Эффекты и механизм действия глюкагоноподобного пептида 1 при сочетании ожирения и эмфиземы легких (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Поздеева Анна Сергеевна

• Поздеева Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Поздеева Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Глюкагоноподобный пептид и его рецептора

1.2 Панкреатические и внепанкреатические эффекты глюкагоноподобного пептида

1.3 Фармакологические свойства агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида

1.4 Эндотелиальные клетки и глюкагоноподобный пептид

1.5 Экспериментальные модели сахарного диабета, нарушений метаболизма глюкозы и ожирения

1.6 Экспериментальные модели нарушений метаболизма глюкозы, индуцируемые глутаматом натрия, и патогенетические механизмы формирования нарушений углеводного обмена и ожирения у

экспериментальных животных

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.1.1 Характеристика и количество экспериментальных животных

2.2 Соединения, использованные в исследовании

2.3 Экспериментальные модели

2.4 Введение и доза глюкагоноподобного пептида

2.5 Дизайн исследования

2.6 Методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исследование морфометрических изменений, нарушений углеводного

и липидного обменов у мышей при моделировании ожирения

3.1.1 Исследование морфометрических изменений у мышей C57BL/6 при моделировании ожирения

3.1.2 Исследование уровня глюкозы в сыворотке крови у мышей C57BL/6

при моделировании ожирения

3.1.3 Исследование нарушений липидного обмена у мышей при моделировании ожирения

3.2 Исследование влияния глюкагоноподобного пептида 1 на морфометрические показатели, нарушения углеводного и липидного обменов у мышей при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.2.1 Исследование влияния глюкагоноподобного пептида 1 на морфометрические показатели мышей при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.2.2 Исследование влияния глюкагоноподобного пептида 1 на нарушения липидного обмена у мышей при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.2.3 Исследование влияния глюкагоноподобного пептида 1 на показатели углеводного обмена у мышей при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.2.3.1 Исследование влияния глюкагоноподобного пептида 1 на уровень глюкозы в сыворотке крови у мышей C57BL/6 при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.2.3.2 Влияние глюкагоноподобного пептида 1 на уровень глюкозы в крови при проведении глюкозотолерантного теста

3.3 Гистологическое исследование легких мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом 1, при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.4 Иммуногистохимическое исследование легких мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом 1, при моделировании ожирения

и эмфиземы легких

3.4.1 Иммуногистохимическое исследование инсулина в легких мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом 1, при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.4.2 Иммуногистохимическое исследование альфа1-антитрипсина в легких мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом 1, при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.4.3 Иммуногистохимическое исследование AE1/AE3 (пан-цитокератина) в легких мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом 1, при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.4.4 Иммуногистохимическое исследование CD31 позитивных клеток в легких мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом 1, при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.5 Изучение влияния глюкагоноподобного пептида 1 на содержание эндотелиальных прогениторных клеток, клеток-предшественников ангиогенеза, перицитов и сосудистых гладкомышечных клеток при моделировании ожирения и эмфиземы легких

3.5.1 Изучение эндотелиальных прогениторных клеток, перицитов и сосудистых гладкомышечных клеток в условиях сочетания ожирения и эмфиземы легких в периферической крови мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом

3.5.2 Изучение эндотелиальных прогениторных клеток, клеток-предшественников ангиогенеза, перицитов и сосудистых гладкомышечных клеток в условиях сочетания ожирения и эмфиземы легких в костном мозге мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом

3.5.3 Изучение эндотелиальных прогениторных клеток, клеток-предшественников ангиогенеза, перицитов и сосудистых гладкомышечных клеток в условиях сочетания ожирения и эмфиземы легких мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом

3.5.4 Изучение эндотелиальных прогениторных клеток в условиях сочетания ожирения и эмфиземы легких в поджелудочной железе мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом

3.6 Изучение клеток воспаления в периферической крови мышей C57BL/6, леченных глюкагоноподобным пептидом 1, в условиях сочетания ожирения

и эмфиземы легких

3.7 Влияние курсового введения глюкагоноподобного пептида 1 на уровень апоптоза и пролиферативную активность популяции CD31+ клеток легких

3.8 Влияние глюкагоноподобного пептида 1 на CD31+ эндотелиальные

клетки легких при их культивировании in vitro

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекты и механизм действия глюкагоноподобного пептида 1 при сочетании ожирения и эмфиземы легких (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одна из ведущих причин смертности по всему миру, приводящая к существенному экономическому и социальному ущербу. Иногда для обозначения ХОБЛ используют термин «эмфизема», отражающий как одно из ключевых звеньев патогенеза заболевания, так и самостоятельное заболевание. Как правило, понятие «эмфизема» означает разрушение мелких воздушных полостей легкого, которыми заканчиваются дыхательные пути. Распространенность ХОБЛ в общей популяции составляет около 1%, увеличиваясь с возрастом, достигая 10% среди людей 40 лет и старше. По данным ВОЗ, распространённость ХОБЛ среди мужчин составляет 9,34:1000, среди женщин - 7,33:1000. Отмечается тенденция к увеличению заболеваемости ХОБЛ у лиц старше 40 лет: только за период с 1990 по 1999 г. этот показатель увеличился на 25% у мужчин и на 69% у женщин. Согласно данным ВОЗ, ХОБЛ является третьей причиной смерти во всем мире, от которой в 2019 г. умерло 3,23 миллиона человек [53].

ХОБЛ является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. Экономические расходы на одного больного, связанные с ХОБЛ, в три раза выше, чем на больного с бронхиальной астмой. Наибольший экономический ущерб приносит лечение обострений ХОБЛ. В России экономическое бремя ХОБЛ составляет 24,1 млрд руб. [9].

По данным Международной диабетической федерации, ни сигаретный дым, ни ХОБЛ не являются каноническими факторами риска развития метаболического синдрома или ожирения и наоборот, нет четких механистических данных о причинно-следственной связи между этими заболеваниями [52]. Однако клинические данные свидетельствуют о сильной связи ХОБЛ с ожирением [35, 146]. В настоящее время выяснено, что до 50% пациентов с ХОБЛ имеют либо только ожирение, либо метаболический

синдром как сопутствующую патологию [52]. Такие пациенты имеют более тяжелое течение ХОБЛ, требуют больших доз глюкокортикоидов. Их число из года в год увеличивается. Патогенетическая терапия у данной категории пациентов должна быть направлена на коррекцию, в том числе, метаболических нарушений, в силу того, что в легких обнаружены рецепторы к инсулину. Контроль за метаболизмом инсулина осуществляет глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), поэтому не исключается, что в коррекции ХОБЛ на фоне метаболических нарушений будут эффективны ГПП-1 и его аналоги. Нарушение секреции ГПП-1 в настоящее время рассматривается как один из ключевых факторов развития сахарного диабета типа 2 (СД 2). Также известны внепанкреатические эффекты ГПП-1, в частности, противовоспалительное, кардиопротективное и нейропротективное действие, механизмы которых до конца не изучены [65, 178].

Нарушение ангиогенеза и функций микрососудистого русла является важным патогенетическим фактором как при ожирении, метаболическом синдроме, СД 2, так при ХОБЛ. Одним из перспективных направлений терапии сосудистых нарушений и воздействия на ангиогенез при этих патологиях может стать влияние на эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК). Доказано, что ЭПК играют защитную роль при ХОБЛ и ожирении за счет их способности восстанавливать функцию эндотелия поврежденных тканей [75]. В качестве возможного средства, способного оказать прямое или опосредованное влияние на эндотелиальные клетки и их предшественники, может выступать ГПП-1. Актуальность направления подчеркивает тот факт, что основные группы лекарственных препаратов для лечения ХОБЛ (р2-адреномиметики, м-холиноблокаторы, ингаляционные

глюкокортикостероиды) не способны стимулировать регенерацию легочной ткани и восстанавливать функции эндотелия микрососудистого русла [22].

Степень разработанности проблемы. Системное воспаление считается одним из ключевых механизмов, которые могут быть ответственны за увеличение частоты сопутствующих заболеваний при ХОБЛ. Ожирение как

отдельно, так и в качестве компонента метаболического синдрома, представляет собой метаболические нарушения, которые также связаны с системным воспалением. В настоящее время проводятся углубленные исследования, которые позволят определить новые подходы к противовоспалительной терапии у больных с коморбидной патологией (ожирением и ХОБЛ), разработать новые лекарственные препараты, расширить показания к применению и критерии инициации включения в комплексную терапию уже имеющихся средств, например, препаратов на основе ГПП-1 и его аналогов. Активно изучаются противовоспалительные эффекты ГПП-1. Однако большинство современных исследований направлено на изучение биологической активности и создание аналогов ГПП-1 как терапии СД 2. Вместе с тем, показано непосредственное влияние ГПП-1 не только на поджелудочную железу, но и на ткани печени, желудка, мозга, сердечной мышцы.

Цель исследования: изучить эффекты и механизмы действия глюкагоноподобного пептида 1 при сочетанной патологии: ожирении и эмфиземе легких.

Задачи исследования:

1. Изучить действие глюкагоноподобного пептида 1 на уровень глюкозы, показатели глюкозотолерантного теста и концентрацию липопротеинов в сыворотке при моделировании сочетанной патологии эмфиземы легких на фоне развития ожирения.

2. Изучить влияние глюкагоноподобного пептида 1 на развитие гистопатологических изменений в легких при моделировании эмфиземы легких на фоне развития ожирения.

3 . Исследовать действие глюкагоноподобного пептида 1 на эндотелиальные клетки, их предшественники, перициты и сосудистые гладкомышечные клетки при сочетанной патологии эмфиземе легких на фоне развития ожирения.

4. Изучить in vitro влияние глюкагоноподобного пептида 1 на свойства предшественников эндотелиальных клеток (клональная активность, потенциал к самоподдержанию), выделенных из легких интактных мышей и мышей с сочетанной патологией.

5. Оценить in vitro свойства предшественников эндотелиальных клеток (клональная активность, потенциал к самоподдержанию), выделенных из легких мышей с сочетанной патологией после курсового введения глюкагоноподобного пептида 1.

Научная новизна. В настоящей работе представлены впервые полученные данные о роли эндотелиальных клеток-предшественников в развитии глутамат-индуцированного ожирения и эмфиземы легких, вызванной экстрактом сигаретного дыма. Изучена реакция и функциональные особенности отдельных субпопуляций эндотелиальных клеток предшественников в условиях формирования модели эмфиземы легких, осложненной ожирением. Впервые, на модели сочетанной патологии ожирения и эмфиземы легких, показано, что применение глюкагоноподобного пептида 1 препятствует нарушению метаболизма глюкозы и липидного обмена.

Впервые продемонстрирована способность ГПП-1 снижать площадь эмфизематозно-расширенной альвеолярной ткани при сочетанной патологии. Исследовано влияние ГПП-1 на экспрессию маркера эндотелиальных клеток CD31, количество клеток, содержащих инсулин, клеток, экспрессирующих пан-цитокератин и альфа1 -антитрипсин, в легочной паренхиме мышей при моделировании эмфиземы легких на фоне развития ожирения.

Впервые выявлено влияние ГПП-1 на эндотелиальные клетки, их предшественники, перициты и сосудистые гладкомышечные клетки при сочетанной патологии - ожирении и эмфиземе легких.

Впервые при сочетанной патологии исследован механизм действия ГПП-1. Доказано, что в реализации эффекта ГПП-1 лежит его способность влиять на клональную активность и потенциал к самоподдержанию

предшественников эндотелиальных клеток, выделенных из легких интактных мышей и мышей с ожирением и эмфиземой легких. Впервые установлено, что мишенью для глюкагоноподобного пептида 1 выступают CD31 позитивные эндотелиальные клетки.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость исследования заключается в определении влияния ГПП-1 на липидный обмен, метаболизм глюкозы, на формирование эмфиземы легких и функции эндотелиальных клеток-предшественников при сочетании ожирения и эмфиземы. Практическая значимость исследования демонстрируется доказательством регенераторного потенциала ГПП-1 при эмфиземе легких, развивающейся на фоне ожирения. Представлены доказательства принципиальной возможности для разработки клинических методов повышения эффективности лечения ХОБЛ и коморбидных состояний ожирения и эмфиземы, на основе применения ГПП-1.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии для специальностей 31.05.01 Лечебное дело и 31.05.02 Педиатрия в раздел «Лекарственные средства для лечения сахарного диабета».

Методология и методы исследования. Диссертационная работа является экспериментальным исследованием. Современные

высокоинформативные методы, использованные при выполнении диссертации, соответствуют поставленным задачам, все технические решения были выполнены с использованием оборудования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ РАН.

Эксперименты проведены на лабораторных животных (мыши-самки линии С57BL/6). Оценивались фармакологические эффекты и механизм действия ГПП-1 при сочетании ожирения и эмфиземы легких. У лабораторных животных глутаматом натрия моделировали ожирение, введением липополисахарида и экстракта сигаретного дыма - эмфизему лёгких. Для исследования механизма действия инсулинотропного пептидного гормона из семейства инкретинов использовали гистологические и

иммуногистохимические методы изучения препаратов лёгких и поджелудочной железы. Биохимические методы позволили оценить концентрацию глюкозы и липидов в сыворотке крови. С помощью проточной цитометрии определяли иммунофенотип клеток и их содержание в костном мозге, крови, лёгких, поджелудочной железе.

Культуральными методами с использованием магнитной сепарации и проточной цитометрии получали первичные культуры эндотелиальных клеток, оценивали их клональную активность, пролиферацию, уровень апоптоза.

Результаты исследования обработаны методами статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Глюкагоноподобный пептид 1 препятствует нарушению метаболизма глюкозы и липидного обмена на модели сочетанной патологии ожирения и эмфиземы легких.

2. Глюкагоноподобный пептид 1 при сочетанной патологии способствует уменьшению разрушения межальвеолярных перегородок и сокращению площади эмфиземы.

3. При иммуногистохимическом исследовании показано, что при сочетанной патологии курсовое введение глюкагоноподобного пептида 1 увеличивает экспрессию маркера эндотелиальных клеток CD31 и количество клеток, содержащих инсулин, не изменяет количество клеток, экспрессирующих пан-цитокератин и альфа1 -антитрипсин в альвеолярной ткани мышей.

4. Содержание эндотелиальных прогениторных клеток (CD45-CD31+CD34+) при сочетании ожирения и эмфиземы легких под влиянием курсового введения глюкагоноподобного пептида 1 увеличивается в костном мозге и периферической крови, уменьшается в легких, не изменяется в поджелудочной железе. В этих же условиях под влиянием глюкагоноподобного пептида 1 наблюдается снижение содержания перицитов

в костном мозге, периферической крови и их увеличение в легких и поджелудочной железе, в то время как содержание сосудистых гладкомышечных клеток в костном мозге, периферической крови и легких не изменяется.

5. При развитии сочетанной патологии ожирения и эмфиземы легких глюкагоноподобный пептид 1 тормозит рекрутинг фенотипически разных эндотелиальных прогениторных клеток (CD45-CD31+CD34+; CD31+CD34+CD146+) и клеток-предшественников гемангиогенеза (CD45-CD117+CD309+) из костного мозга в поврежденную легочную ткань.

6. Мишенью для глюкагоноподобного пептида 1 выступают CD31 позитивные клетки, что подтверждается способностью инкретина, во-первых, препятствовать их апоптозу и увеличивать количество пролиферирующих CD31 позитивных эндотелиальных клеток, выделенных из легких мышей при культивировании, во-вторых, повышением устойчивости к апоптозу и пролиферативной активности CD31 позитивных эндотелиальных клеток легких при курсовом введении препарата на фоне сочетанной патологии.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы диссертации доложены на 13 Всемирном конгрессе по регенеративной медицине и стволовым клеткам (Китай, 2019), III Всероссийской научной конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» (Томск, 2022).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и

докторских диссертаций, и индексируемых в международных реферативных базах данных и системах цитирования (Web of Science, Scopus), глава в иностранной монографии, получен 1 патент РФ на изобретение (Патент № 2714679 от 19.02.2020).

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационное исследование выполнялось при поддержке научной части программы крупного научного проекта по приоритетным направлениям научно-технологического развития в рамках подпрограммы «Фундаментальные научные исследования для долгосрочного развития и обеспечения конкурентоспособности общества и государства» государственной программы Российской Федерации «Научно-технологическое развитие Российской Федерации» и в соответствии с Соглашением о предоставлении из федерального бюджета грантов в форме субсидий № 075-15-2020-773 по теме: «Молекулярно-клеточные механизмы онкологических, иммунных, метаболических заболеваний, моделирование и экспериментальное обоснование методов репрограммирования и онкотаргетинга».

Личный вклад автора. Автор участвовал в постановке экспериментов, в получении исходных данных, анализе литературы, в апробации исследования и подготовке публикаций по выполненной работе, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке выводов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы, содержащей результаты собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и библиографического указателя. Работа изложена на 124 страницах, иллюстрирована 25 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель содержит 202 источника, из которых 22 публикации отечественных и 180 - иностранных авторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Глюкагоноподобный пептид и его рецепторы

Глюкагон как гормон, регулирующий уровень глюкозы крови, был описан в 1923 г. [129]. Основным физиологическим эффектом глюкагона является антагонистическое по отношению к инсулину стимулирование продукции глюкозы гепатоцитами, приводящее к компенсации гипогликемии [118]. Долгое время функции альфа-клеток и регулирующее действие глюкагона оставались вне сферы научных интересов большинства исследователей. Увеличение числа исследований в области физиологии и патофизиологии глюкагона связано с обнаружением у больных СД 2 стойкой гиперглюкагонемии, которая развивается вследствие утраты чувствительности рецепторов к инсулину на альфа-клетках поджелудочной железы [118]. Известно, что основными стимулами к секреции глюкагона являются гипогликемия, некоторые аминокислоты и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (англ. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP, ГИП) [118, 129]. Высокий уровень глюкозы плазмы, амилин и соматостатин ингибируют секрецию глюкагона [77, 117]. Способностью ограничивать секрецию глюкагона также обладает глюкагоноподобный пептид первого типа (англ. Glucagon-like peptide-1, GLP 1, ГПП-1) [65].

Исследования роли ГПП-1 началось в начале прошлого века, когда Sutherland E.W. и De Duve C. выявили, что экстракт слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта содержит субстанцию, обладающую сходным с глюкагоном действием, а в 60-е годы прошлого века в слизистой оболочке кишечника были описаны клетки, схожие с альфа-клетками поджелудочной железы [129]. Дальнейшие исследования показали, что эти клетки отличаются по иммуногистохимическим характеристикам от истинных альфа-клеток. В

настоящий момент эти клетки идентифицированы как L-клетки [27, 105]. ГПП, который они секретируют в ответ на поступление углеводов с пищей, также отличен от глюкагона по физико-химическим свойствам и по физиологическим эффектам [129]. Глюкагон и ГПП являются продуктами одного гена [38], ответственного за синтез проглюкагона, состоящего из 160 аминокислот. Посттрансляционный процессинг полипептида протекает по-разному в разных тканях [129]. В альфа-клетках поджелудочный железы основным продуктом является пептид, состоящий их 29 аминокислот, содержащий фрагмент проглюкагона с 33 по 61 аминокислоту, который и является собственно глюкагоном. В то время как в нейронах головного мозга (ядро солитарного тракта) и L-клетках слизистой оболочки кишечника образуется ГПП-1, являющийся фрагментом проглюкагона с 72 по 108 аминокислоты. Другой фрагмент проглюкагона глюкагоноподобный пептид типа 2 содержит аминокислоты со 126 по 158 (или со 126 по 159-160) и выполняет функцию регулятора роста клеток тонкого кишечника. В активации экспрессии гена проглюкагона в L-клетках (но не в альфа-клетках поджелудочной железы) участвует главный фактор внутриклеточного сигналлинга по Wnt-пути - бета-катенин [195]. Регуляция экспрессии гена проглюкагона различна в разных тканях и, по-видимому, различается у разных видов животных и человека [138].

Изучение эффектов ГИП и ГПП-1 на изолированной перфузируемой поджелудочной железе подтвердило разные эффекты этих двух инкретинов на альфа-клетки поджелудочной железы. ГИП прямо стимулировал секрецию глюкагона, ГПП-1 ингибировал секрецию глюкагона, действуя, по-видимому, посредством соматостатин-зависимого паракринного механизма [65].

ГПП-1 прямо активирует рецепторы, широко представленные в разных органах и тканях. Экспрессия матричной РНК рецепторов ГПП-1 выявлена в головном мозге, тонком и толстом кишечнике, печени, поджелудочной железе, легких и почках экспериментальных животных [49]. Имеются данные о локализации рецепторов ГПП-1 в гладкомышечных клетках артерий и

артериол легких и почек, париетальных клетках желудка, клетках слизистой оболочки 12 перстной и тонкой кишки, кардиомиоцитах синоатриального узла человека и приматов [153]. В поджелудочной железе приматов экспрессия рецепторов ГПП-1 преобладает в бета-клетках, имеет существенно меньшее проявление в альфа-клетках и отсутствует в клетках эпителия и гладкомышечных клетках протока поджелудочной железы. Экспрессия ГПП-1 рецепторов не выявлена в клетках щитовидной железы человека [156]. У мышей экспрессия рецепторов ГПП-1 обнаружена во многих отделах ЦНС: нейронах дугообразного ядра (nucleus arcuatus, ARG), в афферентных волокнах и ядрах блуждающего нерва (area postrema), паравентрикулярном и вентромедиальном ядрах, а также нейронах спинальных ганглиев [156]. Функции рецепторов ГПП-1 различной локализации не до конца изучены.

Рецепторы ГПП-1 относятся к группе рецепторов, ассоциированных с G-белками стимулирующего типа. В качестве внутриклеточного эффектора выступает аденилатциклаза. Они были впервые клонированы B. Thorens в 1992 году [181]. Впоследствии возглавляемый им коллектив авторов также клонировал гомологичный человеческий ГПП-1 рецептор [123] и подтвердил, что пептид эксендин-4 является полным агонистом рецепторов к ГПП-1. Позже было показано, что укороченный пептид эксендин (9-39) является мощным агонистом ГПП-1 рецептора [82].

Во всех органах и тканях, по-видимому, находится один и тот же тип ГПП-1 рецепторов, а отличия панкреатических и внепанкреатических рецепторов, в частности легочных, по электрофоретической подвижности связаны с разной степенью гликозилирования [112].

Связывание ГПП-1 с рецептором вызывает активацию аденилатциклазы через G-белок стимулирующего типа, что приводит к увеличению образования цАМФ. Последующая активация протеинкиназы А и цАМФ-регулируемого фактора обмена гуаниновых нуклеотидов II приводит к изменению проницаемости ионных каналов, повышению концентрации внутриклеточного кальция и, в бета-клетках, усиленному экзоцитозу инсулинсодержащих гранул

[95]. Вызванные ГПП-1 колебания внутриклеточного кальция и цАМФ усиливаются глюкозой, а устойчивое повышение концентрации цАМФ индуцирует ядерную транслокацию каталитической субъединицы цАМФ-зависимой протеинкиназы, что предположительно приводит к активации CREB-белков, что повышает пролиферацию и способствует выживанию бета-клеток [73].

Существуют межвидовые различия в локализации ГПП-1 рецепторов в мышечной и жировой ткани [129].

1.2 Панкреатические и внепанкреатические эффекты глюкагоноподобного пептида 1

Наиболее важным эффектом ГПП-1 является его способность выступать в качестве инкретинового гормона. Инкретиновый эффект (от англ. to increase -увеличивать) означает усиление секреции инсулина, вызываемое гормонами, выделяемыми желудочно-кишечным трактом. Инкретиновый эффект определяют количественно путем сравнения секреции инсулина на пероральное и внутривенное введение глюкозы, при этом внутривенное вливание регулируют таким образом, чтобы получить одинаковые (изогликемические) концентрации глюкозы в плазме. У здоровых субъектов пероральное введение вызывает в два-три раза больший инсулиновый ответ по сравнению с внутривенным путем [135], что связывают со стимулирующим эффектом инкретинов. Глюкоза и другие компоненты пищи, стимулируя L-клетки, способствует выработке ими ГПП-1.

Условно, все эффекты ГПП-1 подразделяют на две группы. Эффекты, реализуемые в пределах желудочно-кишечного тракта, условно обозначают как панкреатические, соответственно основному инкретиновому эффекту. Вторая группа эффектов не имеет отношения к пищеварению и обозначается

как внепанкреатические эффекты. Основные эффекты ГПП-1 представлены в

таблице 1. 1.

Таблица 1.1 - Некоторые эффекты глюкагоноподобного пептида 1

Панкреатические Внепанкреатические

Инкретиномиметический эффект -повышение секреции инсулина [129, 135] Противовоспалительное действие [100, 183]

Ингибирование секреции глюкагона [129] Нейропротективный эффект [62, 83, 194, 198]

Замедление опорожнения желудка и улучшение постпрандиального контроля глюкозы [188] Кардиотропное действие [36, 86, 107, 128, 140, 141, 175, 191]

Снижение аппетита и потребления пищи [88, 188]

Предотвращение апоптоза и стимуляция регенерации бета-клеток [73, 103, 116, 158, 200]

Повышение секреции инсулина не является единственным панкреатическим эффектом ГПП-1. Глюкоза и ГПП-1 путем повышения уровня внутриклеточного кальция могут усиливать транскрипцию гена инсулина с участием кальцийневринового и №АТ (ядерный фактор активированных Т-клеток) - зависимого механизмов [114]. ГПП-1 для реализации своей активности использует и транскрипционный фактор PDX-1 - ключевой регулятор роста островков, транскрипции гена инсулина, который опосредует регулирующее влияние на уровень глюкозы плазмы крови, а также пролиферативный и цитопротективный эффекты [116]. ГПП-1 также усиливает экспрессию генов транспортеров глюкозы GLUT2 [129]. Кроме того, ГПП-1 препятствует деструкции бета-клеток и стимулирует их пролиферацию, увеличивает массу бета-клеток [103], препятствует апоптозу бета-клеток, индуцированному стрептозотоцином и цитокинами [158]. Более того, ГПП-1 не только стимулирует пролиферацию бета-клеток, но и

активирует их дифференцировку из клеток эпителия панкреатических протоков [116, 158, 200]. Накопленные экспериментальные данные позволяют говорить о выраженном регенераторном эффекте ГПП-1 на бета-клетки.

Снижение аппетита может быть отражением центрального действия ГПП-1 [88] на уровне дугообразного ядра. Частично это влияние может объясняться периферическим действием, связанным с замедлением эвакуаторной активности желудка и снижением секреции хлористоводородной кислоты [188]. Снижение аппетита наблюдается как у людей с ожирением, так и при сочетании ожирения и СД 2 [196].

Стимуляция ГПП-1 рецепторов защищает бета-клетки от индуцированного цитокинами апоптоза и некроза [129]. Антиапоптотическое действие ГПП-1 на бета-клетки проявляется увеличением общей массы бета-клеток, повышением их способности к делению [29, 65]. С этой точки зрения ГПП-1 проявляет регенераторные функции, реализуемые, по-видимому, за счет активации предшественников бета-клеток [200], поскольку показана способность ГПП-1 изменять транскрипцию генов [44].

В настоящее время основным внепанкреатическим эффектом ГПП-1 как гормона принято считать противовоспалительный эффект [100]. Активация ГПП-1 рецепторов нативным инкретином или его аналогами оказывает противовоспалительное действие не только на поджелудочную железу, но и на многие другие внутренние органы, включая сердце, мозг, почки, печень, кожу и половые железы [100]. На модели фиброза сердца аналог ГПП-1, лираглутид, ингибировал сосудистую реактивность, гипертрофию, накопление фибробластов, отложение коллагена [76]. Другой аналог ГПП-1, эксендин-4, также препятствовал развитию ремоделирования сердца и диастолической дисфункции в экспериментальной модели диабета, что было связано со снижением инфильтрации миокарда макрофагами, уменьшением экспрессии !Ь-1р и ^-6 и увеличением ^-10 в миокарде [36].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поздеева Анна Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Галстян, Г.Н. Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа / Г.Н. Галстян, Е.А. Каратаева, Е.А. Юдович // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20, № 4. - C. 286-298.

2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. /Пер. с англ. - Москва, Издательство «Практика», 1998. - 459 с.

3. Глиптины в инкретин-направленной фармакотерапии сахарного диабета: возможности и персонализация / О.В. Занозина, Ю.А. Сорокина, Л.В. Ловцова, А.Л. Ураков. - Нижний Новгород, Издательство «Ремедиум Приволжье», 2018. - 112 с.

4. Гмурман, В. Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. Пособие для вузов. / В. Е. Гмурман. - М: Высш. шк., 2002. - 479 с.

5. ГОСТ 18487-80 «Блюда консервированные обеденные для спецпотребителя. Технические условия».

6. ГОСТ 50847-96 «Концентраты пищевые первых и вторых обеденных блюд быстрого приготовления. Технические условия».

7. ГОСТ 7457 «Консервы рыбные. Паштеты. Технические условия».

8. Дыгай, А.М. Стволовые клетки при метаболическом синдроме и сахарном диабете: реалии и перспективы использования в клинике / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, О.В. Першина. - Москва: Издательство РАН. 2019. - 202 с.

9. Игнатьев, В.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология и экономический ущерб // В.А. Игнатьев, О.Н. Титова, О.И. Гультяева // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2007. - № 4. -С. 37-46.

10. Капилевич, Л.В. Экспериментальная модель сахарного диабета II типа у мышей на основе диеты с избыточным содержанием жиров /

Л.В. Капилевич, А.Н. Захарова, Е.Ю. Дьякова, Т.А. Кироненко, К.Г. Милованова, Ю.Г. Калиникова, А.В. Чибалин // Бюлл. сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, №3. - С. 53-61.

11. Макарова, М.А. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: что первично?/ М.А. Макарова, С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2011. - № 6. - С. 73-79.

12. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.П. Шахов. / под ред. В.В. Новицкого / Томск, Издательство Томского Госуниверситета, 1992. - 264 с.

13. Можейко, Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета часть II. Хирургический, стрептозотоциновый и дитизоновый диабет / Л.А. Можейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. - № 4. - С. 5-10.

14. Патент № 2611936 Российская Федерация МПК G09B 23/28 (2006.01) Способ моделирования гипогонадизма, вызванного метаболическими нарушениями [Текст] / Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Ермакова Н.Н., Пахомова А.В., Першина О.В., Крупин В.А., Кудряшова А.И.; патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга" (RU) - № 2016105189; заявл. 16.02.2016; опубл. 01.03.2017.

15. Патент № 2714679 Российская Федерация МПК A61K 49/00 (2006.01) Способ моделирования сочетанной патологии метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Першина О.В., Ермакова Н.Н., Пахомова А.В., Хмелевская Е.С., Пан Э.С., Крупин В.А., Поздеева А.С., Дыгай А.М., Скурихин Е.Г. Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской

академии наук" (Томский НИМЦ) (RU) - № 2019108144/04; заявл.: 21.03.2019; опубл.: 19.02.2020.

16. Першина, О.В. Циркулирующие стволовые и прогениторные клетки как маркеры воспаления, регенерации эндотелия и прогноза развития сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 1 и 2 типа / О.В. Першина, А.В. Пахомова, Н.Н. Ермакова, О.Ю. Рыбалкина, В.А. Крупин, Э.С. Пан, О.Е. Ваизова, А.И. Кравченко, Ю.Г. Самойлова, М.А. Ротканк, А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин // Патогенез. -2018. - Т. 16, № 1. - С. 58-67.

17. Повещенко, О.В. Эндотелиальные прогениторные клетки и неоваскулогенез / О.В. Повещенко, А.Ф. Повещенко, В.И. Коненков // Успехи современной биологии. - 2012. - Т. 132, № 1. - С. 69-76.

18. Скурихин, Е.Г. Реакция медиаторов воспаления, белков внеклеточного матрикса, стволовых и прогениторных клеток на эмфизему легких / Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, В.А. Крупин, О.В. Першина, Э.С. Пан, Л.А. Ермолаева, О.Е. Ваизова, О.Ю. Рыбалкина, А.М. Дыгай // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2016. - № 2. - С. 85-90.

19. Скурихин, Е.Г. Дифференцировка стволовых и прогениторных ß-клеток поджелудочной железы в инсулинсекретирующие клетки у мышей при сахарном диабете / Е.Г. Скурихин, Н.Н. Ермакова, Е.С. Хмелевская, О.В. Першина, В.А. Крупин, Л.А. Ермолаева, А.М. Дыгай // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2013. - Т. 156, № 12. - С. 681-686.

20. Скурихин, Е.Г. Роль предшественников бета-клеток в регенерации продуцирующих инсулин бета-клеток поджелудочной железы под влиянием пегилированной формы глюкагоноподобного пептида-1 / Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, А.А. Епанчинцев, О.В. Стронин, Н.Н. Ермакова, О.В. Першина, Л.А. Ермолаева, В.А. Крупин, А.И. Кудряшова, В.В. Жданов, А.М. Дыгай // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2018. - Т. 165, № 5. - С. 587-591.

21. Скурихин, Е.Г. Регенераторный потенциал сперматогониальных стволовых клеток, эндотелиальных и эпителиальных прекурсоров мышей линии С57В1/6 с метаболическими нарушениями / Е.Г. Скурихин, А.В. Пахомова, О.В. Першина, Л.А. Ермолаева, В.А. Крупин, Н.Н. Ермакова, Э.С. Пан, А.И. Кудряшова, О.Ю. Рыбалкина, Т.Б. Павловская, Н.В. Литвяков, В.Е. Гольдберг, А.М. Дыгай // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2017. - Т. 163, № 2. - С.204-210.

22. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, А.С. Белевский, И.В. Лещенко, С.И. Овчаренко, Е.И. Шмелев // Пульмонология. - 2022. - Т. 32, № 3. - С. 356-392.

23. Agusti, A. Lungs, bone marrow, and adipose tissue. A network approach to the pathobiology of chronic obstructive pulmonary disease / A. Agusti, J.A. Barbera, E.F.M. Wouters, V. Peinado, P.K. Jeffery // Am. J. Respir. Crit. CareMed. - 2013. - Vol. 188, № 12. - P. 1396-1406.

24. Altabas, V. The role of endothelial progenitor cells in therosclerosis and impact of anti-lipemic treatments on endothelial repair / V. Altabas, L.S.K. Bilos // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, № 5. - P.2663.

25. Ambasta, R.K. Multiple therapeutic effect of endothelial progenitor cell regulated by drugs in diabetes and diabetes related disorder / R.K. Ambasta, H. Kohl, P. Kumar // J. Transl. Med. - 2017. - Vol. 15. - P. 185.

26. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes-2018 // Diabetes Care. - 2018. 41(Suppl 1): S13-S27.

27. Andreasen, J.J. Secretion of glucagon-like peptide-1 and reactive hypoglycemia after partial gastrectomy / J.J. Andreasen, C. Orskov, J.J. Holst // Digestion. -1994. - Vol. 55, № 4. - P. 221-228.

28. Araujo, T.R. Benefits of L-alanine or L-arginine supplementation against adiposity and glucose intolerance in monosodium glutamate-induced obesity / T.R. Araujo,

I.N. Freitas, J.F. Vettorazzi, T.M. Batista, Santos- J.C. Silva, M.L. Bonfleur // Eur. J. Nutr. - 2017. - Vol. 56, № 6. - P. 2069-2080.

29. Arden, C. A role for Glucagon-Like Peptide-1 in the regulation of P-cell autophagy / C. Arden // Peptides. - 2018. - Vol. 100. - P. 85-93.

30. Armstrong, M.J. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis/ M.J. Armstrong, D. Hull, K. Guo, D. Barton, J.M. Hazlehurst, L.L. Gathercole, M. Nasiri, J. Yu, S.C. Gough, P.N. Newsome // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64. - P. 399-408.

31. Asahara, T. Concise review: circulating endothelial progenitor cells for vascular medicine /T. Asahara, A. Kawamoto, H. Masuda // Stem Cells. - 2011. - Vol. 29, № 11. - P. 1650-1655.

32. Asahara, T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan, M. Silver, R. van der Zee, T. Li, B. Witzenbichler, G. Schatteman, J.M. Isner // Science. - 1997. - Vol. 275, № 5302. - P. 964-967.

33. Asquith, B. Quantifying lymphocyte kinetics in vivo using carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE) / B. Asquith, C. Debacq, A. Florins, N. Gillet, T. Sanchez-Alcaraz, A. Mosley, L. Willems // Proc Biol Sci. - 2006. -Vol. 273, № 1590. - P. 1165-1171.

34. Baculikova, M. Rats with monosodium glutamate-induced obesity and insulin resistance exhibit low expression of Galpha (i2) G-protein / M. Baculikova, R. Fiala, D. Jezova, L. Macho, S. Zorad // Gen. Physiol. Biophys. - 2008. - Vol. 27, № 3. - P. 222-226.

35. Baffi, C.W. Metabolic syndrome and the lung / C.W. Baffi, L. Wood, D. Winnica, P.J. Strollo, M.T. Gladwin, L.G. Que, F. Holguin // Chest. - 2016. -Vol. 149, № 6. - P. 1525-1534.

36. Ban, K. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor_dependent and -independent pathways / K. Ban, M.H. Noyan-Ashraf, J. Hoefer, S.S. Bolz, D.J. Drucker, M. Husain // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - 2340-2350.

37. Barnes, P.J. Cellular and molecular mechanisms of asthma and COPD / P. J. Barnes // Clinical Science. - 2017. - Vol. 131. - P. 1541-1558.

38. Bell, G.I. Exon duplication and divergence in the human preglucagon gene / G.I. Bell, R. Sanchez-Pescador, P.J. Laybourn, R.C. Najarian // Nature. - 1983. - Vol. 304. - P. 368-371.

39. Blann, A.D. Circulating endothelial cells. Biomarker of vascular disease / A.D. Blann, A. Woywodt, F. Bertolini, T.M. Bull, J.P. Buyon, R.M. Clancy, M. Haubitz, R.P. Hebbel, G.Y. Lip, P. Mancuso, J. Sampol, A. Solovey, F. Dignat-George / Thromb.Haemost. - 2005. - Vol. 93. - P. 228-235.

40. Boonnate, P. Monosodium glutamate dietary consumption decreases pancreatic beta-cell mass in adult Wistar rats / P. Boonnate, S. Waraasawapati, W. Hipkaeo, S. Pethlert, A. Sharma, C. Selmi // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 6. - P. e0131595.

41. Bose, A.K. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/ reperfusion injury / A.K. Bose, M.M. Mocanu, R.D. Carr, C.L. Brand, D.M. Yellon // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 146-151.

42. Broberger, C. The neuropeptide Y/agouti gene-related protein (AGRP) brain circuitry in normal, anorectic, and monosodium glutamate-treated mice / C. Broberger, J. Johansen, C. Johansson, M. Schalling, T. Hokfelt // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95, № 25. - P. 15043-15048.

43. Buldak, L. Exenatide (a GLP-1 agonist) improves the antioxidative potential of in vitro cultured human monocytes/macrophages / L. Buldak , K. Labuzek, R.J. Buldak, G. Machnik, A. Boldys, B. Okopien // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2015. - Vol. 388, № 9. - P. 905-919.

44. Bulotta, A. The role of GLP-1 in the regulation of islet cell mass / A. Bulotta, L. Farilla, H. Hui, R. Perfetti // Cell Biochem. Biophys. - 2004. - Vol. 40, № 3 (Suppl). - P. 65-78.

45. Caballero, B. Humans against Obesity: Who Will Win? / B. Caballero // Adv. Nutr. - 2019. - Vol. 10 (suppl_1). - S4-S9.

46. Cai, X. GLP-1 treatment protects endothelial cells from oxidative stress-induced autophagy and endothelial dysfunction / X. Cai, M. She, M. Xu, H. Chen, J. Li, X. Chen, D. Zheng, J. Liu, S. Chen, J. Zhu // Int. J. Biol. Sci. -2018. - Vol. 14. - P. 1696-1708.

47. Cameron, D.P. Effects of monosodium glutamate administration in the neonatal period on the diabetic syndrome in KK mice / D.P. Cameron, T.K. Poon, G.C. Smith // Diabetologia. - 1976. -Vol. 12, № 6. - P. 621-626.

48. Cameron, D.P. Effects of monosodium glutamate-induced obesity in mice on carbohydrate metabolism in insulin secretion / D.P. Cameron, L. Cutbush, F. Opat // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1978. - Vol. 5, № 1. - P. 41-51.

49. Campos, R.V. Divergent tissue-specific and developmental expression of receptors for glucagon and glucagon-like peptide-1 in the mouse / R.V. Campos, Y.C. Lee, D.J. Drucker // Endocrinology. - 1994. - Vol. 134, № 5. - P. 2156-2164.

50. Cardiff, R.D. Manual hematoxylin and eosin staining of mouse issue sections. / R.D. Cardiff, C.H. Miller, R.J. Munn // ColdSpringHarbProtoc. - 2014. - Vol. 6. - P. 655-658.

51. Cefalu, W.T. Animal models of type 2 diabetes: clinical presentation and pathophysiological relevance to the human condition / W.T. Cefalu // ILAR J. -2006. -Vol. 47, № 3. - P. 186-198.

52. Chan, S.M.H. Pathobiological mechanisms underlying metabolic syndrome (MetS) in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): clinical significance and therapeutic strategies / S.M.H. Chan, S. Selemidis, S. Bozinovski, R. Vlahos // Pharmacol Ther. - 2019. - Vol. 198. - P. 160-188.

53. Chen, G. Elevated blood glucose is associated with severe exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / G. Chen, Q. Lin, D. Zhuo, J. Cui // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2022. - Vol. 17. - P. 2453-2459.

54. Chen, Y. GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis / Y. Chen, Y.N. Xu, C.Y. Ye, W.B. Feng, Q.T. Zhou, D.H. Yang, M.W. Wang // Acta Pharmacol. Sin. - 2022. - Vol. 43, № 5. - P. 1156-1166.

55. Chen, Y. Protective effect of beraprost sodium, a stable prostacyclin analog, in the development of cigarette smoke extract-induced / Y. Chen, M. Hanaoka, P. Chen // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2009. - Vol. 296, № 4. - P. 648-656.

56. Chkraborty, G. Age dependence of glucosetolerance in adult KK-Ay mice, a model of non-insulin dependent diabetes mellitus / G. Chkraborty, S. Thumpayil, D.E. Lafontant, W. Woubneh, J.H. Toney // Lab. Anim. - 2009. -Vol. 38. - P. 364-368.

57. Chong, M.S. Concise Review: Endothelial progenitor cells in regenerative medicine: Applications and Challenges / M.S. Chong, W.K. Ng, J.K. Chan // Stem Cells Transl. Med. - 2016. - Vol. 5, № 4. - P. 530-538.

58. Cleen, S.M. The genetic landscape of type 2 diabetes in mice / S.M. Cleen, A.D. Attie // Endocr. Rev. - 2007. - Vol. 28. - P. 48-83.

59. Cornell, S. A review of GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A focus on the mechanism of action of once-weekly agents / S. Cornell // J. Clin. Pharm. Ther. - 2020. - Vol. 45, Suppl. 1. - P. 17-27.

60. D'Alessio, D. Is GLP-1 a hormone: Whether and When? / D. D'Alessio // J. Diabetes Investig. - 2016. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. 50-55.

61. Damasceno, D.C. Metabolic profile and genotoxicity in obese rats exposed to cigarette smoke / D.C. Damasceno, Y.K. Sinzato, A. Bueno, B. Dallaqua, P.H. Lima, I.M. Calderon, M.V. Rudge, K.E. Campos // Obesity. - 2013. - Vol. 21, № 8. - P. 1596-1601.

62. Day, S.M. Glucagon-Like Peptide-1 cleavage product improves cognitive function in a mouse model of Down syndrome / S.M. Day, W. Yang, X. Wang // eNeuro. - 2019. - Vol. 6, № 2. - P.0031-19.2019.

63. De Campos, K.E., Effect of maternal obesity on diabetes development in adult rat offspring / K.E. de Campos, Y.K. Sinzato, Wde P. Pimenta, M.V. Rudge, D.C. Damasceno // Life Sci. - 2007. - Vol. 81, № 19-20. - P. 1473-1478.

64. De Carvalcho, P.P. GLUT4 protein is differently modulated during development of obesity in monosodium glutamate-treated mice / P.P. de

Carvalcho, A.M. Vargas, J.L. Tavares da Silva, M.T. Nunes, U.F. Machado // Life Sci. - 2002. - Vol. 71, № 16. - P. 1917-1928.

65. De Heer, J. Glucagon-like peptide - 1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, inhibits glucagon secretion via somatostatin (receptor subtype 2) in the perfused rat pancreas / J. de Heer, C. Rasmussen, D.H. Coy, J.J. Holst // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 2263-2270.

66. De León, D.D. Role of glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus / D.D. de León, M.F. Crutchlow, J.Y. Ham, D.A. Stoffers // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 38, № 5-6. - P. 845-859.

67. Deeds, M.C. Singl dose streptozotocine-induced diabetes: consideration to study design in islet transplantation models / M.C. Deeds, J.M. Anderson, A.S. Armstrong, D.A. Gastineau, H.J. Hiddinda, A. Jahangir // Lab. Animals. -2011. - Vol. 45. - P. 131-140.

68. DiPetta, A. Insulin modulates inflammatory and repair responses to elastase-induced emphysema in diabetic rats / A. DiPetta, K.V. Greco, E. O. Castro, F.D. Lopes, M.A. Martins, V.L. Capelozzi, L.F. Moreira, P. Sannomiya // International journal of experimental pathology. - 2011. - Vol. 92, № 6. - P. 392-399.

69. Dolnikoff, M. Decreased lipolysis and enhanced glycerol and glucose utilization by adipose tissue prior to development of obesity in monosodium glutamate (MSG) treated-rats / M. Dolnikoff, A. Martin-Hidalgo, U.F. Machado, F.B. Lima, E. Herrera // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2001. - Vol. 25, № 3. - P. 426-433.

70. Doyle, M.F. Endothelial progenitor cells in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema / M.F. Doyle, R.P. Tracy, M.A. Parikh, E.A. Hoffman, D. Shimbo, J.H. Austin, B.M. Smith, K. Hueper, Vogel-J. Claussen, J. Lima // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - e0173446.

71. Driver, J.P. Mouse models for the study of autoimmune type 1 diabetes: a NOD to similarities and differences to human disease / J.P. Driver, D.V. Serreze, Y.G. Chen // Semin. Immunopathol. - 2011. - Vol. 33. - P. 67-87.

72. Drucker, D.J. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity / D.J. Drucker // Mol. Metab. - 2022. - Vol. 57. - P. 101351.

73. Dyachok, O. Oscillations of cyclic AMP in hormone-stimulated insulin-secreting beta-cells / O. Dyachok, Y. Isakov, J. Sagetorp, A. Tengholm // Nature. - 2006. - Vol. 439. - P. 349-352.

74. Fernández-Miranda, G. Impaired Activity of Ryanodine Receptors Contributes to Calcium Mishandling in Cardiomyocytes of Metabolic Syndrome Rats /

G. Fernández-Miranda, T. Romero-Garcia, T.P. Barrera-Lechuga, M. Mercado-Morales, A. Rueda // Front. Physiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 520.

75. Gareía-Lucio, J. Imbalance between endothelial damage and repair capacity in chronic obstructive pulmonary disease / J. Gareía-Lucio, V.I. Peinado, L. de Jover, R. Del Pozo, L. Blanco, C. Bonjoch, N. Coll-Bonfill, T. Paul, O. Tura-Ceide, J.A. Barberá // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 4. - P. e0195724.

76. Gaspari, T. Molecular and cellular mechanisms of glucagon-like peptide-1 receptor agonist-mediated attenuation of cardiac fibrosis / T. Gaspari, M. Brdar,

H.W. Lee, I. Spizzo, Y. Hu, R.E. Widdop, R.W. Simpson, A.E. Dear // Diab. Vasc. Dis. Res. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 56-68.

77. Gedulin, B.R. Dose-response for glucagonostatic effect of amylin in rats / B.R. Gedulin, T.J. Rink, A.A. Young // Metabolism. - 1997. - Vol. 46. - P. 67-70.

78. Geft, D. Circulating endothelial progenitor cells in cardiovascular disorders / D. Geft, S. Schwartzenberg, J. George // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. -Vol. 6. - P. 1115-1121.

79. Ghasemi, A. Streptozotocin-nicotinamide-induced rat model of type 2 diabetes / A. Ghasemi, S. Khalifi, S. Jedi // Acta. Physiol. Hung. - 2014. -Vol. 101, № 4. - P. 408-420.

80. Gheibi, S. A practical guide for induction of type-2 diabetes in rat: incorporating a high-fat diet and streptozotocin / S. Gheibi, K. Kashfi, A. Ghasemi // Biomed. Pharmacother. - 2017. - Vol. 95. - P. 605-613.

81. Goke, R. Distribution of GLP-1 binding sites in the rat brain: evidence that exendin-4 is a ligand of brain GLP-1 binding sites / R. Goke, P.J. Larsen, J.D. Mikkelsen, S.P. Sheikh // Eur. J. Neurosci. - 1995. - Vol. 7. - P. 2294-2300.

82. Goke, R. Exendin-4 is a high potency agonist and truncated ex- endin- (9 -39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide1-(7-36)-amide receptor of insulin-secreting beta-cells / R. Goke, H.C. Fehmann, T. Linn, H. Schmidt, M. Krause, J. Eng, B. Goke // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 19650-9655.

83. Goldenberg, R.M. Benefits of GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) Receptor Agonists for Stroke Reduction in Type 2 Diabetes: A Call to Action for Neurologists / R.M. Goldenberg, A.Y.Y. Cheng, T. Fitzpatrick, J.D. Gilbert, S. Verma, J.J. Hopyan // Stroke. - 2022. - Vol. 53, № 5. - P. 1813-1822.

84. Gou, S. Glucagon like peptide-1 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis, involving the inactivation of NF-kB in mice / S. Gou, T. Zhu, W. Wang, M. Xiao // International Immunopharmacology. - 2014. - Vol. 22, № 2. - P. 498-504.

85. Grisar, J.C. Endothelial progenitor cells in cardiovascular disease and chronic inflammation: from biomarker to therapeutic agent / J.C. Grisar, F. Haddad, F.A. Gomari, J.C. Wu // Biomark. Med. - 2011. - Vol. 5. - P. 731-744.

86. Guglielmi, V. GLP-1 receptor independent pathways: emerging beneficial effects of GLP-1 breakdown products / V. Guglielmi, P. Sbraccia // Eat Weight Disord. - 2017. - Vol. 22, № 2. - P. 231-240.

87. Guillén, J. Approaches to animal research project evaluation in Europe after implementation of Directive 2010/63/EU. / J. Guillén, S. Robinson, T. Decelle,

C. Exner, M.F. van Vlissingen //Lab. Anim. - 2015. - Vol. 44, № 1. - P. 23-31.

88. Gutzwiller, J.P. Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans / J.P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer,

D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger // Gut. - 1999. - Vol. 44, № 1. - P. 81-86.

89. Halpern, B.P. Glutamate and the flavor of foods / B.P. Halpern // J. Nutr. -2000. - Vol. 130, № 4. - P. 910S-914S.

90. Hanaoka, M., Carbocisteine protects against emphysema induced by cigarette smoke extract in rats / M. Hanaoka, Y. Droma, Y. Chen, T. Agatsuma,

Y. Kitaguchi, N.F. Voelkel, K. Kubo // Chest. - 2011. - Vol. 139, № 5. - P. 1101-1108.

91. Hanson, C. Obesity and chronic obstructive pulmonary disease: recent knowledge and future directions / C. Hanson, T. LeVan // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2017. - Vol. 23. - P. 149-153.

92. He, K., Association of monosodium glutamate intake with over-weight in Chinese adults: the INTERMAP study / K. He, L. Zhao, M.L. Daviglus, A.R. Dyer, L. Van Horn, D. Garside // Obesity. - 2008. - Vol. 16, № 8. - P. 1875-1880.

93. He, Z.H. Comparison between cigarette smoke-induced emphysema and cigarette smoke extract-induced emphysema / Z.H .He, P. Chen, Y. Chen, S.D. He, J.R. Ye, H.L. Zhang, J. Cao // Tob. Induc. Dis. - 2015. - Vol. 13, № 1.

- P. 6.

94. Hirata, A.E. Monosodium glutamate (MSG)-obese rats develop glucose intolerance and insulin resistance to peripheral glucose uptake / A.E. Hirata, I.S. Andrade, P. Vaskevicius, M.S. Dolnikoff // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1997.

- Vol. 30, № 5. - P. 671-674.

95. Holz, G.G. Epac: a new cAMP-binding protein in support of glucagon-like peptide-1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta-cell / G.G. Holz // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 5-13.

96. Hoshino, M. Gene expression of vascular endothelial growth factor and its receptors and angiogenesis in bronchial asthma / M. Hoshino, Y. Nakamura, Q.A. Hamid // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107, № 6. - P. 10341038.

97. Huang, J. Glucagon-like peptide-I receptor (GLP-IR) signaling ameliorates dysfunctional immunity in CORD patients / J. Huang, H. Yi, C. Zhao // CORD.

- 2018. - Vol. 13. - P. 3191-3202.

98. Huang, S. The GLUT4 glucose transporter / S. Huang, M.P. Czech // Cell Metab. - 2007. - Vol. 5, № 4. - P. 237-252.

99. Insawang, T. Monosodium glutamate (MSG) intake is associated with the prevalence of metabolic syndrome in a rural Thai population / T. Insawang, C. Selmi, U. Cha'on, S. Pethlert, P. Yongvanit, P. Areejitranusorn // Nutr. Metab. - 2012. -Vol. 9, № 1. - P. 50.

100. Insuela, D. B. R. Glucagon and glucagon-like peptide-1 as novel antiinflammatory and immunomodulatory compounds / D.B.R. Insuela, V.F. Carvalho // Eur. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 812. - P. 64-72.

101. Iwase, M. Obesity induced by neonatal monosodium glutamate treatment in spontaneously hypertensive rat: an animal model of multiple risk factors / M. Iwase, M. Yamamoto, K. Iino, K. Ichikawa, N. Shinohara, M. Yoshinari // Hypertensive Res. - 1998. - Vol. 21, № 1. - P. 1-6.

102. Janssen, W. J. Circulating hematopoietic progenitor cells are decreased in COPD / W.J. Janssen, Z.X. Yunt, A. Muldrow, M. T. Kearns, A. Kloepfer, L. Barthel, D.L. Bratton, R.P. Bowler, P.M. Henson // COPD. - 2014, - Vol. 11, № 3. - P. 277-289.

103. Joanny, G. Increased beta cells replication and mass in 95% pancreatectomized rats treated with a DPPIV stabilized GLP-1 analogue / G. Joanny, N. Tellez, E. Estiles // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, suppl. 1. - P. 0690.

104. Kamiya, M. Amelioration of inflammatory myopathies by glucagon-like peptide-1 receptor agonist via suppressing muscle fibre necroptosis / M. Kamiya, F. Mizoguchi, S. Yasuda // J. Cachexia Sarcopenia Muscle. - 2022. - Vol. 13, № 4. - P. 2118-2131.

105. King, A. J. F. The use of animal models of diabetes research / A. J. F. King // British J. of Pharmacology. - 2012. - Vol. 166. - P. 877-894.

106. Klip, A. Regulation of expression of glucose transporters by glucose: review of studies in vivo and cell cultures / A. Klip, T. Tsakiridis, A. Marette, P.A. Ortiz // FASEB J. - 1994. - Vol. 8, № 1. - P. 43-53.

107. Kolesnik, E. Myocardial GLP-1 Receptor Activation in the Presence of Glucose: Strong Partners / E. Kolesnik, T. Krainer, M. Wallner // Int. J. Pept. Res. Ther. - 2019. - Vol. 25. - P. 605-612.

108. Körner, A. New predictors of the metabolic syndrome in children--role of adipocytokines / A. Körner, J. Kratzsch, R. Gausche, M. Schaab, S. Erbs, W. Kiess // Pediatr. Res. - 2007. - Vol. 61, № 6. - P. 640-645.

109. Kovacs, G. Pulmonary vascular involvement in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Is there a pulmonary vascular phenotype? / G. Kovacs, A. Agusti, J. A. Barbera, B. Celli, G. Criner, M. Humbert, D. D. Sin, N. Voelkel, H. Olschewski // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2018. - Vol. 198, № 8. - P. 1000-1011.

110. Kratzer, A. Endothelial cell adhesion molecule CD146: implications for its role in the pathogenesis of COPD / A. Kratzer, H.W. Chu, J. Salys, Z. Moumen, M. Leberl, R. Bowler, C. Cool, M. Zamora, L. Taraseviciene-Stewart // J. Pathol. - 2013. - Vol. 230, № 4. - P. 388-398.

111. Lamonaca, P. Metabolic disorder in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients: towards a personalized approach using marine drug derivatives / P. Lamonaca, G. Prinzi, A. Kisialiou, V. Cardaci, M. Fini, P. Russo // Mar. Drugs. - 2017. - Vol. 15, № 3. - P. 81.

112. Lankat-Buttgereit, B. Molecular cloning of a cDNA encoding for the GLP-1 receptor expressed in rat lung / B. Lankat-Buttgereit, R. Goke, H.C. Fehmann, G. Richter, B. Goke // Exp. Clin. Endocrinol. - 1994. - Vol. 102. - P. 341-347.

113. Laurindo, L.F. GLP-1a: going beyond traditional use / L.F. Laurindo, S.M. Barbalho, E.L. Guiguer, S.S.M. da Silva, G.A. de Souza, T.M. Fidalgo, A.C. Araujo, H.F. de Souza Gonzaga // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, № 2. - P. 739.

114. Lawrence, M.C. NFAT regulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon-like peptide-1 / M.C. Lawrence, H.S. Bhatt, R.A. Easom // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. № 3. -P. 691-698.

115. Lee, Y.S. Anti-inflammatory effects of GLP-1-based therapies beyond glucose control / Y.S. Lee, H.S. Jun // Mediators Inflamm. - 2016. -Vol. 2016. - P. 3094642.

116. Li, Y. Beta-cell Pdxl expression is essential for the glucoregulatory, proliferative, and cytoprotective actions of glucagon-like peptide-1 / Y. Li, X. Cao, L.X. Li, P.L. Brubaker // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 2. - P. 482491.

117. Luft, R. Somatostatin - both hormone and neurotransmitter? / R. Luft, S. Efendic, T. Hokfelt // Diabetologia. - 1978. - Vol. 14. - P. 1-13.

118. Lund, A. Glucagon and type 2 diabetes: the return of the alpha cell / A. Lund, J.I. Bagger, M. Christensen, F.K. Knop, T. Vilsboll // Curr. Diab. Rep. - 2014. -Vol. 14. - P. 1-7.

119. Machado, U.F. Decreased glucose transporter (GLUT 4) content in insulinsensitive tissues of obese aurothioglucose- and monosodium glutamate-treated mice / U.F. Machado, Y. Shimizu, M. Saito // Horm. Metab. Res. - 1993. - Vol. 25, № 9. -P. 462-465.

120. Macho, L. Late effects of postnatal administration of monosodium glutamate on insulin action in adult rats / L. Macho, M. Fickova, Z.S. Jezova // Physiol. Res. -2000. - Vol. 49 (Suppl 1). - P. S79-S85.

121. Maluly, H. D. B. Monosodium glutamate as a tool to reduce sodium in foodstuffs: technological and safety aspects / H.D.B. Maluly, A.P. Arisseto-Bragotto, F.G.R. Reyes // Food Sci. Nutr. - 2017. - Vol. 5, № 6. - P. 10391048.

122. Masiello, P. Experimental NIDDM: development of a new model in adult rats administered streptozotocin and nicotinamide / P. Masiello, C. Broca, R. Gross, M. Roye, M. Manteghetti, D. Hillaire-Buys, M. Novelli, G. Ribes // Diabetes. -1998. - Vol. 47, № 2. - P. 224-229.

123. Mayo, K.E. International Union of Pharmacology. XXXV. The glucagon Receptor Family / K.E. Mayo, L.J. Miller, D. Bataille, S. Dalle, B. Goke, B. Thorens, D.F. Drucker // Pharmacology Rev. - 2003. - Vol. 55, № 1. - P. 167-194.

124. Meister, B. Neurotransmitters, neuropeptides and binding sites in the rat mediobasal hypothalamus: effects of monosodium glutamate (MSG) lesions /

B. Meister, S. Ceccatelli, T. Hokfelt, N.E. Anden, M. Anden, E. Theodorsson // Exp. Brain. Res. - 1989. - Vol. 76, № 2. - P. 343-368.

125. Mendivil, C.O. Novel pathways of apolipoprotein A-I metabolism in high-density lipoprotein of different sizes in humans/ C.O. Mendivil, J. Furtado,

A.M. Morton, L. Wang, F.M. Sacks // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2016. - Vol. 36, № 1. - P. 156-165.

126. Meurot, C. Liraglutide, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist, exerts analgesic, anti-inflammatory and anti-degradative actions in osteoarthritis / C. Meurot, C. Martin, L. Sudre, J. Breton, C. Bougault, R. Rattenbach, K. Bismuth, C. Jacques, F. Berenbaum // Sci. Rep. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 1567.

127. Mitchell, P.D. Glucagon-like peptide-1 receptor expression on human eosinophils and its regulation of eosinophil activation / P.D. Mitchell,

B.M. Salter, J.P. Oliveria, A. El-Gammal, D. Tworek, S.G. Smith, R. Sehmi,

G.M. Gauvreau, M. Butler, P.M. O'Byrne // Clin. Exp. Allergy. - 2017. - Vol. 47, № 3. - P. 331-338.

128. Morieri, M.L. Long-acting injectable GLP-1 receptor agonists for the treatment of adults with type 2 diabetes: Perspectives from clinical practice / M.L. Morieri, A. Avogaro, G.P. Fadini // Diabetes, Metab. Syndr. Obes. - 2020. - Vol. 13. - P. 4221-4234.

129. Müller, T.D. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) / T.D. Müller, B. Finan, S.R. Bloom, D. D'Alessio, D.J. Drucker, P.R. Flatt, A. Fritsche, F. Gribble,

H.J. Grill, J.F. Habener, J.J. Holst, W. Langhans, J.J. Meier, M.A. Nauck, D. Perez-Tilve, A. Pocai, F. Reimann, D.A. Sandoval, T.W. Schwartz, R.J. Seeley, K. Stemmer, M. Tang-Christensen, S.C. Woods, R.D. DiMarchi, M.H. Tschöp // Mol. Metab. - 2019. - Vol. 30. - P. 72-130.

130. Munoz-Barrutia, A. Quantification of lung damage in an elastase-induced mouse model of emphysema / A. Munoz-Barrutia, M. Ceresa, X. Artaechevarria, L.M. Montuenga, C. Ortiz-de-Solorzano // International Journal of Biomedical Imaging. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-11.

131. Nader, M.A. Inhibition of airway inflammation and remodeling by sitagliptin in murine chronic asthma / M. A. Nader // Int. Immunopharmacol. - 2015. -Vol. 29, № 2. - P. 761-769.

132. Nader, M.A. Inhibition of anaphylaxis like reaction and mast cell activation by Sitagliptin / M.A. Nader // Int Immunopharmacol. - 2011. Vol. 11, № 8. - P. 1052-1056.

133. Nagata, M. Type 2 diabetes mellitus in obese mouse model induced by monosodium glutamate / M. Nagata, W. Suzuki, S. Iizuka, M. Tabuchi, H. Maruyama, S. Takeda, M. Aburada, K. Miyamoto // Exp. Anim. - 2006. -Vol. 55, № 2. - P. 109-115.

134. Nakajima, H. Decreased incidence of diabetes mellitus by monosodium glutamate in the non-obese diabetic (NOD) mouse / H. Nakajima, Y. Tochino, H. Fujino-Kurihara, K. Yamada, M. Gomi, K. Tajima // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1985. - Vol. 50, № 2. - P. 251-257.

135. Nauck, M.A. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses / M.A. Nauck, E. Homberger, E.G. Siegel, R.C. Allen, R.P. Eaton, R. Ebert, W. Creutzfeldt // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 63, № 2. - P. 492-498.

136. Nawa, A. Altered intestinal P-glycoprotein expression levels in a monosodium glutamate-induced obese mouse model / A. Nawa, Fujita- W. Hamabe, S. Tokuyama // Life Sci. - 2011. - Vol. 86, № 23-24. - P. 834-838.

137. Nguyen, D.V. Glucagon-like peptide 1: A potential anti-inflammatory pathway in obesity-related asthma. / D.V. Nguyen, A. Linderholm, A. Haczku, N. Kenyon // Pharmacol. Ther. - 2017. - Vol. 180. - P. 139-143.

138. Nian, M. Human glucagon gene promoter sequences regulating tissue-specific versus nutrient-regulated gene expression / M. Nian, J. Gu, D.M. Irwin, D.J. Drucker // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. R173-R183.

139. Nikolaidis, L.A. Active metabolite of GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with dilated

cardiomyopathy / L.A. Nikolaidis, D. Elahi, Y.T. Shen, R.P. Shannon // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 289, № 6. - H2401-H2408.

140. Nikolaidis, L.A. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion / L.A. Nikolaidis, S. Mankad, G.G. Sokos, G. Miske, A. Shah, D. Elahi, R.P. Shannon // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 8. - P. 962-965.

141. Nikolaidis, L.A. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy / L.A. Nikolaidis, D. Elahi, T. Hentosz, A. Doverspike, R. Huerbin, L. Zourelias, C. Stolarski, Y.T. Shen, R.P. Shannon // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 955-961.

142. O'Donnell, D.E. When obesity and chronic obstructive pulmonary disease collide. Physiological and clinical consequences / D.E. O'Donnell, C.E. Ciavaglia, J.A. Neder // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2014. - Vol. 11, № 4. -P. 635-644.

143. Oida, K. Plasma lipoproteins of monosodium glutamate-induced obese rats / K. Oida, T. Nakai, T. Hayashi, S. Miyabo, R. Takeda // Int. J. Obes. - 1984. -Vol. 8, № 5. - P. 385-391.

144. Pacini, G. Reappraisal of the intravenous glucose tolerance index for a simple assessment of insulin sensitivity in mice / G. Pacini, M. Ahren, B. Ahren // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2009. - Vol. 296, № 5. - P. R1316-24.

145. Papa, P.C. Loss of weight restores GLUT 4 content in insulin-sensitive tissues of monosodium glutamate-treated obese mice / P.C. Papa, P.M. Seraphim, U.F. Machado // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1997. - Vol. 21, № 11. -P. 1065-1070.

146. Papaioannou, O. Metabolic disorders in chronic lung diseases / O. Papaioannou, T. Karampitsakos, I. Barbayianni, S. Chrysikos, N. Xylourgidis, V. Tzilas, D. Bouros, V. Aidinis, A. Tzouvelekis // Front. Med. - 2017. - Vol. 4. - P. 246.

147. Parameswaran, H. Quantitative characterization of airspace enlargement in emphysema / H. Parameswaran, A. Majumdar, S. Ito, A.M. Alencar, B. Suki // The journal of applied physiology. - 2006. - Vol. 100. - P. 186-193.

148. Peinado, V.I. Pulmonary vascular involvement in COPD / V.I. Peinado, S. Pizarro, J.A. Barbera // Chest - 2008. - 134. - P. 808-814.

149. Pershina, O. Cancer stem cells and somatic stem cells as potential new drug targets, prognosis markers, and therapy efficacy predictors in breast cancer treatment / O. Pershina, N. Ermakova, A. Pakhomova, D. Widera, E. Pan, M. Zhukova, E. Slonimskaya, S.G. Morozov, A. Kubatiev, A. Dygai, E.G. Skurikhin // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - P. 1223.

150. Piazzolla, G. Metabolic syndrome and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): The interplay among smoking, insulin resistance and vitamin D / G. Piazzolla, A. Castrovilli, V. Liotino, M.R. Vulpi, M. Fanelli, A. Mazzocca, M. Candigliota, E. Berardi, O. Resta, C. Sabba // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - e0186708.

151. Pierrou, S. Expression of genes involved in oxidative stress responses in airway epithelial cells of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / S. Pierrou, P. Broberg, R.A. O'Donnell, K. Pawlowski, R. Virtala, E. Lindqvist, A. Richter, S.J. Wilson, G. Angco, S. Möller // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2007. - Vol. 175. - P. 577-586.

152. Pre-clinical models. Techniques and protocols. Edited by P.C. Guest. New York, Humana Press publishing. - 2016. - 338 p.

153. Pyke, C. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody / C. Pyke, R.S. Heller, R.K. Kirk // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155. - P. 1280-1290.

154. Rakocevic, J. Endothelial cell markers from clinician's perspective / J. Rakocevic, D. Orlic, O. Mitrovic-Ajtic, M. Tomasevic, M. Dobric, N. Zlatic, D. Milasinovic, G. Stankovic, M. Ostojic, M. Labudovic-Borovic // Experimental and Molecular Pathology. - 2017. - Vol. 102, № 2. - P. 301-313.

155. Rhone, P. Increased number of endothelial progenitors in peripheral blood as a possible early marker of tumour growth in post-menopausal breast cancer patients / P. Rhone, B. Ruszkowska-Ciastek, M. Celmer, A. Brkic, K. Bielawski, J. Boinska, E. Zarychta, D. Rosc // J. Physiol. Pharmacol. - 2017. - Vol. 68, № 1. - P. 139-148.

156. Richards, P. Identification and characterization of GLP-1 receptor-expressing cells using a new transgenic mouse model / P. Richards, H.E. Parker, A.E. Adriaenssens // Diabetes. - 2014. -Vol. 63, № 4. - P. 1224-1233.

157. Rogliani, P. Airflow obstruction: is it asthma or is it COPD? / P. Rogliani, J. Ora, E. Puxeddu, M. Cazzola // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2016. - Vol. 11. - P. 3007-3013.

158. Rowlands, J. Pleiotropic effects of GLP-1 and analogs on cell signaling, metabolism, and function / J. Rowlands, J. Heng, P. Newsholme, R. Carlessi // Front. Endocrinol. - 2018. - Vol. 9. - P. 672.

159. Li, Y. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis / Y. Li, T. Hansotia, B. Yusta, F. Ris, P.A. Halban, D.J. Drucker // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 1. - P. 471-478.

160. Rudyk, M.P. Sex-based differences in phagocyte metabolic profile in rats with monosodium glutamate-induced obesity / M.P. Rudyk, V.V. Pozur, D.O. Voieikova, Y.V. Hurmach, N.M. Khranovska // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 5419.

161. Sabashnikov, A. Enumeration of circulating endothelial cell frequency as a diagnostic marker in aortic valve surgery - a flow cytometric approach / A. Sabashnikov, K. Neef, V. Chesnokova, L. Wegener, K. Godthardt, M. Scherner, E. W. Kuhn, A. C. Deppe, M. Lauer, K. Eghbalzadeh, M. Zeriouh, P. B. Rahmanian, P. B. Wippermann, F. Kuhn-Regnier, N. Madershahian, T. Wahlers, A. Weymann, Y. H. Choi // Journal of cardiothoracic surgery. -2017. - Vol. 12, № 1. - P. 68.

162. Salazar, M.R. Use of the plasma triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio to identify cardiovascular disease in hypertensive subjects /

M.R. Salazar, H.A. Carbajal, W.G. Espeche, M. Aizpurua, C.E. Leiva Sisnieguez, B.C. Leiva Sisnieguez // J. Am. Soc. Hypertens. - 2014. - Vol. 8, № 10. - P. 724-731.

163. Salisu, N. Anaemogenic, obesogenic and thermogenic potentials of graded doses of monosodium glutamate sub-acutely fed to experimental Wistar rats / N. Salisu, F.S. Aliyu, H. Garba, M.H. Garba // Curr. Clin. Pharmacol. - 2018. -Vol. 13, № 4. - P. 273-278.

164. Salter, B. The role of bone marrow-derived endothelial progenitor cells and angiogenicresponses in chronic obstructive pulmonary disease / B. Salter, R. Sehmi // J. Thorac. Dis. - 2017. - Vol. 9, № 7. - P. 2168-2177.

165. Sartin, J.L. Alterations in insulin and glucagon secretion by monosodium glutamate lesions of the hypothalamic arcuate nucleus / J.L. Sartin, A.A. Lamperti, R.J. Kemppainen // Endocr. Res. - 1985. - Vol. 11, № 3-4. - P. 145-155.

166. Sasaki, Y. Dose dependent development of diabetes mellitus and non-alcoholic steatohepatitis in monosodium glutamate-induced obese mice / Y. Sasaki, W. Suzuki, T. Shimada, S. Iizuka, S. Nakamura, M. Nagata, M. Fujimoto, K. Tsuneyama, R. Hokao, K. Miyamoto, M. Aburada // Life Sci. - 2009. - Vol. 85, № 13-14. - P. 490-498.

167. Sato, S. Scale dependence of structure-function relationship in the emphysematous mouse lung / S. Sato, E. Bartolak-Suki, H. Parameswaran, H. Hamakawa, B. Suki // Frontiers in Physiology. - 2015. - Vol. 6. - P. 146.

168. Sazgarnejad, S. Anti-inflammatory effects of GLP-1 in patients with COVID-19 / S. Sazgarnejad, N. Yazdanpanah, N. Rezaei // Expert Rev. Antilnfect. Ther. - 2022. - Vol. 20, № 3. - P. 373-381.

169. Seals, D.R. Aging and vascular endothelial function in humans / D.R. Seals, K.L. Jablonski, A.J. Donato // Clin. Sci. - 2011. - Vol. 120. - P. 357-375.

170. Secher, A. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss / A. Secher, J. Jelsing, A.F. Baquero // J. Clin. Invest. -2014. - Vol. 124, № 10. - P. 4473-4488.

171. Sharma, R. In vitro metabolism of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-derived metabolites GLP-1(9-36)amide and GLP-1(28-36)amide in mouse and human hepatocytes / R. Sharma, T.S. McDonald, H. Eng // Drug Metab. Dispos.

- 2013. - Vol. 41, № 12. - P. 2148-1257.

172. Shi, Z. Monosodium glutamate is not associated with obesity or a greater prevalence of weight gain over 5 years: findings from the Jiangsu nutrition study of Chinese adults / Z. Shi, N.D. Luscombe-Marsh, G.A. Wittert, B. Yuan, Y. Dai, X. Pan // Br. J. Nutr. - 2010. - Vol. 104, № 3. - P. 457-463.

173. Shi, Z. Monosodium glutamate is related to a higher increase in blood pressure over 5 years: findings from the Jiangsu nutrition study of Chinese adults / Z. Shi, B. Yuan, A.W. Taylor, Y. Dai, X. Pan, T.K. Gill // J. Hypertens. - 2011. - Vol. 29, № 5. - P. 846-853.

174. Skurikhin, E.G. Endothelial progenitor cells as pathogenetic and diagnostic factors, and potential targets for GLP-1 in combination with metabolic syndrome and chronic obstructive pulmonary disease / E.G. Skurikhin, O.V. Pershina, A.V. Pakhomova, E.S. Pan, V.A. Krupin, N.N. Ermakova, O.E. Vaizova, A.S. Pozdeeva, M.A. Zhukova, V.E. Skurikhina, W.D. Grimm, A.M. Dygai // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 5. - P. 1105.

175. Sokos, G.G. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure / G.G. Sokos, L.A. Nikolaidis, S. Mankad, D. Elahi, R.P. Shannon // J. Card. Fail.

- 2006. - Vol. 12, № 9. - P. 694-699.

176. Song, Q. The role of cigarette smoke-induced pulmonary vascular endothelial cell apoptosis in COPD / Q. Song, P. Chen, X.M. Liu // Respir. Res. - 2021. -Vol. 22, № 1. - P. 39.

177. Srinivasan, K. Animal models in type 2 diabetes research: an overview / K. Srinivasan, P. Ramarao // Indian. J. Med. Res. - 2007. - Vol. 125, № 3. - P. 451-472.

178. Sun, Y.H. Overexpression of GLP-1 receptors suppresses proliferation and cytokine release by airway smooth muscle cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease via activation of ABCA1 / Y.H. Sun, L. He,

M.Y. Yan, R.Q. Zhao, B. Li, F. Wang, Y. Yang, H.P. Yu // Mol. Med. Rep. -2017. - Vol. 16. - P. 929-936.

179. Szkudelsky, T. The mechanism of alloxane and streptozotocine action in the B cells of the rat pancreas / T. Szkudelsky // Physiolog. Research. - 2001. - Vol. 50. - P. 537-546.

180. Tan, Q. Transplantation of healthy but not diabetic outgrowth endothelial cells could rescue ischemic myocardium in diabetic rabbits / Q. Tan, L. Qiu, G. Li, C. Li, C. Zheng, H. Meng, W. Yang // Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. - 2010. - Vol. 70, № 5. - P. 313-321.

181. Thorens, B. Expression cloning of the pancreatic beta cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide 1 / B. Thorens // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 8641-8645.

182. Timmermans, F. Endothelial progenitor cells: identity defined? / F. Timmermans, J. Plum, M.C. Yoder. // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - Vol. 13, N 1. - P. 87-102.

183. Toki, S. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist inhibits aeroallergen-induced activation of ILC2 and neutrophilic airway inflammation in obese mice / S. Toki, D.C. Newcomb, R.L. Printz, K.N. Cahill, K.L. Boyd, K.D. Niswender, R.S. Peebles // Allergy. - 2021. - Vol. 76, № 11. - P. 3433-3445.

184. US Food and Drug Administration. Questions and answers on monosodium glutamate (MSG) // US Department of Health and Human Services. - 2012. - Vol. 19.

185. Van Craenenbroeck, E.M. Quantification of circulating CD34+/KDR+/CD45dim endothelial progenitor cells: analytical onsiderations / E.M. Van Craenenbroeck, A.H. Van Craenenbroeck, S. van Ierssel, L. Bruyndonckx, V.Y. Hoymans, C.J. Vrints, V.M. Conraads // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 167. - P. 1688-1695.

186. Viby, N.E. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) reduces mortality and improves lung function in a model of experimental obstructive lung disease in female mice / N.E. Viby, M.S. Isidor, K.B. Buggeskov, S.S. Poulsen, J.B. Hansen, H. Kissow // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154, № 12. - P. 4503-4511.

187. Vogelmeier, C.F. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report.GOLD executive summary / C.F. Vogelmeier, G.J. Criner, F.J. Martinez, A. Anzueto, P.J. Barnes, J. Bourbeau, A. Agusti // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2017. - Vol. 195. - P. 557-582.

188. Vrang, N. Gastric distension induces c-Fos in medullary GLP-1/2-containing neurons / N. Vrang, C. B. Phifer, M. M. Corkern, H. R. Berthoud //Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 2. - P. 470-478.

189. Walker, R. The safety evaluation of monosodium glutamate / R. Walker, J. R. Lupien // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130, (4SSuppl). - P. 1049S-52S.

190. Wang, D. Diabetes mellitus contributes to idiopathic pulmonary fibrosis: a review from clinical appearance to possible pathogenesis / D. Wang, Y. Ma, X. Tong, Y. Zhang, H. Fan // Front. Public. Health. - 2020. - Vol. 8. - P. 196.

191. Winquist, R.J. Cardiovascular effects of GLP-1 receptor agonism / R.J. Winquist, V.K. Gribkoff // Adv. Pharmacol. - 2022. - Vol. 94. - P. 213-254.

192. Wu, A.Y. The GLP-1 receptor in airway inflammation in asthma: a promising novel target? / A.Y. Wu, R.S. Peebles // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2021. -Vol. 17, № 10. - P. 1053-1057.

193. Wu, K.-C. Ugonin M, a Helminthostachyszeylanica constituent, prevents LPS-induced acute lung injury through TLR4-mediated MAPK and NF-kB signaling pathways / K.-C. Wu, S.S. Huang, Y.H. Kuo, Y.L. Ho, C.S. Yang, Y.S. Chang, G.J. Huang // Molecules. - 2017. - Vol. 22, № 573. - P. 1-15.

194. Yaribeygi, H. GLP-1 mimetics and cognition / H. Yaribeygi, A. Rashidy-Pour, S.L. Atkin, T. Jamialahmadi, A. Sahebkar // Life Sci. - 2021. - Vol. 264, № 1. -P. 118645.

195. Yi, F. TCF-4 mediates cell type-specific regulation of proglucagon gene expression by beta-catenin and glycogen synthase kinase-3b / F. Yi, P.L. Brubaker, T. Jin // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 2. - P. 1457-1464.

196. Zander, M. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-

group study / M. Zander, S. Madsbad, J.L. Madsen, J.J. Holst // Lancet. - 2002.

- Vol. 359, № 9309. - P. 824-830.

197. Zanfirescu, A. Chronic monosodium glutamate administration induced hyperalgesia in mice / A. Zanfirescu, A.N. Cristea, G.M. Nitulescu, B.S. Velescu, D. Gradinaru // Nutrients. - 2017. - Vol. 21, № 1. - P. E1.

198. Zheng, J. GLP-1 improves the supportive ability of astrocytes to neurons by promoting aerobic glycolysis in Alzheimer's disease. / J. Zheng, Y. Xie, L .Ren, L. Qi, L. Wu, X. Pan, J. Zhou, Z. Chen, L. Liu // Mol. Metab. - 2021. - Vol. 47.

- P. 101180.

199. Zhou, C. Hyperglycemic Ins2AkitaLdlr-/- mice show severely elevated lipid levels and increased atherosclerosis: a model of type 1 diabetic macrovascular disease / C. Zhou, B. Pridgen, N. King, J. Xu, J.L. Breslow // J. Lipid. Res. -2011. - Vol. 52, № 8. - P. 1483-1493.

200. Zhou, J. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon- and insulin-producing cells / J. Zhou, X. Wang, M.A. Pineyro, J.M. Egan // Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. 2358-2366.

201. Zhu, T. Glucagon like peptide-1 (GLP-1) modulates OVA-induced airway inflammation and mucus secretion involving a protein kinase A (PKA)-dependent Nuclear Factor-KB (NF-kB) signaling pathway in mice / T. Zhu, X.L. Wu, W. Zhang, M. Xiao // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 9. - P. 20195-20211.

202. Zorad, S. Low number of insulin receptors but high receptor protein content in adipose tissue of rats with monosodium glutamate-induced obesity / S. Zorad, D. Jezova, L. Szabova, L. Macho, K. Tybitanclova // Gen. Physiol. Biophys. - 2003.

- Vol. 22, № 4. - P. 557-560.