Фармакологические эффекты и механизмы действия резерпина в условиях экспериментальной эмфиземы легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Пан Эдгар Сергеевич

• Пан Эдгар Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Пан Эдгар Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и эпидемиология хронической обструктивной болезни легких

1.2 Патогенез хронической обструктивной болезни легких

1.2.1 Роль стволовых и прогениторных клеток в патогенезе, ремодуляции и регенерации при эмфиземе легких

1.3 Современные экспериментальные подходы к изучению эмфиземы легких

1.4 Подходы к лечению эмфиземы ХОБЛ

1.4.1 Фармакологическая коррекция

1.4.2 Хирургическое лечение

1.4.3 Новые подходы к терапии, применение цитокинов и стволовых клеток

1.5 Роль катехоламинов в развитии ХОБЛ

1.6 Фармакологические эффекты резерпина и его механизм действия

1.7 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Реагенты

2.3 Экспериментальная модель

2.4 Дизайн исследования

2.5 Методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1 Фармакологические эффекты и механизмы действия резерпина в условиях эмфиземы легких, вызванной эластазой

3.1.1 Гистологическое исследование легочной ткани

3.1.2 Иммуногистохимическое исследование клеток воспаления, эндотелиальных и эпителиальных клеток

3.1.3 Изучение содержания медиаторов воспаления и белков внеклеточного матрикса в крови и легочной ткани

3.2 Фармакологические эффекты и механизмы действия резерпина в условиях эмфиземы легких, индуцированной липополисахаридом и экстрактом сигаретного дыма

3.2.1 Гистологическое исследование легочной ткани

3.2.2 Иммуногистохимическое исследование клеток воспаления, эндотелиальных и эпителиальных клеток

3.2.3 Изучение экспрессии мембранных рецепторов стволовых и прогениторных клеток

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические эффекты и механизмы действия резерпина в условиях экспериментальной эмфиземы легких»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является тяжелым заболеванием, возникающим в результате воздействия различных внутренних и внешних факторов, и характеризуется хроническим воспалением поражением легочной паренхимы, формированием эмфиземы, частично обратимым ограничением скорости воздушного потока в дыхательных путях[57]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ХОБЛ занимает 3-е место в списке причин смертности от всех заболеваний. Так, в 2006 году от ХОБЛ погибло, по меньшей мере, 3,1 миллиона [147]. Исследование смертности в промежутке между 1990 и 2010 годами показало, что смертность по причине ХОБЛ составляет 2,9 миллионов человек в год [150, 192]. Эпидемиологические исследование, проведённое в 12 регионах Российской Федерации в 2014 году, оценивает среднюю распространённость ХОБЛ в 15,3 % [58], в то время как более поздние исследования показали распространённость ХОБЛ в России от 6,8% до 21% в зависимости от региона [20].

Основной причиной слабо обратимых и неуклонно прогрессирующих нарушений функций легких при ХОБЛ принято считать хроническое воспаление и эмфизематозное расширение альвеол и бронхиол в результате воздействия различных агентов, в том числе, таких как сигаретный дым и загрязнение атмосферы [154]. В последние годы помимо участия воспалительного процесса в патогенезе ХОБЛ, активно обсуждается роль ряда других механизмов. Так, многими авторами указывается на то, что в нарушении регенерации и ремоделировании легочной ткани, а также формировании микрососудистых осложнений важную роль играют апоптоз альвеолярного эпителия, недостаточность альфа1 -антитрипсина, окислительный стресс и нарушение протеазного / антипротеазного баланса [153, 186]. В этой связи при разработке новых терапевтических подходов в лечении ХОБЛ необходимо учитывать все известные звенья патогенеза [57].

На сегодняшний день ХОБЛ остаётся неизлечимым заболеванием. Известные методы лечения ХОБЛ (лекарственная терапия, кислородо-терапия, хирургическое лечение) не приводят к выздоровлению, являются во многом симптоматическими и, в лучшем случае, позволяют замедлить прогрессирование болезни, снизить выраженность симптомов и повысить качество жизни.

В настоящее время активно исследуется возможность применения донорских эмбриональных стволовых клеток и стволовых клеток (СК) взрослого организма в восстановлении структуры и функций повреждённой легочной ткани. Однако назначение клеточной терапии имеет различные негативные последствия: неспецифическое иммуносупрессивное действие, реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) и приобретение донорскими клетками неопластических свойств [240]. Серьёзным препятствием внедрения в клиническую практику клеточной терапии выступает трудность получения необходимого количества СК для трансплантации, а также отсутствие эффективных и стандартизированных методов, позволяющих получить клеточный материал с необходимыми свойствами.

Альтернативным и более безопасным подходом для лечения хронических заболеваний легких может выступить фармакологическая регуляция костномозговых и тканеспецифичных СК и прогениторных клеток больного [11]. Эффективность данного подхода была продемонстрирована на модели блеомицин-индуцированного фиброза легких [8, 212]. Так, изучение различных по фенотипу и свойствам СК и прогениторных клеток лабораторных животных и человека позволило предложить в качестве клеток мишеней для молекул лекарств гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), участвующие в поддержании воспалительного процесса, и мезенхимальные стволовые клетки (МСК), выступающие в качестве источника фибробластов. Назначая, к примеру, нейротропные препараты можно избирательно воздействовать на симпатическую компоненту «ниши» костномозговых ГСК, дофаминовую составляющую трансэндотелиального перехода эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) и серотониновый механизм регуляции дифференцировки МСК в синтезирующие

коллаген фибробласты, и таким образом влиять на активность воспаления, фиброза и регенерацию альвеолярной ткани [212]. Существует клиническая целесообразность фармакологической регуляции фармакологической регуляции СК у пациентов с ХОБЛ. Однако на настоящий момент внедрение в клиническую практику фармакологической регуляции СК и прогениторных клеток для ингибирования хронического воспаления, стимуляции процессов ремоделирования эмфизематозно расширенной легочной ткани и регенерации альвеолярного эпителия при ХОБЛ не представляется возможным. Это связанно с небольшим количеством исследований СК мезодермального, эндодермального и эктодермального происхождения в патогенезе и процессах регенерации при ХОБЛ.

Степень разработанности проблемы. По сравнению с другими органами и тканями организма обновление альвеолярного эпителия происходит относительно медленно. Считается что, в нормальных условиях деление зрелых эндотелиальных и эпителиальных клеток является достаточным для поддержания функций легких. Исследования на лабораторных животных показывают способность СК и прогениторных клеток поддерживать функции легких в норме, но доказательств их участия в восстановлении альвеолярной ткани в случае значительных повреждений недостаточно [194]. Некоторыми авторами указывается на возможность незрелых клеток легочного эпителия к пролиферативной активности после травмы [222]. Более того, была продемонстрирована возможность компенсаторного роста легочной ткани: на собаках показано значительное увеличение плотности капилляров и площади альвеолярной поверхности после правосторонней пневмонэктомии [109]. Возможным подходом к стимуляции регенерации легочного эпителия, эндотелия и внеклеточного матрикса при ХОБЛ выступает воздействие на симпатическую нервную систему организма. Известно, что катехоламины оказывают модулирующее действие на иммунную систему организма, вызывая как про- так и противовоспалительные эффекты в зависимости от состояния активации иммунных клеток и различных факторов, внутренней и внешней среды [221]. В

свою очередь, воспаление выступает сильным ингибитором регенерации: угнетает пролиферацию и миграцию СК и прогениторных клеток [226]. С другой стороны, катехоламины способны напрямую действовать на СК и прогениторные клетки. Так, агонисты р2-адренорецепторов модулируют процесс ремоделирования сосудов и ингибируют миграцию эндотелиальных клеток через сигнальный путь Р2АЕУРКА [89, 177].

Таким образом, существуют предпосылки для разработки новых подходов противовоспалительной терапии, восстановления структуры и функций легочной ткани при ХОБЛ, основанных на модуляции функций тканеспецифичных СК и прогениторных клеток препаратами, влияющими на симпатическую нервную систему.

Цель исследования: Изучить противовоспалительную активность, регенераторные эффекты и действие на стволовые и прогениторные клетки резерпина при эмфиземе легких.

Задачи исследования:

1. Изучить действие резерпина на воспаление и эмфизематозные повреждения альвеолярной ткани в условиях введения эластазы.

2. Исследовать регенеративные эффекты резерпина в условиях введения эластазы.

3. Оценить состояние стволовых и прогениторных клеток в условиях коррекции резерпином эмфиземы легких, индуцированной эластазой.

4. Изучить действие резерпина на воспаление и эмфизематозные повреждения альвеолярной ткани в условиях введения ЛПС и экстракта сигаретного дыма.

5. Исследовать регенеративные эффекты резерпина в условиях введения ЛПС и экстракта сигаретного дыма.

6. Оценить состояние стволовых и прогениторных клеток в условиях коррекции резерпином эмфиземы легких, индуцированной ЛПС и ЭСД.

Научная новизна работы. В работе показано, что в условиях экспериментальной эмфиземы легких снижение темпов регенерации

альвеолярного эпителия, микрососудистой сети и внеклеточного матрикса у мышей линии C57BL/6 связано с нарушением процессов мобилизации и миграции СК и прогениторных клеток. Так, при моделировании протеазного/ антипротеазного баланса эластазой снижается активность миграции фиброцитов, мультипотентных предшественников эпителиальных клеток

(CD326hiCD49f+CD45-), эпителиальных прекурсоров (CD326+CD45-CD49f+) в легкие, при этом обнаружена ингибиция VEGF опосредованного эндотелиогенеза. При сочетанном действии липополисахарида (ЛПС) и экстракта сигаретного дыма (ЭСД) нарушается рекрутирование эпителиальных прекурсоров и МСК в поврежденный участок легочной ткани, снижена активность мобилизации предшественников ангиогенеза и эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) с фенотипом (CD45-CD31+CD34+) в кровь.

Не зависимо от повреждающего фактора (эластаза или сочетание ЛПС и ЭСД) симпатолитик резерпин (0,1 мг/кг) уменьшает инфильтрацию интерстиция альвеол и альвеолярных ходов клетками воспаления, экспрессирующих маркеры CD45 и CD16, и снижает активность деструктивных процессов в легких: уменьшается площадь эмфиземы. Одновременно лечение увеличивает количество эндотелиальных клеток (CD31+) и эпителиальных клеток (пан-цитокератин+) в альвеолярной ткани.

Резерпин увеличивает активность мобилизации и миграции СК и прогениторных клеток в условиях эмфиземы легких. При этом выявлены межмодельные различия в реакции незрелых клеток на истощение депо катехоламинов. Так, при назначении эластазы симпатолитик способствует рекрутированию в легкие эпителиальных прекурсоров (CD326+CD45-CD49f+), мультипотентных предшественников эпителиальных клеток

(CD326hiCD49f+CD45-), стволовых клеток легких (СБ45^117+), прогениторных фибробластных клетки и фиброцитов миелоидного происхождения. В свою очередь, в условиях введения ЛПС и ЭСД резерпин вовлекает в регенерацию альвеолярного эпителия мультипотентные предшественники эпителиальных клеток и эпителиальные прекурсоры; эндотелия

- предшественники ангиогенеза (CD45-CD309+CD117+) и эндотелиальные прогениторные клетки (CD45-CD31+CD34+), с одновременной активацией УЕОБ сигнального пути регуляции; эластинового матрикса - МСК (CD45-CD31-CD34-CD73+СD90+), дифференцирующиеся в клетки стромальных линий (адипоциты, хондроциты, фибробласты).

Теоретическая и практическая значимость работы. При моделировании эмфиземы легких эластазой или ЛПС и ЭСД показано уменьшение рекрутирования в поврежденную альвеолярную ткань СК и прогениторных клеток. Наряду с общим для этих факторов ингибирующим действием на эпителиальные прекурсоры (CD326+CD45-CD49f+) выявлено, что эластаза избирательно уменьшает содержание мультипотентных предшественников эпителиальных клеток и снижает активность УЕОБ опосредованного эндотелиогенеза, для экстракта сигаретного дыма характерно нарушение мобилизации и миграции клеток мезодермального происхождения: МСК (CD45-CD31-CD34-CD73+СD90+), предшественников ангиогенеза ^Б45-CD309+CD117+), эндотелиальных прогениторных клеток (CD45-CD31+CD34+).

В условиях моделирования эмфиземы легких продемонстрировано, что курсовое введение резерпина в дозе 0,1 мг/кг препятствует развитию воспалительной реакции, сокращает площадь эмфиземы легких, увеличивает число альвеолярных эндотелиальных и эпителиальных клеток у мышей линии C57BL/6. Противовоспалительная активность и регенераторный эффект симатолитика наблюдаются как в условиях нарушения протеазного/ антипротеазного баланса эластазой, так и при действии ЛПС и ЭСД. В основе восстановления клеток и тканей в легких резерпином лежит стимуляция мобилизации и миграции СК и прогениторных клеток. Полученные результаты указывают на то, что истощение депо катехоламинов следует рассматривать в качестве нового подхода лечения эмфиземы легких.

Представленные в настоящей работе впервые вскрытые эффекты резерпина характеризуются абсолютной новизной, указывают на перспективность его

дальнейшего исследования в клинической практике по новому назначению -лечение ХОБЛ.

Методология и методы исследования. Настоящая диссертация является экспериментальным исследованием. Для решения поставленных задач выбраны современные высокоинформативные методологические подходы, имеющиеся в НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ.

В качестве объекта исследования выступали мыши-самки линии C57BL/6 в возрасте 8-10 недель. Оценивались фармакологические эффекты и механизм действия симпатолитика резерпина (0,1 мг/кг) при введении внутрибрюшинно курсом. Эмфизему легких моделировали введением эластазы или сочетанием ЛПС и ЭСД.

В исследовании использовались гистологические и

иммуногистохимические методы для изучения воспаления и повреждений в легочной ткани (в том числе оценивалась относительная площадь эмфиземы). С использованием ИФА проведена оценка уровней медиаторов воспаления в сыворотке крове и гомогенате легких, а также коллагена I типа, гидроксипролина, фибронектина и фактора роста соединительной ткани в гомогенате легких. Цитометрический анализ поверхностных маркеров позволил исследовать содержание СК и прогениторных клеток (эндотелиальные, эпителиальные и мезенхимальные) в крови и легочной ткани.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием пакета статистической обработки данных SPSS 12,0. Вычисляли среднее арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (m), значение вероятности (P). Достоверность различий оценивали с использованием параметрического t-критерия Стьюдента или непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Положения, выносимые на защиту:

1. На различных моделях эмфиземы легких (нарушение протеазного/ антипротеазного баланса; суммарное действие ЛПС, смол, никотина и окиси углерода) показано, что в основе низкой регенеративной активности легких

(внеклеточный матрикс, микрососудистая сеть, альвеолярный эпителий) лежит нарушение эластазой или ЛПС и ЭСД мобилизации и миграции СК и прогениторных клеток в поврежденный участок ткани мышей линии C57BL/6. Наряду с общим для повреждающих факторов уменьшением числа эпителиальных прекурсоров (CD326+CD45-CD49f+) в легких эластаза дополнительно ингибирует мультипотентные предшественники эпителиальных клеток и опосредованный VEGF сигналингом эндотелиогенез, а ЛПС и экстракт сигаретного дыма - дифференцирующиеся в клетки стромальных линий МСК (CD45-CD31-CD34-CD73+СD90+), предшественники ангиогенеза (СБ45-CD309+CD117+) и эндотелиальные прогениторные клетки (CD45-CD31+CD34+).

2. В условиях эмфиземы легких, вызванной эластазой или ЛПС и ЭСД, симпатолитик резерпин уменьшает количество CD45+ и CD16+ клеток воспаления в альвеолах и альвеолярных ходах, сокращает площадь эмфизематозно расширенной альвеолярной ткани мышей линии C57BL/6. При введении эластазы противовоспалительная активность препарата превосходит таковую при назначении ЛПС и ЭСД.

3. Резерпин увеличивает количество CD31+ эндотелиальных клеток и пан-цитокератин+ эпителиальных клеток в альвеолярной ткани мышей в условиях эмфиземы легких, индуцированной как эластазой, так сочетанным действием ЛПС и ЭСД.

4. Не зависимо от модели эмфиземы резерпин увеличивает число эпителиальных прекурсоров (CD326+CD45-CD49f+) и мультипотентных предшественников эпителиальных клеток (CD326hiCD49f+CD45-) в поврежденной альвеолярной ткани. Обнаружены межмодельные различия в механизмах регенерации. Так, при назначении эластазы симпатолитик рекрутирует стволовые клетки легких (CD45-CD117+), фибробластные клетки и фиброциты миелоидного происхождения в альвеолярную ткань. В условиях введения ЛПС и ЭСД лечение увеличивает активность мобилизации и миграции МСК, предшественников ангиогенеза и эндотелиальных прогениторных клеток в легкие, вовлекает в процесс эндотелиогенеза VEGF сигналинг.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2017), II всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» (Томск, 2017), V съезд фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018), The 13th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell-2019 (Dalian, China 2019 г).

Личный вклад автора. Личный вклад автора заключается в постановке задач исследования, непосредственном участии в получении исходных данных, постановке экспериментов, участии в апробации исследования и подготовке основных публикаций по выполненной работе, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке выводов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 6 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, глава в зарубежной монографии.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 4 рисунками, 24 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 260 источников, из них 15 отечественных и 245 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и эпидемиология хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - является многофакторным заболеванием, характеризующимся воспалением, возникающим вследствие действия различных повреждающих факторов, поражением легочной паренхимы, формированием эмфиземы, частично обратимым ограничением скорости воздушного потока в дыхательных путях и, как правило, носящим неуклонно прогрессирующий характер [56]. Определение распространенности и ущерба, наносимого данным заболеванием осложнено вследствие отсутствия точных сведений по эпидемиологии ХОБЛ, а также малочисленностью исследований и ограниченным пониманием патогенеза ХОБЛ [7].

По статистике ХОБЛ чаще всего поражает наиболее трудоспособную часть населения: начиная с возраста 29-39 лет и до 60 лет. Распространенность и смертность вследствие заболевания сильно различается не только в пределах разных стран, но и в различных регионах одной страны, что сильно затрудняет проведение эпидемиологических исследований [7]. На сегодняшний день оценка распространенности ХОБЛ в эпидемиологических исследования часто основана на диагнозе, поставленном при врачебном осмотре или экспертном мнении. Точность и адекватность оценки распространённости ХОБЛ в популяции в первую очередь определяется тем, какие методы были выбраны в качестве диагностических критериев. Наиболее низкое значение распространенности ХОБЛ регистрируется при врачебной диагностике (5,2 % в общей популяции), наиболее высокое - при диагностике, основанной на данных рентгенологического и физикального обследования (13,7 %) [156]. Распространенным методом оценки ХОБЛ в популяции служит спирометрия, которая используется в качестве диагностического критерия исходя из положения глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (Global initiative for chronic lung disease - GOLD) о необходимости применения спирометрии при постановке

диагноза ХОБЛ. Однако есть мнение, что ХОБЛ имеет гораздо большую распространенность, чем указано в официальных источниках.

Заболеваемость ХОБЛ в странах с развитой рыночной экономикой в 1990 г. была 6,98 и 3,79 случаев на 1000 человек среди мужчин и женщин соответственно, в бывших социалистических странах Европы — 7,35 и 3,45 случаев на 1 000 человек; а в странах Латинской Америки 3,36 и 2,83 случаев; на Среднем Востоке и Северной Африке — 2,69 и 2,83 случаев на 1000 человек [15]. При этом наблюдался неуклонный рост случаев пациентов с ХОБЛ в мире, что было связанно с табакокурением среди мужчин и женщин, а также увеличением загрязнения различными полютантами воздушной среды [15].

В начале 90-х годов среди взрослого населения встречаемость ХОБЛ в России составляла примерно 16%. Отмечались различия в статистике показателей между городской средой и сельской местностью. Так в городе распространенность составляла 13%, а в сельской местности - 20% [15]. В 2005 году общее число заболеваемости ХОБЛ среди взрослого населения Российской Федерации на 100 тыс. населения увеличилось с 525,6 до 668,4. Такой темп роста популяции больных ХОБЛ имел место во всех федеральных округах. Наиболее высокие показатели заболеваемости наблюдались в Алтайском крае (2005 г. -2753,4; 2012 г. - 3093,6), Чувашской Республике (2005 г. - 1660,5; 2012 г. -1950,4) и Владимирской области (2005 г. - 1463,2; 2012 г. - 1386,9) [13].

На сегодняшний день в России зарегистрировано около полумиллиона больных ХОБЛ. На фоне большого количества спорных вопросов, касающихся этиологии и эпидемиологии ХОБЛ, а также при недостаточном понимании патогенеза заболевания следует констатировать низкую эффективность диагностики заболевания и выявлении его лишь на поздних стадиях [12].

По последним прогнозам, распространенность ХОБЛ будет увеличиваться, что обусловлено прежде всего продолжающимся воздействием факторов риска их постоянным обновлением. Увеличение средней продолжительности жизни позволяет большему числу людей достичь возраста, при котором чаще всего развивается ХОБЛ [13].

Одним из главных факторов риска, приводящим к возникновению ХОБЛ, считается курение (80-90% случаев среди больных ХОБЛ). Отрицательное действие сигаретного дыма на легкие реализуется множеством механизмов. Оно включает в себя высвобождение протеолитических ферментов, оксидативный стресс и ингибирование а1-антитрипсина, мобилизацию макрофагов и нейтрофилов. Наиболее важный механизм состоит в нарушении баланса между протеолитическими ферментами и их ингибиторами, что приводит к разрушению межклеточного матрикса и развитию эмфиземы легких [154].

Однако не все курильщики с длительным стажем становятся больными. Страдающими ХОБЛ больными становятся 15-20% курильщиков. Возможно, что в развитии и формировании заболевания важную роль играет генетическая предрасположенность. Единственным хорошо изученным генетическим нарушением, приводящим к формированию ХОБЛ является врожденный недостаток а1-антитрипсина [1].

Среди профессиональных факторов риска ХОБЛ выделяют различные аэрополлютанты. В первую очередь это пыли содержащие кадмий, кремний, пыли от хлопковой, зерновой и целлюлозной промышленности, сухой цемент и испарения расплавленных металлов. Произвести объективную оценку действия аэрополлютантов представляется сложным, поскольку помимо экологического анализа необходимо учитывать миграцию населения [13].

1.2 Патогенез хронической обструктивной болезни легких

По современным представлениям патогенез ХОБЛ представляет собой сложный многофакторный процесс, включающий в себя нарушение баланса между протеолитическими и антипротеолитическими ферментами, воспаление, воздействие факторов внешней среды, а также генетическую предрасположенность [154].

Патологические изменения в легких при этом заболевании представляют собой сочетание эмфиземы легких, различные нарушения структуры в мелких дыхательных путях, воспаление, фиброз, образование рубцов, гипертрофия гладкой мускулатуры, окружающей мелкие дыхательные пути, гиперсекреция слизи и патологические изменения микроциркуляции и эндотелиальные нарушения и дисфункция. Эти нарушения оказывают действие на большие и малые бронхи, и паренхиму легких, приводя к уменьшению эластичности легочной ткани и спаданию малых бронхов во время экспирации [27].

Согласно ранним исследованиям 2006 г. примерно у 10-15% курильщиков развивается ХОБЛ, но поскольку на ранних стадиях заболевание может протекать бессимптомно, принято считать, что этот показатель значительно недооценивается [189]. Понимание того, что у людей со сходным стажем курения заболевание может проявиться или нет, привел, к активным исследованиям генетических факторов ХОБЛ. Одним из первых выявленных генов, связанных с развитием болезни, был ген, кодирующий а1-антитрипсин. У курящих людей с гомозиготной мутацией данного гена тяжелая степень ХОБЛ развивается очень быстро. Вследствие дефицита а1-антитрипсина, нарушается протеазно-/антипротеазный баланс. Из всех больных ХОБЛ лишь 1-2% имеют генетически опосредованный дефицит а1-антитрипсина. Существуют другие гены, связанные с развитием ХОБЛ. Это гены, кодирующие матриксные металлопротеиназы 9 и 12 (MMP9, MMP12), гены окислительного стресса (EPHX1, HMOX1, GSTP1), гены, участвующие в иммунном ответе (TNF-а, GC), а также гены, регулирующие

апоптоз (TGF-P) [235]. Генетические аномалии указанных генов повышают риск возникновения ХОБЛ.

Кроме генетической предрасположенности на развитие ХОБЛ может оказывать влияние и эпигенетическое изменение экспрессии генов. Исследования в данном направлении являются относительно новыми. Между тем уже существуют факты, подтверждающие участие эпигенетических изменений в ХОБЛ. Так, ацетилирование гистонов приводит к усилению транскрипции генов в свою очередь ацетилирование контролируется ферментом гистон-деацетилазой, удаляющим ацетильные группы. С увеличением степени тяжести заболевания происходит снижение активности гистон-деацетилазы и, как следствие, увеличение ацетилированных гистонов в легких больных ХОБЛ [114]. Увеличение ацетилирования и транскрипционной активности может приводить к увеличению экспрессии генов провоспалительных цитокинов. У больных ХОБЛ одновременно с повышением ацетилирования, наблюдается повышение экспрессии гена 1Ь-8 [114]. Эти данные также подтверждаются исследованиями на животных: у крыс, подвергнутых воздействию сигаретного дыма, наблюдалось снижение активности гистон-деацетилазы и усиление связывания транскрипционного фактора МР-кВ [160]. Считается,что после воздействия сигаретным дымом активность гистон-деацетилазы снижается за счет убиквитинирования и деградации [16].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пан Эдгар Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айсанов, З.Р. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких: алгоритм принятия клинических решений / З.Р. Айсанов, С.Н. Авдеев, В.В. Архипов, А.С. Белевский, И.В. Лещенко, С.И. Овчаренко, Е.И. Шмелев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. -2017. - Т. 1 - № 27 - С. 13-20.

2. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Том 2: в 2 т. / под ред. М.А. Пальцев. - М: ОАО «Издательство «Медицина», издательство «Шико», 2009. - Т. 2 - 456 с.

3. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. -Москва: Практика, 1998. - 459 с.

4. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. Пособие для вузов / В.Е. Гмурман. - Москва: Высш. шк., 2002. - 479 с.

5. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 272 с.

6. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях / пер. М.С. Красильщикова, И.В. Белозерцева. - Rus-LASA, 2012.

7. Игнатьев, В.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология и экономический ущерб / В.А. Игнатьев, О.Н. Титова, О.И. Гультяева // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. -2007. - Т. 11 - № 4 - С. 1-8.

8. Крупин, В.А. Роль эндогенных стволовых и прогениторных клеток в патогенезе пневмофиброза и антифибротическом эффекте резерпина (экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.03.03 / В.А. Крупин. - Томск, 2013. -142 с.

9. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. - Москва: Мир, 1969. - 646 с.

10. Меркулов, Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. - Ленинград: Медицина, 1969. - 422 с.

11. Регенеративная биология и медицина. Книга III. Клеточные технологии в клинической медицине / А.М. Дыгай, В.В. Семченко, И.Н. Лебедев, С.И. Ерениев, С.С. Степанов, В.К. Леонтьев, В.В. Жданов, К.Н. Ярыгин, Ф.И. Петровский, В.Н. Байматов, М.С. Назаренко, Н.А. Николаев; под ред. В.П. Пузырёв, А.М. Дыгай, И.Н. Лебедев, В.В. Семченко. - Москва - Омск - Томск - Ханты-Мансийск: Омская областная типография, 2017. - Т. 3 - 774 с.

12. Стародубов, В.И. Анализ основных тенденций изменения заболеваемости населения хроническими обструктивными болезнями легких и бронхоэктатической болезнью в Российской Федерации в 2005-2012 годах / В.И. Стародубов, С.А. Леонов, Д.Ш. Вайсман // Медицина. - 2013. - Т. 1 - № 4 (4) -С. 1-31.

13. Чучалин, А.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, А.С. Белевский, И.В. Лещенко, Н.Н. Мещерякова, С.И. Овчаренко, Е.И. Шмелев // Пульмонология. - 2014. - № 3 - С. 15-36.

14. Эллидини, В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия: теория и практика: методические рекомендации / В.Н. Эллидини, Н.В. Аникеева. - Санкт-Петербург: Политехника-сервис, 2011. - 44 с.

15. Юрьевна, П.Е. Вершина айсберга: эпидемиология хобл (обзор литературы) / П.Е. Юрьевна // Вестник современной клинической медицины. -2011. - Т. 4 - № 3 - С. 18-23.

16. Adenuga, D. Histone deacetylase 2 is phosphorylated, ubiquitinated, and degraded by cigarette smoke / D. Adenuga, H. Yao, T.H. March, J. Seagrave, I. Rahman // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2009. - Vol. 40 -№ 4 - P. 464-473 - doi: 10.1165/rcmb.2008-02550C.

17. Albrecht, C. Clara-cell hyperplasia after quartz and coal-dust instillation in rat lung / C. Albrecht, B. Adolf, C. Weishaupt, D. Höhr, I. Zeitträger, J. Friemann, P.J.

Borm // Inhalation Toxicology. - 2001. - Vol. 13 - № 3 - P. 191-205 -doi: 10.1080/08958370150502430.

18. Alifano, M. Treatment of COPD: from pharmacological to instrumental therapies / M. Alifano, A. Cuvelier, A. Delage, N. Roche, B. Lamia, L.C. Molano, L.-J. Couderc, C.-H. Marquette, P. Devillier // European Respiratory Review. - 2010. -Vol. 19 - № 115 - P. 7-23 - doi: 10.1183/09059180.00008009.

19. Alsaeedi, A. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials / A. Alsaeedi, D.D. Sin, F.A. McAlister // The American Journal of Medicine. - 2002. -Vol. 113 - № 1 - P. 59-65.

20. Andreeva, E. The Prevalence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease by the Global Lung Initiative Equations in North-Western Russia / E. Andreeva, M. Pokhaznikova, A. Lebedev, I. Moiseeva, O. Kutznetsova, J.-M. Degryse // Respiration; International Review of Thoracic Diseases. - 2016. - T. 91 - № 1 - C. 43-55 -doi: 10.1159/000442887.

21. Asahara, T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan, M. Silver, R. van der Zee, T. Li, B. Witzenbichler, G. Schatteman, J.M. Isner // Science (New York, N.Y.). - 1997. -Vol. 275 - № 5302 - P. 964-967.

22. Baraldo, S. Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle in patients with COPD / S. Baraldo, G. Turato, C. Badin, E. Bazzan, B. Beghé, R. Zuin, F. Calabrese, G. Casoni, P. Maestrelli, A. Papi, L.M. Fabbri, M. Saetta // Thorax. - 2004. - Vol. 59 - № 4 - P. 308-312 - doi: 10.1136/thx.2003.012146.

23. Barnes, P.J. Current therapies for asthma. Promise and limitations / P.J. Barnes // Chest. - 1997. - Vol. 111 - № 2 Suppl - P. 17S-26S.

24. Barnes, P.J. Novel approaches and targets for treatment of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1999. - Vol. 160 - № 5 Pt 2 - P. S72-79 -doi: 10.1164/ajrccm.160.supplement_1.17.

25. Barnes, P.J. Inhaled corticosteroids are not beneficial in chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2000. - Vol. 161 - № 2 Pt 1 - P. 342-344; discussioin 344 -doi:10.1164/ajrccm.161.2.16125_2.

26. Barnes, P.J. Mechanisms in COPD: differences from asthma / P.J. Barnes // Chest. - 2000. - Vol. 117 - № 2 Suppl - P. 10S-4S.

27. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // The European Respiratory Journal. - 2003. - Vol. 22 - № 4 - P. 672-688.

28. Barnes, P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Pharmacological Reviews. - 2004. - Vol. 56 - № 4 - P. 515-548 -doi: 10.1124/pr.56.4.2.

29. Barnes, P.J. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // The American Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 117 Suppl 12A - P. 24S-32S.

30. Barnes, P.J. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons / P.J. Barnes // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - Vol. 2 - № 4 - P. 334-339; discussion 340-341 - doi:10.1513/pats.200504-024SR.

31. Barnes, P.J. Role of HDAC2 in the pathophysiology of COPD / P.J. Barnes // Annual Review of Physiology. - 2009. - Vol. 71 - P. 451-464 -doi:10.1146/annurev.physiol.010908.163257.

32. Barnes, P.J. Development of new drugs for COPD / P.J. Barnes // Current Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 20 - № 12 - P. 1531-1540.

33. Barth, P.J. Effects of nitrogen dioxide exposure on Clara cell proliferation and morphology / P.J. Barth, B. Müller // Pathology, Research and Practice. - 1999. -Vol. 195 - № 7 - P. 487-493 - doi:10.1016/S0344-0338(99)80052-1.

34. Basith, S. Toll-like receptor modulators: a patent review (2006-2010) / S. Basith, B. Manavalan, G. Lee, S.G. Kim, S. Choi // Expert Opinion on Therapeutic Patents. - 2011. - Vol. 21 - № 6 - P. 927-944 - doi:10.1517/13543776.2011.569494.

35. Beckett, E.L. A new short-term mouse model of chronic obstructive pulmonary disease identifies a role for mast cell tryptase in pathogenesis / E.L. Beckett, R.L. Stevens, A.G. Jarnicki, R.Y. Kim, I. Hanish, N.G. Hansbro, A. Deane, S. Keely, J.C. Horvat, M. Yang, B.G. Oliver, N. van Rooijen, M.D. Inman, R. Adachi, R.J. Soberman, S. Hamadi, P.A. Wark, P.S. Foster, P.M. Hansbro // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2013. - Vol. 131 - № 3 - P. 752-762 - doi: 10.1016/j.jaci.2012.11.053.

36. Belinsky, S.A. Aberrant promoter methylation in bronchial epithelium and sputum from current and former smokers / S.A. Belinsky, W.A. Palmisano, F.D. Gilliland, L.A. Crooks, K.K. Divine, S.A. Winters, M.J. Grimes, H.J. Harms, C.S. Tellez, T.M. Smith, P.P. Moots, J.F. Lechner, C.A. Stidley, R.E. Crowell // Cancer Research. - 2002. - Vol. 62 - № 8 - P. 2370-2377.

37. Bellinger, D.L. Sympathetic modulation of immunity: relevance to disease / D.L. Bellinger, B.A. Millar, S. Perez, J. Carter, C. Wood, S. ThyagaRajan, C. Molinaro, C. Lubahn, D. Lorton // Cellular Immunology. - 2008. - Vol. 252 - № 1-2 - P. 27-56 -doi: 10.1016/j.cellimm.2007.09.005.

38. Belloni, P.N. Effects of all-trans-retinoic acid in promoting alveolar repair / P.N. Belloni, L. Garvin, C.P. Mao, I. Bailey-Healy, D. Leaffer // Chest. - 2000. -Vol. 117 - № 5 Suppl 1 - P. 235S-41S.

39. Belmonte, K.E. Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease / K.E. Belmonte // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - Vol. 2 - № 4 - P. 297-304; discussion 311-312 -doi:10.1513/pats.200504-043SR.

40. Benditt, J.O. Surgical options for patients with COPD: sorting out the choices / J.O. Benditt // Respiratory Care. - 2006. - Vol. 51 - № 2 - P. 173-182.

41. Berg, R.A. Regulation of Collagen Production by the P-Adrenergic System / R.A. Berg, J. Moss, B.J. Baum, R.G. Crystal // Journal of Clinical Investigation. - 1981. - Vol. 67 - № 5 - P. 1457-1462.

42. Bezemer, G.F.G. Dual role of Toll-like receptors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / G.F.G. Bezemer, S. Sagar, J. van Bergenhenegouwen,

N.A. Georgiou, J. Garssen, A.D. Kraneveld, G. Folkerts // Pharmacological Reviews. -2012. - Vol. 64 - № 2 - P. 337-358 - doi:10.1124/pr.111.004622.

43. Billington, C.K. Novel cAMP signalling paradigms: therapeutic implications for airway disease / C.K. Billington, I.P. Hall // British Journal of Pharmacology. -

2012. - Vol. 166 - № 2 - P. 401-410 - doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01719.x.

44. Billington, C.K. cAMP Regulation of Airway Smooth Muscle Function / C.K. Billington, O.O. Ojo, R.B. Penn, S. Ito // Pulmonary pharmacology & therapeutics. -

2013. - Vol. 26 - № 1 - P. 112-120 - doi:10.1016/j.pupt.2012.05.007.

45. Boer, W.I. de Monocyte chemoattractant protein 1, interleukin 8, and chronic airways inflammation in COPD / W.I. de Boer, J.K. Sont, A. van Schadewijk, J. Stolk, J.H. van Krieken, P.S. Hiemstra // The Journal of Pathology. - 2000. - Vol. 190 - № 5 - P. 619-626 - doi: 10.1002/(SICI) 1096-9896(200004) 190:5<619 : :AID-PATH555>3.0.CO;2-6.

46. Bogaert, M.G. Comparative pharmacokinetics: introductory remarks / M.G. Bogaert // Comparative Veterinary Pharmacology, Toxicology and Theraphy: Proceedings of the 3rd Congress of the European Association for Veterinary Pharmacology and Toxicology, August 25-29 1985, Ghent, Belgium Part II, Invited Lectures / ed. by A.S.J.P.A.M. Van Miert, M.G. Bogaert, M. Debackere. -Dordrecht: Springer Netherlands, 1986. - P. 155-160 - doi:10.1007/978-94-009-4153-3_15.

47. Borrill, Z.L. Measuring bronchodilation in COPD clinical trials / Z.L. Borrill, C.M. Houghton, A.A. Woodcock, J. Vestbo, D. Singh // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2005. - Vol. 59 - № 4 - P. 379-384 - doi:10.1111/j.1365-2125.2004.02261.x.

48. Broadley, K.J. Beta-adrenoceptor responses of the airways: for better or worse? / K.J. Broadley // European Journal of Pharmacology. - 2006. - Vol. 533 - № 1-3 -P. 15-27 - doi:10.1016/j.ejphar.2005.12.060.

49. Cawston, T.E. Metalloproteinase inhibitors and the prevention of connective tissue breakdown / T.E. Cawston // Pharmacology & Therapeutics. - 1996. - Vol. 70 -№ 3 - P. 163-182.

50. Cazzola, M. Effects of formoterol, salmeterol or oxitropium bromide on airway responses to salbutamol in COPD / M. Cazzola, F. Di Perna, P. Noschese, A. Vinciguerra, F. Calderaro, G. Girbino, M.G. Matera // The European Respiratory Journal. - 1998. - Vol. 11 - № 6 - P. 1337-1341.

51. Cazzola, M. Long-acting beta2 agonists in the management of stable chronic obstructive pulmonary disease / M. Cazzola, C.F. Donner // Drugs. - 2000. - Vol. 60 -№ 2 - P. 307-320 - doi: 10.2165/00003495-200060020-00005.

52. Cazzola, M. p2-agonist therapy in lung disease / M. Cazzola, C.P. Page, P. Rogliani, M.G. Matera // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2013. - Vol. 187 - № 7 - P. 690-696 - doi:10.1164/rccm.201209-1739PP.

53. Chakroborty, D. Dopamine regulates endothelial progenitor cell mobilization from mouse bone marrow in tumor vascularization / D. Chakroborty, U.R. Chowdhury, C. Sarkar, R. Baral, P.S. Dasgupta, S. Basu // The Journal of Clinical Investigation. -2008. - Vol. 118 - № 4 - P. 1380-1389 - doi:10.1172/JCI33125.

54. Chapman, K.R. Long-term safety and efficacy of indacaterol, a long-acting p2 -agonist, in subjects with COPD: a randomized, placebo-controlled study / K.R. Chapman, S.I. Rennard, A. Dogra, R. Owen, C. Lassen, B. Kramer, INDORSE Study Investigators // Chest. - 2011. - Vol. 140 - № 1 - P. 68-75 - doi:10.1378/chest.10-1830.

55. Cheung, D. Long-term effects of a long-acting beta 2-adrenoceptor agonist, salmeterol, on airway hyperresponsiveness in patients with mild asthma / D. Cheung, M.C. Timmers, A.H. Zwinderman, E.H. Bel, J.H. Dijkman, P.J. Sterk // The New England Journal of Medicine. - 1992. - Vol. 327 - № 17 - P. 1198-1203 -doi: 10.1056/NEJM199210223271703.

56. Chilosi, M. The pathogenesis of COPD and IPF: Distinct horns of the same devil? / M. Chilosi, V. Poletti, A. Rossi // Respiratory Research. - BioMed Central Ltd, 2012. - Vol. 13 - № 1 - P. 3 - doi:10.1186/1465-9921-13-3.

57. Chilosi, M. The pathogenesis of COPD and IPF: distinct horns of the same devil? / M. Chilosi, V. Poletti, A. Rossi // Respiratory Research. - 2012. - Vol. 13 -P. 3 - doi: 10.1186/1465-9921-13-3.

58. Chuchalin, A.G. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation / A.G. Chuchalin, N. Khaltaev, N.S. Antonov, D.V. Galkin, L.G. Manakov, P. Antonini, M. Murphy, A.G. Solodovnikov, J. Bousquet, M.H. Pereira, I.V. Demko // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. - 2014. -T. 9 - C. 963-974 - doi:10.2147/COPD.S67283.

59. Chung, K.F. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction / K.F. Chung, I.M. Adcock // The European Respiratory Journal. - 2008. - Vol. 31 - № 6 - P. 1334-1356 - doi:10.1183/09031936.00018908.

60. Churg, A. Mechanisms of mineral dust-induced emphysema. / A. Churg, K. Zay, K. Li // Environmental Health Perspectives. - 1997. - Vol. 105 - № Suppl 5 -P. 1215-1218.

61. Ciccone, A.M. Long-term outcome of bilateral lung volume reduction in 250 consecutive patients with emphysema / A.M. Ciccone, B.F. Meyers, T.J. Guthrie, G.E. Davis, R.D. Yusen, S.S. Lefrak, G.A. Patterson, J.D. Cooper // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2003. - Vol. 125 - № 3 - P. 513-525 -doi: 10.1067/mtc.2003.147.

62. Cooper, J.D. Bilateral pneumectomy (volume reduction) for chronic obstructive pulmonary disease / J.D. Cooper, E.P. Trulock, A.N. Triantafillou, G.A. Patterson, M.S. Pohl, P.A. Deloney, R.S. Sundaresan, C.L. Roper // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 1995. - Vol. 109 - № 1 - P. 106-116; discussion 116-119 - doi: 10.1016/S0022-5223(95)70426-4.

63. Cosentino, M. Endogenous catecholamine synthesis, metabolism, storage and uptake in human neutrophils / M. Cosentino, F. Marino, R. Bombelli, M. Ferrari, S. Lecchini, G. Frigo // Life Sciences. - 1999. - Vol. 64 - № 11 - P. 975-981.

64. Culpitt, S.V. Effect of theophylline on induced sputum inflammatory indices and neutrophil chemotaxis in chronic obstructive pulmonary disease / S.V. Culpitt, C. de Matos, R.E. Russell, L.E. Donnelly, D.F. Rogers, P.J. Barnes // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2002. - Vol. 165 - № 10 - P. 1371-1376.

65. Culpitt, S.V. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease / S.V.

Culpitt, D.F. Rogers, P. Shah, C. De Matos, R.E.K. Russell, L.E. Donnelly, P.J. Barnes // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2003. - Vol. 167 -№ 1 - P. 24-31 - doi: 10.1164/rccm.200204-298OC.

66. Decramer, M. Chronic obstructive pulmonary disease / M. Decramer, W. Janssens, M. Miravitlles // Lancet (London, England). - 2012. - Vol. 379 - № 9823 -P. 1341-1351 - doi: 10.1016/S0140-6736(11)60968-9.

67. Derian, C.K. Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators / C.K. Derian, R.J. Santulli, P.E. Rao, H.F. Solomon, J.A. Barrett // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1995. -Vol. 154 - № 1 - P. 308-317.

68. Deslauriers, J. History of surgery for emphysema / J. Deslauriers // Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 1996. - Vol. 8 - № 1 - P. 43-51.

69. Di Stefano, A. Increased expression of nuclear factor-kappaB in bronchial biopsies from smokers and patients with COPD / A. Di Stefano, G. Caramori, T. Oates, A. Capelli, M. Lusuardi, I. Gnemmi, F. Ioli, K.F. Chung, C.F. Donner, P.J. Barnes, I.M. Adcock // The European Respiratory Journal. - 2002. - Vol. 20 - № 3 - P. 556-563.

70. DiCamillo, S.J. Elastase-released epidermal growth factor recruits epidermal growth factor receptor and extracellular signal-regulated kinases to down-regulate tropoelastin mRNA in lung fibroblasts / S.J. DiCamillo, I. Carreras, M.V. Panchenko, P.J. Stone, M.A. Nugent, J.A. Foster, M.P. Panchenko // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277 - № 21 - P. 18938-18946 -doi: 10.1074/jbc.M200243200.

71. Disse, B. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease / B. Disse, G.A. Speck, K.L. Rominger, T.J. Witek, R. Hammer // Life Sciences. - 1999. - Vol. 64 - № 6-7 - P. 457-464.

72. Donaldson, K. The pulmonary toxicology of ultrafine particles / K. Donaldson, D. Brown, A. Clouter, R. Duffin, W. MacNee, L. Renwick, L. Tran, V. Stone // Journal of Aerosol Medicine: The Official Journal of the International Society for Aerosols in Medicine. - 2002. - Vol. 15 - № 2 - P. 213-220 - doi:10.1089/089426802320282338.

73. Dong, P. Protective effects of sesaminol on BEAS-2B cells impaired by cigarette smoke extract / P. Dong, X. Fu, X. Wang, W. Wang, W. Cao, W. Zhang // Cell Biochemistry and Biophysics. - 2015. - Vol. 71 - № 2 - P. 1207-1213 -doi:10.1007/s12013-014-0330-9.

74. Doyle, L.A. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells / L.A. Doyle, W. Yang, L.V. Abruzzo, T. Krogmann, Y. Gao, A.K. Rishi, D.D. Ross // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1998. - Vol. 95 - № 26 - P. 15665-15670.

75. Doyle, M.F. Endothelial progenitor cells in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema / M.F. Doyle, R.P. Tracy, M.A. Parikh, E.A. Hoffman, D. Shimbo, J.H.M. Austin, B.M. Smith, K. Hueper, J. Vogel-Claussen, J. Lima, A. Gomes, K. Watson, S. Kawut, R.G. Barr // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12 - № 3 -doi:10.1371/journal.pone.0173446.

76. Eiden, L.E. The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine / L.E. Eiden, M.K.-H. Schäfer, E. Weihe, B. Schütz // Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. - 2004. - Vol. 447 - № 5 - P. 636640 - doi:10.1007/s00424-003-1100-5.

77. Evans, M.J. Transformation of alveolar type 2 cells to type 1 cells following exposure to NO2 / M.J. Evans, L.J. Cabral, R.J. Stephens, G. Freeman // Experimental and Molecular Pathology. - 1975. - Vol. 22 - № 1 - P. 142-150.

78. Fahy, J.V. Airway inflammation and remodeling in asthma / J.V. Fahy, D.B. Corry, H.A. Boushey // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2000. - Vol. 6 -№ 1 - P. 15-20.

79. Finkelstein, R. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers / R. Finkelstein, R.S. Fraser, H. Ghezzo, M.G. Cosio // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1995. - Vol. 152 - № 5 Pt 1 - P. 1666-1672 - doi:10.1164/ajrccm.152.5.7582312.

80. Finlay, G.A. Matrix metalloproteinase expression and production by alveolar macrophages in emphysema / G.A. Finlay, L.R. O'Driscoll, K.J. Russell, E.M. D'Arcy,

J.B. Masterson, M.X. FitzGerald, C.M. O'Connor // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1997. - Vol. 156 - № 1 - P. 240-247 -doi:10.1164/ajrccm.156.1.9612018.

81. Floreani, A.A. Smoke and C5a induce airway epithelial intercellular adhesion molecule-1 and cell adhesion / A.A. Floreani, T.A. Wyatt, J. Stoner, S.D. Sanderson, E.G. Thompson, D. Allen-Gipson, A.J. Heires // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2003. - Vol. 29 - № 4 - P. 472-482 -doi:10.1165/rcmb.2002-0143OC.

82. Foronjy, R.F. The potential for resident lung mesenchymal stem cells to promote functional tissue regeneration: understanding microenvironmental cues / R.F. Foronjy, S.M. Majka // Cells. - 2012. - Vol. 1 - № 4 - P. 874.

83. Foster, J.R. A comparative study of the pulmonary effects of NO2 in the rat and hamster. / J.R. Foster, R.C. Cottrell, I.A. Herod, H.A. Atkinson, K. Miller // British journal of experimental pathology. - 1985. - Vol. 66 - № 2 - P. 193-204.

84. Foster, J.A. Pulmonary fibroblasts: an in vitro model of emphysema. Regulation of elastin gene expression / J.A. Foster, C.B. Rich, M.F. Miller // The Journal of Biological Chemistry. - 1990. - T. 265 - № 26 - C. 15544-15549.

85. Galasso, G. ß2-Adrenergic receptor stimulation improves endothelial progenitor cell-mediated ischemic neoangiogenesis / G. Galasso, R. De Rosa, M. Ciccarelli, D. Sorriento, C. Del Giudice, T. Strisciuglio, C. De Biase, R. Luciano, R. Piccolo, A. Pierri, G. Di Gioia, N. Prevete, B. Trimarco, F. Piscione, G. Iaccarino // Circulation Research. - 2013. - Vol. 112 - № 7 - P. 1026-1034 -doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.300152.

86. Gao, W. Bronchial epithelial cells: The key effector cells in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? / W. Gao, L. Li, Y. Wang, S. Zhang, I.M. Adcock, P.J. Barnes, M. Huang, X. Yao // Respirology (Carlton, Vic.). - 2015. -Vol. 20 - № 5 - P. 722-729 - doi: 10.1111/resp.12542.

87. Giangreco, A. Terminal bronchioles harbor a unique airway stem cell population that localizes to the bronchoalveolar duct junction / A. Giangreco, S.D.

Reynolds, B.R. Stripp // The American Journal of Pathology. - 2002. - Vol. 161 - № 1

- P. 173-182 - doi:10.1016/S0002-9440(10)64169-7.

88. Giordano, R.J. Targeted induction of lung endothelial cell apoptosis causes emphysema-like changes in the mouse / R.J. Giordano, J. Lahdenranta, L. Zhen, U. Chukwueke, I. Petrache, R.R. Langley, I.J. Fidler, R. Pasqualini, R.M. Tuder, W. Arap // The Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283 - № 43 - P. 29447-29460 -doi: 10.1074/jbc.M804595200.

89. Goncharova, E.A. ß2-Adrenergic Receptor Agonists Modulate Human Airway Smooth Muscle Cell Migration via Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein / E.A. Goncharova, D.A. Goncharov, H. Zhao, R.B. Penn, V.P. Krymskaya, R.A. Panettieri // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2012. - Vol. 46 - № 1

- P. 48-54 - doi: 10.1165/rcmb.2011-0217OC.

90. Gopalakrishnan, A. Identification of the substrate binding region of vesicular monoamine transporter-2 (VMAT-2) using iodoaminoflisopolol as a novel photoprobe / A. Gopalakrishnan, M. Sievert, A.E. Ruoho // Molecular Pharmacology. - 2007. -Vol. 72 - № 6 - P. 1567-1575 - doi:10.1124/mol.107.034439.

91. Gosens, R. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD / R. Gosens, J. Zaagsma, H. Meurs, A.J. Halayko // Respiratory Research. -2006. - Vol. 7 - P. 73 - doi: 10.1186/1465-9921-7-73.

92. Greenberg, J.A. Giant bullous lung disease: evaluation, selection, techniques, and outcomes / J.A. Greenberg, S. Singhal, L.R. Kaiser // Chest Surgery Clinics of North America. - 2003. - Vol. 13 - № 4 - P. 631-649.

93. Gregory, C.A. Adult bone marrow stem/progenitor cells (MSCs) are preconditioned by microenvironmental "niches" in culture: a two-stage hypothesis for regulation of MSC fate / C.A. Gregory, J. Ylostalo, D.J. Prockop // Science's STKE: signal transduction knowledge environment. - 2005. - Vol. 2005 - № 294 - P. pe37 -doi: 10.1126/stke.2942005pe37.

94. Groneberg, D.A. Models of chronic obstructive pulmonary disease / D.A. Groneberg, K.F. Chung // Respiratory Research. - 2004. - Vol. 5 - № 1 - P. 18 -doi:10.1186/1465-9921-5-18.

95. Gross, P. Experimental emphysema: it's production with papain in normal and silicotic rats / P. Gross, E.A. Pfitzer, E. Tolker, M.A. Babyak, M. Kaschak // Archives of Environmental Health. - 1965. - Vol. 11 - P. 50-58.

96. Hall, R.A. The beta2-adrenergic receptor interacts with the Na+/H+-exchanger regulatory factor to control Na+/H+ exchange / R.A. Hall, R.T. Premont, C.W. Chow, J.T. Blitzer, J.A. Pitcher, A. Claing, R.H. Stoffel, L.S. Barak, S. Shenolikar, E.J. Weinman, S. Grinstein, R.J. Lefkowitz // Nature. - 1998. - Vol. 392 - № 6676 -P. 626-630 - doi: 10.1038/33458.

97. Hamid, Q.A. Localization of beta 2-adrenoceptor messenger RNA in human and rat lung using in situ hybridization: correlation with receptor autoradiography / Q.A. Hamid, J.C. Mak, M.N. Sheppard, B. Corrin, J.C. Venter, P.J. Barnes // European Journal of Pharmacology. - 1991. - Vol. 206 - № 2 - P. 133-138.

98. Hautamaki, R.D. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice / R.D. Hautamaki, D.K. Kobayashi, R.M. Senior, S.D. Shapiro // Science (New York, N.Y.). - 1997. - Vol. 277 - № 5334 - P. 2002-2004.

99. He, Z.-H. Comparison between cigarette smoke-induced emphysema and cigarette smoke extract-induced emphysema / Z.-H. He, P. Chen, Y. Chen, S.-D. He, J.-R. Ye, H.-L. Zhang, J. Cao // Tobacco Induced Diseases. - 2015. - Vol. 13 - № 1 - P. 6 - doi:10.1186/s12971-015-0033-z.

100. Heneka, M.T. NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice / M.T. Heneka, M.P. Kummer, A. Stutz, A. Delekate, S. Schwartz, A. Vieira-Saecker, A. Griep, D. Axt, A. Remus, T.-C. Tzeng, E. Gelpi, A. Halle, M. Korte, E. Latz, D.T. Golenbock // Nature. - 2013. - Vol. 493 - № 7434 -P. 674-678 - doi: 10.1038/nature11729.

101. Herwaarden, A.E. van The function of breast cancer resistance protein in epithelial barriers, stem cells and milk secretion of drugs and xenotoxins / A.E. van Herwaarden, A.H. Schinkel // Trends in Pharmacological Sciences. - 2006. - Vol. 27 -№ 1 - P. 10-16 - doi: 10.1016/j.tips.2005.11.007.

102. Hill, A.T. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis / A.T. Hill, D. Bayley, R.A. Stockley // American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine. - 1999. - Vol. 160 - № 3 - P. 893-898 -doi: 10.1164/ajrccm.160.3.9901091.

103. Hirano, T. Inhibition of reactive nitrogen species production in COPD airways: comparison of inhaled corticosteroid and oral theophylline / T. Hirano, T. Yamagata, M. Gohda, Y. Yamagata, T. Ichikawa, S. Yanagisawa, K. Ueshima, K. Akamatsu, M. Nakanishi, K. Matsunaga, Y. Minakata, M. Ichinose // Thorax. - 2006. - Vol. 61 - № 9 - P. 761-766 - doi:10.1136/thx.200X.058156.

104. Hogg, J.C. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch, R. Woods, W.M. Elliott, L. Buzatu, R.M. Cherniack, R.M. Rogers, F.C. Sciurba, H.O. Coxson, P.D. Paré // The New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 350 - № 26 - P. 2645-2653 -doi: 10.1056/NEJMoa032158.

105. Hogg, J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogg // Lancet (London, England). - 2004. - Vol. 364 -№ 9435 - P. 709-721 - doi:10.1016/S0140-6736(04)16900-6.

106. Horiyama, S. Mass Spectrometric Approaches to the Identification of Potential Ingredients in Cigarette Smoke Causing Cytotoxicity / S. Horiyama, M. Kunitomo, N. Yoshikawa, K. Nakamura // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2016. - Vol. 39 -№ 6 - P. 903-908 - doi: 10.1248/bpb.b16-00032.

107. Horowitz, J.C. Mesenchymal cell fate and phenotypes in the pathogenesis of emphysema / J.C. Horowitz, F.J. Martinez, V.J. Thannickal // COPD. - 2009. - Vol. 6 -№ 3 - P. 201-210.

108. Houghton, A.M. Elastin fragments drive disease progression in a murine model of emphysema / A.M. Houghton, P.A. Quintero, D.L. Perkins, D.K. Kobayashi, D.G. Kelley, L.A. Marconcini, R.P. Mecham, R.M. Senior, S.D. Shapiro // Journal of Clinical Investigation. - 2006. - Vol. 116 - № 3 - P. 753-759 - doi:10.1172/JCI25617.

109. Hsia, C.C. Compensatory lung growth occurs in adult dogs after right pneumonectomy / C.C. Hsia, L.F. Herazo, F. Fryder-Doffey, E.R. Weibel // The Journal of Clinical Investigation. - 1994. - Vol. 94 - № 1 - P. 405-412 -doi: 10.1172/JCI117337.

110. Hubbard, R.C. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route / R.C. Hubbard, R.G. Crystal // Lung. - 1990. - Vol. 168 Suppl -P. 565-578.

111. Hunninghake, G.W. Elastin fragments attract macrophage precursors to diseased sites in pulmonary emphysema / G.W. Hunninghake, J.M. Davidson, S. Rennard, S. Szapiel, J.E. Gadek, R.G. Crystal // Science (New York, N.Y.). - 1981. -Vol. 212 - № 4497 - P. 925-927.

112. Ishizawa, K. Bone marrow-derived cells contribute to lung regeneration after elastase-induced pulmonary emphysema / K. Ishizawa, H. Kubo, M. Yamada, S. Kobayashi, M. Numasaki, S. Ueda, T. Suzuki, H. Sasaki // FEBS letters. - 2004. -Vol. 556 - № 1-3 - P. 249-252.

113. Ito, K. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression, and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages / K. Ito, S. Lim, G. Caramori, K.F. Chung, P.J. Barnes, I.M. Adcock // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. -2001. - Vol. 15 - № 6 - P. 1110-1112.

114. Ito, K. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease / K. Ito, M. Ito, W.M. Elliott, B. Cosio, G. Caramori, O.M. Kon, A. Barczyk, S. Hayashi, I.M. Adcock, J.C. Hogg, P.J. Barnes // The New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 352 - № 19 - P. 1967-1976 - doi:10.1056/NEJMoa041892.

115. Ito, K. COPD as a disease of accelerated lung aging / K. Ito, P.J. Barnes // Chest. - 2009. - Vol. 135 - № 1 - P. 173-180 - doi:10.1378/chest.08-1419.

116. Jakkula, M. Inhibition of angiogenesis decreases alveolarization in the developing rat lung / M. Jakkula, T.D. Le Cras, S. Gebb, K.P. Hirth, R.M. Tuder, N.F. Voelkel, S.H. Abman // American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2000. - Vol. 279 - № 3 - P. L600-607 -doi:10.1152/ajplung.2000.279.3.L600.

117. Jamison, J.P. Comparison of the effects of inhaled ipratropium bromide and salbutamol on the bronchoconstrictor response to hypocapnic hyperventilation in

normal subjects / J.P. Jamison, P.J. Glover, W.F. Wallace // Thorax. - 1987. - Vol. 42 -№ 10 - P. 809-814 - doi: 10.1136/thx.42.10.809.

118. Jayanthi, L.D. Regulated internalization and phosphorylation of the native norepinephrine transporter in response to phorbol esters. Evidence for localization in lipid rafts and lipid raft-mediated internalization / L.D. Jayanthi, D.J. Samuvel, S. Ramamoorthy // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279 - № 18 -P. 19315-19326 - doi:10.1074/jbc.M311172200.

119. Jerie, P. Milestones of cardiovascular therapy. IV. Reserpine / P. Jerie // Casopis Lekaru Ceskych. - 2007. - Vol. 146 - P. 573-577.

120. Jiang, Q. Norepinephrine stimulates mobilization of endothelial progenitor cells after limb ischemia / Q. Jiang, S. Ding, J. Wu, X. Liu, Z. Wu // PloS One. - 2014.

- Vol. 9 - № 7 - P. e101774 - doi: 10.1371/journal.pone.0101774.

121. Johnson, M. Alternative mechanisms for long-acting beta(2)-adrenergic agonists in COPD / M. Johnson, S. Rennard // Chest. - 2001. - Vol. 120 - № 1 -P. 258-270.

122. Jorenby, D.E. A Controlled Trial of Sustained-Release Bupropion, a Nicotine Patch, or Both for Smoking Cessation / D.E. Jorenby, S.J. Leischow, M.A. Nides, S.I. Rennard, J.A. Johnston, A.R. Hughes, S.S. Smith, M.L. Muramoto, D.M. Daughton, K. Doan, M.C. Fiore, T.B. Baker // New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 340

- № 9 - P. 685-691 - doi: 10.1056/NEJM199903043400903.

123. Kasahara, Y. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema / Y. Kasahara, R.M. Tuder, L. Taraseviciene-Stewart, T.D. Le Cras, S. Abman, P.K. Hirth, J. Waltenberger, N.F. Voelkel // The Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 106 - № 11 - P. 1311-1319 - doi:10.1172/JCI10259.

124. Katayama, Y. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from bone marrow / Y. Katayama, M. Battista, W.-M. Kao, A. Hidalgo, A.J. Peired, S.A. Thomas, P.S. Frenette // Cell. - 2006. - Vol. 124 -№ 2 - P. 407-421 - doi:10.1016/j.cell.2005.10.041.

125. Kawabata, K. ONO-5046, a novel inhibitor of human neutrophil elastase / K. Kawabata, M. Suzuki, M. Sugitani, K. Imaki, M. Toda, T. Miyamoto // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1991. - Vol. 177 - № 2 - P. 814-820.

126. Keatings, V.M. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V.M. Keatings, P.D. Collins, D.M. Scott, P.J. Barnes // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1996. - Vol. 153 - № 2 - P. 530-534 -doi: 10.1164/ajrccm.153.2.8564092.

127. Kim, W.D. Centrilobular and panlobular emphysema in smokers. Two distinct morphologic and functional entities / W.D. Kim, D.H. Eidelman, J.L. Izquierdo, H. Ghezzo, M.P. Saetta, M.G. Cosio // The American Review of Respiratory Disease. -1991. - Vol. 144 - № 6 - P. 1385-1390 - doi:10.1164/ajrccm/144.6.1385.

128. Kim, D.S. Classification and Natural History of the Idiopathic Interstitial Pneumonias / D.S. Kim, H.R. Collard, T.E. King // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2006. - Vol. 3 - № 4 - P. 285-292 - doi:10.1513/pats.200601-005TK.

129. Kim, I.-M. Beta-blockers alprenolol and carvedilol stimulate beta-arrestin-mediated EGFR transactivation / I.-M. Kim, D.G. Tilley, J. Chen, N.C. Salazar, E.J. Whalen, J.D. Violin, H.A. Rockman // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105 - № 38 - P. 14555-14560 - doi:10.1073/pnas.0804745105.

130. Kim, M.-H. Catecholamine stress alters neutrophil trafficking and impairs wound healing by ß2 adrenergic receptor mediated upregulation of IL-6 / M.-H. Kim, F. Gorouhi, S. Ramirez, J.L. Granick, B.A. Byrne, A.M. Soulika, S.I. Simon, R.R. Isseroff // The Journal of investigative dermatology. - 2014. - Vol. 134 - № 3 - P. 809-817 -doi: 10.1038/jid.2013.415.

131. Kirkham, P.A. Oxidative stress-induced antibodies to carbonyl-modified protein correlate with severity of chronic obstructive pulmonary disease / P.A. Kirkham, G. Caramori, P. Casolari, A.A. Papi, M. Edwards, B. Shamji, K. Triantaphyllopoulos, F. Hussain, M. Pinart, Y. Khan, L. Heinemann, L. Stevens, M. Yeadon, P.J. Barnes, K.F.

Chung, I.M. Adcock // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2011. - Vol. 184 - № 7 - P. 796-802 - doi:10.1164/rccm.201010-16050C.

132. Kirsten, D.K. Effects of theophylline withdrawal in severe chronic obstructive pulmonary disease / D.K. Kirsten, R.E. Wegner, R.A. Jörres, H. Magnussen // Chest. -1993. - Vol. 104 - № 4 - P. 1101-1107.

133. Kistemaker, L.E.M. Regulation of airway inflammation and remodeling by muscarinic receptors: perspectives on anticholinergic therapy in asthma and C0PD / L.E.M. Kistemaker, T.A. Oenema, H. Meurs, R. Gosens // Life Sciences. - 2012. -Vol. 91 - № 21-22 - P. 1126-1133 - doi:10.1016/j.lfs.2012.02.021.

134. Kobayashi, M. Effect of low-dose theophylline on airway inflammation in COPD / M. Kobayashi, Y. Nasuhara, T. Betsuyaku, E. Shibuya, Y. Tanino, M. Tanino, K. Takamura, K. Nagai, T. Hosokawa, M. Nishimura // Respirology (Carlton, Vic.). -2004. - Vol. 9 - № 2 - P. 249-254 - doi:10.1111/j.1440-1843.2004.00573.x.

135. Kotton, D.N. Lung regeneration: mechanisms, applications and emerging stem cell populations / D.N. Kotton, E.E. Morrisey // Nature Medicine. - 2014. - Vol. 20 -№ 8 - P. 822-832 - doi: 10.1038/nm.3642.

136. Koyama, S. Acetylcholine stimulates bronchial epithelial cells to release neutrophil and monocyte chemotactic activity / S. Koyama, S.I. Rennard, R.A. Robbins // The American Journal of Physiology. - 1992. - T. 262 - № 4 Pt 1 - C. L466-471 -doi: 10.1152/ajplung.1992.262.4.L466.

137. Kuhn, C. The induction of emphysema with elastase. II. Changes in connective tissue / C. Kuhn, S.Y. Yu, M. Chraplyvy, H.E. Linder, R.M. Senior // Laboratory Investigation; a Journal of Technical Methods and Pathology. - 1976. - Vol. 34 - № 4 -P. 372-380.

138. Lacraz, S. IL-10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes / S. Lacraz, L.P. Nicod, R. Chicheportiche, H.G. Welgus, J.M. Dayer // The Journal of Clinical Investigation. - 1995. - Vol. 96 - № 5 -P. 2304-2310 - doi: 10.1172/JCI118286.

139. Lahzami, S. Lung transplantation for COPD - evidence-based? / S. Lahzami, J.-D. Aubert // Swiss Medical Weekly. - 2009. - Vol. 139 - № 1-2 - P. 4-8 - doi:smw-12377.

140. Lancaster, T. Effectiveness of interventions to help people stop smoking: findings from the Cochrane Library / T. Lancaster, L. Stead, C. Silagy, A. Sowden // BMJ (Clinical research ed.). - 2000. - Vol. 321 - № 7257 - P. 355-358 -doi:10.1136/bmj.321.7257.355.

141. Lechapt-Zalcman, E. MDR1-Pgp 170 expression in human bronchus / E. Lechapt-Zalcman, I. Hurbain, R. Lacave, F. Commo, T. Urban, M. Antoine, B. Milleron, J.F. Bernaudin // The European Respiratory Journal. - 1997. - Vol. 10 - № 8 - P. 1837-1843.

142. Li, W. Regulation of noradrenergic function by inflammatory cytokines and depolarization / W. Li, D. Knowlton, W.R. Woodward, B.A. Habecker // Journal of Neurochemistry. - 2003. - Vol. 86 - № 3 - P. 774-783.

143. Lindahl, P. Alveogenesis failure in PDGF-A-deficient mice is coupled to lack of distal spreading of alveolar smooth muscle cell progenitors during lung development / P. Lindahl, L. Karlsson, M. Hellstrôm, S. Gebre-Medhin, K. Willetts, J.K. Heath, C. Betsholtz // Development (Cambridge, England). - 1997. - Vol. 124 - № 20 - P. 39433953.

144. Lo, S.K. Two leukocyte receptors (CD11a/CD18 and CD11b/CD18) mediate transient adhesion to endothelium by binding to different ligands / S.K. Lo, G.A. Van Seventer, S.M. Levin, S.D. Wright // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). -1989. - Vol. 143 - № 10 - P. 3325-3329.

145. Lobay, D. Rauwolfia in the Treatment of Hypertension / D. Lobay // Integrative Medicine: A Clinician's Journal. - 2015. - Vol. 14 - № 3 - P. 40-46.

146. Long, N.C. Airway hyperresponsiveness in a rat model of chronic bronchitis: role of C fibers / N.C. Long, J.G. Martin, R. Pantano, S.A. Shore // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1997. - Vol. 155 - № 4 - P. 1222-1229 -doi: 10.1164/ajrccm.155.4.9105058.

147. Lopez, A.D. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / A.D. Lopez, K. Shibuya, C. Rao, C.D. Mathers, A.L. Hansell, L.S. Held, V. Schmid, S. Buist // The European Respiratory Journal. - 2006. - Vol. 27 - № 2 -P. 397-412 - doi: 10.1183/09031936.06.00025805.

148. Loppow, D. In patients with chronic bronchitis a four week trial with inhaled steroids does not attenuate airway inflammation / D. Loppow, M.B. Schleiss, F. Kanniess, C. Taube, R.A. Jörres, H. Magnussen // Respiratory Medicine. - 2001. -Vol. 95 - № 2 - P. 115-121 - doi:10.1053/rmed.2000.0960.

149. Lorton, D. Potential use of drugs that target neural-immune pathways in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases / D. Lorton, C. Lubahn, D.L. Bellinger // Current Drug Targets. Inflammation and Allergy. - 2003. -Vol. 2 - № 1 - P. 1-30.

150. Lozano, R. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman, C.J. Murray // The Lancet. - 2012. -Vol. 380 - № 9859 - P. 2095-2128 - doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0.

151. Lucas, D. Norepinephrine reuptake inhibition promotes mobilization in mice: potential impact to rescue low stem cell yields / D. Lucas, I. Bruns, M. Battista, S. Mendez-Ferrer, C. Magnon, Y. Kunisaki, P.S. Frenette // Blood. - 2012. - Vol. 119 -№ 17 - P. 3962-3965 - doi:10.1182/blood-2011-07-367102.

152. MacNee, W. Oxidants/antioxidants and COPD / W. MacNee // Chest. - 2000. - Vol. 117 - № 5 Suppl 1 - P. 303S-17S.

153. MacNee, W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease / W. MacNee // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - Vol. 2 - № 1 - P. 50-60 - doi:10.1513/pats.200411-056SF.

154. MacNee, W. Pathology, pathogenesis, and pathophysiology / W. MacNee // BMJ. - 2006. - Vol. 332 - № 7551 - P. 1202-1204 - doi:10.1136/bmj.332.7551.1202.

155. Mahadeva, R. Animal models of pulmonary emphysema / R. Mahadeva, S.D. Shapiro // Current Drug Targets. Inflammation and Allergy. - 2005. - Vol. 4 - № 6 -P. 665-673.

156. Mannino, D.M. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance--United States, 1971-2000 / D.M. Mannino, D.M. Homa, L.J. Akinbami, E.S. Ford, S.C. Redd // Morbidity and Mortality Weekly Report. Surveillance Summaries (Washington, D.C.: 2002). - 2002. - Vol. 51 - № 6 - P. 1-16.

157. Mao, J.T. A pilot study of all-trans-retinoic acid for the treatment of human emphysema / J.T. Mao, J.G. Goldin, J. Dermand, G. Ibrahim, M.S. Brown, A. Emerick, M.F. McNitt-Gray, D.W. Gjertson, F. Estrada, D.P. Tashkin, M.D. Roth // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2002. - Vol. 165 - № 5 - P. 718723 - doi:10.1164/ajrccm.165.5.2106123.

158. Martin, J. Adult lung side population cells have mesenchymal stem cell potential / J. Martin, K. Helm, P. Ruegg, M. Varella-Garcia, E. Burnham, S. Majka // Cytotherapy. - 2008. - Vol. 10 - № 2 - P. 140-151 -doi: 10.1080/14653240801895296.

159. Martorana, P.A. The pallid mouse. A model of genetic alpha 1-antitrypsin deficiency / P.A. Martorana, T. Brand, C. Gardi, P. van Even, M.M. de Santi, P. Calzoni, P. Marcolongo, G. Lungarella // Laboratory Investigation; a Journal of Technical Methods and Pathology. - 1993. - Vol. 68 - № 2 - P. 233-241.

160. Marwick, J.A. Cigarette smoke alters chromatin remodeling and induces proinflammatory genes in rat lungs / J.A. Marwick, P.A. Kirkham, C.S. Stevenson, H. Danahay, J. Giddings, K. Butler, K. Donaldson, W. Macnee, I. Rahman // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2004. - Vol. 31 - № 6 - P. 633642 - doi:10.1165/rcmb.2004-00060C.

161. McEvoy, C.E. Adverse Effects of Corticosteroid Therapy for COPD: A Critical Review / C.E. McEvoy, D.E. Niewoehner // Chest. - 1997. - Vol. 111 - № 3 - P. 732743 - doi:10.1378/chest. 111.3.732.

162. McQualter, J.L. Evidence of an epithelial stem/progenitor cell hierarchy in the adult mouse lung / J.L. McQualter, K. Yuen, B. Williams, I. Bertoncello // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. -Vol. 107 - № 4 - P. 1414-1419 - doi:10.1073/pnas.0909207107.

163. Mead, J. Significance of the relationship between lung recoil and maximum expiratory flow / J. Mead, J.M. Turner, P.T. Macklem, J.B. Little // Journal of Applied Physiology. - 1967. - Vol. 22 - № 1 - P. 95-108 - doi:10.1152/jappl.1967.22.1.95.

164. Mendez-Ferrer, S. Cooperation of beta(2)- and beta(3)-adrenergic receptors in hematopoietic progenitor cell mobilization / S. Mendez-Ferrer, M. Battista, P.S. Frenette // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2010. - Vol. 1192 -P. 139-144 - doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05390.x.

165. Mensing, N. Isolation and characterization of multipotent mesenchymal stromal cells from the gingiva and the periodontal ligament of the horse / N. Mensing, H. Gasse, N. Hambruch, J.-D. Haeger, C. Pfarrer, C. Staszyk // BMC Veterinary Research. - 2011. - Vol. 7 - № 1 - P. 42 - doi:10.1186/1746-6148-7-42.

166. Mita, Y. Induction of muscarinic receptor subtypes in monocytic/macrophagic cells differentiated from EoL-1 cells / Y. Mita, K. Dobashi, K. Suzuki, M. Mori, T. Nakazawa // European Journal of Pharmacology. - 1996. - Vol. 297 - № 1-2 - P. 121127.

167. Morrisey, E.E. Preparing for the first breath: genetic and cellular mechanisms in lung development / E.E. Morrisey, B.L.M. Hogan // Developmental Cell. - 2010. -Vol. 18 - № 1 - P. 8-23 - doi:10.1016/j.devcel.2009.12.010.

168. Müller, K.-C. Lung fibroblasts from patients with emphysema show markers of senescence in vitro / K.-C. Müller, L. Welker, K. Paasch, B. Feindt, V. Erpenbeck, J. Hohlfeld, N. Krug, M. Nakashima, D. Branscheid, H. Magnussen, R. Jörres, O. Holz // Respiratory Research. - 2006. - Vol. 7 - № 1 - P. 32 - doi:10.1186/1465-9921-7-32.

169. Munoz-Barrutia, A. Quantification of lung damage in an elastase-induced mouse model of emphysema / A. Munoz-Barrutia, M. Ceresa, X. Artaechevarria, L.M. Montuenga, C. Ortiz-de-Solorzano // International Journal of Biomedical Imaging. -2012. - Vol. 2012 - P. 734734 - doi:10.1155/2012/734734.

170. Nguyen, L.P. Chronic exposure to beta-blockers attenuates inflammation and mucin content in a murine asthma model / L.P. Nguyen, O. Omoluabi, S. Parra, J.M. Frieske, C. Clement, Z. Ammar-Aouchiche, S.B. Ho, C. Ehre, M. Kesimer, B.J. Knoll, M.J. Tuvim, B.F. Dickey, R.A. Bond // American Journal of Respiratory Cell and

Molecular Biology. - 2008. - Vol. 38 - № 3 - P. 256-262 - doi:10.1165/rcmb.2007-0279RC.

171. Nomura, J. The presence and functions of muscarinic receptors in human T cells: the involvement in IL-2 and IL-2 receptor system / J. Nomura, T. Hosoi, Y. Okuma, Y. Nomura // Life Sciences. - 2003. - Vol. 72 - № 18-19 - P. 2121-2126.

172. Pace, E. Cigarette smoke increases Toll-like receptor 4 and modifies lipopolysaccharide-mediated responses in airway epithelial cells / E. Pace, M. Ferraro, L. Siena, M. Melis, A.M. Montalbano, M. Johnson, M.R. Bonsignore, G. Bonsignore, M. Gjomarkaj // Immunology. - 2008. - Vol. 124 - № 3 - P. 401-411 -doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02788.x.

173. Panwala, C.M. A novel model of inflammatory bowel disease: mice deficient for the multiple drug resistance gene, mdr1a, spontaneously develop colitis / C.M. Panwala, J.C. Jones, J.L. Viney // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). -1998. - Vol. 161 - № 10 - P. 5733-5744.

174. Papi, A. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease / A. Papi, M. Romagnoli, S. Baraldo, F. Braccioni, I. Guzzinati, M. Saetta, A. Ciaccia, L.M. Fabbri // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2000. - Vol. 162 - № 5

- P. 1773-1777 - doi: 10.1164/ajrccm.162.5.9910112.

175. Parker, J.M. Reserpine—A Comparison of Chronic Toxicity in Animals with Clinical Toxicity / J.M. Parker, C.W. Murphy // Canadian Medical Association Journal.

- 1961. - Vol. 84 - № 21 - P. 1177-1180.

176. Pauwels, R.A. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary / R.A. Pauwels, A.S. Buist, P.M. Calverley, C.R. Jenkins, S.S. Hurd, GOLD Scientific Committee // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2001. - Vol. 163 - № 5 - P. 12561276 - doi:10.1164/ajrccm.163.5.2101039.

177. Peitzman, E.R. Agonist binding to P-adrenergic receptors on human airway epithelial cells inhibits migration and wound repair / E.R. Peitzman, N.A. Zaidman, P.J.

Maniak, S.M. O'Grady // American Journal of Physiology. Cell Physiology. - 2015. -Vol. 309 - № 12 - P. 847-855 - doi: 10.1152/ajpcell.00159.2015.

178. Petrache, I. Emphysema / I. Petrache, K. Serban // Pathobiology of Human Disease / под ред. L.M. McManus, R.N. Mitchell. - San Diego: Academic Press, 2014. - С. 2609-2624 - doi: 10.1016/B978-0-12-386456-7.05305-3.

179. Phinney, D.G. Biochemical heterogeneity of mesenchymal stem cell populations: clues to their therapeutic efficacy / D.G. Phinney // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2007. - Vol. 6 - № 23 - P. 2884-2889 -doi: 10.4161/cc.6.23.5095.

180. Pierro, M. Mesenchymal Stem Cells in Chronic Lung Disease: Culprit or Savior? / M. Pierro, B. Thebaud // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2017. - doi:10.1152/ajplung.00099.2010.

181. Polverino, F. A Pilot Study Linking Endothelial Injury in Lungs and Kidneys in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / F. Polverino, M.E. Laucho-Contreras, H. Petersen, V. Bijol, L.M. Sholl, M.E. Choi, M. Divo, V. Pinto-Plata, A. Chetta, Y. Tesfaigzi, B.R. Celli, C.A. Owen // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2017. - Vol. 195 - № 11 - P. 1464-1476 - doi:10.1164/rccm.201609-1765OC.

182. Pongratz, G. The sympathetic nervous response in inflammation / G. Pongratz, R.H. Straub // Arthritis Research & Therapy. - 2014. - Vol. 16 - doi:10.1186/s13075-014-0504-2.

183. Postma, D.S. Inhaled corticosteroids in COPD: a case in favour / D.S. Postma, P. Calverley // European Respiratory Journal. - 2009. - Vol. 34 - № 1 - P. 10-12 -doi: 10.1183/09031936.00022809.

184. Powell, N.D. Social stress up-regulates inflammatory gene expression in the leukocyte transcriptome via ß-adrenergic induction of myelopoiesis / N.D. Powell, E.K. Sloan, M.T. Bailey, J.M.G. Arevalo, G.E. Miller, E. Chen, M.S. Kobor, B.F. Reader, J.F. Sheridan, S.W. Cole // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110 - № 41 - P. 16574-16579 -doi:10.1073/pnas.1310655110.

185. Qamar, W. Farnesol ameliorates massive inflammation, oxidative stress and lung injury induced by intratracheal instillation of cigarette smoke extract in rats: an initial step in lung chemoprevention / W. Qamar, S. Sultana // Chemico-Biological Interactions. - 2008. - Vol. 176 - № 2-3 - P. 79-87 - doi:10.1016/j.cbi.2008.08.011.

186. Qiu, W. Variable DNA methylation is associated with chronic obstructive pulmonary disease and lung function / W. Qiu, A. Baccarelli, V.J. Carey, N. Boutaoui, H. Bacherman, B. Klanderman, S. Rennard, A. Agusti, W. Anderson, D.A. Lomas, D.L. DeMeo // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2012. -Vol. 185 - № 4 - P. 373-381 - doi:10.1164/rccm.201108-13820C.

187. Rabe, K.F. Theophylline and selective PDE inhibitors as bronchodilators and smooth muscle relaxants / K.F. Rabe, H. Magnussen, G. Dent // The European Respiratory Journal. - 1995. - Vol. 8 - № 4 - P. 637-642.

188. Rawlins, E.L. Lung development and repair: contribution of the ciliated lineage / E.L. Rawlins, L.E. Ostrowski, S.H. Randell, B.L.M. Hogan // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104 -№ 2 - P. 410-417 - doi: 10.1073/pnas.0610770104.

189. Rennard, S.I. COPD: the dangerous underestimate of 15% / S.I. Rennard, J. Vestbo // Lancet (London, England). - 2006. - Vol. 367 - № 9518 - P. 1216-1219 -doi:10.1016/S0140-6736(06)68516-4.

190. Retamales, I. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection / I. Retamales, W.M. Elliott, B. Meshi, H.O. Coxson, P.D. Pare, F.C. Sciurba, R.M. Rogers, S. Hayashi, J.C. Hogg // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2001. - Vol. 164 - № 3 - P. 469-473 -doi: 10.1164/ajrccm.164.3.2007149.

191. Reynolds, S.D. Neuroepithelial bodies of pulmonary airways serve as a reservoir of progenitor cells capable of epithelial regeneration / S.D. Reynolds, A. Giangreco, J.H. Power, B.R. Stripp // The American Journal of Pathology. - 2000. -Vol. 156 - № 1 - P. 269-278 - doi:10.1016/S0002-9440(10)64727-X.

192. Roche, N. Modeling future COPD epidemiology / N. Roche, C. Laurendeau, C. Raherison, C. Fuhrman, P.-R. Burgel // European Respiratory Journal. - 2016. - Vol. 48

- № suppl 60 - P. PA3115 - doi: 10.1183/13993003.congress-2016.PA3115.

193. Rock, J.R. Airway basal stem cells: a perspective on their roles in epithelial homeostasis and remodeling / J.R. Rock, S.H. Randell, B.L.M. Hogan // Disease Models & Mechanisms. - 2010. - Vol. 3 - № 9-10 - P. 545-556 -doi: 10.1242/dmm.006031.

194. Rock, J.R. Epithelial progenitor cells in lung development, maintenance, repair, and disease / J.R. Rock, B.L. Hogan // Annual Review of Cell and Developmental Biology. - 2011. - Vol. 27 - P. 493-512 - doi: 10.1146/annurev-cellbio-100109-104040.

195. Rock, J.R. Notch-dependent differentiation of adult airway basal stem cells / J.R. Rock, X. Gao, Y. Xue, S.H. Randell, Y.-Y. Kong, B.L.M. Hogan // Cell Stem Cell.

- 2011. - Vol. 8 - № 6 - P. 639-648 - doi:10.1016/j.stem.2011.04.003.

196. Rombout, P.J. Influence of exposure regimen on nitrogen dioxide-induced morphological changes in the rat lung / P.J. Rombout, J.A. Dormans, M. Marra, G.J. van Esch // Environmental Research. - 1986. - Vol. 41 - № 2 - P. 466-480.

197. Rossi, D. The biology of chemokines and their receptors / D. Rossi, A. Zlotnik // Annual Review of Immunology. - 2000. - Vol. 18 - P. 217-242 -doi:10.1146/annurev. immunol .18.1.217.

198. Russell, R.E.K. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases / R.E.K. Russell, A. Thorley, S.V. Culpitt, S. Dodd, L.E. Donnelly, C. Demattos, M. Fitzgerald, P.J. Barnes // American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2002. - Vol. 283 -№ 4 - P. L867-873 - doi: 10.1152/ajplung.00020.2002.

199. Salvi, S.S. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers / S.S. Salvi, P.J. Barnes // Lancet (London, England). - 2009. - Vol. 374 - № 9691 - P. 733-743 -doi:10.1016/S0140-6736(09)61303-9.

200. Sarkar, C. Dopamine in vivo inhibits VEGF-induced phosphorylation of VEGFR-2, MAPK, and focal adhesion kinase in endothelial cells / C. Sarkar, D.

Chakroborty, R.B. Mitra, S. Banerjee, P.S. Dasgupta, S. Basu // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. - 2004. - Vol. 287 - № 4 - P. H1554-1560 - doi:10.1152/ajpheart.00272.2004.

201. Sauler, M. Cell Death in the Lung: The Apoptosis-Necroptosis Axis / M. Sauler, I.S. Bazan, P.J. Lee // Annual Review of Physiology. - 2019. - Vol. 81 -P. 375-402 - doi: 10.1146/annurev-physiol-020518-114320.

202. Scanzano, A. Adrenergic regulation of innate immunity: a review / A. Scanzano, M. Cosentino // Frontiers in Pharmacology. - 2015. - Vol. 6 - P. 171 -doi: 10.3389/fphar.2015.00171.

203. Schamberger, A.C. Epigenetic mechanisms in COPD: implications for pathogenesis and drug discovery / A.C. Schamberger, N. Mise, S. Meiners, O. Eickelberg // Expert Opinion on Drug Discovery. - 2014. - Vol. 9 - № 6 - P. 609-628

- doi:10.1517/17460441.2014.913020.

204. Scheffer, G.L. Multidrug resistance related molecules in human and murine lung / G.L. Scheffer, A.C.L.M. Pijnenborg, E.F. Smit, M. Müller, D.S. Postma, W. Timens, P. van der Valk, E.G.E. de Vries, R.J. Scheper // Journal of Clinical Pathology.

- 2002. - T. 55 - № 5 - C. 332-339 - doi: 10.1136/jcp.55.5.332.

205. Schipper, P.H. Outcomes after resection of giant emphysematous bullae / P.H. Schipper, B.F. Meyers, R.J. Battafarano, T.J. Guthrie, G.A. Patterson, J.D. Cooper // The Annals of Thoracic Surgery. - 2004. - Vol. 78 - № 3 - P. 976-982; discussion 976-982 - doi:10.1016/j.athoracsur.2004.04.005.

206. Schuldiner, S. Reserpine binding to a vesicular amine transporter expressed in Chinese hamster ovary fibroblasts / S. Schuldiner, Y. Liu, R.H. Edwards // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268 - № 1 - P. 29-34.

207. Seersholm, N. Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL) alpha1-AT study group / N. Seersholm, M. Wencker, N. Banik, K. Viskum, A. Dirksen, A. Kok-Jensen, N. Konietzko // The European Respiratory Journal. - 1997. -Vol. 10 - № 10 - P. 2260-2263.

208. Shapiro, S.D. Cloning and characterization of a unique elastolytic metalloproteinase produced by human alveolar macrophages / S.D. Shapiro, D.K. Kobayashi, T.J. Ley // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - Vol. 268 - № 32 - P. 23824-23829.

209. Shapiro, S.D. Animal models for COPD / S.D. Shapiro // Chest. - 2000. -Vol. 117 - № 5 Suppl 1 - P. 223S-7S.

210. Shapiro, S.D. Neutrophil elastase contributes to cigarette smoke-induced emphysema in mice / S.D. Shapiro, N.M. Goldstein, A.M. Houghton, D.K. Kobayashi, D. Kelley, A. Belaaouaj // The American Journal of Pathology. - 2003. - Vol. 163 -№ 6 - P. 2329-2335 - doi:10.1016/S0002-9440(10)63589-4.

211. Shome, S. Dopamine regulates mobilization of mesenchymal stem cells during wound angiogenesis / S. Shome, P.S. Dasgupta, S. Basu // PloS One. - 2012. - Vol. 7 -№ 2 - P. e31682 - doi:10.1371/journal.pone.0031682.

212. Skurikhin, E.G. Modulation of Stem and Progenitor Cells, and Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis by Spiperone In Mice / E.G. Skurikhin, O.V. Pershina, E.S. Khmelevskaya, N.N. Ermakova, A.M. Reztsova, V.A. Krupin, A.M. Dygai // Journal of Stem Cell Research & Therapy. - 2014. - Vol. 04 - № 06 - doi: 10.4172/21577633.1000210.

213. Skurikhin, E.G. Polytherapy with Reserpine and Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Improves the Symptoms in Streptozotocin-Induced Type-1 Diabetic Mice by Reducing Inflammation and Inducting Beta Cell Regeneration [Электронный ресурс] / E.G. Skurikhin, O.V. Pershina, N.N. Ermakova, L.A. Ermolaeva, V.A. Krupin, A.V. Pakhomova, E. Sergeevich Pan, M. Theres Zeuner, D. Widera, E.S. Khmelevskaya, V.P. Fisenko, A. Mikhaylovich Dygai // Journal of Stem Cell Research & Therapy. -2018. - Vol. 08 - № 08 - doi:10.4172/2157-7633.1000434.

214. Slotkin, T.A. Effects of reserpine on the adrenal medulla of the spontaneously hypertensive rat. / T.A. Slotkin // British Journal of Pharmacology. - 1975. - Vol. 53 -№ 3 - P. 349-356.

215. Smyllie, H.C. Incidence of serious complications of corticosteroid therapy in respiratory disease / H.C. Smyllie, C.K. Connolly // Thorax. - 1968. - Vol. 23 - № 6 -P. 571-581.

216. Snider, G.L. Animal models of emphysema / G.L. Snider, E.C. Lucey, P.J. Stone // The American Review of Respiratory Disease. - 1986. - Vol. 133 - № 1 -P. 149-169 - doi: 10.1164/arrd.1986.133.1.149.

217. Spiegel, A. Catecholaminergic neurotransmitters regulate migration and repopulation of immature human CD34+ cells through Wnt signaling / A. Spiegel, S. Shivtiel, A. Kalinkovich, A. Ludin, N. Netzer, P. Goichberg, Y. Azaria, I. Resnick, I. Hardan, H. Ben-Hur, A. Nagler, M. Rubinstein, T. Lapidot // Nature Immunology. -

2007. - Vol. 8 - № 10 - P. 1123-1131 - doi:10.1038/ni1509.

218. Stockley, R.A. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance / R.A. Stockley // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1999. -Vol. 160 - № 5 Pt 2 - P. S49-52 - doi:10.1164/ajrccm.160.supplement_1.13.

219. Stohl, L.L. Norepinephrine and adenosine-5'-triphosphate synergize in inducing IL-6 production by human dermal microvascular endothelial cells / L.L. Stohl, J.B. Zang, W. Ding, M. Manni, X.K. Zhou, R.D. Granstein // Cytokine. - 2013. -Vol. 64 - № 2 - P. 605-612 - doi:10.1016/j.cyto.2013.08.005.

220. Stone, P.J. Repair of elastase-digested elastic fibers in acellular matrices by replating with neonatal rat-lung lipid interstitial fibroblasts or other elastogenic cell types / P.J. Stone, S.M. Morris, K.M. Thomas, K. Schuhwerk, A. Mitchelson // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 1997. - Vol. 17 - № 3 - P. 289-301 - doi:10.1165/ajrcmb.17.3.2597.

221. Straub, R.H. Neuronally released sympathetic neurotransmitters stimulate splenic interferon-y secretion from T cells in early type II collagen-induced arthritis / R.H. Straub, L. Rauch, A. Fassold, T. Lowin, G. Pongratz // Arthritis & Rheumatism. -

2008. - Vol. 58 - № 11 - P. 3450-3460 - doi: 10.1002/art.24030.

222. Sueblinvong, V. Stem cells and cell therapy approaches in lung biology and diseases / V. Sueblinvong, D.J. Weiss // Translational Research: The Journal of

Laboratory and Clinical Medicine. - 2010. - Vol. 156 - № 3 - P. 188-205 -doi: 10.1016/j.trsl.2010.06.007.

223. Suki, B. On the progressive nature of emphysema: roles of proteases, inflammation, and mechanical forces / B. Suki, K.R. Lutchen, E.P. Ingenito // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2003. - Vol. 168 - № 5 - P. 516521 - doi:10.1164/rccm.200208-908PP.

224. Summer, R. Isolation of an adult mouse lung mesenchymal progenitor cell population / R. Summer, K. Fitzsimmons, D. Dwyer, J. Murphy, A. Fine // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2007. - Vol. 37 - № 2 - P. 152159 - doi:10.1165/rcmb.2006-0386OC.

225. Tang, K. Lung-targeted VEGF inactivation leads to an emphysema phenotype in mice / K. Tang, H.B. Rossiter, P.D. Wagner, E.C. Breen // Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985). - 2004. - Vol. 97 - № 4 - P. 1559-1566; discussion 1549 - doi:10.1152/japplphysiol.00221.2004.

226. Taraseviciene-Stewart, L. Molecular pathogenesis of emphysema / L. Taraseviciene-Stewart, N.F. Voelkel // The Journal of Clinical Investigation. - 2008. -Vol. 118 - № 2 - P. 394-402 - doi:10.1172/JCI31811.

227. Tashkin, D.P. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / D.P. Tashkin, B. Celli, S. Senn, D. Burkhart, S. Kesten, S. Menjoge, M. Decramer, UPLIFT Study Investigators // The New England Journal of Medicine. -2008. - T. 359 - № 15 - C. 1543-1554 - doi:10.1056/NEJMoa0805800.

228. Thomashow, M.A. Endothelial microparticles in mild chronic obstructive pulmonary disease and emphysema. The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Chronic Obstructive Pulmonary Disease study / M.A. Thomashow, D. Shimbo, M.A. Parikh, E.A. Hoffman, J. Vogel-Claussen, K. Hueper, J. Fu, C.-Y. Liu, D.A. Bluemke, C.E. Ventetuolo, M.F. Doyle, R.G. Barr // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 188 - № 1 - P. 60-68 - doi:10.1164/rccm.201209-1697OC.

229. Thurlbeck, W.M. The incidence of pulmonary emphysema, with observations on the relative incidence and spatial distribution of various types of emphysema / W.M.

Thurlbeck // The American Review of Respiratory Disease. - 1963. - Vol. 87 - P. 206215 - doi:10.1164/arrd.1963.87.2.206.

230. Tilley, A.E. Down-regulation of the notch pathway in human airway epithelium in association with smoking and chronic obstructive pulmonary disease /

A.E. Tilley, B.-G. Harvey, A. Heguy, N.R. Hackett, R. Wang, T.P. O'Connor, R.G. Crystal // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. -Vol. 179 - № 6 - P. 457-466 - doi: 10.1164/rccm.200705-795OC.

231. Todorov, L.D. Differential cotransmission in sympathetic nerves: role of frequency of stimulation and prejunctional autoreceptors / L.D. Todorov, S.T. Mihaylova-Todorova, R.A. Bjur, D.P. Westfall // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - T. 290 - № 1 - C. 241-246.

232. Traves, S.L. Increased levels of the chemokines GROalpha and MCP-1 in sputum samples from patients with COPD / S.L. Traves, S.V. Culpitt, R.E.K. Russell, P.J. Barnes, L.E. Donnelly // Thorax. - 2002. - Vol. 57 - № 7 - P. 590-595 -doi:10.1136/thorax.57.7.590.

233. Tuder, R.M. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / R.M. Tuder, I. Petrache // The Journal of Clinical Investigation. - 2012. - T. 122 - № 8 -C. 2749-2755 - doi:10.1172/JCI60324.

234. Vogelmeier, C. Formoterol mono- and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study / C. Vogelmeier, P. Kardos, S. Harari, S.J.M. Gans, S. Stenglein, J. Thirlwell // Respiratory Medicine. - 2008. - Vol. 102 - № 11 -P. 1511-1520 - doi: 10.1016/j.rmed.2008.07.020.

235. Wan, E.S. Genetics of COPD and emphysema / E.S. Wan, E.K. Silverman // Chest. - 2009. - Vol. 136 - № 3 - P. 859-866 - doi: 10.1378/chest.09-0555.

236. Wansleeben, C. Stem cells of the adult lung: their development and role in homeostasis, regeneration, and disease / C. Wansleeben, C.E. Barkauskas, J.R. Rock,

B.L.M. Hogan // Wiley Interdisciplinary Reviews. Developmental Biology. - 2013. -Vol. 2 - № 1 - P. 131-148 - doi: 10.1002/wdev.58.

237. Warburton, D. Stem/Progenitor Cells in Lung Development, Injury Repair, and Regeneration / D. Warburton, L. Perin, R. DeFilippo, S. Bellusci, W. Shi, B. Driscoll //

Proceedings of the American Thoracic Society. - 2008. - Vol. 5 - № 6 - P. 703-706 -doi: 10.1513/pats.200801-012AW.

238. Weatherall, M. Long-acting beta-agonists and asthma death: how useful are different study designs to evaluate the potential association? / M. Weatherall, M. Wijesinghe, K. Perrin, R. Beasley // The Journal of Asthma: Official Journal of the Association for the Care of Asthma. - 2010. - Vol. 47 - № 4 - P. 434-438 -doi: 10.3109/02770900903556439.

239. Weiss, D.J. Stem cells and cell therapies in lung biology and lung diseases / D.J. Weiss, I. Bertoncello, Z. Borok, C. Kim, A. Panoskaltsis-Mortari, S. Reynolds, M. Rojas, B. Stripp, D. Warburton, D.J. Prockop // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2011. - Vol. 8 - № 3 - P. 223-272 - doi:10.1513/pats.201012-071DW.

240. Weiss, D.J. A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD / D.J. Weiss, R. Casaburi, R. Flannery, M. LeRoux-Williams, D.P. Tashkin // Chest. - 2013. - Vol. 143 - № 6 - P. 1590-1598 - doi:10.1378/chest.12-2094.

241. Wendel, D.P. Impaired distal airway development in mice lacking elastin / D.P. Wendel, D.G. Taylor, K.H. Albertine, M.T. Keating, D.Y. Li // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2000. - Vol. 23 - № 3 - P. 320-326 -doi: 10.1165/ajrcmb.23.3.3906.

242. Werner, N. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes / N. Werner, S. Kosiol, T. Schiegl, P. Ahlers, K. Walenta, A. Link, M. Böhm, G. Nickenig // The New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 353 - № 10 -P. 999-1007 - doi: 10.1056/NEJMoa043814.

243. Williams, J.C. Biologic characterization of ICI 200,880 and ICI 200,355, novel inhibitors of human neutrophil elastase / J.C. Williams, R.C. Falcone, C. Knee, R.L. Stein, A.M. Strimpler, B. Reaves, R.E. Giles, R.D. Krell // The American Review of Respiratory Disease. - 1991. - Vol. 144 - № 4 - P. 875-883 -doi:10.1164/ajrccm/144.4.875.

244. Wimalasena, K. Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry / K. Wimalasena // Medicinal Research Reviews. - 2011. - Vol. 31 - № 4 - P. 483-519 - doi:10.1002/med.20187.

245. Wise, R. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease / R. Wise, J. Connett, G. Weinmann, P. Scanlon, M. Skeans // The New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 343 -№ 26 - P. 1902-1909 - doi: 10.1056/NEJM200012283432601.

246. Wright, J.L. Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig / J.L. Wright, A. Churg // The American Review of Respiratory Disease. - 1990. - Vol. 142 - № 6 Pt 1 - P. 1422-1428 -doi: 10.1164/ajrccm/142.6_Pt_1.1422.

247. Wright, J.L. Synthetic serine elastase inhibitor reduces cigarette smoke-induced emphysema in guinea pigs / J.L. Wright, S.G. Farmer, A. Churg // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2002. - Vol. 166 - № 7 - P. 954960 - doi:10.1164/rccm.200202-0980C.

248. Wright, J.L. Animal models of COPD: Barriers, successes, and challenges. / J.L. Wright, A. Churg // Pulmonary pharmacology & therapeutics. - 2008. - Vol. 21 -№ 5 - P. 696-698 - doi:10.1016/j.pupt.2008.01.007.

249. Wynn, T.A. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease / T.A. Wynn, T.R. Ramalingam // Nature Medicine. - 2012. - Vol. 18 - № 7 - P. 10281040 - doi:10.1038/nm.2807.

250. Wynn, T.A. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis / T.A. Wynn, K.M. Vannella // Immunity. - 2016. - Vol. 44 - № 3 - P. 450-462 -doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.015.

251. Yan, X. Injured microenvironment directly guides the differentiation of engrafted Flk-1(+) mesenchymal stem cell in lung / X. Yan, Y. Liu, Q. Han, M. Jia, L. Liao, M. Qi, R.C. Zhao // Experimental Hematology. - 2007. - Vol. 35 - № 9 -P. 1466-1475 - doi: 10.1016/j.exphem.2007.05.012.

252. Yilmaz, C. Progressive adaptation in regional parenchyma mechanics following extensive lung resection assessed by functional computed tomography / C. Yilmaz, N.J. Tustison, D.M. Dane, P. Ravikumar, M. Takahashi, J.C. Gee, C.C.W. Hsia // Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985). - 2011. - Vol. 111 - № 4 -P. 1150-1158 - doi: 10.1152/japplphysiol.00527.2011.

253. Yoder, M.C. Redefining endothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell principals / M.C. Yoder, L.E. Mead, D. Prater, T.R. Krier, K.N. Mroueh, F. Li, R. Krasich, C.J. Temm, J.T. Prchal, D.A. Ingram // Blood. -2007. - Vol. 109 - № 5 - P. 1801-1809 - doi:10.1182/blood-2006-08-043471.

254. Yokohori, N. Increased levels of cell death and proliferation in alveolar wall cells in patients with pulmonary emphysema / N. Yokohori, K. Aoshiba, A. Nagai, Respiratory Failure Research Group in Japan // Chest. - 2004. - Vol. 125 - № 2 -P. 626-632.

255. Yoshida, T. Rtp801, a suppressor of mTOR signaling, is an essential mediator of cigarette smoke-induced pulmonary injury and emphysema / T. Yoshida, I. Mett, A.K. Bhunia, J. Bowman, M. Perez, L. Zhang, A. Gandjeva, L. Zhen, U. Chukwueke, T. Mao, A. Richter, E. Brown, H. Ashush, N. Notkin, A. Gelfand, R.K. Thimmulappa, T. Rangasamy, T. Sussan, G. Cosgrove, M. Mouded, S.D. Shapiro, I. Petrache, S. Biswal, E. Feinstein, R.M. Tuder // Nature Medicine. - 2010. - Vol. 16 - № 7 - P. 767-773 -doi: 10.1038/nm.2157.

256. Zhang, Z.Y. Characterization of human cytochromes P450 involved in theophylline 8-hydroxylation / Z.Y. Zhang, L.S. Kaminsky // Biochemical Pharmacology. - 1995. - Vol. 50 - № 2 - P. 205-211.

257. Zhao, M.Q. Alveolar epithelial cell chemokine expression triggered by antigen-specific cytolytic CD8+ T cell recognition / M.Q. Zhao, M.H. Stoler, A.N. Liu, B. Wei, C. Soguero, Y.S. Hahn, R.I. Enelow // The Journal of Clinical Investigation. - 2000. -Vol. 106 - № 6 - P. R49-R58.

258. Zhao, N. Effects on neuroendocrinoimmune network of Lizhong Pill in the reserpine induced rats with spleen deficiency in traditional Chinese medicine. / N. Zhao, W. Zhang, Y. Guo, H. Jia, Q. Zha, Z. Liu, S. Xu, A. Lu // Journal of ethnopharmacology. - 2011. - Vol. 133 - № 2 - P. 454-459 -doi: 10.1016/j.jep.2010.10.016.

259. Zhou, S. The ABC transporter Bcrp1/ABCG2 is expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype / S. Zhou, J.D. Schuetz, K.D. Bunting, A.M. Colapietro, J. Sampath, J.J. Morris, I. Lagutina, G.C.

Grosveld, M. Osawa, H. Nakauchi, B.P. Sorrentino // Nature Medicine. - 2001. - Vol. 7 - № 9 - P. 1028-1034 - doi: 10.1038/nm0901-1028.

260. ZuWallack, R.L. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD / R.L. ZuWallack, D.A. Mahler, D. Reilly, N. Church, A. Emmett, K. Rickard, K. Knobil // Chest. - 2001. - Vol. 119 - № 6 - P. 1661-1670.