Роль эндогенных стволовых и прогениторных клеток в патогенезе пневмофиброза и антифибротическом эффекте резерпина (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Крупин, Вячеслав Андреевич

• Крупин, Вячеслав Андреевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Крупин, Вячеслав Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и эпидемиология фиброза легких

1.2. Патогенез фиброза легких (стволовые и прогениторные клетки)

1.3. Экспериментальные модели для изучения фиброза легких

1.4. Подходы к лечению фиброза легких

1.4.1. Трансплантация легких

1.4.2. Фармакологическая коррекция

1.4.3. Терапия стволовыми клетками

1.5. Эффекты и механизм действия резерпина

1.6. Заключение 39 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Реагенты

2.3. Экспериментальная модель

2.4. Введение препаратов

2.5. Дизайн исследования

2.6. Методы исследования 45 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 59 3.1. РЕАКЦИИ КОСТНОМОЗГОВЫХ, ЦИРКУЛИРУЮЩИХ

В КРОВИ И ЛЕГОЧНЫХ МОРФОЛОГИЧЕСКИ РАСПОЗНАВАЕМЫХ, ПРОГЕНИТОРНЫХ И СТВОЛОВЫХ

КЛЕТОК НА ВВЕДЕНИЕ БЛЕОМИЦИНА

3.1.1. Гистологическое исследование лёгких

3.1.2. Морфологическое исследование периферической крови и костного мозга

3.1.3. Изучение поверхностных антигенов прогениторных и стволовых клеток костного мозга, крови и лёгких

3.1.4. Клональная активность прогениторных и стволовых клеток костного мозга, крови и лёгких

3.1.5. Длительные культуры мононуклеаров лёгких

3.1.6. Мультилинейная дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток лёгких

3.2. ВЛИЯНИЕ РЕЗЕРПИНА НА БЛЕОМИЦИН-ИНДУЦИРОВАННЫЕ НАРУШЕНИЯ В КОСТНОМ МОЗГЕ, ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ИНТЕРСТИЦИИ ЛЁГКИХ

3.2.1. Гистологическое исследование легких

3.2.2. Морфологическое исследование периферической крови и костного мозга

3.3. ВЛИЯНИЕ РЕЗЕРПИНА НА ПРОГЕНИТОРНЫЕ И СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ В УСЛОВИЯХ ИНТРАТРАХЕ-АЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ БЛЕОМИЦИНА

3.3.1. Иммунофенотипическая характеристика клеток костного мозга и лёгких

3.3.2. Изучение клональной активности прогениторных и стволовых клеток костного мозга, крови и лёгких

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БСА - бычий сывороточный альбумин

Г-КСФ (М-КСФ, ГМ-КСФ) - гранулоцитарный (макрофагальный, грануло-

цитарно-макрофагальный) колониестимулирующий фактор

ГКС - глюкокортикостероиды

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

ИФЛ - идиопатический фиброз легких

КОЕ-Н, -Г, -ГЭММ, -Ф, -Э - колониеобразующая единица недифференцированная, гранулоцитарная, гранулоцито-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарная, фибробластов, эритроидная ЛТ - лейкотриен

ОКЛ - общее количество лейкоцитов ОКК - общее количество кариоцитов ПГ - простагландин РНК - рибонуклеиновая кислота

СК (ВСК, ГСК, МСК, РСК, ТПСК, ЭСК) - стволовые клетки (взрослого организма, гемопоэтические, мезенхимальные, регионарные, тканеспецифич-ные прогениторные, эмбриональные) ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

AM (adhesion molecule) (ICAM, УСАМ) - молекула адгезии (межклеточной, сосудисто-клеточной)

c-Kit - рецептор для фактора стволовых клеток

CD (cluster of differentiation) - кластер дифференцировки

DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) - среда Игла в модификации

Дульбекко

GF (growth factor) (CTGF, PDGF, TGF-p, VEGF) - фактор роста (соединительной ткани, тромбоцитарный, трансформирующий [3, сосудистого эндотелия)

GFP (green fluorescence protein) - зеленый флуоресцентный протеин

FBS (fetal bovine serum) - фетальная телячья сыворотка

FITC (fluorescein isothiocyanate) - флуоресцеин изотиоционат

HBSS (Hanks' balanced salt solution) - фосфатный буферный раствор Хэнкса

HIF-l (Hypoxia-inducible factor-1)-индуцируемый при гипоксии фактор-1

HLA (human leucocyte antigens) - главный комплекс гистосовместимости

Lin - линейный маркер стволовых клеток

МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) - белок хемотаксиса моноцитов-1 MMPs (matrix metalloproteinases) - матриксные металлопротеиназы PBS (phosphate buffered saline) - фосфатный буферный раствор Sea (stem cell antigen) - антиген стволовой клетки TNF-a (tumor necrosis factor-a) - фактор некроза опухоли a VMAT (vesicular monoamine transporter) - везикулярный транспортер моноаминов

y-IFN (y-interferon) - интерферон у

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндогенных стволовых и прогениторных клеток в патогенезе пневмофиброза и антифибротическом эффекте резерпина (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Идиопатическнй фиброз лёгкого (ИФЛ) является хроническим прогрессирующим заболеванием неизвестной этиологии. Прогноз ИФЛ в большинстве своём неблагоприятный, состояние пациентов ухудшается быстрыми темпами. Продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляет от 2 до 4 лет. Существующий набор лечебных мероприятий для лёгочного фиброза ограничен и не эффективен. Клиническая практика сосредоточена преимущественно на лечении осложнений и поддерживающей терапии [Khalil N., O'Connor R., 2004; Horowitz J.C., Thannickal V.J., 2006; Kim D.S., Collard H.R., King Т.Е. Jr., 2006; Meitzer E.B., Noble P.W., 2008].

В последнее время огромное внимание уделяется такому направлению лечения, как терапия стволовыми клетками (CK) [Siniscalco D., Sullo N., Ma-ione S. et al., 2008; Uccelli A., Moretta I., Pistoia V., 2008]. Трансплантация re-мопоэтических CK (ГСК) используется для лечения Т-клеточного лейкоза у взрослых, лимфомы, множественной миеломы и др. Известны случаи лечения донорскими мезенхимальными CK (МСК) нейродегенеративных и га-строинтерстициальных заболеваний, инфарктов и инсультов, лейкозов, лим-фом, реакции «трансплант против хозяина», диабета, костных (хрящевых) заболеваний [Trounson A., Thakar R.G., Lomax G. et al., 2011]. Клеточная терапия с использованием CK мезенхимального происхождения рассматривается как перспективный подход лечения хронических заболеваний лёгких, в том числе и лёгочного фиброза [Ortiz L.A., Gambelli F., McBride С. et al., 2003; Loebinger M.R., Aquilar S., Janes S.M., 2008; Siniscalco D., Sullo N., Maione S. et al., 2008; Moodley Y., Atienza D., Manuelpillai U. et al., 2009; Shukla M.N., Rose J.L., Ray R. et al., 2009].

Помимо лечебных эффектов донорские CK оказывают неспецифическое иммуносупрессивное действие. У пациентов, получающих МСК-терапию, повышается риск развития вирусных, грибковых и бактериальных инфекционных заболеваний, аллергических реакций [Benjamin D.K. Jr., Miller W.C.,

Bayliff S. et al., 2002; Engelhard D., Cordonnier C., Shaw P.J. et al., 2002]. Возможен рецидив лейкоза в связи с ослаблением реакции «трансплантат против лейкоза» [Horowitz M. M., Gale R.P., Sondel P.M. et al., 1990]. В клинике для клеточной терапии применяются прекультивированные мононуклеары. В некоторых случаях это может привести к изменению фенотипа и функций СК [Banfi A., Muraglia A., Dozin В. et al., 2000; Banfi A., Bianchi G., Notaro R. et al., 2002], в том числе, приобретению неопластических свойств [Lalu М.М., Mclntyre L., Pilgüese С. et al., 2012]. Выделенные из костного мозга реципиентов МСК в различные сроки после трансплантации демонстрируют черты частичного, а чаще, полного химеризма [Lee S.T., Jang J.H., Cheong J.W. et al., 2002; Le Blanc К., Samuelsson H., Gustafsson В. et al., 2007]. Существуют данные о достаточно большой вариабельности иммуномодулирующих свойств МСК [Tse W.T., Pendleton J.D., Beyer W.M. et al., 2003]. Ряд авторов придерживается мнения, что эффекты трансплантированных МСК связаны с пара-кринными механизмами [Kang S.K., Shin I.S., Ko M.S. et al., 2012]. В этой связи можно говорить о том, что при клеточной терапии донорские МСК не реализуют свой регенераторный потенциал.

До настоящего времени не ясно, с какими из СК связаны лечебные эффекты клеточной терапии. Отдельно взятые клоны МСК отличаются друг от друга по экспрессии генов, фенотипу, способности к дифференцировке и экспансии [Muraglia A., Cancedda R., Quarto R., 2000; Tremain N., Korkko J., Ibberson D. et al., 2001]. Такая нестабильность эффектов клеточной терапии, отсутствие стандартизированных и эффективных методов получения достаточного количества клеточного материала с заданными свойствами для трансплантации выступают серьёзным препятствием для развития терапии СК [Garcia-Castro J., Trigueros С., Madreñas J. et al., 2008]. Есть сомнения в том, что индуцированные донорские плюрипотентные СК взрослого организма эквивалентны эмбриональным СК (ЭСК) по свойствам [Robinton D.A., Daley G.Q., 2012]. Вышеизложенные негативные эффекты трансплантации предопределили поиск новых подходов лечения стволовыми клетками.

Практически во всех органах и тканях существуют так называемые регионарные CK (РСК) [Meirelles L.S., Chagastelles P.C., Nardi N.B., 2006; Prunet-Marcassus В., Cousin В., Catón D. et al., 2006; Krampera M., Franchini M., Pizzo-lo G. et al., 2007]. Фармакологическая модуляция функций РСК может явиться более безопасным методом лечения многих хронических заболеваний по сравнению с трансплантацией CK. Однако на сегодняшний день роль РСК различных тканей и органов в патогенезе хронических заболеваний и процессах регенерации остаётся малоизученной. Это затрудняет разработку тактики медикаментозного лечения с использованием средств, модулирующих функции эндогенных CK взрослого организма.

Ряд исследователей связывают синтез коллагеновых волокон в лёгких с активностью адренергической системы [Berg R.A., Moss J., Baum B.J. et al., 1981; Giri S.N., Sanford D.A. Jr., Robinson T.W. et al., 1987]. Островки нейро-эндокринных клеток ткани легких секретируют биогенные амины и пептиды, регулирующие рост эпителиоцитов в норме и при патологии [Polak J.M., Becker K.L., Cutz Е. et al., 1993; Lauweryns J.M., Van Lommel A., 1997; Reynolds S.D., Giangreco A., Power J.H. et al., 2000]. Исходя из этого, возникло предположение о том, что соединения, модулирующие активность адренергической системы, могут влиять на фиброгенез в лёгких.

Принимая во внимание вышеизложенное, представляет несомненный интерес изучение роли костномозговых и регионарных CK, а также прогениторных клеток гемо- и мезенхимопоэза в патогенезе токсического пневмофиброза. Исследование актуально и с той точки зрения, что оно позволит оценить целесообразность коррекции фиброгенеза симпато литиком.

Цель исследования

Изучить роль эндогенных стволовых и прогениторных клеток различных классов взрослого организма в развитии пневмофиброза. Дать патогене-

тическую оценку целесообразности применения симпатолитика в коррекции фиброзного заболевания лёгких.

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток в условиях блеомицин-индуцированного пневмофиброза.

2. Оценить функциональную активность костномозговых и регионарных мезенхимальных стволовых и прогениторных клеток при фиброзе лёгких.

3. В условиях введения блеомицина исследовать возможность коррекции резерпином воспалительной реакции и фиброгенеза в лёгких.

4. Изучить действие резерпина на костномозговые и регионарные стволовые и прогениторные клетки гемо- и мезенхимопоэза при пневмофиброзе.

Научная новизна работы

В работе изучена роль эндогенных стволовых и прогениторных клеток гемопоэтического и мезенхимального происхождения взрослого организма в развитии блеомицин-индуцированного воспаления и фиброгенеза в лёгких у мышей линии C57BL/6. Продемонстрировано, что одновременно с инфильтрацией интерстиция альвеол и альвеолярных ходов воспалительными клетками (лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги и нейтрофилы) отмечается лейкоцитоз в периферической крови и гиперплазия костномозгового гемопоэза. Причиной системного увеличения количества морфологически распознаваемых гемопоэтических клеток (костный мозг, кровь, лёгкие) выступает стимуляция ГСК (Lin-, Sca-1+, c-Kit+, CD34~) и прогениторных CD45+-KrieTOK (формирующих гранулоцито-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарные, гранулоцитарные и эритроидные колонии) костномозгового происхождения с последующей их мобилизацией в кровь. Фибротиче-ская фаза пневмофиброза характеризуется экспансией лёгких прогениторны-ми СБ45~-клетками с высокой клональной активностью (образование фиб-робластных колоний) и МСК (CD31-, CD34", CD45", CD44+, CD73+, CD90+,

СОЮ6+), интенсивно дифференцирующимися в фибробластные клетки. Кроме этого, в костном мозге и крови выявлено существенное повышение числа фибробластных предшественников и прилипающих к пластику клеток, демонстрирующих МСК-подобный фенотип.

Показано, что в условиях введения блеомицина симпатолитик резерпин снижает интенсивность деструктивных процессов в лёгких мышей, уменьшает инфильтрацию интерстиция альвеол и альвеолярных ходов воспалительными клетками и интенсивность отложения коллагеновых волокон в паренхиме.

Выявлено влияние резерпина на гемопоэтические и мезенхимальные стволовые и прогениторные клетки при пневмофиброзе. В фазу воспаления симпатолитик уменьшает количество костномозговых и циркулирующих в крови колониеобразующих единиц (КОЕ) гранулоцито-эритроидно-макрофагально-мегакариоцитарного и гранулоцитарного типа, снижает функциональную активность (дифференцировку в прогениторные грануло-цитарные клетки) ГСК костного мозга. В фазу интенсивного отложения коллагеновых волокон в паренхиме лёгких резерпин угнетает дифференцировку лёгочных МСК в направлении фибробласто-подобных клеток и понижает клональную активность прогениторных С045~-клеток в костном мозге, крови и лёгких.

Практическое значение работы

Продемонстрирована реакция морфологически распознаваемых клеток периферической крови и костного мозга в условиях интратрахеального введения блеомицина. Определена роль эндогенных СК и прогениторных клеток гемо- и мезенхимопоэза взрослого организма в патогенезе пневмофиброза. Полученные данные вносят существенный вклад в понимание клеточных механизмов индукции и развития воспалительной реакции в интерстиции легких, а также фиброгенеза и могут служить основой для создания новых более эффективных методов диагностики и терапии ИФЛ.

Материалы исследования эффектов и механизмов действия симпатоли-тика резерпина можно использовать при разработке нового метода терапии ИФЛ стволовыми клетками, основанного на избирательной модуляции функций эндогенных стволовых и прогениторных клеток взрослого организма с помощью нейрофармакологических агентов.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на II Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины: возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2012), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань,

2012), 5th International Conference on Drug Discovery & Therapy (Dubai, 2013), 6th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell (Dalian,

2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 1 статья в иностранном журнале и 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен 1 патент (RU) на изобретение № 2479312 «Средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в лёгочной ткани при цитостатическом воздействии» (опубл. 20.04.2013, Бюл. №11).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками, 12 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 341 источника, из них 27 отечественных и 314 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ФИБРОЗА ЛЕГКИХ

Идиопатический фиброз легких (синонимы: идиопатический фибрози-рующий альвеолит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, ИФЛ) - дис-семинированное заболевание легких, характеризующееся воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, приводящими к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена и прогрес-сированию дыхательной недостаточности [Окороков А.Н., 2003]. Последние статистические исследования, проведенные в США показывают, что уровень заболеваемости фиброзом легких составляет 28 случаев на 100 ООО населения [Fernandez Perez E.R., Daniels С.Е., Schroeder D. R. et al., 2010] и ежегодно регистрируется около 4000 новых случаев ИФЛ [Gribbin J., Hubbard R.B, Jeune I.L. et al., 2006]. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации имеет схожий тренд. Заболевание развивается в возрасте 40-45 лет и достигает своего пика к 70-75 годам [White E.S., Lazar М.Н., Thannickal V.J. et al., 2003]. Заболевание диагностируется у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин [Khalil N., O'Connor R., 2004]. Средний уровень выживаемости пациентов с ИФЛ составляет 2-4 года, причиной смертности в 47% случаев является дыхательная недостаточность [Fernandez Perez E.R., Daniels С.Е., Schroeder D. R. et al., 2010].

Заболевание впервые было описано Hamman и Rich в 1935 году [Ham-man L., Rich A.R., 1935]. Однако причина ИФЛ до настоящего времени не известна. В настоящее время предполагается участие нескольких этиологических факторов в его развитии:

1. Вирусные инфекции. Латентные, «медленные» вирусы, такие как вирус гепатита С [Arase Y., Suzuki F., Suzuki Y. et al., 2008; Aliannejad R., Ghanei M., 2011], вирус иммунодефицита человека [Jakab G.J., 1990], вирус Эпштейн-Барра [Tsukamoto К., Hayakawa H., Sato A. et al., 2000; Sides M.D., Klingsberg R.C., Shan В. et al., 2010], вирус гриппа [Pinsker K.L., Schneyer В.,

Becker N. et al., 1981], цитомегаловирус [Dworniczak S., Ziora D., Kaprai M. et al., 2004], герпес-вирусы 1, 6, 7, 8 типов [Tang Y-W., Johnson J.E., Browning P.J. et al., 2003; Vannella K.M., Luckhardt T.R., Wilke C.A. et al., 2010; Lasithio-taki I., Antoniou K.M., Vlahava V.-M. et al., 2011], TT вирус [Bando M., Ohno S., Oshikawa K. et al., 2001] и аденовирусы [Kuwano К., Nomoto Y., Kunitake R. et al., 1997; Hayashi S., Hogg J.C., 2007] приводят к привлечению лимфоцитов и нейтрофилов в очаг инфицирования, развитию воспаления в легочной ткани и последующему фиброзу. Считается, что вирусные агенты внедряются в эпителиоциты легких, стимулируют их переход в фибробласты и секрецию профибротических факторов роста [Vannella K.M., Moore В.В., 2008; Naik Р.К., Moore B.B., 2010].

2. Полиморфизмы генов. Генетические исследования спорадических случаев ИФЛ выявили гены-кандидаты, полиморфизм которых может привести к отложению коллагена в легких. Найдены мутации в генах, контролирующих клеточный цикл [Korthagen N.M., van Moorsei С.Н.М., Barlo N.P. et al., 2012], продукцию муцина [Seibold M.A., Wise A.L., Speer M.C. et al., 2011], рецептор TNF-a и антагонист рецептора ИЛ-1 [Lawson W.E., Loyd J.E., 2006; Korthagen N.M., van Moorsei C.H.M., Kazemier K.M. et al., 2012], а также антигены лейкоцитов HLA-DR [Xue J., Gochuico B.R., Alawad A.S. et al., 2011].

3. Семейные формы ИФЛ. При изучении спорадических и семейных случаев ИФЛ Yang I.V. и соавт. (2006) отметили различия в поражении структуры генов [Yang I.V., Burch L.H., Steele М.Р. et al., 2006]. Семейные формы фиброза сопровождаются наследованием потомками мутаций белков сурфактанта А2 и С. Накопление дефектного продукта приводит к гибели эпителиоцитов [Lawson W.E., Grant S.W., Ambrosini V. et al., 2004; Chibbar R., Gjevre J.A., Shih F. et al., 2010; Garsia C.K., 2011]. Предположительно, ELMOD2, ген с неизвестной биологической функцией в хромосоме 4q31, может быть ответствен за развитие семейного ИФЛ [Hodgson U., Pulkkinen V., Dixon M. et al., 2006; Lawson W.E., Loyd J.E., Degryse A.L., 2011]. Недав-

ние сообщения показывают, что генетические варианты в компонентах гена теломеразы обратной транскриптазы (hTERT) или человеческой теломеразы РНК (hTR) ассоциируются с семейным ИФЛ и выявлены у некоторых пациентов со спорадической формой ИФЛ [Liu Т., Chung M.J., Ullenbruch M. et al., 2.007; Tsakiri K.D., Cronkhite J.T., Kuan P.J. et al., 2007; Diaz de Leon A., Cronkhite J.T., Katzenstein A. et al., 2010]. Эти редкие мутации приводят к укорочению теломер и неизбежному апоптозу клеток, включая альвеолярные эпителиальные клетки [Alder J.K., Chen J.J.-L., Lancaster L. et al., 2008; Cronkhite J.T., Xing С., Raghu G. et al., 2008; Alder J.K., Cogan J.D., Brown A.F. et al., 2011].

4. Курение. Сигаретный дым является очень сложной смесью канцерогенных веществ, мутагенов и других токсичных соединений [Dogan О.Т., Е1-agoz S., Ozsahin S.L. et al., 2011]. Дым вызывает разрушение митохондриаль-ной мембраны и некроз клеток альвеолярного эпителия (в основном I типа) [Kosmider В., Messier Е.М., Chu H.W. et al., 2011]. Составляющие табачного дыма вызывают развитие оксидантного стресса, увеличение активности кас-паз 3, 7 и последующий апоптоз альвеоцитов [Shen N., Gong T., Wang J.-D. et al., 2011; Yoon C.H., Park H.-J., Cho Y.-W. et al., 2011]. Это приводит к привлечению макрофагов в очаг воспаления, выбросу провоспалительных и профибротических цитокинов и последующему депонированию коллагена в ткани легких [Samara K.D., Margaritopoulos G., Wells A.U. et al., 2011; Oh C.K., Murray L.A., Molfino N.A., 2012].

5. Лекарственные препараты. Существующая лекарственная терапия многих заболеваний имеет одним из побочных эффектов развитие фиброза легких. В качестве профибротических факторов выступают цитотоксические препараты (блеомицин, бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, паклитаксел, ритуксимаб, сиролимус), сердечно-сосудистые средства (амио-дарон, флекаинид, статины, мексилетин, фенитоин), противовоспалительные препараты (интерферон альфа и бета, инфликсимаб, метотрексат), антимикробные средства (амфотерицин В, нитрофурантоин, сульфасалазин) и другие

препараты (метадон, бромокриптин, азатиоприн, адалимумаб, цетуксимаб, алемтузумаб) [Schwaiblmair M., Behr W., Haecke T. et al., 2012]. Механизм токсического действия обеспечивается как прямым поражением альвеоцитов или капиллярного эпителия легких, так и избирательным накоплением метаболитов в ткани легких или сенсибилизацией препаратом Т-лимфоцитов с последующим развитием хронического воспаления [Camus P., Kudoh S., Ebina M., 2004; Matsuno О., 2012].

6. Профессиональные факторы. Показано увеличение заболеваемости ИФЛ у лиц, занимающихся сельским хозяйством, оказанием парикмахерских услуг, содержанием домашнего скота и птиц [Khalil N., O'Connor R., 2004; Wilson M.S., Wynn T.A., 2010]. Воздействие на организм промышленной пыли (кварцевая, силикатная, металлическая, бериллиевая, нейлоновая, окиси ванадия, асбеста) способствует развитию соединительной ткани в легких [Turpin Е.А., Antao-Menezes A., Cesta M.F. et al., 2010; Mossman B.T., Lippmann M., Hesterberg T.W. et al., 2011; Yoshida T., Ohnuma A., Horiuchi H. et al.,

2011]. Мелкие частицы пыли, надолго оседая в воздухоносных путях легких, вызывают процессы хронического воспаления и формирования соединительной ткани вокруг химического агента.

7. Гастроэзофагальный рефлюкс. Результаты нескольких исследований показали, что гастроэзофагальный рефлюкс является фактором риска ИФЛ. Благодаря микроаспирации содержимого желудка в ткань легких, компоненты химуса могут активизировать альвеолярные макрофаги и вызывать хроническое воспаление [Gaude G.S., 2009; Lee J.S., Collard H.R., Raghu G. et al., 2010; Fahim A., Crooks M., Hart S.P., 2011]. Однако точные механизмы участия гастроэзофагального рефлюкса в развитии фиброза легких до сих пор не известны.

Недавно были описаны и другие возможные факторы риска развития ИФЛ, такие как сахарный диабет [Kim Y.K., Park J.-W., Kyung S.Y. et al.,

2012].

1.2. ПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА ЛЕГКИХ (стволовые и прогениторные клетки)

Использование CK в качестве терапевтического подхода в лечении многих хронических заболеваний обусловлено их способностью к самообновлению и дифференцировке в широкий спектр специализированных клеток [Becker A.J., McCulloch Е.А., Till J.E., 1963]. Термин CK отражает два различных типа клеток: ЭСК и CK взрослого организма (ВСК). ЭСК являются плюрипотентными, самостоятельно обновляются в течении длительного времени, дифференцируются в клетки всех 3-х зародышевых листков (энтодерма, эктодерма, мезодерма) [Thomson J.A., Itskovitz-Eldor J., Shapiro S.S. et.al., 1998]. ВСК дифференцированны и дают начало определенным типам клеток, но сохраняют способность к самообновлению [Thomson J.A., Itskovitz-Eldor J., Shapiro S.S. et.al., 1998; Jiang Y., Jahagirdar B.N., Reinhardt R.L. et al., 2002]. Некоторые ВСК (мультипотентные CK) дифференцируются в унипотентные CK, дающие начало строго определённому типу специализированных клеток [Chao М.Р., Seita J., Weissman I.L., 2008]. Унипотентные CK теряют способность к самообновлению. Представленная система иерархии наиболее изучена в отношении кроветворной ткани.

Соматические стволовые и прогениторные клетки были выявлены практически во всех органах взрослого организма. Стволовые и прогениторные клетки взрослого организма участвуют в так называемом «физиологическом обеспечении» тканей (оборот клеток), играют определённую роль в патогенезе хронических заболеваний печени, поджелудочной железы, нервной, сердечно-сосудистой и др. систем, а также в регенерации повреждённых тканей [Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., 2011; Hong K.U. Reynolds S.D., Giangreco А. et al., 2001; Giangreco A., Reynolds S.D., Stripp B.R., 2002; Theise N.D., 2003; Bjerknes M., Cheng H. 2005; Blanpain C., Fuchs E., 2006].

На сегодняшний день охарактеризованы предшественники клеток проксимального и дистального эпителия легочной ткани [Evans M.J., Cabrai L.J., Stephens R.J. et al., 1975; Boers J.E., Ambergen A.W., Thunnissen F.B., 1998; Reynolds S.D., Hong K.U., Giangreco A. et al., 2000; Giangreco A., Reynolds

S.D., Stripp B.R., 2002]. Отмечаются изменения в количестве зрелых мезен-химальных клеток при различных заболеваниях лёгких. В нижней доли лёгких здоровых мышей C57BL/6J Summer R. и соавт. (2007) выделили популяцию клеток, на поверхности которой определялись мезенхимальные маркёры CD45" CD31" Hoechst. Эти клетки не только фенотипически, но и функционально авторы относят к мезенхимальным предшественникам, поскольку в длительных культурах они демонстрируют способность к выживанию и могут дифференцироваться в гладкомышечные миоциты, хондроциты, остеоци-ты и адипоциты [Summer R., Fitzsimmons К., Dwyer D. et al., 2007]. Ранее подобные результаты были получены Majka S.M. и соавт. (2005) [Majka S.M., Beutz М.А., Hagen M. et al., 2005]. Другая группа исследователей выделила во взрослых лёгких С045~-мононуклеары, на поверхности которых определяются мезенхимальные маркёры: CD44, CD90, CD 105, CD 106, CD73 и Sca-1 [Martin J., Helm К., Ruegg P. et al., 2008]. Гемопоэтические маркёры (CD45, c-kit, CDllb, CD34, CD14) для этих клеток не характерны. В культурах данные мононуклеары продемонстрировали наличие адипогенного, остеогенно-го и хондрогенного потенциала.

В лёгочной ткани присутствуют не только С045~-клетки. На 75% в клетках лёгких экспрессируется пан-гемопоэтический маркёр CD45 [Summer R., Kotton D.N., Sun X. et al., 2004]. По предположению Summer R. и соавт. (2004) С045+-клетки костномозгового происхождения, в лёгких им определены регуляторные функции, которые ещё предстоит изучить.

Характерными особенностями фиброза являются накопление клеток с фибробласто-подобной морфологией и депонирование коллагена. В качестве источника фибробласто-подобных клеток были предложены три популяции. Резидентные стромальные клетки активируются в ответ на местные и/или системные профибротические стимулы к пролиферации и изменению экспрессии их генов [Vyalov S.L, Gabbiani G., Kapanci Y., 1993]. Второй предлагаемый источник - это циркулирующие фиброциты [Abe R., Donnelly S.С., Peng T. et al., 2001; Hashimoto N., Jin H., Liu T. et al., 2004]. Также высказывается

предположение, что эпителиальные клетки лёгких, в том числе альвеоциты II типа участвуют в эпителиально-мезенхимальном переходе (ЭМП) и трансформируются в фибробласты или в фибробласто-подобные клетки [Willis

B.C., duBois R.M., Borok Z., 2006; Corvol H., Flamein F., Epaud R. et al., 2009;

f

Feiton V.M., Borok Z., Willis B.C., 2009; Tanjore H., Cheng D.S., Degryse A.L. et al., 2011]. По предварительной оценке 50% фибробластов при фиброзных поражениях возникают в силу активации ЭМП. Эта гипотеза базируется на данных, полученных при ретроспективном иммунногистохимическом анализе человеческих образцов, in vitro при манипуляциях с клетками фиброзиро-ванных лёгких и в экспериментах на клеточных линиях. Так, были получены доказательства ЭМП из альвеоцитов II типа на модели блеомицин-индуцированного пневмофиброза [Kim К.К., Kugler М.С., Wolters P.J. et al., 2006; Tanjore H., Xu X.C., Polosukhin V.V. et al., 2009; Degryse A.L., Tanjore H., Xu X.C. et al., 2010]. В свою очередь, Rock J.R. и соавт. (2011) не нашли на клеточном и молекулярном уровне доказательств перехода альвеолярных эпителиальных клеток в миофибробласты. Исследователи утверждают, что блеомицин-индуцированное повреждение не приводит к повышению количества фибробластов, но генерирует альвеоциты I и II типа [Rock J.R., Barkaus-kas С.Е., Cronce M.J. et al., 2011].

Взрослые лёгкие мышей содержат незначительное количество мульти-потентных эпителиальных стволовых / прогениторных клеток [McQualter J.L., Yuen К., Williams В. et al., 2010]. Фенотипически эта популяция характеризуется как ЕрСАМ 1 CD49f CD104+ CD24low, в культуре формирует колонии, способные самообновляться и дифференцироваться в клетки альвеолярного эпителия.

Selman M. и Pardo А. (2006) предполагают, что существуют «ненормальные» альвеолярные эпителиальные клетки [Selman M., Pardo А., 2006]. При ИФЛ активация этой популяции альвеолярных клеток провоцирует миграцию, пролиферацию и активацию мезенхимальных клеток с образованием

фибробластов / миофибробластов, что вызывает накопление внеклеточного матрикса.

Выделена и охарактеризована популяция стволовых клеток легкого -бронхоальвеолярные стволовые клетки, которые расположены в дистальных и терминальных отделах бронхов и способны дифференцироваться в клетки легких (альвеоциты I и II типов, бронхиальные предшественники) в ответ на повреждение бронхиол (нафталин) и альвеол (блеомицин) [Kim C.F.B., Jackson E.L., Woolfenden A.E. et al., 2005]. Эти предшественники экспрессировали на своей поверхности маркеры МСК (CD90), клеток Clara (CCSP) и белок просурфактанта С. Данные маркеры регистрировались в пределах стенок альвеол и их уровень значительно возрастал при гиперплазии альвеоцитов II типа после введения блеомицина [Fujino N., Kubo H., Suzuki T. et al., 2011; Wang X.-Y., Keefe K.M., Jensen-Taubman S.M. et al., 2012].

Потеря МСК в лёгких при инстилляции блеомицина во многом коррелирует со степенью тяжести пневмофиброза, воспаления и артериальной легочной гипертензии [Jun D., Garat С., West J. et al., 2011]. Многими исследователями с использованием донорского материала была показана миграция и участие в репаративной регенерации ткани лёгких прогениторных клеток костного мозга [Пальцев М.А., 2009]. Учёные из Pulmonary Center of Boston University School of Medicine (Boston) оценили способность адгезирующих lacZ+-KiieTOK костного мозга служить предшественниками дифференцированных клеток паренхимы лёгких [Kotton D.N., Summer R., Fine A., 2004]. После внутривенного введения 1ас2+-клеток мышам с поврежденными блеомици-ном лёгкими в паренхиме реципиентов были обнаружены прижившиеся донорские клетки, которые морфологически и фенотипически относились к пневмоцитам I типа. Это наблюдение ставит под сомнение точку зрения, что эпителиальные альвеолярные клетки I типа появляются только из регионарных (лёгочных) клеток-предшественников. Аналогичные результаты были получены и при использовании МСК в качестве трансплантационного материала [Ortiz L.A., Gambelli F., McBride С. et al., 2003]. В экспериментах Jun D.

и соавт. (2011) введение костномозговых МСК снижает активность фиброза и сопутствующую легочную гипертензию [Jun D., Garat С., West J. et al., 2011]. Авторы отмечают, что в отличие от легочных фибробластов исследованные костномозговые МСК не продуцируют провоспалительные медиаторы и не развиваются по профибротическому пути. Дополнительной характеристикой донорских МСК выступает снижение числа лимфоцитов и гранулоцитов в бронхоальвеолярном пространстве и подавление пролиферации Т-эффекторных клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крупин, Вячеслав Андреевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Том 2 / под ред. М.А. Пальцева - М.: Изд-во «Медицина», 2009. - 456 с.

2. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров -М.: Физико-математическая литература, 2007. - 704 с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М.: Практика, 1998.-459 с.

4. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. Пособие для вузов. - М: Высш. шк., 2002. - 479 с.

5. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Фармакологическая регуляция системы крови при экспериментальных невротических воздействиях. -Томск, Изд-во ТГУ, 2007. - 155 с.

6. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. - Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 272 с.

7. Дыгай A.M., Жданов В.В. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Фармакологические аспекты. -М.: Изд-во РАМН, 2010. - 138 с.

8. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г. Моноаминергическая регуляция кроветворения при экстремальных воздействиях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2011.-Т. 151, №2.-С. 132- 139.

9. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г. Стволовая клетка. Новые подходы в терапии дегенеративных заболеваний // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2012. -№2. - С. 3 - 13.

10.Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Андреева Т.В. и др. Противофибротическая и противовоспалительная активностьнейролептика при пневмофиброзе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, №12. -С. 618-622.

11. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Першина О.В. и др. Роль кроветворных предшественников различных классов в механизмах действия гранулоцитарного ко-лониестимулирующего фактора на кроветворение при цитостатической мие-лосупрессии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -

2010. - Т. 148, № 4. - С. 400 - 404.

12.Дыгай A.M., Хмелевская Е.С., Скурихин Е.Г. и др. Особенности регуляции катехоламинами стромальных предшественников и стволовых кроветворных клеток при цитостатической миелосупрессии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2011. - Т. 152, № 12. - С. 665 - 671.

13.Каверина Н.В., Розанов Ю.Б. Влияние резерпина на центральные моноами-нергические механизмы регуляции кровообращения // Третья национальная конференция Болгарского общества физиологических наук. — Варна. — 1967. -С. 28.

14.Клинические рекомендации. Пульмонология / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: ГЭОТАР «Медиа», 2007. - 238 с.

15.Кругляков П.В., Лохматова Е.А., Климович В.Б., Зарицкий А.Ю. Мезенхим-ные стволовые клетки и иммунопатологические состояния организма // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006. - Т. 3. - С. 36 - 41.

16.Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия -М.: Мир, 1969.-646 с.

17.Луппа X. Основы гистохимии - М.: Мир, 1980. - 343 с.

18.Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: «Новая волна», 2006. -1206 с.

19.Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники - Ленинград: Медицина, 1969.-422 с.

20.Новикова Л.Н., Лебедева Е.С., Двораковская И.В. и др. Оценка влияния антибиотиков на развитие экспериментального блеомицинового пневмофиброза // Пульмонология. - 2008. - Т. 2. - С. 82-85.

21. Окороков А.Н. Диагностика и лечение болезней внутренних органов — Электрон. дан., 2003 - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM). - Загл. с экрана.

22.Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная - М.: Иностранная литература, 1962.-964 с.

23.Селиванов Е.В. Красители в биологии и медицине - Барнаул: Азбука, 2003. -43 с.

24. Скурихин Е.Г., Андреева Т.В., Хмелевская Е.С. и др. Влияние антисерото-нинового препарата на развитие фиброза легких и систему крови при интра-трахеальном введении блеомицина // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2011. - № 4. - С. 206 - 210.

25.Скурихин Е.Г., Хмелевская Е.С., Першина О.В. и др. Дифференцировка мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток лёгких при пневмо-фиброзе // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2012. - № 4. -С. 192-199.

26.Турова А.Д., Сапожникова Э.Н. Лекарственные растения СССР и их применение - М.: Медицина, 1984. - 304 с.

27.Хмелевская, Е.С. Роль моноаминов в регуляции кроветворных предшественников различных классов в условиях цитостатической миелосупрессии / дис. ... канд. мед.наук - Томск, 2011.-218 с.

28.Abe R., Donnelly S.C., Peng Т., Bucala R., Metz C.N. Peripheral blood fibrocytes: differentiation pathway and migration to wound sites // Journal of Immunology. -2001.-Vol. 166.-P. 7556-7562.

29.Adamali H.I., Maher T.M. Current and novel drug therapies for idiopathic pulmonary fibrosis // Drug Design, Development and Therapy. - 2012. - Vol. 6. -P. 261 -272.

30.Adamson I.Y.R. Drug-Induced Pulmonary Fibrosis // Environmental Health Perspectives. - 1984. - Vol. 55. - P. 25 - 36.

31.Adamson I.Y.R. Pulmonary toxicity of bleomycin // Environmental Health Perspectives. - 1976. - Vol. 16. - P. 119 - 126.

32.Adamson I.Y.R., Bowden D.H. The pathogenesis of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice // American Journal of Pathology. - 1974. - Vol. 77. - P. 185 - 198.

33.Aguilar S., Scotton C.J., McNulty K. et al. Bone marrow stem cells expressing keratinocyte growth factor via an inducible lentivirus protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 11. - P. 1 - 13.

34.Alder J.K., Chen J.J.-L., Lancaster L. et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis // PNAS. - 2008 - Vol. 105. - P. 13051 - 13056.

35.Alder J.K., Cogan J.D., Brown A.F. et al. Ancestral mutation in telomerase causes defects in repeat addition processivity and manifests as familial pulmonary fibrosis // PLoS Genet. - 2011. - Vol. 7. - P. 1 - 9.

36.AH E.N., Mansour S.Z. Boswellic acids extract attenuates pulmonary fibrosis induced by bleomycin and oxidative stress from gamma irradiation in rats // Chinese Medicine. - 2011. - Vol.36. - P. 1 - 14.

37.Aliannejad R., Ghanei M. Hepatitis C and pulmonary fibrosis // Hepatitis Monthly. -2011.-Vol. 11.-P. 71-73.

38.Arase Y., Suzuki F., Suzuki Y. et al. Hepatitis C virus enhances incidence of idiopathic pulmonary fibrosis // Theworld journal of gastroenterology. - 2008. -Vol. 38.-P. 5880-5886.

39.Azuma A., Taguchi Y., Ogura T. et al. Exploratory analysis of a phase III trial of pirfenidone identifies a subpopulation of patients with idiopathic pulmonary fibrosis as benefiting from treatment // Respiratory Research. - 2011. - Vol. 43. -P. 1 - 11.

40.Bailey A.S., Jiang S., Goldman D.C. et al. Hematopoietic stem cells contribute to lymphatic endothelium // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - P. 3812.

41.Bando M., Ohno S., Oshikawa K. et al. Infection of TT virus in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Respiratory Medicine. - 2001. - Vol. 95. -P. 935-942.

42.Banerjee E.R., Henderson W.R. Jr. Characterization of lung stem cell niches in a mouse model of bleomycin-induced fibrosis // Stem Cell Research & Therapy. -2012.-Vol. 3.-P. 1-21.

43.Banerjee E.R., Laflamme M.A., Papayannopoulou T. et al. Human embryonic stem cells differentiated to lung lineage-specific cells ameliorate pulmonary fibrosis in a xenograft transplant mouse model // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. 1 - 15.

44.Banfi A., Bianchi G., Notaro R. et al. Replicative aging and gene expression in long-term cultures of human bone marrow stromal cells // Tissue Engineering. -2002.-Vol. 8.-P. 901-910.

45.Banfi A., Muraglia A., Dozin B. et al. Proliferation kinetics and differentiation potential of ex vivo expanded human bone marrow stromal cells: implications for their use in cell therapy // Experimental Hematology. - 2000. - Vol. 28. -P. 707-715.

46.Barry F.P., Murphy J.M., O'Brien T., Mahon B. Mesenchymal stem cell transplantation for tissue repair // Seminars in plastic surgery. - 2005 - Vol. 19. -P. 229-239.

47.Becker A.J., McCulloch E.A., Till J.E. Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells // Nature.

- 1963. - Vol. 197. - P. 452 - 454.

48.Behr J., Demedts M., Buhl R. et al. Lung function in idiopathic pulmonary fibrosis

- extended analyses of the IFIGENIA trial // Respiratory Research. - 2009. -Vol. 101.-P. 1-9.

49.Benjamin D.K. Jr., Miller W.C., Bayliff S. et al. Infections diagnosed in the first year after pediatric stem cell transplantation // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2002. - Vol. 21. - P. 227 - 234.

50.Berg R.A., Moss J., Baum B.J., Crystal R.G. Regulationof collagen production by the beta-adrenergic system // Journal of clinical investigation. - 1981. - Vol. 67. -P. 1457- 1462.

51.Bjerknes M., Cheng H. Gastrointestinal stem cells: II. Intestinal stem cells // American journal of physiology - gastrointestinal and liver physiology. - 2005. -Vol. 289.-P. 381 -387.

52.Blanpain C., Fuchs E. Epidermal stem cells of the skin // Annual review of cell and developmental biology. - 2006. - Vol. 22. - P. 339 - 373.

53.Boers J.E., Ambergen A.W., Thunnissen F.B. Number and proliferation of basal and parabasal cells in normal human airway epithelium // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1998. - Vol. 157. - P. 2000 - 2006.

54.Bonniaud P., Margetts P.J., Ask K. et al. TGF-beta and Smad3 signaling link inflammation to chronic fibrogenesis // The Journal of Immunology. - 2005. -Vol. 175.-P. 5390-5395.

55.Borthwick D.W., ShahbazianM., Krantz Q.T. et al. Evidence for stem-cell niches in the tracheal epithelium // American journal of respiratory cell and molecular biology - 2001. - Vol. 24. - P. 662 - 670.

56.Bowden D.H., Adamson I.Y.R. The role of cell injury and the continuing inflammatory response in the generation of silicotic pulmonary fibrosis // The Journal ofPathology. - 1984. - Vol. 144. - P. 149 - 161.

57.Bowden D.H., Hedgecock C., Adamson I.Y.R. Silica-induced pulmonary fibrosis involves the reaction of particles with interstitial rather than alveolar macrophages // The Journal ofPathology. - 1989. - Vol. 158. - P. 73 - 80.

58.Bozyk P.D., Moore B.B. Prostaglandin E2 and the pathogenesis of pulmonary fibrosis // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2011. -Vol. 45.-P. 445-452.

59.Braun J., Hack A., Weis-Klemm M. et al. Evaluation of the osteogenic and chon-drogenic differentiation capacities of equine adipose tissue-derived mesenchymal stem cells // American journal of veterinary research. - 2010. - Vol. 71. -P. 1228-1236.

60.Bringardner B.D., Baran C.P., Eubank T.D., Marsh C.B. The role of inflammation in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis // Antioxidants &Redox Signaling. - 2008. - Vol. 10.-P. 287-301.

61.Brody J.S, Williams M.C. Pulmonary alveolar epithelial cell differentiation // Annual review of physiology. - 1992. - Vol. 54. - P. 351 - 371.

62.Calvi L.M., Adams G.B., Weibrecht K.W. et al. Osteoblastic cells regulate the haematopoietic stem cell niche // Nature. - 2003. - Vol. 425. - P. 841 - 846.

63.Camus P., Kudoh S., Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therapy // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 91. - P. 18 - 23.

64.Cancelas J.A., Lee A.W., Prabhakar R. et al. RacGTPases differentially inte-gratesignals regulating hematopoietic stem cell localization // Nature Medicine. -2005.-Vol. 11.-P. 886-891.

65.Cargnoni A., Ressel L., Rossi D.et al. Conditioned medium from amniotic mesenchymal tissue cells reduces progression of bleomycin-induced lung fibrosis // Cytotherapy. - 2012. -Vol. 14.-P. 153 - 161.

66.Carmichael S.W.,Weber A., Winkler H. Uptake of nucleotides and catecholamines by chromaffin granules from pig and horse adrenal medulla // Journal of Neurochemistry. - 1980. - Vol. 35. - P. 270 - 272.

67.Chao M.P., Seita J., Weissman I.L. Establishment of a normal hematopoietic and leukemia stem cell hierarchy // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2008. -Vol. 73.-P. 439-449.

68.Chen L.,Wang T., Wang X. et al. Blockade of advanced glycation end product formation attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats // Respiratory Research. - 2009. - Vol. 55. - P. 1 - 8.

69.Chen X., Sun R., Hu J. et al. Attenuation of bleomycin-induced lung fibrosis by oxymatrine is associated with regulation of fibroblast proliferation and collagen production in primary culture // Basic & clinical pharmacology & toxicology. -2008. - Vol. 103. - P. 278 - 286.

70.Chiang C.S., Liu W.C., Jung S.M. et al. Compartmental responses after thoracic irradiation of mice: strain differences // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2005. - Vol. 62 - P. 862 - 871.

71.Chibbar R., Gjevre J.A., Shih F. et al. Familial interstitial pulmonary fibrosis: a large family with atypical clinical features // Canadian Respiratory Journal. -2010. - Vol. 17. - P. 269 - 274.

72.Chistiakov D.A. Endogenous and exogenous stem cells: a role in lung repair and use in airway tissue engineering and transplantation // Journal of Biomedical Science. - 2010. - Vol. 17. - P. 1 - 9.

73.Chow K. S., Jun D., Helm K.M., Wagner D.H., Majka S.M. Isolation & characterization of hoechstlow CD45negatlve mouse lung mesenchymal stem cells // Journal of Visualized Experiments. - 2006. - Vol. 56. - P. 3159.

74.Christensen P. J., Goodman R.E., Pastoriza L. et al. Induction of lung fibrosis in the mouse by intratracheal instillation of fluorescein isothiocyanate is not T-cell-dependent // American Journal ofPathology. - 1999. - Vol. 155. - P. 1773 - 1779.

75.Chung M.P., Monick M.M., Hamzeh N.Y. et al. Role of repeated lung injury and genetic background in bleomycin-induced fibrosis // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2003. - Vol. 29. - P. 375 - 380.

76.Corvol H., Flamein F., Epaud R., Clement A., Guillot L. Lung alveolar epithelium and interstitial lung disease // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2009. - Vol. 41. - P. 1643 - 1651.

77.Cronkhite J.T., Xing C., Raghu G. et al. Telomere shortening in familial and sporadic pulmonary fibrosis // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 178. - P. 729 - 737.

78.Crystal R.G. Lung collagen: definition, diversity and development // Federation proceedings. - 1974. - Vol. 33. - P. 2248 - 2255.

79.Danet G.H., Luongo J.L., Butler G. et al. ClqRp defines a new human stem cell

i

population with hematopoietic and hepatic potential // Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99. -P. 10441 - 10445.

80.Daniels C.E., Wilkes M.C., Edens M. et al. Imatinibmesylate inhibits the profibro-genic activity of TGF-P and prevents bleomycin-mediated lung fibrosis // The Journal of Clinical Investigation. - 2004. - Vol. 114. - P. 1308 - 1316.

81.Datta A., Scotton C.J., Chambers R.C. Novel therapeutic approaches for pulmonary fibrosis // British Journal of Pharmacology. - 2011. - Vol. 163. -P. 141 - 172.

82.Davies J.C., Potter M., Bush A. et al. Bone marrow stem cells do not repopulate the healthy upper respiratory tract // Pediatr Pulmonol. - 2002. - Vol. 34. -P. 251 -256.

83.Day B.J. Antioxidants as potential therapeutics for lung fibrosis // Antioxidants &Redox Signaling. - 2008. - Vol. 2. - P. 355 - 370.

84.De Andrade J.A., Thannickal V.J. Innovative approaches to the therapy of fibrosis // Current Opinion inRheumatology. - 2009. -Vol. 6. - P. 649 -655.

85.Degryse A.L., Lawson W.E. Progress toward improving animal models for IPF // The American Journal of Medical Sciences. - 2011. - Vol. 341. - P. 444 - 449.

86.Degryse A.L., Tanjore H., Xu X.C. et al. Repetitive intratracheal bleomycin models several features of idiopathic pulmonary fibrosis // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2010. - Vol. 299. -P. 442-452.

87.Dhillon G.S., Zamora M.R., Roos J.E. et al. Lung transplant airway hypoxia // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2010. - Vol 182. -P. 230-236.

88.Diaz de Leon A., Cronkhite J.T., Katzenstein A. et al. Telomere lengths, pulmonary fibrosis and telomerase (TERT) mutations // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. -P. 1 - 12.

89.Dogan O.T., Elagoz S., Ozsahin S.L. et al. Pulmonary toxicity of chronic exposure to tobacco and biomass smoke in rats // Clinics. - 2011. - Vol. 66. -P. 1081 - 1087.

90.Dominici M., Le Blanc K., Mueller I. et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement // Cytotherapy. - 2006. - Vol. 8. - P. 315 - 317.

91.Dworniczak S., Ziora D., Kapral M. et al. Human cytomegalovirus DNA level in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2004. - Vol. 55. - P. 67 - 75.

92.Ebrahimi B., Dutia B.M., Brownstein D.G., Nash A.A. Murine gammaherpesvirus-68 infection causes multi-organ fibrosis and alters leukocyte trafficking in interfer-on-yreceptor knockout-mice // American Journal of Pathology. - 2001. -Vol. 158. - P. 2117-2125.

93.Efstathiou S., Ho Y.M., Hall S. et al. Murine herpesvirus 68 is genetically related to the gammaherpesviruses Epstein-Barr virus and herpesvirussaimiri // Journal of General Virology. - 1990. - Vol. 71. - P. 1365 - 1372.

94.Elefteriou F., Ahn J.D., Takeda S. et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART // Nature. 2005. - Vol. 434. -P. 514-520.

95.Engelhard D., Cordonnier C., Shaw P.J. et al. Early and late invasive pneumococcal infection following stem cell transplantation: a European Bone Marrow Transplantation survey// British Journal of Haematology. - 2002. - Vol. 117. -

P. 444-450.

96.Engelhard J.F., Litzky L., Wilson J.M. Prolonged transgene expression in cotton rat lung with recombinant adenoviruses defective in E2a // Human Gene Therapy. -1994.-Vol. 5.-P. 1217-1229.

97.Epperly M.W., Guo H., Gretton J.E., Greenberger J.S. Bone marrow origin of myofibroblasts in. irradiation pulmonary fibrosis // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2003. - Vol. 29. - P. 213 - 224.

98.Evans M.J., Cabral L.J., Stephens R.J., Freeman G. Transformation of alveolar type 2 cells to type 1 cells following exposure to N02 // Experimental and Molecular Pathology. - 1975. - Vol. 22. - P. 142 - 150.

99.Fabre A., Marchal-Somme J., Marchand-Adam S. et al. Modulation of bleomycin-induced lung fibrosis by serotonin receptor antagonists in mice // European Respir-

' atory Journal. - 2008. - Vol. 32. - P. 426 - 436.

100. Fahim A., Crooks M., Hart S.P. Gastroesophageal reflux and idiopathic pulmonary fibrosis // Pulmonary Medicine. - 2010. - Vol. 11. - P. 1-7.

101. Fang A., Studer S., Kawut S.M. et al. Elevated pulmonary artery pressure is a risk factor for primary graft dysfunction following lung transplantation for idiopathic pulmonary fibrosis // CHEST. - 2011. - Vol. 139. - P. 782 - 787.

102. Farkas L., Farkas D., Ask K. et al. VEGF ameliorates pulmonary hypertension through inhibition of endothelial apoptosis in experimental lung fibrosis in rats // The Journal of Clinical Investigation. - 2009. - V. 119. - P. 1298 - 1311.

103. Feldman B.J. Glucocorticoids influence on mesenchymal stem cells and implications for metabolic disease // Pediatric research. - 2009. - Vol. 65. -P. 249-251.

104. Felton V.M., Borok Z., Willis B.C. N-acetylcysteine inhibits alveolar epithe-lialmesenchymal transition /'/' American journal of physiology - lung cellular and molecular physiology. - 2009. -Vol. 297. - P. 805 - 812.

105. Fernandez Perez E.R., Daniels C.E., Schroeder D. R. et al. Incidence, prevalence and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis // CHEST. - 2010. -Vol. 137.-P. 129- 137.

106. Fischer A.C., Beck S.E., Smith C.I. et al. Successful transgene expression with serial doses of aerosolized rAAV2 vectors in rhesus macaques // Molecular Therapy. - 2003. - Vol. 8. - P. 918 - 926.

107. Fisher C.E.,Ahmad S.A., Fitch P.M. et al. FITC-induced murine pulmonary inflammation: CC10 up-regulation and concurrent Shh-expression // Cell Biology International. - 2005. - Vol. 29. - P. 868 - 876.

108. Force S.D., Kilgo P., Neujahr D.C. et al. Bilateral lung transplantation offers better long-term survival, compared with single-lung transplantation, for younger patients with idiopathic pulmonary fibrosis // The Annals of Thoracic Surgery. -2011.-Vol. 91.-P. 244-249.

109. Franko A.J., Sharplin J., Ward W.F., Taylor J.M. Evidence for two patterns of inheritance of sensitivity to induction of lung fibrosis in mice by radiation, one of which involves two genes // Radiation Research. - 1996. - Vol. 146. -P. 68-74.

110. Fujino N., Kubo H., Suzuki T.et al. Isolation of alveolar epithelial type II progenitor cells from adult human lungs // Laboratory Investigation. - 2011. -Vol. 91.-P. 363 -378.

111. Fujita M.,Ye Q., Ouchi H. et al. Doxycycline attenuated pulmonary fibrosis induced by bleomycin in mice // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2006. -Vol. 50.-P. 739-743.

112. Fukui M., Rodriguiz R.M., Zhou J., et al. Vmat2 heterozygous mutant mice display a depressive-like phenotype // Journal of Neuroscience. - 2007. -Vol. 39.-P. 10520-10529.

113. Gan Y., Herzog E.L., Gomer R.H. Pirfenidone treatment of idiopathic pulmonary fibrosis // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2011. - Vol. 7. -P. 39-47.

114. Garsia C.K. Idiopathic pulmonary fibrosis update on genetic discoveries // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2011. - Vol. 8. - P. 158 - 162.

115. Garcia-Castro J., Trigueros C., Madreñas J. et al. Mesenchymal stem cells and their use as cell replacement therapy and disease modeling tool // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2008. - Vol. 12. - P. 2552 - 2565.

116. Gaude G.S. Pulmonary manifestations of gastroesophageal reflux disease // Annals of Thoracic Medicine. - 2009. - Vol. 4. - P. 115 - 123.

117. Gauldie J., Kolb M. Animal models of pulmonary fibrosis: how far from effective reality // American Journal of PhysiologyLung Cellular and Molecular Physiology.-2008.-Vol. 294.-P. 151.

118. Gharaee-Kermani M., Hatano K., Nozaki Y., Phan S.H. Gender-based differences in bleomycin-induced pulmonary fibrosis // American Journal of Pathology. - 2005. - Vol. 166.-P. 1593- 1606.

119. Giangreco A., Reynolds S.D., Stripp B.R. Terminal bronchioles harbor a unique airway stem cell population that localizes to the bronchoalveolar dust junction // American Journal ofPathology. - 2002. - Vol. 161. - P. 173 - 182.

120. Giri S.N., Sanford D.A. Jr., Robinson T.W., Tyler N.K. Impairment in coupled beta-adrenergic receptor and adenylatecyclase system during bleomycin-induced lung fibrosis in hamsters // Experimental Lung Research. - 1987. -Vol. 13.-P. 401-416.

121. Golembiowska K., Dziubina A. The effect of adenosine A2A receptor antagonists on hydroxyl radical, dopamine, and glutamate in the striatum of rats with altered function of VMAT2 // Neurotoxicity Research. - 2012. - Vol. 22. -P. 150- 157.

122. Gomer R.H., Lupher M.L. Investigational approaches to therapies for idiopathic pulmonary fibrosis // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2010. -Vol. 19.-P. 737-745.

123. Greco S.J., Zhou C., Ye J.-H., Rameshwar P. A method to generate human mesenchymal stem cell-derived neurons which express and are excited by multiple neurotransmitters // Biological procedures online. - 2008. - Vol. 10. - P. 90 - 101.

124. Gribbin J., Hubbard R.B, Jeune I.L. et al. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK // Thorax. - 2006. -Vol. 61.-P. 980-985.

125. Gross T.J., Hunninghake G.W. Idiopathic pulmonary fibrosis // The New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345. - P. 517 - 525.

126. Guillot T.S., Miller G.W. Protective actions of the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) in monoaminergic neurons // Molecular Neurobiology. -2009.-Vol. 2.-P. 149- 170.

127. Gupte V.V., Ramasamy S.K., Reddy R. et al. Overexpression of fibroblast growth factor-10 during both inflammatory and fibrotic phases attenuates bleomy-cin-induced pulmonary fibrosis in mice // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 180. - P. 424 - 436.

128. Hamman L., Rich A.R. Fulminating diffuse interstitial fibrosis of the lungs // Transactions of the American Clinical and Climatological Association. - 1935. -Vol.51.-P. 154- 163.

129. Hardie W.D., Glasser S.W., Hagood J.S. Emerging concepts in the pathogenesis of lung fibrosis // American Journal of Pathology. - 2009. - Vol. 175. -P. 3-16.

130. Hashimoto N., Jin H., Liu T. et al. Bone marrow-derived progenitor cells in pulmonary fibrosis // The Journal of Clinical Investigation. - 2004. - Vol. 113. — 243 - 252.

131. Haston C.K., Travis E.L. Murine susceptibility to radiation-induced pulmonary fibrosis is influenced by a genetic factor implicated in susceptibility to bleo-

mycin-induced pulmonary fibrosis // Cancer Research. - 1997. - Vol. 57. -P. 5286-5291.

132. Hayashi S., Hogg J.C. Adenovirus infections and lung disease // Current Opinionin Pharmacology. - 2007. - Vol. 7. - P. 237 - 243.

133. Henry J.P., Sagne C., Botton D., Isambert M.F., Gasnier B. Molecular pharmacology of the vesicular monoamine transporter // Advances in Pharmacology. - 1998. - Vol. 42. - P. 236 - 239.

134. Hisatomi K., Mukae H., SakamotoN. Pirfenidone inhibits TGF-(31-induced overexpression of collagen type I and heat shock protein 47 in A549 cells // Pulmonary Medicine. - 2012. - Vol. 24. - P. 1 - 9.

135. Ho Y.S. Transgenic models for the study of lung biology and disease // American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology. -1994. - Vol. 266. - P. 319 - 353.

136. Hodgson U., Pulkkinen V., Dixon M. et al. ELMOD2 is a candidate gene for familial idiopathic pulmonary fibrosis // The American Journal of Human Genetics. - 2006. - Vol. 79. - P. 149 - 154.

137. Hoffman B.J., Hansson S.R., Mezey E., Palkovits M. Localization and dynamic regulation of biogenic amine transporters in the mammalian central nervous system // Frontiers in Neuroendocrinology. - 1998. - Vol. 3. - P. 187 - 231.

138. Hong K.U. Reynolds S.D., Giangreco A., Hurley C.M., Stripp B.R. Clara cell secretory protein-expressing cells of the airway neuroepithelial body microenvironment include a label-retaining subset and are critical for epithelial renewal after progenitor cell depletion // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2001. - Vol. 24. - P. 671 - 681.

139. Horowitz J.C., Thannickal V.J. Idiopathic pulmonary fibrosis: new concepts in pathogenesis and implications for drug therapy // Treatment in respiratory medicine. - 2006. - Vol. 5. - P. 325 - 342.

140. Horowitz M. M., Gale R.P., Sondel P.M. et al. Graft-versus-leukemia reac-tionsafter bone marrow transplantation // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 555 - 562.

141. Hoshino T., Okamoto M., Sakazaki Y. et al. Role of proinflammatory cytokines IL-18 and IL-lbeta in bleomycin-induced lung injury in humans and mice // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2009. - Vol. 41. -P. 661 -670.

142. Huang M., Sharma S., Zhu L.X. et al. IL-7 inhibits fibroblast TGF-(3 production and signaling in pulmonary fibrosis // The Journal of Clinical Investigation. -2002. - Vol. 109. - P. 931 - 937.

143. Izbicki G., Segel M.J., Christensen T.G. et al. Time course of bleomycin-induced lung fibrosis // International Journal of Experimental Pathology. - 2002. -Vol. 83.-P. 111-119.

144. Jakab G.J. Sequential virus infections, bacterial superinfections, and fibro-genesis // American Review of Respiratory Disease. - 1990. - Vol.-142. - P. 374 -379.

145. Janick-Buckner D., Ranges G.E., Hacker M.P. Alteration of bronchoalveolar lavage cell populations following bleomycin treatment in mice // Toxicology and Applied Pharmacology. - 1989. - Vol. 100. - P. 465 - 473.

146. Jerie P. Milestones of cardiovascular therapy. IV. Reserpine // Casopis Lekaru Ceskych. - 2007. - Vol. 146. - P. 573 - 577

147. Jiang C., Huang H., Liu J. et al. Adverse events of pirfenidone for the treatment of pulmonary fibrosis: a meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 10. - P. 1 - 8.

148. Jiang Y., Jahagirdar B.N., Reinhardt R.L. et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow // Nature. - 2002. - Vol. 418. - P. 41 — 49.

149. Johnstone B., Hering T.M., Caplan A.L., Goldberg V.M., Yoo J.U. In vitro chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells // Experimental cell research. - 1998. - Vol. 238. - P. 265 - 272.

150. Johnston C.J., Williams J.P., Okunieff P., Finkelstein J.N. Radiation-induced pulmonary fibrosis: examination of chemokine and chemokine receptor families // Radiation Research. - 2002. - Vol. 157. - P. 256 - 265.

151. Johnston C.J., Wright T.W., Rubin P., Finkelstein J.N. Alterations in the expression of chemokine mRNA levels in fibrosis-resistant and -sensitive mice after thoracic irradiation // Experimental Lung Research. - 1998. - Vol. 24. -P. 321 -337.

152. Jun D., Garat C., West J. et al. The pathology of bleomycin induced fibrosis is associated with loss of resident lung mesenchymal stem cells which regulate effector T-cell proliferation // Stem Cells. - 2011. - Vol. 29. - P. 725 - 735.

153. Kajstura J., Rota M., Hall S.R. et al. Evidence for human lung stem cells // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364. - P. 1795 - 1806.

154. Kang H.-R., Lee C.G., Homer R.J., Elias J.A. Semaphorin 7A plays a critical role in TGF-(3i- induced pulmonary fibrosis // Journal of Experimental Medicine. -2007. - Vol. 204. - P. 1083 - 1093.

155. Kang S.K., Shin I.S., Ko M.S., Jo J.Y., Ra J.C. Journey of mesenchymal stem cells for homing: Strategies to enhance efficacy and safety of stem cell therapy // Stem Cells International. - 2012. - Vol. 2012. - P.l - 11.

156. Kanner B.I., Fishkes H., Maron R., Sharon I., Schuldiner S. Reserpine as a competitive and reversible inhibitor of the catecholamine transporter of bovine chromaffin granules // FEBS Letters. - 1979. - Vol. 100. - P. 175 - 178.

157. Katayama Y., Battista M., Kao W.M. et al. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from bone marrow // Cell.-2006.-Vol. 124.-P. 407-421.

158. Kaufman D.S. Toward clinical therapies using hematopoietic cells derived from human pluripotent stem cells // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P. 3513 - 3523.

159. Keane M.P., Strieter R.M., Belperio J.A. Mechanisms and mediators of pulmonary fibrosis // Critical Reviews in Immunology. - 2005. - Vol. 25. -P. 429-463.

160. Kiel M.J., Yilmaz O.H., Iwashita T., Terhorst C., Morrison S.J. SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells // Cell. - 2005. - Vol. 121. - P. 1109 - 1121.

161. Kim C.F.B., Jackson E.L., Woolfenden A.E. et al. Identification of bronchi-oalveolar stem cell in normal lung and lung cancer // Cell. - 2005. - Vol. 121. -P. 823 -835.

162. Kim D.S., Collard H.R., King T.E. Jr. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias // Proceedings of the American thoracic society. - 2006. - Vol. 4. - P. 285 - 292.

163. Kim J.H., Kim H.Y., Kim S. et al. Natural killer T (NKT) cells attenuate bleomycin-induced pulmonary fibrosis by producing interferon-y // American Journal of Pathology. -2005. - Vol. 167. - P. 1231 - 1241.

164. Kim K.K., Kugler M.C., Wolters P.J. et al. Alveolar epithelial cell mesenchymal transition develops in vivo during pulmonary fibrosis and is regulated by the extracellular matrix//PNAS. - 2006. - Vol. 103.-P. 13180- 13185.

165. Kim Y.K., Park J.-W., Kyung S.Y. et al. Clinical characteristics of idiopathic pulmonary fibrosis patients with diabetes mellitus: the national survey in korea from 2003 to 2007 //Journal of Korean Medical Science. - 2012. - Vol. 27. -P. 756-760.

166. Khalil N., O'Connor R. Idiopathic pulmonary fibrosis: current understanding of the pathogenesis and the status of treatment // Canadian medical association journal. - 2004. - Vol. 171.-P. 153 - 160.

167. Krampera M., Franchini M., Pizzolo G., Aprili G. Mesenchymal stem cells: from biology to clinical use // Blood Transfusion. -2007. - Vol. 5. - P. 120 - 129.

168. Krause D.S., Theise N.D., Collector M.I. et al. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell // Cells. - 2001. -Vol. 105.-P. 369-377.

169. Koehler D.R., Martin B., Corey M. et al. Readministration of helper-dependent adenovirus to mouse lung // Gene Therapy. - 2006. - Vol. 13. -P. 773-780.

170. Kolb M., Margetts P.J., Anthony D.C. et al.Transient expression of IL-lbeta induces acute lung injury and chronic repair leading to pulmonary fibrosis // The Journal of Clinical Investigation. - 2001. - Vol. 107. - P. 1529 - 1536.

171. Konigshoff M., Dumitrascu R., Udalov S. et al. Increased expression of 5-hydroxytryptamine-2A/B receptors in idiopathic pulmonary fibrosis: a rationale for therapeutic intervention // Thorax. - 2010. - Vol. 65. - P. 949 - 955.

172. Konigshoff M., Schwarz J., Eickelberg O. Human lung stem cells: oh, the places you'll go // EMBO Molecular Medicine. - 2011. - Vol. 3. - P. 575 - 577.

173. Korthagen N.M., van Moorsel C.H.M., Barlo N.P. et al. Association between variations in cell cycle genes and idiopathic // PLoS ONE. - 2012. -Vol. 7.-P. 1 -6.

174. Korthagen, N.M., van Moorsel C.H.M., Kazemier K.M. et al. IL1RN genetic variations and risk of IPF: a meta-analysis and mRNA expression study // Grutters Immunogenetics. - 2012. - Vol. 64. - P. 371 - 377.

175. Korfhagen T.R., Swantz R.J., Wert S.E. et al. Respiratory epithelial cell expression of human transforming growth factor-alpha induces lung fibrosis in transgenic mice // The Journal of Clinical Investigation. - 1994. - Vol. 93. -P. 1691 - 1699.

176. Kosmider B., Messier E.M., Chu H.W., Mason R.J. Human alveolar epithelial cell injury induced by cigarette smoke // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 12. - P. 1 -11.

177. Kosztowski T., Zaidi H.A., Quinones-Hinojosa A. Applications of neural and mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas // Expert review of anticancer therapy. - 2009. - Vol. 9. - P. 597 - 612.

178. Kotton D.N., Fabian A.J., Mulligan R.C. A novel stem-cell population in adult liver with potent hematopoietic-reconstitution activity // Blood. - 2005. -Vol. 106.-P. 1574- 1580.

179. Kotton D.N., Summer R., Fine A. Lung stem cells: New paradigms // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2004. - Vol. 32. -P. 340-343.

180. Koval M. Keratinocyte growth factor improves alveolar barrier function: keeping claudins in line // American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2010. - Vol. 299. - P. 721 - 723.

181. Kuwano К., Nomoto Y., Kunitake R. et al. Detection of adenovirus El A DNA in pulmonary fibrosis using nested polymerase chain reaction // The Euro-peanRespiratoryJournal. - 1997. - Vol. 10. - P. 1445 - 1449.

182. Lakatos H.F., Burgess H.A., Thatcher Т.Н. et al. Oropharyngeal aspiration of a silica suspensionproduces a superior model of silicosis in the mouse when compared tointratracheal instillation // Experimental Lung Research. - 2006. -Vol. 32.-P. 181-199.

183. Lalu M.M., Mclntyre L., Pugliese C. et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): A systematic review and meta-analysis of clinical trials // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. 1 - 21.

184. Lasithiotaki I., Antoniou K.M., Vlahava V.-M. et al. Detection of herpes simplex virus type-1 in patients with fibrotic lung diseases // PLoS ONE. — 2011.— Vol. 12.-P. 1 - 13.

185. Laurila J.P., Latikainen L., Castellone M.D. et al. Human embryonic stem cell derived mesenchymal stromal cell transplantation in rat hind limb injury model // Cytotherapy. - 2009. - Vol. 11. - P. 726 - 737.

186. Lauweryns J.M., van Lommel A. Postnatal development of the pulmonary neuroepithelial bodies in various animal species // Journal of the autonomic nervous system. - 1997. - Vol. 65. - P. 17 - 24.

187. Lawson W.E., Grant S.W., Ambrosini V. et al. Genetic mutations in surfactant protein С are a rare cause of sporadic cases of IPF // Thorax. - 2004. -Vol. 59.-P. 977-980.

188. Lawson W.E., Loyd J.E. The genetic approach in pulmonary fibrosis can it provide clues to this complex disease? // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2006. - Vol. 3. - P. 345 - 349.

189. Lawson W.E., Loyd J.E., Degryse A.L. Genetics in pulmonary fibrosis -familial cases provide clues to the pathogenesis of IPF // American Journal of the Medical Sciences. -2011.- Vol. 341. - P. 439 - 443.

190. Le Blanc K., Pittenger M. Mesenchymal stem cells: progress toward promise // Cytotherapy. - 2005. - Vol. 7. - P. 36 - 45.

191. Le Blanc K., Samuelsson H., Gustafsson B. et al. Transplantation of mesenchymal stem cells to enhance engraftment of hematopoietic stem cells // Leukemia. -2007.-Vol. 21.-P. 1733 - 1738.

192. Lee J.S., Collard H.R., Raghu G. et al. Chronic microaspiration cause idiopathic pulmonary fibrosis? // American Journal of Medicine. - 2010. -Vol. 123.-P. 304-311.

193. Lele R.D. Beyond reverse pharmacology: mechanism-based screening of ayurvedic drugs // Journal of Ayurveda and Integrative Medicine. -2010. -Vol. 4.-P. 257-265.

194. Lee S.T., Jang J.H., Cheong J.W. et al. Treatment of high-risk acute myelogenous leukaemia by myeloablative-chemoradiotherapy followed by co-infusion of T-cell depleted haematopoietic stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells from a related donor with one fully mismatched human leucocyte antigen haplotype // British Journal of Haematology. - 2002. - Vol. 118. -P. 1128-1131.

195. Li Y.J., Azuma A., Usuki J. et al. Preventive effect of erythromycin on experimental bleomycin-induced acute lung injury in rats // Thorax 1998. -Vol. 53.-P. 186- 189.

196. Li, Y.J., Wang X.-Q., Sato T. et al. Prostaglandin E2 inhibits human lung fibroblast chemotaxis through disparate actions on different E-prostanoid receptors // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2011. -Vol. 44.-P. 99- 107.

197. Li Y.J., Zhang C., Xiong F. et al. Comparative study of mesenchymal stem cells from C57BL/10 and mdx mice // BMC Cell Biology. - 2008. - Vol. 9. -P. 24 - 29.

198. Liu T., Chung M.J., Ullenbruch M. et al. Telomerase activity is required for bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117. - P. 3800 - 3809.

199. Lodi D., Iannitti T., Palmieri B. Stem cells in clinical practice: applications and warnings // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2011. -Vol. 30.-P. 1-20.

200. Loebinger M.R., Aquilar S., Janes S.M. Therapeutic potential of stem cells in lung disease: progress and pitfalls // Clinical science (lond). - 2008. — Vol. 114.-P. 99-108.

201. Lok S.S., Haider Y., Howell D. et al. Murine gammaherpes virus as a cofac-tor in the development of pulmonary fibrosis in bleomycin resistant mice // The European Respiratory Journal. - 2002. - Vol. 20. - P. 1228 - 1232.

202. Macias-Barragan J., Sandoval-Rodriguez A., Navarro-Partida J., Armendar-iz-Borunda J. The multifaceted role of pirfenidone and its novel targets // Fibro-genesis & Tissue Repair. - 2010. - Vol. 16. - P. 1 - 11.

203. Maher T.M., Evans I.C., Bottoms S.E. et al. Diminished prostaglandin E2 contributes to the apoptosis paradox in idiopathic pulmonary fibrosis // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2010. - Vol. 182. -P. 73 - 82.

204. Majka S.M., Beutz M.A., Hagen M. et al. Identification of novel resident pulmonary stem cells: form and function of the side population // Stem Cells. -2005.-Vol. 23.-P. 1073 - 1081.

205. Majumdar M.K., Keane-Moore M., Buyaner D. et al. Characterization and functionality of cells surface molecules on human mesenchymal stem cell // Journal of Biomedical Science. - 2003. - Vol. 10. - P. 228 - 241.

206. Mandela P., Chandley M., Xu Y.-Y., Zhu M.-Y., Ordway G. A. Reserpine-induced reduction in norepinephrine transporter function requires catecholamine storage vesicles // Neurochemistrylnternational. - 2010. - Vol. 56. - P. 760 - 767.

207. Mandela P., Ordway G.A. The norepinephrine transporter and its regulation // Journal of Neurochemistry. - 2006. - Vol. 97. - P. 310 - 333.

208. Marshall R.P., Gohlke P., Chambers R.C. et al. Angiotensin II and the fibroproliferative response to acute lung injury // American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2004. - Vol. 286. - P. 156 - 164.

209. Martin J., Helm K., Ruegg P. et al. Adult lung side population cells have mesenchymal stem cell potential // Cytotherapy. - 2008. - Vol. 10. - P. 140 - 151.

210. Mason R.J., Williams M.C. Type II alveolar cell. Defender of the alveolus // The American review of respiratory disease. - 1977. — Vol. 115.-P. 81-91.

211. Massberg S., Schaerli P., Knezevic-Maramica I. et al. Immunosurveillance by hematopoietic progenitorcells tracking through blood, lymph, and peripheral tissues // Cell. - 2007. - Vol. 131. - P. 994 - 1008.

212. Matsuno O. Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best diagnostic approaches // Respiratory Research. - 2012. - Vol. 39. - P. 1-9.

213. Mattapallil J.J., Smit-McBride Z., Dandekar S. Gastrointestinal epithelium is an early extrathymicsite for increased prevalence of CD34+progenitor cells in contrast to the thymus during primary simian immunodeficiency virus infection // Journal of virology. - 1999. - Vol. 73. - P. 4518 - 4523.

214. McDonald S., Rubin P., Chang A.Y. et al. Pulmonary changes induced by combined mouse beta-interferon (rMuIFN-beta) and irradiation in normal mice-toxic versus protective effects // Radiotherapy in Oncology. - 1993. - Vol. 26. -P. 212 -218.

215. McMillan T.R., Moore B.B., Weinberg J.B. et al. Exacerbation of established pulmonary fibrosis in a murine model by gammaherpesvirus // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 177. -P. 771 -780.

216. McQualter J.L., Yuen K., Williams B., Bertoncello I. Evidence of an epithelial stem/progenitor cell hierarchy in the adult mouse lung // PNAS. - 2010. -Vol. 107.-P. 1414-1419.

217. Meirelles L.S., Chagastelles P.C., Nardi N.B. Mesenchymal stem cells reside in virtually all post-natal organs and tissues // Journal of Cell Science. - 2006. -Vol. 119.-P. 2204-2213.

218. Meltzer E.B., Noble P.W. Idiopathic pulmonary fibrosis // Orphanet journal of rare diseases. - 2008. - Vol. 3. - P. 1 - 15.

219. Mensing N., Gasse H., Hambruch N. et al. Isolation and characterization of multipotent mesenchymal stromal cells from the gingiva and the periodontal ligament of the horse // BMC Veterinary Research. - 2011. - Vol. 7. - P. 1 - 13.

220. Millar A.B. IL-10: another therapeutic target in idiopathic pulmonary fibrosis? // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 835 - 836.

221. Misson P., Brombacher F., Delos M. et al. Type 2 immune response associated with silicosis is not instrumental in the develoranent of the disease // Ameri-

A

can Journal of Physiology- Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2007. -Vol. 292.-P. 107-113.

222. Miyazaki Y., Araki K., Vesin C. et al. Expression of a tumor necrosis factor-alpha transgene in murine lung causes lymphocytic and fibrosing alveolitis. A mouse model of progressive pulmonary fibrosis // The Journal of Clinical Investigation. - 1995. - Vol. 96. - P. 250 - 259.

223. Moeller A., Ask K., Warburton D., Gauldie J., Kolb M. The bleomycin animal model: a useful tool to investigate treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2008. -Vol. 40.-P. 362-382.

224. Molina-Molina M., Serrano-Mollar A., Bulbena O. et al. Losartan attenuates bleomycin induced lung fibrosis by increasing prostaglandin E2 synthesis // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 604 - 610.

225. Moodley Y., Atienza D., Manuelpillai U. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce fibrosis of bleomycin-induced lung injury // The American journal of pathology. - 2009. - Vol. 175. - P. 303 - 313.

226. Moon A., Gil S., Gill S.E., Chen P., Matute-Bello G. Doxycycline impairs neutrophil migration to the airspaces of the lung in mice exposed to intratracheal lipopolysaccharide // Journal of Inflammation. - 2012. - Vol. 31. - P. 1 - 6.

227. Moore B.B., Hogaboam C.M. Murine models of pulmonary fibrosis // American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology. -2008. - Vol. 294. - P. 152 - 160.

228. Moore B.B., Murray L., Das A. et al. The role of CCL12 in the recruitment of fibrocytes and lung fibrosis // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2006. - Vol. 35.-P. 175- 181.

229. Mora A.L., Torres-Gonzalez E., Rojas M. et al. Activation of alveolar macrophages via the alternative pathway in herpesvirus-induced lung fibrosis // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2006. - Vol. 35. - P. 466 -473.

230. Mora A.L., Woods C.R., Garcia A. et al. Lung infection with gamma-herpesvirus induces progressive pulmonary fibrosis in Th2-biased mice // American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2005. -Vol. 289.-P. 711-721.

231. Mossman B.T., Lippmann M., Hesterberg T.W. et al. Pulmonary endpoints (lung carcinomas and asbestosis) following inhalation exposure to asbestos // Journal of Toxicology and Environmental Health. - 2011. - Vol. 14. - P. 76 - 121.

232. Muggia F.M., Louie A.C., Sikic B.I. Pulmonary toxicity of antitumor agents // Cancer Treatment Reviews. - 1983. - Vol. 10. - P. 221 - 243.

233. Munson J.C., Kreider M., Chen Z. et al. Factors associated with the use of corticosteroids in the initial management of idiopathic pulmonary fibrosis // Pharmacoepidemiol Drug Safety. - 2010. - Vol. 19. - P. 756 - 762.

234. Muraglia A., Cancedda R., Quarto R. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model // Journal of cell science. - 2000. - Vol. 113. - P. 1161 - 1166.

235. Naik P.K., Moore B.B. Viral infection and aging as cofactors for the development of pulmonary fibrosis // Expert Reviewof Respiratory Medicine. - 2010. -Vol. 6.-P. 759-771.

236. Nakagome K., Dohi M., Okunishi K. et al. In vivo IL-10 gene delivery attenuates bleomycin induced pulmonary fibrosis by inhibiting the production and activation of TGF-b in the lung // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 886 - 894.

237. Nakao A., Fujii M., MatsumuraR. et al. Transient gene transfer and expression of Smad7 prevents bleomycin-induced lung fibrosis in mice // The Journal of Clinical Investigation. - 1999. - Vol. 104. - P. 5 - 11.

238. Namba T., Tanaka K.-I., Hoshino T., Azuma A., Mizushima T. Suppression of expression of heat shock protein 70 by Gefitinib and its contribution to pulmonary fibrosis // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 11. - P. 1 - 12.

239. Nelson C.A., Hunter R.B., Quigley L.A. et al. Inhibiting TGF-P activity improves respiratory function in mdx mice // The American Journal of Pathology. - 2011. - Vol. 178. - P. 2611 - 2621.

240. Ogushi F., Endo T., Tani K. et al. Decreased prostaglandin E2 synthesis by lung fibroblasts isolated from rats with bleomycin-induced lung fibrosis // International Journal of Experimental Pathology. - 1999. - Vol. 80. - P. 41 - 49.

241. Oh C.K., Murray L.A., Molfino N.A. Smoking and idiopathic pulmonary fibrosis // Pulmonary Medicine. - 2012. - Vol. 12. - P. 1 - 13.

242. Ortiz L.A., DuTreil M., Fattman C. et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the anti-inflammatory and anti-fibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury // PNAS. - 2007. - Vol. 104. - P. 11002 - 11007.

243. Ortiz L.A., Gambelli F., McBride C. et al. Mesenchymal stem cell engraft-ment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and a meliorates its fibrotic effects // Proceedings of the national academy of sciences discipline of the USA.-2003.-Vol. 100.-P. 8407-8411.

244. Otto W.R., Wright N.A. Mesenchymal stem cells: from experiment to clinic // Fibrogenesis & Tissue Repair. - 2011. - Vol. 20. - P. 1 - 14.

245. Parker J.N., Murpihy C.W., Reserpine - a comparison of chronic toxicity in aninmals with clinical toxicity // Canada M. AX. Journal. - 1961. - Vol. 84. -P. 1177- 1180.

246. Paulus P., Ockelmann P., Tacke S. et al. Deguelin attenuates reperfusion injury and improves outcome after orthotopic lung transplantation in the rat // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - P. 1 - 16.

247. Pershina O., Skurikhin E., Khmelevskaya E. MSCs of pulmonary in bleo-mycin-induced pulmonary fibrosis: antifibrotic effect of pegylated hyaluronidase. // LAP LAMBERT Academic Publiching GmbH & Co. - 2012. - P. 1 - 53.

248. Phan S.H. New strategies for treatment of pulmonary fibrosis // Thorax. -1995.-Vol. 50.-P. 415-421.

249. Phan S.H., Armstrong G., Sulavik M.C. et al. A comparative study of pulmonary fibrosis induced by bleomycin and an O2 metabolite producing enzyme system // CHEST. - 1983. - Vol. 83. - P. 44 - 45.

250. Piguet P.F., Collart M.A., Grau G.E. et al. Tumor necrosis factor/cachectin plays a key role in bleomycin-induced pneumopathy and fibrosis // The Journal of Experimental Medicine. - 1989. - Vol. 170. - P. 655 - 663.

251. Pinsker K.L., Schneyer B., Becker N., Kamholz S.L. Usual interstitial pneumonia following Texas A2 influenza infection // Chest. - 1981. - Vol. 80. -P. 123- 126.

252. Pittenger M.F. Dynamic imaging of allogeneic mesenchymal stem cells trafficking to myocardial infarction // Circulation. - 2005 - Vol. 112. -P. 1451 -1461.

253. Pittenger M.F., Mosca J.D., MclntoshK.R. Human mesenchymal stem cells: progenitor cells for cartilage, bone, fat and stroma // Currenttopics in microbiology andimmunology. - 2000. - Vol. 251. - P. 3 - 11.

254. Pittenger M.F., Walczak P., Zhang J. et al. Dual-modality monitoring of targeted intra-arterial delivery of mesenchymal stem cells after transient ischemia // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - P. 1569 - 1574.

255. Polak J.M., Becker K.L., Cutz E. et al. Lung endocrine cell markers, peptides and amines // Anatomical record. - 1993. - Vol. 236. - P. 169 - 171.

256. Pottier N., Maurin T., Chevalier B. et al. Identification of keratinocyte growth factor as a target of microRNA-155 in lung fibroblasts: implication in epi-thelial-mesenchymal interactions // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 8. - P. 1 - 16.

257. Prunet-Marcassus B.,Cousin B., Caton D. et al. From heterogeneity to plasticity in adipose tissues: site-specific differences // Experimental Cell Research. — 2006. - Vol. 312. - P. 727 - 736.

258. Puri V., Guthrie T., Scavuzzo M. et al. Single-lung transplantation in the setting of aborted bilateral lung transplantation // Journal of Transplantation. -2011.-Vol. 4.-P. 1 -4.

259. Qiao J., Zhang M., Bi J. et al. Pulmonary fibrosis induced by H5N1 viral infection in mice // Respiratory Research. - 2009. - Vol. 107. - P. 1 - 9.

260. Reynolds S.D., Giangreco A., Power J.H., Stripp B.H. Neuroepithelial bodies of pulmonary airways serve as a reservoir of progenitor cells capable of epithelial regeneration // American journal of pathology. - 2000. - Vol. 156. -P. 269-278.

261. Reynolds S.D., Hong K.U., Giangreco A. et al. Conditional clara cell ablation reveals a self-renewing progenitor function of pulmonary neuroendocrine cells // American journal of physiology - lung cellular and molecular physiology. -2000. - Vol. 278. - P. 1256 - 1263.

262. Ricciardi M., Malpeli G., Bifari F. et al. Comparison of epithelial differentiation and immune regulatory properties of mesenchymal stromal cells derived from human lung and bone marrow // PLoS ONE. — 2012. - Vol. 7. - P. 1-10.

263. Rimal B., Greenberg A.K., Rom W.N. Basic pathogenetic mechanisms in silicosis: current understanding // Current Opinionin Pulmonary Medicine. -2005.-Vol. 11.-P. 169-173.

264. Roberts S.N., Howie S.E., Wallace W.A. et al. A novel model for human interstitial lung disease: hapten-driven lung fibrosis in rodents // Journal of Pathology. - 1995. - Vol. 176.-P. 309-318.

265. Robinton D.A., Daley G.Q. The promise of induced pluripotent stem cells in research and therapy // Nature. - 2012. -Vol. 481. - P. 295 - 305.

266. Rock J.R., Barkauskas C.E., Cronce M.J. et al. Multiple stromal populations contribute to pulmonary fibrosis without evidence for epithelial to mesenchymal transition // PNAS. - Vol. 108. - P. 1475 - 1583.

267. Rojas M., Xu J., Woods C.R. et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2005. - Vol. 33. - P. 145 - 152.

268. Rube C.E., Uthe D., Schmid K.W. et al. Dose-dependent induction of transforming growth factor beta (TGF-beta) in the lung tissue of fibrosis-prone mice after thoracic irradiation // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2000. - Vol. 47. - P. 1033 - 1042.

269. Ryu J.H., Daniels C.E. Advances in the management of idiopathic pulmonary fibrosis // F1000 Medicine Reports. - 2010. - Vol. 28. - P. 1 - 4.

270. Saito S., Murase K. Detection and early phase assessment of radiation-induced lung injury in mice using micro-CT // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. -P. 1 -6.

271. Saito S., Nakayama T., Hashimoto N. et al. Mesenchymal stem cells stably transduced with a dominant-negative inhibitor of CCL2 greatly attenuate bleomy-cin-induced lung damage // The American Journal of Pathology. - 2011. -Vol. 179.-P. 1088- 1094.

272. Samara K.D., Margaritopoulos G., Wells A.U. et al. Smoking and pulmonary fibrosis: novel insights // Pulmonary Medicine. - 2011. - Vol. 2. - P. 1-4.

273. Sausville E.A., Peisach J., Horwitz S.B. A role for ferrous ion and oxygen in the degradation of DNA by bleomycin // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1976. - Vol. 73. - P. 814 - 822.

274. Schrier D.J., Kunkel R.G., Phan S.H. The role of strain variation in murine bleomycin-induced pulmonary fibrosis // American Review of Respiratory Disease. - 1983. - Vol. 127. - P. 63 - 66.

275. Schwaiblmair M., Behr W., Haecke T. et al. Drug induced interstitial lung disease // The Open Respiratory Medicine Journal. - 2012. - Vol. 6. - P. 63 - 74.

276. Seibold M.A., Wise A.L., Speer M.C. et al. A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis // New England Journal of Medicine. -2011.-Vol. 364.-P. 1503 - 1512.

277. Selman M., Pardo A. Role of epithelial cells in idiopathic pulmonary fibrosis: from innocent targets to serial killers // Proceedings of the American thoracic society. - 2006. - Vol. 4. - P. 364 - 372.

278. Shen N., Gong T., Wang J.-D. et al. Cigarette smoke-induced pulmonary inflammatory responses are mediated by EGR-1/GGPPS/MAPK signaling // The American Journal of Pathology. - 2011. - Vol. 178. - P. 110 - 118.

279. Shi X.-L., Gu J.-Y., Han B. et al. Magnetically labeled mesenchymal stem cells after autologous transplantation into acutely injured liver // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16. - P. 3674 - 3679.

280. Shorr A.F., Wainright J.L., Cors C.S. et al. Pulmonary hypertension in patients with pulmonary fibrosis awaiting lung transplant // The European Respiratory Journal. - 2007. - Vol. 30. - P. 715 - 721.

281. Shukla M.N., Rose J.L., Ray R. et al. Hepatocyte growth factor inhibits epithelial to myofibroblast transition in lung cells via Smad7 // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2009. - Vol. 40. - P. 643 - 653.

282. Sides M.D., Klingsberg R.C., Shan B. et al. The Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 and transforming growth factor-(31 synergistically induce epi-thelial-mesenchymal transition in lung epithelial cells // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2011. - Vol. 44. - P. 852 - 862.

283. Sime P.J., Xing Z., Graham F.L. et al. ,Adenovector-mediated gene transfer of active transforming growth factor-beta 1 induces prolonged severe fibrosis in rat lung // The Journal of Clinical Investigation. - 1997. - Vol. 100. - P. 768 - 776.

284. Sims M.W., Beers M.F., Ahya V.N. et al. Effect of single vs bilateral lung transplantation on plasma surfactant protein D levels in idiopathic pulmonary fibrosis // CHEST. - 2011. - Vol. 140. - P. 489 - 496.

285. Siniscalco D., Sullo N., Maione S., Rossi F., D'Agostino B. Stem cell therapy: the great promise in lung disease // Therapeutic advances in respiratory disease. - 2008. - Vol. 2. - P. 173 - 177.

286. Skurikhin E., Pershina O., Dygai A. Pathogenesis of pulmonary fibrosis and new approaches to the therapy: neurotropic drugs modulate the activity of stem and

progenitor cells // LAP LAMBERT Academic Publiching GmbH & Co. - 2013. -P. 1-58.

287. Slotkin T.A. Effects of reserpine on the adrenal medulla of the spontaneously hypertensive rat // British Journal of Pharmacology. - 1975. - Vol. 53. -P. 349-356.

288. Slotkin T.A., Edwards K. Effects of reserpine on the content and properties of rat adrenal medullary storage vesicles // Biochemical Pharmacology. - 1973. — Vol. 22.-P. 549-560.

289. Song L., Weng D., Liu F. et al. Tregs promote the differentiation of Thl7 cells in silica-induced lung fibrosis in mice // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. -P. 1 -5.

290. Summer R., Fitzsimmons K., Dwyer D., Murphy J. Fine A. Isolation of an adult mouse lung mesenchymal progenitor cell population // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2007. - Vol. 37. - P. 152 - 159.

291. Summer R., Kotton D.N., Sun X., Fitzsimmons K., Fine A. Origin and phenotype of lung side population cells // American journal of physiology - lung cellular and molecular physiology. - 2004. - Vol. 287. P. 477 - 483.

292. Suzuki N., Ohta K., Horiuchi T. et al. T-lymphocytes and silica-induced pulmonary inflammation and fibrosis in mice // Thorax. - 1996. - Vol. 51. -P.1036 - 1042.

293. Taghavi S., Abraham D., Riml P. et al. Co-expression of endothelin-1 and vascular endothelial growth factor mediates increased vascular permeability in lung grafts before reperfusion // The Journal of Heart and Lung Transplantation. -2002. - Vol. 21. - P. 600 - 603.

294. Tang W., Geba G.P., Zheng T. et al. Targeted expression of IL-11 in the murine airway causes lymphocytic inflammation, bronchial remodeling, and airways obstruction // The Journal of Clinical Investigation. - 1996. - Vol. 98. -P. 2845-2853.

295. Tang Y.-W., Johnson J.E., Browning P.J. et al. Herpesvirus DNA is consistently detected in lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Journal of Clinical Microbiology. - 2003. - Vol. 41. - P. 2633 - 2640.

296. Taniguchi H., Kondoh Y., Ebina M. et al. The clinical significance of 5% change in vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: extended analysis of the pirfenidone trial // Respiratory Research. - 2011. - Vol. 93. -P. 1-9.

297. Tanjore H., Cheng D.S., Degryse A.L. et al. Alveolar epithelial cells undergo epithelial-to-mesenchymal transition in response to endoplasmic reticulum stress // Journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286. - P. 30972 - 30980.

298. Tanjore H., Xu X.C., Polosukhin V.V. et al., Contribution of epithelial-derived fibroblasts to bleomycininduced lung fibrosis // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 180. - P. 657 - 665.

299. Teisanu R.M., Lagasse E., Whitesides J.F., Stripp B.R. Prospective isolation of bronchiolar stem cells based upon immunophenotypic and autofluorescence characteristics // Stem Cells. - 2009. - Vol. 27. - P. 612 - 622.

300. Theise N.D. Liver stem cells: the fall and rise of tissue biology // Hepatolo-gy. - 2003. - Vol. 38. - P. 804 - 806.

301. Thomson J.A., Itskovitz-Eldor J., Shapiro S.S. et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts // Science. - 1998. - Vol. 282. -P. 1145- 1147.

302. Thrall R.S., McCormick J.R., JackR.M. Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in the rat // American Journal of Pathology. - 1979. - Vol. 95. -P. 117-130.

303. Togel F., Westenfelder C. The role of multipotent marrow stromal cells (MSCs) in tissue regeneration // Organogenesis. - 2011. - Vol. 7. - P. 96 - 100.

304. Tremain N., Korkko J., Ibberson D. et al. MicroSAGE analysis of 2,353 expressed genes in a single cell-derived colony of undifferentiated human mesenchymal stem cells reveals mRNAs of multiple cell lineages // Stem Cells. - 2001. -Vol. 19.-P. 408-418.

305. Trounson A., Thakar R.G., Lomax G., Gibbons D.Clinical trials for stem cell therapies // BMC Medicine. - 2011, - Vol. 52. - P. 1 - 7.

306. Tsakiri K.D., Cronkhite J.T., Kuan P.J. et al. Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase // PNAS. - 2007. - Vol. 104. - P. 7552 - 7557.

307. Tse W.T., Pendleton J.D., Beyer W.M. et al. Suppression of allogeneic T-cell proliferation by human marrow stromal cells: implications in transplantation // Transplantation. - 2003. - Vol. 75. - P. 389 - 397.

308. Tsukamoto K., Hayakawa H., Sato A. et al. Involvement of Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in disease progression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 958 - 961.

309. Turpin E.A., Antao-Menezes A., Cesta M.F. et al. Respiratory syncytial virus infection reduces lung inflammation and fibrosis in mice exposed to vanadium pentoxide // Respiratory Research. - 2010. - Vol. 20. -P. 1 — 11.

310. Uccelli A., Moretta I., Pistoia V. Mesenchimal stem cells in health and disease // Nature Reviews Immunology. - 2008. - Vol. 8. - P. 726 - 736.

311. Umezawa H. Chemistry and mechanism of action of bleomycin // Federation proceedings. - 1974. - Vol. 33. - P. 2296 - 2302.

312. Umezawa H., Ishizuka M., Maeda K., Takeuchi T. Studies on bleomycin // Cancer. - 1967. - Vol. 20. - P. 891 - 895.

313. Vyalov S.L, Gabbiani G., Kapanci Y. Rat alveolar myofibroblasts acquire alphasmooth muscle actin expression during bleomycin-induced pulmonary fibrosis // American Journal of Pathology. - 1993. - Vol. 143. - P. 1754 - 1765.

314. Vannella K.M., Luckhardt T.R., Wilke C.A. et al. Latent herpesvirus infection augments experimental pulmonary fibrosis // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2010. - Vol. 181. - P. 465 - 477.

315. Vannella K.M., Moore B.B. Viruses as co-factors for the initiation or exacerbation of lung fibrosis // Fibrogenesis & Tissue Repair. - 2008. - Vol. 1. -P. 1 - 11.

316. Ventura G.J., Hester J.P., Stephen E. et al. Hematopoiesis in limiting dilution cultures: influence of cytokines on human hematopoietic progenitor cells // ExperimentalHematology. - 1990. - Vol. 18. - P. 878 - 882.

317. Virgin H.W., Latreille P., Wamsley P. et al. Complete sequence and genomic analysis of murine gammaherpesvirus 68 /'/' Journal of Virology. - 1997. -Vol. 71.-P. 5894-5904.

318. Wakitani S., Saito T., Caplan A.I. Myogenic cells derived from rat bone marrow mesenchymal stem cells exposed to 5-azacytidine// Muscles & Nerves. -1995.-Vol.18.-P. 1417-1426.

319. Wang R., Ibarra-Sunga O., Verlinski L., Pick R., Uhal B.D. Abrogation of bleomycin-induced epithelial apoptosis and lung fibrosis by captopril or by a caspase inhibitor // American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2000. - Vol. 279. - P. 143 - 151.

320. Wang X.-Y., Keefe K.M., Jensen-Taubman S.M. et al. Novel method for isolation of murine clara cell secretory protein-expressing cells with traces of sternness // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 8. - P. 1 - 10.

321. Warburton D., Perin L., DeFilippo R. et al. Stem/progenitor cells in lung development, injury repair, and regeneration // Proceedings of the American thoracic society. - 2008. - Vol. 5. - P. 703 - 706.

322. Weiss D.J., Bertoncello I., Borok Z. et al. Stem cells and cell therapies in lung biology and lung diseases // Proceedings of the American thoracic society. -2011.-Vol. 8.-P. 223-272.

323. Weiss D.J., Kolls J.K., Ortiz L.A. et al. Stem cells and cell therapies in lung biology and lung diseases // Proceedings of the American thoracic society. - 2008. -Vol. 5.-P. 637-667.

324. Welsh D.J., Harnett M., MacLean M., Peacock A.J. Proliferation and signaling in fibroblasts: role of 5-hydroxytryptamine2A receptor and transporter // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2004. - Vol. 170. -P. 252-259.

325. White E.S., Lazar M.H., Thannickal V.J. et al. Pathogenetic mechanisms in usual interstitial pneumonia / idiopathic pulmonary fibrosis // Journal of Pathology. -2003. - Vol. 201. - P. 343-354.

326. Willis B.C., du Bois R.M., Borok Z. Epithelial origin of myofibroblasts duringfibrosis in the lung /'/' Proceedings of the American Thoracic Society. -2006.-Vol. 3.-P. 377-382.

327. Willis B.C., Liebler J.M., Luby-Phelps K. et al. Induction of epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells by transforming growth factor-betal: potential role in idiopathic pulmonary fibrosis // American journal of pathology. - 2005. - Vol. 166.-P. 1321 - 1332.

328. Wilson A., Trumpp A. Bone-marrow haematopoietic-stem cell niches // Nature Reviews Immunology. - 2006. - Vol. 6. - P. 93 - 106.

329. Wilson M.S., Wynn T.A. Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation // Mucosal immunology. - 2010. - Vol. 2. - P. 103 - 121.

330. Xing Z., Braciak T., Ohkawara Y. et al.Gene transfer for cytokine functional studies in the lung: the multifunctional role of GM-CSF in pulmonary inflammation // The Journal of Leukocyte Biology. - 1996. - Vol. 59. - P. 481 - 488.

331. Xing Z., Tremblay G.M., Sime P.J., Gauldie J. Overexpression of granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor induces pulmonary granulation tissue formation and fibrosis by induction of transforming growth factor-beta 1 and myofibroblast accumulation // American Journal of Pathology. - 1997. - Vol. 150. -P. 59-66.

332. Xu P.B., Mao Y.F., Meng H.B. et al. STY39, a novel alpha-melanocyte-stimulating hormone analogue, attenuates bleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis in mice // Shock. - 2011. - Vol. 35. - P. 308 - 314.

333. Xue J., Gochuico B.R., Alawad A.S. et al. The HLA class II allele DRB 1*1501 is over-represented in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // PLoS ONE.-2011.-Vol. 6.-P. 1-7.

334. Yang I.V., Burch L.H., Steele M.P. et al. Gene expression profiling of familial and sporadic interstitial pneumonia // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2007. - Vol. 175. - P. 45 - 54.

335. Yoon C.H., Park H.-J., Cho Y.-W. et al. Cigarette smoke extract-induced reduction in migration and contraction in normal human bronchial smooth muscle cells // The Journal of Physiology and Pharmacology. - 2011. -Vol. 15.-P. 397-403.

336. Yoshida T., Ohnuma A., Horiuchi H., Harada T. Pulmonary fibrosis in response to environmental cues and molecular targets involved in its pathogenesis // Journal of Toxicologic Pathology. - 2011. - Vol. 24. - P. 9 - 24.

337. Young H., Mancini M., Wright R. et al. Mesenchymal stem cells reside within the connective tissues of many organs // Developmental dynamics. -1995.-Vol.-202.-P. 137- 144.

338. Zhang J., Niu C., Ye L. et al. Identification of the hematopoietic stem cell niche and control of the niche size // Nature. - 2003. - Vol. 425. - P. 836 - 841.

339. Zhou P., Wirthlin L., McGee J. et al. Contribution of human hematopoietic stem cells to liver repair // Seminars in immunopathology. - 2009. - Vol. 31. -P. 411-419.

340. Zhu Z., Homer R.J., Wang Z. et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production // The Journal of Clinical Investigation. -1999. - Vol. 103. - P. 779 - 788.

341. Zuk P., Zhu M., Ashjian P. et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells // Molecular biology of the cell. - 2002. - Vol. 13. -P. 4279-4295.