Trends. Pharmacol. Sci. - 2010. - Vol. 31, N 3. - P. 108-114.

120. Nishizawa, H. Population Approaches Targeting Metabolic Syndrome Focusing on Japanese Trials / H. Nishizawa, I. Shimomura // Nutrients. - 2019. -Vol. 11, N 6. - P. 1430.

121. Obesity is associated with increased morbidity in moderate to severe COPD / A.A. Lambert, N. Putcha, M.B. Drummond [et al.] // Chest. - 2017. - Vol. 151, N 1. - P. 68-77.

122. Park, S.K. Metabolic syndrome and associated factors in people with chronic obstructive pulmonary disease / S.K. Park, J.L. Larson // West. J. Nurs. Res. - 2014. - Vol. 36, N 5. - P. 620-642.

123. Patel, P. Role of subcutaneous adipose tissue in the pathogenesis of insulin resistance / P. Patel, N. Abate // J. Obes. - 2013. - Vol. 2013. - P. 489187.

124. Pathobiological mechanisms underlying metabolic syndrome (MetS) in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): clinical significance and therapeutic strategies / S.M. Chan, S. Selemidis, S. Bozinovski, R. Vlahos // Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol. 198. - P. 160-188.

125. PEG - a versatile conjugating ligand for drugs and drug delivery systems / A. Kolate, D. Baradia, S. Patil [et al.] // J. Control. Release. - 2014. -Vol. 192. - P. 67-81.

126. PEGylated glucagon-like peptide-1 displays preserved effects on insulin release in isolated pancreatic islets and improved biological activity in

db/db mice / S. Lee, Y.S. Youn, S.H. Lee [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, N 7. - P. 1608-1611.

127. Pharmacological effects of EGLP-1, a novel analog of glucagon-like Peptide-1, on carbohydrate and lipid metabolism / H. Gao, Z. Song, Q. Zhao [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2018. - Vol. 48, N 3. - P. 1112-1122.

128. Phase I trial of PEG-interferon and recombinant IL-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma / S. George, T.E. Hutson, T. Mekhail [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol. 62, N 2. - P. 347-354.

129. Phenotype, donor age and gender affect function of human bonerow-derived mesenchymal stromal cells / G. Siegel, T. Kluba, U. Hermanutz-Klein [et al.] // BMC Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 146.

130. Pinho, S. Haematopoietic stem cell activity and interactions with the niche / S. Pinho, P.S. Frenette // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2019. - Vol. 20, N 5.

- P. 303-320.

131. Polasek, T.M. Precision dosing in clinical medicine: present and future / T.M. Polasek, S. Shakib, A. Rostami-Hodjegan // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2018. - Vol. 11, N 8. - P. 743-746.

132. Polyethylene glycol) in drug delivery: pros and cons as well as potential alternatives / K. Knop, R. Hoogenboom, D. Fischer, U.S. Schubert // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2010. - Vol. 49, N 36. - P. 6288-6308.

133. Prediction of sustained response to low-dose pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with genotype 1b and high hepatitis C virus level using viral reduction within 2 weeks after therapy initiation / H. Tamai, N. Shingaki, T. Shiraki [et al.] // Hepatol. Res. - 2011. - Vol. 41, N 12. - P. 11371144.

134. Preparation, characterization, and application of biotinylated and biotin-PEGylated glucagon-like peptide-1 analogues for enhanced oral delivery / S.Y. Chae, C.H. Jin, H.J. Shin [et al.] // Bioconjug. Chem. - 2008. - Vol. 19, N 1.

- P. 334-341.

135. Prevalence of metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an observational study in South Indians / N. Priyadharshini, R.C. Renusha, S. Reshma [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. - 2020. - Vol. 14, N 4. - P. 503-507.

136. Radiation technology in the preparation of polyethylene oxide hydrophilic gels and immobilization of proteases for use in medical practice / E.I. Vereschagin, D.H. Han, A.W. Troitsky [et al.] // Arch. Pharm. Res. - 2001. -Vol. 24, N 3. - P. 229-233.

137. Raghavan, D. Chronic obstructive pulmonary disease: the impact of gender / D. Raghavan, A. Varkey, T. Bartter // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2017. -Vol. 23, N 2. - P. 117-123.

138. Roberts, N.J. The diagnosis of COPD in primary care; gender differences and the role of spirometry / N.J. Roberts, I.S. Patel, M.R. Partridge // Respir. Med. - 2016. - Vol. 111. - P. 60-63.

139. Saklayen, M.G. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome / M.G. Saklayen // Curr. Hypertens. Rep. - 2018. - Vol. 20, N 2. - P. 12.

140. Salimena, M.C. Gender dimorphism influences extracellular matrix expression and regeneration of muscular tissue in mdx dystrophic mice / M.C. Salimena, J. Lagrota-Candido, T. Quírico-Santos // Histochem. Cell. Biol. -2004. - Vol. 122, N 5. - P. 435-444

141. Sex differences at cellular level: "cells have a sex" / E. Straface, L. Gambardella, M. Brandani, W. Malorni // Handb. Exp. Pharmacol. - 2012. - N 214. - P. 49-65.

142. Sex differences in human adipose tissues - the biology of pear shape / K. Karastergiou, S.R. Smith, A.S. Greenberg, S.K. Fried // Biol. Sex. Differ. -2012. - Vol. 3, N 1. - P. 13.

143. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics / M. Gandhi, F. Aweeka, R.M. Greenblatt, T.F. Blaschke // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 44. - P. 499-523.

144. Sex dimorphisms in activated mesenchymal stem cell function / P.R. Crisostomo, M. Wang, C.M. Herring [et al.] // Shock. - 2006. - Vol. 26, N 6.

- P. 571-574.

145. Sex-related differences in management of Swedish patients with a clinical diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease / J. Äberg, M. Hasselgren, S. Montgomery [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -2019. - Vol. 14. - P. 961-969.

146. Sexual dimorphism in the white matter of rodents / M. Cerghet, R.P. Skoff, M. Swamydas, D. Bessert // J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 286, N 1/2. -P. 76-80.

147. Shimano, H. SREBP-regulated lipid metabolism: convergent physiology - divergent pathophysiology / H. Shimano, R. Sato // Nat. Rev. Endocrinol. - 2017. - Vol. 13, N 12. - P. 710-730.

148. Site-specific PEGylation of bone morphogenetic protein-2 cysteine analogues / J. Hu, V. Duppatla, S. Harth [et al.] // Bioconjug. Chem. - 2010. - Vol. 21, N 10. - P. 1762-1772.

149. Skeletal muscle satellite cell populations in healthy young and older men and women / S.M. Roth, G.F. Martel, F.M. Ivey [et al.] // Anat. Rec. - 2000. -Vol. 260, N 4. - P. 351-358.

150. Soldin, O.P. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics / O.P. Soldin, D.R. Mattison // Clin. Pharmacokinet. - 2009. -Vol. 48, N 3. - P. 143-157.

151. Stevens, J. Associations between gender, age and waist circumference / J. Stevens, E.G. Katz, R.R. Huxley // Eur. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 64, N 1. -P. 6-15.

152. Synthesis, characterization, and pharmacokinetic studies of PEGylated glucagon-like peptide-1 / S.H. Lee, S. Lee, Y.S. Youn [et al.] // Bioconjug. Chem.

- 2005. - Vol. 16, N 2. - P. 377-382.

153. The acute glucose lowering effect of specific GPR120 activation in mice is mainly driven by glucagon-like peptide 1 / L. Sundstrom, S. Myhre, M. Sundqvist [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 12. - P. e0189060.

154. The association of metabolic syndrome with adipose tissue hormones and insulin resistance in patients with COPD without co-morbidities / M. Minas, K. Kostikas, A.I. Papaioannou [et al.] // COPD. - 2011. - Vol. 8, N 6. - P. 414220.

155. The growing burden of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer in women: examining sex differences in cigarette smoke metabolism / S. Ben-Zaken Cohen, P.D. Paré, S.F. Man, D.D. Sin // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2007. - Vol. 176, N 2. - P. 113-120.

156. The metabolic ER stress sensor IREla suppresses alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity / B. Shan, X. Wang, Y. Wu [et al.] // Nat. Immunol. - 2017. - Vol. 18, N 5. - P. 519-529.

157. The metabolic syndrome / M.A. Cornier, D. Dabelea, T.L. Hernandez [et al.] // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29, N 7. - P. 777-822.

158. The metabolic syndrome--a new worldwide definition / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366, N 9491. - P. 1059-1062.

159. The prevalence of metabolic syndrome in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / N. Cebron Lipovec, R.J. Beijers, B. van den Borst [et al.] // COPD. - 2016. - Vol. 13, N 3. - P. 399-406.

160. The simultaneous control of hyperglycemia and GLP-1 infusion normalize endothelial function in type 1 diabetes / A. Ceriello, V. De Nigris,

G. Pujadas [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2016. - Vol. 114. - P. 64-68.

161. Transcription factor 7-like 2 polymorphism and context-specific risk of metabolic syndrome, type 2 diabetes, and dyslipidemia / A. Palizban, M. Rezaei,

H. Khanahmad, M. Fazilati // J. Res. Med. Sci. - 2017. - Vol. 22. - P. 40.

162. Urinary cadmium levels predict lower lung function in current and former smokers: data from the Third National Health and Nutrition Examination

Survey / D.M. Mannino, F. Holguin, H.M. Greves [et al.] // Thorax. - 2004. - Vol. 59, N 3. - P. 194-198.

163. Varghese, M. The role of sex and sex hormones in regulating obesity-induced inflammation / M. Varghese, C. Griffin, K. Singer // Adv. Exp. Med. Biol.

- 2017. - Vol. 1043. - P. 65-86.

164. Vlahos, R. Role of alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease / R. Vlahos, S. Bozinovski // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 5.

- P. 435.

165. Waist circumference and abdominal adipose tissue distribution: influence of age and sex / J.L. Kuk, S. Lee, S.B. Heymsfield, R. Ross // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 81, N 6. - P. 1330-1334.

166. Waist circumference as a vital sign in clinical practice: a Consensus Statement from the IAS and ICCR Working Group on Visceral Obesity / R. Ross, I.J. Neeland, S. Yamashita [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. - 2020. - Vol. 16, N 3.

- P. 177-189.

167. Waldron, J. Aging differentially affects male and female neural stem cell neurogenic properties / J. Waldron, A. McCourty, L. Lecanu // Stem. Cells Cloning. - 2010. - Vol. 3. - P. 119-127.

168. Walther, T.C. Lipid droplets and cellular lipid metabolism / T.C. Walther, R.V. Farese // Annu. Rev. Biochem. - 2012. - Vol. 81. - P. 687714.

169. Weight gain after 20 years of age is associated with unfavorable lifestyle and increased prevalence of metabolic disorders / N. Takebe, K. Tanno, H. Ohmomo [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. Obes. - 2021. - Vol. 14. - P. 20652075.

170. Wells, J.C. Sexual dimorphism of body composition / J.C. Wells // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 21, N 3. - P. 415-430.

171. White, U.A. Sex dimorphism and depot differences in adipose tissue function / U.A. White, Y.D. Tchoukalova // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. -Vol. 1842, N 3. - P. 377-392.

172. Williams, A.R. Mesenchymal stem cells: biology, pathophysiology, translational findings, and therapeutic implications for cardiac disease / A.R. Williams, J.M. Hare // Circ. Res. - 2011. - Vol. 109, N 8. - P. 923-940.

173. Zore, T. Sex differences in obesity, lipid metabolism, and inflammation-A role for the sex chromosomes? / T. Zore, M. Palafox, K. Reue // Mol. Metab. - 2018. - Vol. 15. - P. 35-44.

174. Zucker, I. Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women / I. Zucker, B.J. Prendergast // Biol. Sex. Differ. - 2020. - Vol. 11, N 1. - P. 32.

Автор выражает признательность сотрудникам НИИ фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ д.м.н. О.В. Першиной, д.м.н. Н.Н. Ермаковой, д.м.н. В.А. Крупину, к.б.н. Э.С. Пан, к.м.н. Л.А. Сандрикиной за помощь в проведении отдельных исследований.