Патогенетические особенности развития множественных злокачественных опухолей у иммунодефицитных мышей (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шумарин Константин Александрович

• Шумарин Константин Александрович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Шумарин Константин Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Первично-множественные злокачественные опухоли в клинике

1.2 Первичный иммунодефицит и злокачественные новообразования в клинике

1.3 Экспериментальные модели для изучения патогенеза злокачественных новообразований

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика экспериментальных групп животных

2.2 Биохимические методы исследования

2.3 Морфологические методы исследования

2.4 Статистические методы исследования

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ РАЗВИТИЯ СИНХРОННО - МНОЖЕСТВЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

3.1 Способ создания модели полинеоплазии со стимуляцией синхронного опухолевого роста

3.2 Способ моделирования развития синхронно - множественных злокачественных опухолей с подавлением одним новообразованием роста другой опухоли

3.3 Способ модификации злокачественного роста при развитии синхронно -множественных злокачественных опухолей

Глава 4. СОСТОЯНИЕ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОСЕЙ ОРГАНИЗМА И НЕЙРОМЕДИАТОРОВ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ САМОСТОЯТЕЛЬНОМ И СОЧЕТАННОМ РОСТЕ МЕЛАНОМЫ В16/Р10 И КАРЦИНОМЫ ЛЬЮИСА

4.1 Роль факторов гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси при самостоятельном и сочетанном вариантах роста меланомы В16/Б10 и карциномы Льюиса

4.1.1 Содержание факторов тиреоидной оси в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе и сыворотке крови самок мышей

4.1.2 Содержание факторов тиреоидной оси в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе и сыворотке крови самцов мышей

4.2 Роль факторов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси при самостоятельном и сочетанном вариантах роста меланомы В16/Р10 и карциномы Льюиса

4.2.1 Содержание факторов гонадной оси в гипоталамусе, гипофизе, яичниках и сыворотке крови самок мышей

4.2.2 Содержание факторов гонадной оси в гипоталамусе, гипофизе, семенниках и сыворотке крови самцов мышей

4.3 Роль факторов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и катехоламинов при самостоятельном и сочетанном вариантах роста меланомы В16/Б10 и карциномы Льюиса

4.3.1 Содержание факторов надпочечниковой оси в гипоталамусе, надпочечниках, сыворотке крови и катехоламинов в надпочечниках самок мышей при различных вариантах роста меланомы В16/Б10 и карциномы Льюиса

4.3.2 Содержание факторов надпочечниковой оси в гипоталамусе, надпочечниках, сыворотке крови и катехоламинов в надпочечниках самцов мышей при различных вариантах роста меланомы В16/Р10 и карциномы Льюиса

4.4 Содержание нейротрофинов, дофамина и норадреналина в коре головного мозга мышей обоего пола при различных вариантах роста меланомы В16/Р10 и карциномы Льюиса опухоли

Глава 5. СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ СИСТЕМ МЕТАБОЛИЗМА ОПУХОЛЕЙ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ

5.1 Влияние половых гормонов и их рецепторов на рост и развитие меланомы В16/Б10 и карциномы Льюиса у экспериментальных животных

5.1.1 Динамика опухолевого роста и уровень гормонов в тканях у самок мышей при самостоятельном и сочетанном вариантах роста меланомы В16/Б10 и карциномы Льюиса

5.1.2 Динамика опухолевого роста и уровень гормонов в тканях у самцов мышей при самостоятельном и сочетанном вариантах роста меланомы В16/Б10 и карциномы Льюиса

5.2 Влияние факторов роста и их рецепторов на рост и развитие опухолей у экспериментальных животных

5.2.1 Содержание факторов роста и их рецепторов в образцах тканей самок мышей при самостоятельном и сочетанном вариантах роста опухоли

5.2.2 Содержание факторов роста и их рецепторов в образцах тканей самцов мышей при самостоятельном и сочетанном вариантах роста опухоли

5.3 Влияние матриксной металлопротеиназы - 9 на рост и развитие меланомы В16/Б10 и карциномы Льюиса у экспериментальных

животных

5.3.1 Влияние матриксной металлопротеиназы - 9 на рост и развитие меланомы В16/Р10 и карциномы Льюиса у самок экспериментальных животных

5.3.2 Влияние матриксной металлопротеиназы - 9 на рост и развитие меланомы В16/Р10 и карциномы Льюиса у самцов экспериментальных

животных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности развития множественных злокачественных опухолей у иммунодефицитных мышей (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Увеличение числа множественных первичных раковых заболеваний является проблемой во всем мире (Tanjak P. et al., 2021). В последнее время возросла распространенность множественного первичного рака (Feller A. et al., 2020). Понимание характеристик метахронного и синхронного множественного первичного рака может облегчить разработку более эффективных планов лечения пациентов.

Термин «множественный первичный рак» относится к синхронному или метахронному возникновению рака у одного и того же человека, но не включает случаи метастазирования первичного рака (Vogt A. et al., 2017). Программа наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов рекомендовала, чтобы второй рак, возникший в течение 2 месяцев после появления первой первичной опухоли, определялся как синхронный множественный первичный рак (Xiong J. et al., 2020). Наличие синхронного и метахронного злокачественного рака проблематично, если каждый из видов рака активен (Vogt A. et al., 2017). Задача состоит в том, чтобы найти противораковую терапию, которая направлена на активное злокачественное новообразование у каждого пациента, но не увеличивает токсичность, не создает нежелательных фармакологических взаимодействий и не оказывает неблагоприятного влияния на общие результаты (Vogt A. et a!., 2017). Таким образом, прогнозирование и предотвращение повторных случаев рака может помочь улучшить качество жизни и продлить общую выживаемость больных раком (Donin N. et al., 2016).

Изучение коморбидной патологии связано с рядом актуальных тенденций в современной онкологии. Это прежде всего, высокая выявляемость хронических заболеваний, этиопатогенез которых связан с основным заболеванием.

Связь между первичными иммунодефицитными (ПИД) расстройствами и повышенным риском рака предполагалась ещё с 1970-х годов. В последнее десятилетие этой теме было уделено повышенное внимание, в основном в свете

доступности больших регистров, а также достижений в секвенировании генома человека следующего поколения (Renzi S. et а1., 2020). Считается, что тип злокачественного новообразования в значительной степени зависит от ПИД, и, хотя было идентифицировано множество причинных генов, основные механизмы злокачественных новообразований в значительной степени неизвестны (Khaas О.А. et а!., 2018).

Заболевания первичного иммунодефицита представляют собой группу из дефектов 300-420 генов, влияющих на иммунную систему. По оценкам, распространенность ПИД во всем мире составляет 1:10 000 человек. Это число растет, особенно с развитием научных знаний, диагностических ресурсов, а также в сообществах с высоким уровнем инбридинга (ВошйИа А. et а!., 2020; Вап^о Ю.В.Р. et а!., 2021). Субъекты с ПИД дают возможность проанализировать роль иммунной защиты на уровне конкретных генов и путей, что позволяет нам проверить концепцию иммунного надзора за раком у субъектов с ослабленной иммунной системой.

Непосредственно наблюдать за иммунным надзором у людей сложно, потому что, когда он успешен, рак не развивается. Частое присутствие в солидных раковых опухолях инфильтрирующих её лимфоцитов (Т1Ь), которые нацелены на неоантигены опухоли, свидетельствует о том, что многие виды рака развиваются в условиях иммунного надзора (Бпётап '.Н. et а!., 2017). Эти данные довольно сложно интерпретировать, потому что наличие рака предполагает, что иммунный надзор был не полностью эффективным. Плотность инфильтрации CD4-положительных и CD8-положительных Т-клеток является прогностическим фактором для многих видов рака, включая меланому, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и уротелиальную карциному, что указывает на то, что эти Т-клетки также играют роль в иммуносдерживании после диагностики рака (Бпётап '.Н. et а!., 2017).

Таким образом, эпидемиологические исследования предоставляют доказательства того, что ПИД связан с повышенным риском развития рака.

Экспериментальные модели необходимы для выявления патогномоничных маркеров патологии.

Степень разработанности темы

В некоторых публикациях соощалось, что неинфекционные проявления ПИД являются обычным явлением. Исследование с большим количеством случаев в реестре Сети иммунодефицита США (USIDNET) показало повышенный относительный риск рака у пациентов с ПИД по сравнению с общей популяцией той же возрастной группы (Mayor P.C. et al., 2018). Злокачественные новообразования были обнаружены у 8,7% пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом (Kiaee F. et al., 2019).

Злокачественные новообразования возникают чаще и раньше у пациентов с ПИД и являются второй причиной смерти детей и взрослых с этим диагнозом после инфекционных состояний (Hauck F. et al., 2018; Kebudi R. et al., 2019).

Одна из функций иммунной системы - идентификация и уничтожение опухолевых клеток, известная как иммунный надзор. Многие функции иммунной системы, которые защищают от инфекций, также участвуют в этом процессе (Khalil M. et al., 2020). Однако риск наиболее распространенных злокачественных новообразований в общей популяции мужчин и женщин (толстой кишки, молочной железы, легких и простаты) одинаков и у лиц с ПИД (Mayor P.C. et al., 2018). Это означает, что система иммунного надзора, вероятно, играет ограниченную роль в борьбе с этими опухолями (Khalil M. et al., 2020).

Другие механизмы, предложенные для связи между ПИД и злокачественными новообразованиями, включают следующее: хроническое воспаление тканей, дефекты репарации ДНК, дефекты поддержания теломер, дефекты развития миелоидных клеток, инфекции, а также апоптоз, цитотоксичность или метаболические дефекты (Hauck F. et al., 2018).

Многие злокачественные новообразования у пациентов с ПИД, по-видимому, связаны с вирусными заболеваниями, чаще всего с вирусом Эпштейна-Бара, что приводит к развитию от 30% до 60% случаев лимфомы (Rezai N. et al., 2020). Однако могут быть задействованы и другие вирусы: вирус герпеса

человека (ННУ 6 и 8), вирус папилломы человека (НРУ), лимфотропный вирус Т-клеток человека (НТЬУ) и СМУ (Шаг 1.В. et а1., 2019).

Наиболее частыми злокачественными новообразованиями, выявляемыми у пациентов с ПИД, являются неходжкинская лимфома, в основном В-клеточного типа, лейкемии и рак желудка. Они поражают пациентов с дефектами антител, особенно с общим вариабельным иммунодефицитом, из-за их высокой частоты среди ПИД (Шаг 1.В. et а1., 2019; КИаШ М. et а1., 2020).

Однако ПИД с самым высоким риском развития злокачественного заболевания - это атаксия-телеангиэктазия, при которой наблюдается дефект репарации ДНК. Что касается солидных опухолей, то у пациентов с ПИД чаще всего описывается карцинома желудка, особенно при общем вариабельном иммунодефиците (Яега1 N. et а!., 2020).

Пациенты с ПИД, как правило, имеют злокачественные новообразования в более раннем возрасте, чем население в целом. Одно исследование показывает, что лимфомы появляются в возрасте от 7 месяцев до 76 лет, средний возраст - 12 лет (Шаг 1.В. et а!., 2019). Вероятность развития рака у ребенка с ПИД колеблется от 5% до 25%, а тип рака зависит от типа иммунного дефекта (Яепг1 Б. et а!., 2020).

Поскольку в клинике термином «первично - множественные злокачественные опухоли» (ПМЗО) обозначается процесс одновременного формирования у человека двух или более неоплазм различного гистологического строения, которые в своей динамике проходят все стадии развития от инициации до опухолевой прогрессии, а в диссертационном исследовании нами использовались культуры злокачественных опухолевых клеток синхронно перевиваемых экспериментальным животным, мы посчитали целесообразным для характеристики процесса полинеоплазии у мышей использовать термин -«синхронно - множественные злокачественные опухоли».

Цель исследования

Изучение механизмов формирования синхронно - множественных злокачественных опухолей (СМЗО) у мышей линии Balb/c Nude обоего пола и выявление метаболических особенностей развития злокачественного процесса при самостоятельном и сочетанном вариантах роста меланомы B16/F10 и карциномы Льюиса.

Задачи исследования

1. Разработать экспериментальные модели развития СМЗО.

2. Оценить возможные варианты взаимовлияния трансплантируемых опухолей различного гистогенеза при их синхронном росте у мышей линии Balb/c Nude обоего пола.

3. Исследовать состояние нейроэндокринных регуляторных осей у безтимусных животных обоего пола при самостоятельном и сочетанном вариантах роста меланомы B16/F10 и карциномы Льюиса.

4. Изучить у мышей линии Balb/c Nude обоего пола при различных вариантах роста меланомы B16/F10 и карциномы Льюиса изменения в содержании нейротрофинов и некоторых нейротрансмитеров в ткани коры головного мозга.

5. Исследовать в ткани опухоли у иммунодефицитных мышей обоего пола при самостоятельном и сочетанном вариантах роста злокачественных новообразований уровень половых гормонов, ростовых факторов и матриксной металлопротеиназы - 9.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

- показано, что характер роста опухолей у безтимусных мышей зависит от гистологической структуры опухоли и пола животного;

- создана модель полинеоплазии со стимуляцией опухолевого роста -подкожная перевивка меланомы B16/F10 и саркомы 45 мышам линии BALB/c Nude усиливает злокачественный потенциал обоих опухолей;

- создана модель сочетанного роста злокачественных опухолей у мышей линии BALB/c Nude с подавлением одной опухоли другой: карцинома Герена метастазировала в меланому и практически полностью подавляла её рост;

- создана модель полинеоплазии у мышей линии BALB/c Nude с модификацией злокачественного роста в зависимости от пола животных - меланомы B16/F10 и карциномы Льюиса (LLC). У самцов в самостоятельном варианте удалось получить только меланому B16/F10. Сочетанная подкожная перевивка самкам увеличивала злокачественный потенциал меланомы и уменьшала злокачественный потенциал LLC, а у самцов сопровождалась ростом обеих опухолей, однако объем меланомы при этом был достоверно меньше, чем при самостоятельном варианте роста.

- показано, что при всех вариантах роста меланомы B16/F10 и карциномы Льюиса - самостоятельном или множественном - у мышей Balb/c Nude обоего пола имеет место гипоталамическая дисфункция: у самок с увеличением уровня ряда рилизинг-гормонов, у самцов - с падением, развивается гипотиреоз истинный или потребительский и формируется стрессорное нарушение гормонального метаболизма.

Теоретическая значимость работы

Полученные в работе результаты показывают, что у мышей с наследственной гипоплазией тимуса развиваются опухоли, в том числе множественные, не характерные для данного вида животных. Дисфункция нейроэндокринных осей организма мышей Balb/c Nude с перевитыми меланомой B16/F10 и карциномой Льюиса приводит к изменению метаболических процессов, что определяет биологическое поведение неоплазмы, зависящее от ее гистологической структуры и пола животного.

Анализ и обобщение материалов экспериментального исследования позволяет расширить существующие представления о патогенезе СМЗО на фоне наследственной гипоплазии тимуса.

Полученные результаты могут быть внедрены в обучающий курс студентов по онкологии и патологической физиологии.

Практическая значимость работы

Созданы экспериментальные модели СМЗО, развивающихся на фоне генетической дефектности иммунной системы, которые могут применяться для изучения патогенеза злокачественного роста, отличающегося от стандартной модели. Модели позволяют изучать влияние наследственной гипоплазии тимуса на развитие опухолей различного гистогенеза при их самостоятельном и сочетанном вариантах, а также особенности метаболических процессов, способствующих злокачественному росту у животных обоего пола. Модель применима для изучения различных аспектов патогенеза рака и для разработки способов его профилактики, диагностики и лечения в клинике.

Методология и методы диссертационного исследования

Представленные в диссертации результаты основаны на изучении большого экспериментального материала. Работа выполнена с использованием патофизиологических, биохимических, морфологических и статистических методов исследования, оптимально структурирована, оканчивается выводами, логически вытекающими из полученных результатов.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в практическую работу экспериментальных лабораторий ФГБУ «НМИЦ онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Варианты развития СМЗО у безтимусных мышей зависят от гистологической структуры опухоли и пола животного.

2. Метаболическое состояние организма и опухолей у мышей линии BALB/c Nude при СМЗО связаны с возникновением гипоталамической дисфункции и нарушением функционирования основных регуляторных осей.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Определяется достаточным количеством экспериментальных животных, вошедших в исследование, формированием групп сравнения, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований. Апробация диссертации состоялась 10.11.2022 г. на заседании Ученого Совета ФБГУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Основные результаты изложены в 6 публикациях в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 3 из них входят в базу цитирований Scopus или Web of science; 2 - в тезисах, представленных в международных изданиях. Получено 3 патента на изобретение: №2750127 C1, №2751930 С1 и №2759487 C1.

Личный вклад автора

Все представленные в диссертационном исследовании результаты получены при непосредственном участии автора. Автором лично проведён анализ научной литературы, сформулированы цели и задачи исследования, выполнен экспериментальный раздел работы, полученные результаты подвергнуты статистической обработке и проанализированы, написаны главы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют п.2 паспорта специальности 3.1.6 - Онкология, лучевая терапия и п.2 паспорта специальности 3.3.3 - Патологическая физиология.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 29 отечественных и 193 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 14 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Исторически иммунная система связана с защитой организма от различных патогенов, следовательно, ожидается, что люди с «пробелом в компетентности» будут иметь рецидивирующие или серьезные инфекции (Pinto-Mariz F., 2021). Заболевания, которые включают первичные дефекты иммунной системы, называются первичными иммунодефицитами - ПИД (Tangye S.G. et al., 2020). Они, в основном, характеризуются повторяющимися тяжелыми инфекциями, которые трудно поддаются лечению, требующими внутривенной антибиотикотерапии или имеющими атипичные проявления, вызванные обычными или условно-патогенными микробными агентами (Tangye S.G. et al., 2020). Это классические иммунодефициты (Chan A.Y., Torgerson T.R., 2020).

Однако количество заболеваний с первичным дефектом иммунной системы, которые характеризуются скорее иммунной дисрегуляцией, чем дефицитом, увеличивается, и они известны как первичные иммунорегулирующие расстройства (Chan A.Y., Torgerson T.R., 2020). Эти заболевания имеют проявления, связанные с аллергией, воспалением и аутоиммунитетом, с лимфопролиферацией или злокачественными новообразованиями, которые были описаны и могут быть связаны как минимум со 129 заболеваниями, включенными в десять классификационных таблиц иммунодефицита. Поэтому было предложено изменить термин «врожденные ошибки иммунитета», чтобы обозначить эту очень разнородную группу (Picard C. et al., 2018; Tangye S.G. et al., 2020).

Первичные иммунодефицитные расстройства (ПИД) представляют собой группу из более чем 400 наследственных заболеваний, которые возникают при отсутствии или дисфункции хотя бы одного компонента иммунной системы (Bousfiha A. et al., 2018; Tangye S.G. et al., 2020). Пациенты с ПИД имеют более высокий риск развития тяжелых и часто смертельных инфекций, аллергии, аутоиммунных осложнений и злокачественных новообразований (Haas O.A., 2018; de Wit J. et al., 2019). Не так давно ПИД считался редким состоянием. Однако с

появлением высокопроизводительных технологий секвенирования следующего поколения точность диагностики ПИД заметно улучшилась (Gallo V. et al., 2016), как следствие, частота ПИД увеличилась примерно с 1/10000 до 1/1000 - 1/5000 за последние годы (Tangye S.G. et al., 2020). Обнаружение новых генетических дефектов продолжает увеличивать частоту ПИД. По этим причинам лучшее понимание осложнений, связанных с ПИД, имеет решающее значение для оптимизации лечения пациентов.

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН) является наиболее частым симптоматическим первичным иммунодефицитом у взрослых и характеризуется сниженными уровнями иммуноглобулина (Ig) G, IgA и / или IgM в сыворотке крови (Pedini V. et al., 2020). Продукция специфических антител снижена или отсутствует, и у пациентов с ОВИН выявлено несколько дефектов иммунных клеток (Bonilla F.A. et al., 2016; Ho H.E., Cunningham-Rundles C., 2020).

ОВИН имеет широкий спектр клинических проявлений, которые можно объединить в два основных фенотипа, возможно, требующих дифференцированного лечения: одна группа пациентов преимущественно страдает рецидивирующими инфекциями, а вторая группа пациентов, с более неблагоприятным прогнозом, имеет аутоиммунные или воспалительные заболевания и проявления (Resnick E.S. et al., 2012; Perez E.E. et al., 2017)

1.1 Первично-множественные злокачественные опухоли в клинике

Первично - множественные злокачественные опухоли (ПМЗО) были впервые описаны Billroth T. и Reimer G. в 1889 году и детально исследованы Warren S., Gates O. в 1932 г. Исходя из критериев, предложенных этими авторами, диагноз ПМЗО можно поставить, если каждая опухоль при гистологическом исследовании имеет четкое свидетельство злокачественности, располагается отдельно от другой опухоли и не является метастатическим отсевом. Современные международные правила для ПМЗО более подробны, и опухоли, возникающие в органе, паре органов или тканей, обычно считаются одной опухолью. Однако есть два исключения из этого правила: системные раки,

потенциально затрагивающие множество различных органов, должны учитываться только один раз для любого человека, а раки с различной гистологией должны рассматриваться как множественные раковые заболевания, даже если они диагностированы одновременно в одном и том же месте (Multiple Primary and Histology Coding Rules, 2015).

В 21 веке рак стал серьезной угрозой для здоровья человека. Известно, что частота ПМЗО в разных странах варьирует от 0,52% до 11,7%, а характеристики и выживаемость, связанные с ПМЗО, различны (Demandante C.G. et al., 2003; Lv M.B. et al., 2017).

Первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО) - это особый феномен в онкогенезе, который характеризуется наличием двух или более первичных неоплазм у одного пациента (Peng C. et al., 2019). Диагноз ПМЗО основан на стандартах Уоррена: все опухоли являются злокачественными; каждая опухоль не зависит от другой, в том числе не является метастатическим отсевом; все опухоли происходят из разных органов (Peng C. et al., 2019). Когда вторичные новообразования диагностируются в течение шестимесячного периода, то ПМЗО называются синхронными, в более поздний срок - метахронными. Частота ПМЗО составляет приблизительно 0,7-11% (Weissman S. et al., 2019). Распространенность синхронных ПМЗО варьирует в диапазоне от 30% до 55% (Liu Z. et al., 2015; Lv M. et al., 2017). Результаты многочисленных исследований показывают, что за последние десятилетия во всем мире наблюдается увеличение количества больных с ПМЗО (Важенин А.В. и др., 2015; Weissman, S. et al., 2019). По официальным данным в 2011 году в России ПМЗО диагностировались у 4,7% онкологических больных, в 2013 году - у 6,1% больных (Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность), 2013, 2015). По сведениям В.В. Старинского и др. (2001), абсолютное число случаев возникновения ПМЗО в России за 1991-2000 гг. возросло в 2,8 раза и продолжило расти в последующее десятилетие. Так, в 1991 г. было выявлено 2838 больных с этим диагнозом (заболеваемость - 1,9 на 100 000 населения), в 2000 г. ПМЗО были диагностированы у 7956 больных (5,5 на 100 000 населения) (Шунько Е.Л.,

2014), в 2011 году число ПМЗО составило уже 24774 (17,3 на 100 000 населения), а к 2013 году абсолютное число случаев возникновения ПМЗО в России достигло показателя 32841 (22,9 на 100 000 населения) (Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность), 2013, 2015). Множество факторов влияют на распространенность ПМЗО в разных географических регионах: генетические факторы, факторы окружающей среды, методы диагностики и противоопухолевое лечение. ПМЗО могут встречаться в любом возрасте, однако установлено, что пациенты, имеющие две первичные опухоли, старше, чем пациенты с одним первичным раком; более 75% пациентов, имеющих диагноз ПМЗО, старше 50 лет. Тем не менее, средний возраст диагностики первого первичного рака ниже в метахронной группе, чем в синхронной, что указывает на то, что молодые люди с большей вероятностью имеют метахронные опухоли и должны тщательно контролироваться в течение более длительного времени. В целом, у пациентов с синхронными опухолями выживаемость была меньше, чем у пациентов с метахронными опухолями (Lv M. et al., 2017). Curtis et al. (2006) сообщили, что у больных раком на фоне ПИД вероятность развития дополнительной опухоли на 14% выше, чем у населения в целом.

В соответствии с имеющимися наблюдениями, у мужчин ПМЗО встречается чаще, чем у женщин. Более 60% пациентов мужчин с ПМЗО имеют первичные опухоли пищеварительной и дыхательной систем (He Y. et al., 2014).

Высокий риск для пациентов с ПМЗО, у которых не было семейной истории злокачественных новообразований, может быть частично обусловлен факторами окружающей среды и/или генетическими факторами, которые являются общими для двух злокачественных новообразований. Конкретный механизм неясен до сих пор. Тем не менее, обнаружено, что гены BRCA2, ATM, POLD1, PABL2, SMAD4 и некоторые другие играют важную роль в возникновении и патогенезе ПМЗО (Lu C. et al., 2015; Susswein L.R., Marshall M.L., 2016). В частности, мутации зародышевой линии BRCA1/BRCA2 были связаны с повышенным риском рака молочной железы, яичников, желудка, толстой кишки, матки и поджелудочной железы. Усечения ATM также были обнаружены при многих типах рака, в

основном - при раке легких, желудка и простаты. Вариабельность гена PABL2 была связана с повышенным риском развития рака яичников и желудка (Lu C. et al., 2015). Мутация POLD1 была выявлена у больных с колоректальным раком и у женщин, предрасположенных к раку эндометрия (Palles C. et al., 2013). Все больше и больше исследований сообщают о распространенных вариациях генов при различных типах рака. В дополнение к списку генов была отмечена выраженная ассоциация между фенотипом микросателлитной нестабильности (MSI) и ПМЗО (Yun H.R.et al., 2009). Высокий риск ПМЗО также связан со способами и эффектами лечения. Стратегии лечения синхронных и единичных опухолей различны. Согласно данным Williams-Brown M.Y. et al. (2011) в группе с синхронными опухолями 50% пациентов подвергаются хирургическому лечению ещё до установления диагноза ПМЗО. Среди хирургов до сих пор нет единого мнения относительно надлежащего хирургического пособия при постановке диагноза ПМЗО, поэтому, прежде всего, врачи должны тщательно разработать стратегию лечения ПМЗО, включающую химиотерапию и/или лучевую терапию в соответствии с действующими рекомендациями, а затем провести тщательную предоперационную оценку, чтобы определить, есть ли необходимость в операции. Показано, что канцерогенные эффекты химиотерапии и эндокринной терапии могут способствовать развитию ПМЗО. Например, у пациенток с раком молочной железы, получавших длительное лечение тамоксифеном или ралоксифеном, частота возникновения рака эндометрия увеличена в 2-3 раза по сравнению с общей популяцией (Williams-Brown M.Y. et al., 2011).

Таким образом, увеличивающаяся с каждым годом заболеваемость ПМЗО диктует необходимость изучения патогенеза этой онкологической патологии с целью разработки эффективных критериев её диагностики и тактики лечения.

1.2 Первичный иммунодефицит и злокачественные новообразования в

клинике

Принимая во внимание ограниченный спектр злокачественных новообразований, связанных с ПИД, небольшую долю пациентов с ПИД среди

пациентов со злокачественными заболеваниями и относительно небольшое количество ПИД, связанных с раком, были задействованы другие механизмы, помимо иммунологического надзора (К1аее Б. е! а1., 2019). Эти механизмы, предпологающие связь между ПИД и злокачественными новообразованиями, включают следующее: хроническое воспаление тканей, дефекты репарации ДНК, дефекты поддержания теломер, дефекты развития миелоидных клеток, инфекции, а также апоптоз, цитотоксичность или метаболические дефекты (К1аее Б. е! а1., 2019). Многие злокачественные новообразования у пациентов с ПИД связаны с вирусными заболеваниями, чаще всего с вирусом Эпштейна-Бара, что, по-видимому, приводит к развитию от 30% до 60% случаев лимфомы (Яегае1 N. е! а1., 2020). Однако могут быть задействованы и другие вирусы: вирус герпеса человека (ННУ 6 и 8), вирус папилломы человека (НРУ), лимфотропный вирус Т-клеток человека (НТЬУ) и СМУ (Мм^ Е. е! а1., 2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шумарин Константин Александрович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бобро, Л.И. Морфологические изменения в органах иммуногенеза при трансплантации карциномы Герена в селезёнку / Л.И. Бобро, Ф.В. Фильчаков, Ю.А. Гриневич, Е.С. Шумилина - Текст: непосредственный // Архив патологии. -2004. - № 4. - С. 30-35.

2. Важенин, А.В. Эволюция критериев первичной множественности и классификации первично-множественных злокачественных опухолей / А.В. Важенин, Е.Л. Шунько, Н.А. Шаназаров - Текст: непосредственный // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6.

3. Двадненко, К.В. Ультраструкурные аспекты биологии злокачественного роста саркомы 45 / К.В. Двадненко, С.А. Гусев, Г.М. Федоренко, Д.Г. Матишов -Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Т.43, №1. - С. 25-28.

4. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - Текст: непосредственный //М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. -2013. -289с.

5. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - Текст: непосредственный //М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015. - 250с.

6. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - Текст: непосредственный // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. -2017. - 250с.

7. Каркищенко, В.Н. Исследователи предпочитают мышей BALB/c/ / В.Н. Каркищенко, Е.Ф. Шмидт, Е.В. Брайцева- Текст: непосредственный // Биомедицина. - 2007. - № 6. - С. 57-70.

8. Кит, О.И. Изменение уровня стероидных гормоновв опухолевой ткани легкого и окружающем ее регионе в зависимости от половой принадлежности

больных / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина [и др.] - Текст: непосредственный // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2012. -№ 4. - С. 17-20.

9. Кит, О.И. Содержание факторов роста и их рецепторов в интактной и патологически измененной коже самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина [и др.] - Текст: непосредственный // Российский онкологический журнал. - 2017. - Т.22, № 5. -С. 281-287.

10. Кит, О.И. Способ получения метастазов печени в эксперименте / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева [и др.] - Текст: непосредственный // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 6. - С. 745-747.

11. Кит, О.И. Урокиназа и ее рецептор в меланоме кожи, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли, у мышей обоего пола в сравнительном аспекте / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Л.С. Козлова [и др.] - Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. - 2020. - Т.66, № 4. - С. 445-450.

12. Кит, О.И. Экспрессия маркеров неоангиогенеза и фибринолитической системы в динамике экспериментальной ишемии почки у крыс / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, С.Н. Димитриади [и др.] - Текст: непосредственный //Экспериментальная и клиническая урология. - 2015. - № 1. - С. 20-23.

13. Ларионов, Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей / Л.Ф. Ларионов -Текст: непосредственный // Москва. Медгиз. - 1962. - 464 с.

14. Мамина, В.П. Механизмы формирования эмбриональных потерь у мышевидных грызунов / В.П. Мамина - Текст: непосредственный // Успехи современной биологии. - 2010. - №4. - С. 426-432.

15. Модели и методы экспериментальной онкологии / под ред. А. Д. Тимофеевского - Текст: непосредственный // Москва. Медгиз. - 1960. - 246 с.

16. Патент № 2388064 С1, МПК 009Б 23/28. Способ воспроизведения злокачественного процесса в эксперименте: № 2008133088/14; заявлено 11.08.2008; опубликовано 27.04.2010 / Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Ткаля Л.Д.: заявитель Федеральное государственное учреждение «Ростовский научно-

исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (ЯИ). - 5с. -Текст: непосредственный.

17. Патент № 2615908 С, МПК G09B 23/28. Способ моделирования лимфогенного и гематогенного метастазирования мышиной меланомы в16 у белых нелинейных крыс: № 2015152954; заявлено 16.05.2016; опубликовано11.04.2017 / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К.: заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 10с. - Текст: непосредственный.

18. Патент № 2375758 С1, МПК О09Б 23/28. Способ получения экспериментальных злокачественных опухолей легких: № 2008133091/14; заявлено 11.08.2008; опубликовано 10.12.2009 / Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Погорелова Ю.А., Шихлярова А.И.; заявитель Федеральное государственное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (ЯИ). - 5с. - Текст: непосредственный.

19. Патент № 2538243 С1, МПК G09B 23/28. Способ получения метастазов печени в эксперименте: № 2013138941/14; заявлено 20.08.2013; опубликовано 10.01.2015 / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К.: заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно -исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 10с. - Текст: непосредственный.

20. Патент № 2718671 С1, МПК G09B 23/28. Способ отмены генетически детерминированного ингибирования роста злокачественной опухоли в эксперименте: № 2019124739; заявлено 01.08.2019; опубликовано13.04.2020 / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Трепитаки Л.К., Нескубина И.В., Лесовая Н.С.: заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 9с. - Текст: непосредственный.

21. Патент № 2650587 С1, МПК G09B 23/28. Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы в16 у мышей: № 2017114818; заявлено 26.04.2017; опубликовано16.04.2018 / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М.: заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 8с. - Текст: непосредственный.

22. Патент № 2676641 С1, МПК G09B 23/28. Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в лёгких крыс: № 2018112353; заявлено 05.04.2018; опубликовано 09.01.2019 / Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г.: заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 7с. - Текст: непосредственный.

23. Побяржин, В.В. Методологические аспекты постановки онкологических моделей в условиях эксперимента / В.В. Побяржин, Е.С. Пашинская, В.М. Семенов, А.Е. Гончаров - Текст: непосредственный // Вестник ВГМУ. - 2018. -Т.17, №6. - С. 32-45.

24. Старинский, В.В. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 г. / В.В. Старинский, Г.В. Петрова, Н.В. Харченко, О.П. Грецова -Текст: непосредственный // Новые информационные технологии в онкологической статистике, под ред. В.М. Мерабишвили. - СПб. - 2001. - С. 8-9.

25. Трещалина, Е.М. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств / Е.М. Трещалина, О.С. Жукова, Г.К. Герасимова [и др.] - Текст: непосредственный // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Москва. Гриф и К. - 2012. - С. 642-657.

26. Фадеева, Е.В. Экспериментальная модель меланомы В16 и методы иммунотерапии / Е.В. Фадеева - Текст: непосредственный // Межд. журн. экспер. образ. - 2010. - №8. - С. 49-50.

27. Черкашина, Д.В. Торможение роста карциномы Герена у крыс после ведения мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани человека и биорегуляторов стволовых и прогениторных клеток / Д.В. Черкашина, А.С. Лебединский, Ю.А. Петренко. - Текст: непосредственный // Журн. АМН Украши. - 2010. - Т.16, № 3. - С. 492-506.

28. Шунько, Е.Л. Проблема риска развития первично-множественного рака после лучевой и химиотерапии первой опухоли в современной англоязычной литературе / Е.Л. Шунько - Текст: непосредственный // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 6.

29. Эмануэль, Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов / Н.М. Эмануэль - Текст: непосредственный // Москва. Наука. - 1975. - 415с.

30. Abolhassani, H. Clinical, immunologic, and genetic spectrum of 696 patients with combined immunodeficiency / H. Abolhassani, J. Chou, W. Bainter [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2018. - Vol.141, №4. - P. 1450-1458.

31. Aguilar-Cazares, D. Contribution of angiogenesis to inflammation and cancer / D. Aguilar-Cazares, R. Chavez-Dominguez, A. Carlos-Reyes [et al.] // Front Oncol. -2019. - Vol.9. - P. 1399.

32. Alt, F.W. Mechanisms of programmed DNA lesions and genomic instability in the immune system / F.W. Alt, Y. Zhang, F.L. Meng [et al.] // Cell. - 2013. - Vol.152, №3. - P. 417-429.

33. Ammendrup-Johnsen, I. Neurotrophin-3 enhances the synaptic organizing function of TrkC-protein tyrosine phosphatase sigma in rat hippocampal neurons / I. Ammendrup-Johnsen, Y. Naito, A.M. Craig, H. Takahashi // J. Neurosci. - 2015. -Vol.35. - P. 12425-12431.

34. Apte, S.S. Metalloproteinases: a parade of functions in matrix biology and an outlook for the future / S.S. Apte, W.C. Parks // Matrix Biol. - 2015. - Vol.44-46. - P. 1-6.

35. Autry, A.E. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders / A.E. Autry, L.M. Monteggia // Pharmacol Rev. - 2012. - Vol.64, №2. - P. 238-258.

36. Aziz, M.A. Antioxidant categories and mode of action / M.A. Aziz, A.S. Diab, A.A. Mohammed // Antioxidants. - 2019.

37. Barbotin, A. L. Emerging Roles of Anti-Müllerian Hormone in Hypothalamic-Pituitary Function / A.L. Barbotin, M. Peigné, S.A. Malone, P. Giacobini // Neuroendocrinology. - 2019. - Vol.109, №3. - P. 218-229.

38. Barreto, I.C.D.P. Immunological deficiencies: more frequent than they seem to be / I.C.D.P. Barreto, B.A.P. Barreto, E.G.D.N. Cavalcante, A. Condino Neto // J. Pediatr (Rio J). - 2021. - Vol.97, Suppl 1. - P. 49-58.

39. Bath, K.G. Stress effects on BDNF expression: effects of age, sex, and form of stress / K.G. Bath, A. Schilit, F.S. Lee // Neuroscience. - 2013. - Vol.239. - P. 149-156.

40. Bellenghi, M. Sex and Gender Disparities in Melanoma / M. Bellenghi, R. Puglisi, G. Pontecorvi [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol.12, №7. - P. 1819.

41. Boccellino, M. Steroids and growth factors in oral squamous cell carcinoma: useful source of dental-derived stem cells to develop a steroidogenic model in new clinical strategies / M. Boccellino, D. Di Stasio, G. Dipalma [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2019. - Vol.23, №20. - P. 8730-8740.

42. Boccellino, M. In vitro model of stromal and epithelial immortalized endometriotic cells / M. Boccellino, L. Quagliuolo, A. Verde [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2012. - Vol.113, №4. - P. 1292-1301.

43. Boehm, U. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment / U. Boehm, P.M. Bouloux, M.T. Dattani [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. - 2015. - Vol.11, №9. - P. 547-564.

44. Bonilla, F.A. International Consensus Document (ICON): common variable immunodeficiency disorders / F.A. Bonilla, I. Barlan, H. Chapel [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2016. - Vol.4, №1. - P. 38-59.

45. Bosch, E. Reduced FSH and LH action: implications for medically assisted reproduction / E. Bosch, C. Alviggi, M. Lispi [et al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 2021. - Vol.36, №6. - P. 1469-1480.

46. Bousfiha, A. Congenital Human Immunity Disorders: Updating the 2019 IUIS Phenotypic Classification / A. Bousfiha, L. Jeddane, S. Picard [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2020. - Vol.40. - P. 66 - 81.

47. Bousfiha, A. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies / A. Bousfiha, L. Jeddane, C. Picard [et al.] // J. Clin. Immunol. -2018. - Vol.38. - P. 129-143.

48. Brandi, R. Nerve Growth Factor Neutralization Promotes Oligodendrogenesis by Increasing miR-219a-5p Levels / R. Brandi, M. Fabiano, C.Giorgi [et al.] // Cells. -2021. - Vol.10, №2. - P. 405.

49. Burger, L.L. GnRH pulse frequency modulation of gonadotropin subunit gene transcription in normal gonadotropes-assessment by primary transcript assay provides evidence for roles of GnRH and follistatin / L.L. Burger, A.C. Dalkin, K.W Aylor. [et al.] // Endocrinology. - 2002. - Vol.143, №9. - P. 3243-3249.

50. Caceres, S. Steroid Tumor Environment in Male and Female Mice Model of Canine and Human Inflammatory Breast Cancer / S. Caceres, L .Pena, G. Silvan [et al.] // Biomed Res Int. - 2016. - Vol.2016. - P. 8909878.

51. Cao, Y. Forty-year journey of angiogenesis translational research / Y. Cao, J. Arbiser, R.J. D'Amato [et al.] // Sci Transl Med. - 2011. - Vol.3, №114. - P. 114rv3.

52. Castren, E. Neurotrophins and psychiatric disorders, in Neurotrophic Factors / E. Castren // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2014. - Vol. 220. - P. 461-479.

53. Cerqueira, J.J. The prefrontal cortex as a key target of the maladaptive response to stress / J.J. Cerqueira, F. Mailliet, O.F. Almeida [et al.] // J. Neurosci. - 2007. -Vol.27, №11. - P. 2781-2787.

54. Chan, A.Y. Primary immune regulatory disorders: a growing universe of immune dysregulation Curr Opin / A.Y. Chan, T.R. Torgerson // Allergy Clin Immunol. -2020. - Vol.20. - P. 582-590.

55. Cheaito, K. Epidermal Growth Factor Is Essential for the Maintenance of Novel Prostate Epithelial Cells Isolated From Patient-Derived Organoids / K. Cheaito, H.F. Bahmad, H. Jalloul [et al.] // Front Cell Dev. Biol. - 2020. - Vol.8. - P. 571677.

56. Chen, H. Chronic psychological stress promotes lung metastatic colonization of circulating breast cancer cells by decorating a pre-metastatic niche through activating p-adrenergic signaling / H. Chen, D. Liu, L. Guo [et al.] // J. Pathol. - 2018. - Vol.244, №1. - P. 49-60.

57. Chen, G. Stress Hormones: Emerging Targets in Gynecological Cancers / G. Chen, L. Qiu, J. Gao [et al.] // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. -Vol.9. - P. 699487.

58. Cole, S.W. Sympathetic nervous system regulation of the tumour microenvironment / S.W. Cole, A.S. Nagaraja, S.K. Lutgendorf [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2015. - Vol.15, №9. - P. 563-572.

59. Contaldo, M. Sex Hormones and Inflammation Role in Oral Cancer Progression: A Molecular and Biological Point of View / M. Contaldo, M. Boccellino, G. Zannini [et al.] // Journal of oncology. - 2020. - Vol.2020. - P. 9587971.

60. Contra, V. Sex steroid hormone receptors, their ligands, and nuclear and non-nuclear pathways / V. Contra, J.R. Basile, P. Proia // AIMS Mol. Sci. - 2015. - Vol.2. -P. 294-310.

61. Cooke, P.S. Estrogens in Male Physiology / P.S. Cooke, M.K. Nanjappa, C. Ko [et al.] // Physiol Rev. - 2017. - Vol.97, №3. - P. 995-1043.

62. Coussens, L.M. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcinogenesis / L.M. Coussens, C.L. Tinkle, D. Hanahan, Z. Werb // Cell. - 2000.

- Vol.103, №3. - P. 481-490.

63. Cui, B. Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells / B. Cui, Y. Luo, P. Tian [et al.] // J. Clin. Invest. - 2019. - Vol.129, №3. - P. 1030-1046.

64. Curtis, R.E. New malignancies among cancer survivors: SEER cancer registries, 1973-2000 / R.E. Curtis, D.M. Freedman, E. Ron [et al.] // National Cancer Institute; Bethesda, MD. - 2006. - №5. - P. 5302.

65. Darbandi, M. Reactive oxygen species and male reproductive hormones / M. Darbandi, S. Darbandi, A. Agarwal [et al.] // Reproductive biology and endocrinology.

- 2018. - Vol.16, №1. - P. 87.

66. De Giorgi, V. Oestrogen receptor beta and melanoma: A comparative study / V. De Giorgi, A. Gori, S. Gandini [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2013. - Vol.168. - P. 513519.

67. de Wit, J. Skin disorders are prominent features in primary immunodeficiency diseases: A systematic overview of current data / J. de Wit, R.J.K. Brada, J. van Veldhuizen [et al.] // Allergy. - 2019. - Vol.74, №3. - P. 464-482.

68. Decock, J. Matrix metalloproteinases: protective roles in cancer / J. Decock, S. Thirkettle, L. Wagstaff, D.R. Edwards // Journal of cellular and molecular medicine. -2011. - Vol.15, №6. - P. 1254-1265.

69. Demandante, C.G. Multiple primary malignant neoplasms: case report and a comprehensive review of the literature / C.G. Demandante, D.A. Troyer, T.P. Miles // Am. J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol.26. - P. 79-83.

70. Dias, S. Autocrine stimulation of VEGFR-2 activates human leukemic cell growth and migration / S. Dias, K. Hattori, Z. Zhu [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2000. - Vol.106, №4. - P. 511-521.

71. Donin, N. Risk of second primary malignancies among cancer survivors in the United States, 1992 through 2008 / N. Donin, C. Filson, A. Drakaki [et al.] // Cancer. -2016. - Vol.122, №19. - P. 3075-3086.

72. Duran-Pasten, M.L. GnRH-Induced Ca (2+) Signaling Patterns and Gonadotropin Secretion in Pituitary Gonadotrophs. Functional Adaptations to Both Ordinary and Extraordinary Physiological Demands / M.L Duran-Pasten. T. Fiordelisio // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol.4. - P. 127.

73. Edalat, H. Exogenous Expression of Nt-3 and TrkC Genes in Bone Marrow Stromal Cells Elevated the Survival Rate of the Cells in the Course of Neural Differentiation / H. Edalat, Z. Hajebrahimi, V. Pirhajati [et al.] // Cell. Mol. Neurobiol. - 2017. - Vol.37, №7. - P. 1187-1194.

74. Feller, A. The relative risk of second primary cancers in Switzerland: a population-based retrospective cohort study / A. Feller, K.L. Matthes, A. Bordoni [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol.20, №1. - P. 51.

75. Feola, A. Multifaceted breast cancer: the molecular connection with obesity / A. Feola, S. Ricci, S. Kouidhi [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2017. - Vol.232, №1. - P. 69-77.

76. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. - 2003. - Vol.9. - P. 669-676.

77. Figueiredo, H.F. Stress activation of cortex and hippocampus is modulated by sex and stage of estrus / H.F. Figueiredo, C.M. Dolgas, J.P. Herman // Endocrinology. -2002. - Vol.143, №7. - P. 2534-2540.

78. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / Folkman, J. // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol.285, №21. - P.1182-1186.

79. Folkman, J. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis / J. Folkman, E. Merler, C. Abernathy, G. Williams // The Journal of experimental medicine. - 1971.

- Vol.133, №2. - P. 275-288.

80. Frau, C. Local hypothyroidism favors the progression of preneoplastic lesions to hepatocellular carcinoma in rats / C. Frau, R. Loi, A. Petrelli [et al.] // Hepatology. -2015. - Vol.61, №1. - P. 249-259.

81. Fridman, W.H. The immune contexture in cancer prognosis and treatment / W.H. Fridman, L. Zitvogel, C. Sautes-Fridman, G. Kroemer // Nat Rev Clin Oncol. -2017. - Vol.14, №12. - P. 717- 734.

82. Galea, L.A. Sex differences in dendritic atrophy of CA3 pyramidal neurons in response to chronic restraint stress / L.A. Galea, B.S. McEwen, P. Tanapat [et al.] // Neuroscience. - 1997. - Vol.81, №3. - P. 689-697.

83. Gallo, V. Diagnostics of Primary Immunodeficiencies through Next-Generation Sequencing / V. Gallo, .G. Dotta, L Giardino [et al.] // Front Immunol. - 2016. - Vol.7.

- P. 466.

84. Garcia, M.R. The impact of aging on innate and adaptive immunity in the human female genital tract / M.R. Garcia, M.V. Patel, Z. Shen, C.R. Wira // Aging Cell. -2021. - Vol.20, №5. - P. 13361.

85. Garrel, G. Anti-Müllerian hormone: a new actor of sexual dimorphism in pituitary gonadotrope activity before puberty / G. Garrel, C. Racine, D. L'Hôte [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Vol.6. - P. 23790.

86. Gathmann, B. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodefi-ciency / B. Gathmann, N. Mahlaoui, L. Gerard [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol.134. - P. 116-126.

87. Gauthier, B. R. Thyroid hormones in diabetes, cancer, and aging / B. R. Gauthier, A. Sola-García, M. Á. Cáliz-Molina [et al.] // Aging cell. - 2020. - Vol.19, №11. - P. 13260.

88. Geran, R.I. Protocol for screening agents and natural products against animal tumors and other biological systems / R.I. Geran, N.H. Greenberg, M.M. Macdonald // Cancer Chemother. Rep. - 1972. - Vol.3, №2. - P. 9-11.

89. Gray, J.D. Dynamic plasticity: the role of glucocorticoids, brain-derived neurotrophic factor and other trophic factors / J.D. Gray, T.A. Milner, B.S. McEwen // Neuroscience. - 2013. - Vol. 239. - P. 214-227.

90. Haas, O.A. Primary immunodeficiency and cancer predisposition revisited: embedding two closely related concepts into an integrative conceptual framework / O.A. Haas // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. - P. 3136.

91. Habib, K.E. Neuroendocrinology of stress / K.E. Habib, P.W. Gold, G.P. Chrousos // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2001. - Vol.30, №3. - P. 695-728.

92. Hamano, Y. Physiological levels of tumstatin, a fragment of collagen IV alpha3 chain, are generated by MMP-9 proteolysis and suppress angiogenesis via alphaV beta3 integrin / Y. Hamano, M. Zeisberg, H. Sugimoto [et al.] // Cancer cell. - 2003. - Vol.3, №6. - P. 589-601.

93. Hammer, J.A. Origin, Organization, Dynamics, and Function of Actin and Actomyosin Networks at the T Cell Immunological Synapse / J.A. Hammer, J.C. Wang, M. Saeed, A.T. Pedrosa // Annu Rev. Immunol. - 2019. - Vol.37. - P. 201-224.

94. Hare, B.D. Optogenetic stimulation of medial prefrontal cortex Drd1 neurons produces rapid and long-lasting antidepressant effects / B.D. Hare, R. Shinohara, R.J. Liu [et al.] // Nat. Commun. - 2019. - Vol.10, №1. - P. 223.

95. Hauck, F. Intrinsic and extrinsic causes of malignancies in patients with primary immunodeficiency disorders / F. Hauck, R. Voss, C. Urban, M.G. Seidel // J. Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol.141, №1. - P. 59-68.

96. He, Y. Changes in smoking behavior and subsequent mortality risk during a 35-year follow-up of a cohort in Xian, China / Y. He, B. Jiang, L.S. Li // Am. J. Epidemiol. - 2014. - Vol.179. - P. 1060-1070.

97. Herbison, A.E. Control of puberty onset and fertility by gonadotropin-releasing hormone neurons / A.E. Herbison // Nat. Rev. Endocrinol. - 2016. - Vol.12, №8. - P. 452-466.

98. Ho, H.E. Non-infectious complications of common variable immunodeficiency: updated clinical spectrum, sequelae, and insights to pathogenesis / H.E. Ho, C. Cunningham-Rundles // Front Immunol. - 2020. - Vol.11. - P. 149.

99. Hondermarck, H. The Sympathetic Nervous System Drives Tumor Angiogenesis / H. Hondermarck, P. Jobling // Trends Cancer. - 2018. - Vol.4, №2. - P. 93-94.

100. Hsu, C.C. Interplay of N-cadherin and matrix metalloproteinase 9 enhances human nasopharyngeal carcinoma cell invasion / C.C. Hsu, S.F. Huang, J.S. Wang [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol.16. - P. 800.

101. Hsu, H.T., Mace E.M., Carisey A.F., Viswanath D., Christakou A.E., Wiklund M. NK cells converge lytic granules to promote cytotoxicity and prevent bystander killing / H.T. Hsu, E.M. Mace, A.F. Carisey [et al.] // J. Cell. Biol. - 2016. - Vol.215, №6. - P. 875-889.

102. Jackson, M. The stress of life: a modern complaint? / M. Jackson // Lancet. -2014. - Vol.383, №9914. - P. 300-301.

103. Jonkman-Berk, B.M. Primary immunodeficiencies in the Netherlands: national patient data demonstrate the increased risk of malignancy / B.M. Jonkman-Berk, J.M. Van Den Berg, I.J. Ten Berge [et al.] // Clin. Immunol. - 2015. - Vol.156, №2. - P. 154-162.

104. Josephy-Hernandez, S. Neurotrophin receptor agonists and antagonists as therapeutic agents: an evolving paradigm / S. Josephy-Hernandez, S. Jmaeff, I. Pirvulescu [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2017. - Vol.97. - P. 139-155.

105. Kamin, H.S. Cortisol and DHEA in development and psychopathology / H.S. Kamin, D.A. Kertes // Horm Behav. - 2017. - Vol.89. - P. 69-85.

106. Kandasamy, R. The pharmacology of nociceptor priming / R. Kandasamy, T.J Price // Handb Exp. Pharmacol. - 2015. - Vol.227. - P. 15-37.

107. Kebudi, R. Primary immunodeficiency and cancer in children; a review of the literature / R. Kebudi, A. Kiykim, M.K. Sahin // Curr Pediatr Rev. - 2019. - Vol.15. -P. 245-250.

108. Keefe, K.M. Targeting Neurotrophins to Specific Populations of Neurons: NGF, BDNF, and NT-3 and Their Relevance for Treatment of Spinal Cord Injury / K.M. Keefe, I.S. Sheikh, G.M. Smith // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol.18, №3. - P. 548.

109. Kelland, L.R. «Of mice and men»: values and liabilities of the athymic nude mouse model in anticancer drug development / Kelland, L.R. // Eur. J. Cancer. - 2004. - Vol.40, №6. - P. 827-836.

110. Kessenbrock, K. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment / K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Werb // Cell. - 2010. - Vol.141, №1. - P. 52-67.

111. Khaas, O.A. Revisiting primary immunodeficiency and cancer predisposition: incorporating two closely related concepts into an integrative conceptual framework / O.A. Khaas // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. - P. 3136.

112. Khalil, M. Malignancies in immune deficiencies / M. Khalil, A.C. Przespolewski, B.H. Segal // Biology, Medicine. - 2020.

113. Kiaee, F. Malignancy in common variable immunodeficiency: a systematic review and meta-analysis / F. Kiaee, G. Azizi, H. Rafiemanesh [et al.] // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2019. - Vol.15, №10. - P. 1105-1113.

114. Kim, E. Y. Serum concentration of thyroid hormones in abnormal and euthyroid ranges and breast cancer risk: A cohort study / E.Y. Kim, Y. Chang, K.H. Lee [et al.] // International Journal of Cancer. - 2019. - Vol.145. - P. 3257-3266.

115. Kim-Fuchs, C. Chronic stress accelerates pancreatic cancer growth and invasion: a critical role for beta-adrenergic signaling in the pancreatic microenvironment / C.

Kim-Fuchs, C.P. Le, M.A. Pimentel [et al.] // Brain Behav Immun. - 2014. - Vol.40. -P. 40-47.

116. Klein Sabra, L. Sex differences in immune responses / L. Klein Sabra, L. Flanagan Katie // Nature Reviews Immunology. - 2016. - Vol.16. - P. 626 - 638.

117. Kralickova, P. CVID-Associated Tumors: czech Nationwide Study Focused on Epidemiology, Immunology, and Genetic Background in a Cohort of Patients With CVID / P. Kralickova, T. Milota, J. Litzman [et al.] // Front Immunol. - 2019. - Vol.9.

- P. 3135.

118. Kuczynski, E.A. Vessel co-option in cancer / E.A. Kuczynski, P.B. Vermeulen, F. Pezzella [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2019. - Vol.16, №8. - P. 469-493.

119. Lewis, A.M.Jr. Regulatory implications of neoplastic cell substrate tumorigenicity / A.M.Jr. Lewis // U.S. Food and Drug Administration. - 2005. - P. 31.

120. Li, Y. Role of MMP-9 in epithelial-mesenchymal transition of thyroid cancer / Y. Li, J. He, F. Wang [et al.] // World journal of surgical oncology. - 2020. - Vol.18, №1.

- P. 181.

121. Liu, Z. Clinical analysis of 152 cases of multiple primary malignant tumors in 15,398 patients with malignant tumors / Z. Liu, C. Liu, W. Guo [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol.10, №5. - P. 0125754.

122. Liu, Y.C. Molecular functions of thyroid hormone signaling in regulation of cancer progression and anti-apoptosis / Y.C. Liu, C.T. Yeh, K.H. Lin // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol.20, №20. - P. 4986.

123. Lopez-Noriega, L. Inadequate control of thyroid hormones sensitizes to hepatocarcinogenesis and unhealthy aging / L. Lopez-Noriega, V. Capilla-González, N. Cobo-Vuilleumier [et al.] // Aging. - 2019. - Vol. 11. - P. 7746-7779.

124. Lu, C. Patterns and functional implications of rare germline variants across 12 cancer types / C. Lu, M. Xie, M.C. Wendl // Nat Commun. - 2015. - Vol.6. - P. 10086.

125. Lugano, R. Tumor angiogenesis: causes, consequences, challenges and opportunities / R. Lugano, M. Ramachandran, A. Dimberg // Cellular and molecular life sciences. - 2020. - Vol.77, №9. - P. 1745-1770.

126. Lund, T.D. Androgen inhibits, while oestrogen enhances, restraint-induced activation of neuropeptide neurones in the paraventricular nucleus of the hypothalamus / T.D. Lund, D.J. Munson, M.E. Haldy, R.J. Handa // J. Neuroendocrinol. - 2004. -Vol.16, №3. - P. 272-278.

127. Lv, M. Clinical analysis and prognosis of synchronous and metachronous multiple primary malignant tumors / M. Lv, X. Zhang, Y. Shen [et al.] // Medicine. -2017. - Vol.96, №17. - P. 6799.

128. Mancini, A. Thyroid Hormones, Oxidative Stress, and Inflammation / A. Mancini, C. Di Segni, S. Raimondo [et al.] // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol.2016. -P. 6757154.

129. Martínez-Iglesias, O. Hypothyroidism enhances tumor invasiveness and metastasis development / O. Martínez-Iglesias, S. García-Silva, J. Regadera, A. Aranda // PLoS One. - 2009. - Vol.4, №7. - P. 6428.

130. Martinez-Lostao, L. How Do Cytotoxic Lymphocytes Kill Cancer Cells? / L. Martinez-Lostao, A. Anel, J. Pardo // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol.21, №22. - P. 5047-5056.

131. Mastio, J. Higher Incidence of B Cell Malignancies in Primary Immunodeficiencies: A Combination of Intrinsic Genomic Instability and Exocytosis Defects at the Immunological Synapse / J. Mastio, M.B. Saeed, H. Wurzer [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol.11. - P. 581119.

132. Mayo, Y.Y. Biological characterization of the subcutaneously implanted Lewis lung tumor / Y.Y. Mayo // Cancer Chemother. Rep. - 1972. - Vol.3, №1. - P. 325-330.

133. Mayor, P.C. Cancer in primary immunodeficiency diseases: Cancer incidence in the United States Immune Deficiency Network Registry / P.C. Mayor, K.H. Eng, K.L. Singel [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol.141, №3. - P. 1028-1035.

134. Metcalfe, C. The role of self-reported stress in the development of breast cancer and prostate cancer: a prospective cohort study of employed males and females with 30 years of follow-up / C. Metcalfe, G. Davey Smith, J. Macleod, C. Hart // Eur. J. Cancer. - 2007. - Vol.43, №6. - P. 1060-1065.

135. Michopoulou, A. A novel mechanism in wound healing: Laminin 332 drives MMP9/14 activity by recruiting syndecan-1 and CD44 / A. Michopoulou, M. Montmasson, C. Garnier [et al.] // Matrix. Biol. - 2020. - Vol.94. - P. 1-17.

136. Minnone, G. NGF and Its Receptors in the Regulation of Inflammatory Response / G. Minnone, F. De Benedetti, L. Bracci-Laudiero // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol.18, №5. - P. 1028.

137. Mitkov, M. III Steroid hormone influence on melanomagenesis / M. Mitkov, R. Joseph, J. Copland // Mol. Cell. Endocrinol. - 2015. - Vol.417. - P. 94-102.

138. Mora Huertas, A.C. Molecular-level insights into aging processes of skin elastin / A.C. Mora Huertas, C.E. Schmelzer, W. Hoehenwarter [et al.] // Biochimie. - 2016. -Vol.128-129. - P. 163-173.

139. Moradian, H. Combining NT3-overexpressing MSCs and PLGA microcarriers for brain tissue engineering: A potential tool for treatment of Parkinson's disease / H. Moradian, H. Keshvari, H. Fasehee [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2017. - Vol.76. - P. 934-943.

140. Mortaz, E. Cancers related to immunodeficiencies: update and perspectives / E. Mortaz, P. Tabarsi, D. Mansouri [et al.] // Front Immunol. - 2016. - Vol.20, №7. - P. 365.

141. Morvillo, V. Androgen receptors in human melanoma cell lines IIB-MEL-LES and IIB-MEL-IAN and in human melanoma metastases / V. Morvillo, I.A. Lüthy, A.I. Bravo [et al.] // Melanoma Res. - 2002. - Vol.12. - P. 529-538.

142. Moses, H. L. The Discovery and Early Days of TGF-ß: A Historical Perspective / H.L. Moses, A.B. Roberts, R. Derynck // Cold Spring Harbor perspectives in biology. -2016. - Vol.8, №7. - P. 021865.

143. Moy, J.K. Temporal and sex differences in the role of BDNF/TrkB signaling in hyperalgesic priming in mice and rats. / J.K. Moy, T. Szabo-Pardi, D.V. Tillu [et al.] // Neurobiol Pain. - 2018. - Vol.5. - P. 100024.

144. Mu, J. Dopamine receptor D2 is correlated with gastric cancer prognosis / J. Mu, W. Huang, Z. Tan [et al.] // Oncol Lett. - 2017. - Vol.13, №3. - P. 1223-1227.

145. Murinova, J. The Evidence for Altered BDNF Expression in the Brain of Rats Reared or Housed in Social Isolation: A Systematic Review / J. Murinova, N. Hlavacova, M. Chmelova, I. Riecansky // Frontiers in behavioral neuroscience. - 2017. - Vol.11. - P. 101.

146. Nijs, J. Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target? / J. Nijs, M. Meeus, J. Versijpt [et al.] // Expert Opin. Ther. Targets. - 2015. - Vol.19. -P. 565-576.

147. Ntellas, P. Old Player-New Tricks: Non Angiogenic Effects of the VEGF/VEGFR Pathway in Cancer / P. Ntellas, L. Mavroeidis, S. Gkoura [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol.12, №11. - P. 3145.

148. Odnoletkova, I. The burden of common variable immunodeficiency disorders: a retrospective analysis of the European Society for Immunodeficiency (ESID) registry data / I. Odnoletkova, G. Kindle, I. Quinti [et al.] // Orphanet. J. Rare Dis. - 2018. -Vol.13, №1. - P. 201.

149. Oyola, M.G. Hypothalamic-pituitary-adrenal and hypothalamic-pituitary-gonadal axes: sex differences in regulation of stress responsivity / M.G. Oyola, R.J. Handa // Stress (Amsterdam, Netherlands). - 2017. - Vol.20, №5. - P. 476-494.

150. Palles, C. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas / C. Palles, J.B. Cazier, K.M. Howarth // Nat Genet. - 2013. - Vol.45. - P. 136-144.

151. Patel, S. Estrogen: the necessary evil for human health, and ways to tame it Biomed / S. Patel, A. Homaei, A.B. Raju, B.R. Meher // Pharmacother. - 2018. -Vol.102. - P. 403-411.

152. Pedini, V. Incidence of malignancy in patients with common variable immunodeficiency according to therapeutic delay: an Italian retrospective, monocentric cohort study / V. Pedini, J.U. Verga, I. Terrenato [et al.] // Allergy, asthma, and clinical immunology: official journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology. - 2020. - Vol.16. - P. 54.

153. Pego, E.R. Molecular basis of the effect of MMP-9 on the prostate bone metastasis: a review / E.R. Pego, I. Fernández, M.J. Núñez // Urol. Oncol. - 2018. -Vol.36. - P. 1078143918300851.

154. Peng, C. Synchronous primary sigmoid colon cancer and primary thyroid cancer followed by a malignant tumor of the kidney: Case report of multiple primary cancer and review of the literature / C. Peng, Z. Li, H. Gao [et al.] // Oncology letters. - 2019.

- Vol.17, №2. - P. 2479-2484.

155. Perez, E.E. Update on the use of immunoglobulin in human disease: a review of evidence / E.E. Perez, J.S. Orange, F. Bonilla [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. -2017. - Vol.139. - P. 1-46.

156. Petrella, C. Involvement of Bradykinin Receptor 2 in Nerve Growth Factor Neuroprotective Activity / C. Petrella, M.T. Ciotti, R. Nistico [et al.] // Cells. - 2020. -Vol.9, №12. - P. 2651.

157. Picard, C. International union of immunological societies: 2017 primary immunodeficiency diseases committee report on inborn errors of immunity / C. Picard, H. Bobby Gaspar, W. Al-Herz [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2018. - Vol.38. -P. 96-128.

158. Pinter, M. The impact of thyroid hormones on patients with hepatocellular carcinoma / M. Pinter, L. Haupt, F. Hucke [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol.12. - P. 0181878.

159. Pinto-Mariz, F. Failure of immunological competence: when to suspect? / F. Pinto-Mariz // J. Pediatr (Rio J). - 2021. - Vol.97, №l. - P. 34-38.

160. Poojary, R. Assessment of monoamine neurotransmitters in the cortex and cerebellum of gamma-irradiated mice: A neuromodulatory role of Cynodon dactylon / R. Poojary, N.A. Kumar, R. Kumarchandra [et al.] // Journal of carcinogenesis. - 2020.

- Vol.19. - P. 6.

161. Price, T.J. Commonalities between pain and memory mechanisms and their meaning for understanding chronic pain / T.J. Price, K.E. Inyang // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2015. - Vol.131. - P. 409-434.

162. Pujada, A. Matrix metalloproteinase MMP9 maintains epithelial barrier function and preserves mucosal lining in colitis associated cancer / A. Pujada, L. Walter, A. Patel [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol.8. - P. 94650-94665.

163. Radisky, E.S. Matrix metalloproteinase-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer / E.S. Radisky, D.C. Radisky // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. - 2010. - Vol.15. - P. 201-212.

164. Ramaswamy, S. Endocrine control of spermatogenesis: Role of FSH and LH/ testosterone / S. Ramaswamy, G.F. Weinbauer // Spermatogenesis. - 2015. - Vol.4, №2. - P. 996025.

165. Rege, J. Circulating 11-oxygenated androgens across species / J. Rege, S. Garber, A.J. Conley [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2019. - Vol.190. - P. 242-249.

166. Reinhard, S.M. A delicate balance: role of MMP-9 in brain development and pathophysiology of neurodevelopmental disorders / S.M. Reinhard, K. Razak, I.M. Ethell // Front Cell Neurosci. - 2015. - Vol.9. - P. 280.

167. Renzi, S. Primary immunodeficiencies and their associated risk of malignancies in children: an overview / S. Renzi, K.P.S. Langenberg-Ververgaert, N. Waespe [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 2020. - Vol.179. - P. 689-697.

168. Resnick, E.S. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades / E.S. Resnick, E.L. Moshier, J.H. Godbold, C. Cunningham-Rundles // Blood. - 2012. - Vol.119. - P. 1650-1657.

169. Rezaei, N. Common presentations and diagnostic approaches / N. Rezaei, Ed. Vires, E. Gambieri [et al.] // Biology, Medicine. - 2020.

170. Rezai, N. General views and diagnostic approaches / N. Rezaei, E. Gambieri, I. Mates [et al.] // Biology, Medicine. - 2020.

171. Riaz, I.B. A systematic review on predisposition to lymphoid (B and T cell) neoplasias in patients with primary immunodeficiencies and immune dysregulatory disorders (inborn errors of immunity) / I.B. Riaz, W. Faridi, M.M. Patnaik, R.S. Abraham // Front Immunol. - 2019. - Vol.10. - P. 777.

172. Rigas, A. Hypothalamic dysfunction in heart failure: pathogenetic mechanisms and therapeutic implications / A. Rigas, D. Farmakis, G. Papingiotis [et al.] // Heart Fail Rev. - 2018. - Vol.23, №1. - P. 55-61.

173. Rocco, M. L. Nerve Growth Factor: Early Studies and Recent Clinical Trials / M.L. Rocco, M. Soligo, L. Manni, L. Aloe // Current neuropharmacology. - 2018. -Vol.16, №10. - P. 1455-1465.

174. Rubin, J. B. Sex differences in cancer mechanisms / J.B. Rubin, J.S. Lagas, L. Broestl [et al.] // Biology of sex differences. - 2020. - Vol.11, №1. - P. 17.

175. Rubio, D. Spontaneous human adult stem cell transformation / D. Rubio, J. Garcia-Castro, M.C. Martin [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol.65. - P. 3035-3039.

176. Saadia, Z. Follicle Stimulating Hormone (LH: FSH) Ratio in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) - Obese vs. Non- Obese Women / Z. Saadia // Medical archives (Sarajevo, Bosnia and Herzegovina). - 2020. - Vol.74, №4. - P. 289-293.

177. Sahu, P. Pharmacological activities of dehydroepiandrosterone: A review / P. Sahu, B. Gidwani, H.J. Dhongade // Steroids. - 2020. - Vol.153. - P. 108507.

178. Santos, M.C. Inhibition of human pulpal gelatinases (MMP-2 and MMP-9) by zinc oxide cements / M.C. Santos, A.P. de Souza, R.F. Gerlach [et al.] // J. Oral. Rehabil. - 2010. - Vol.31. - P. 660-664.

179. Sekaninova, N. Role of Neuroendocrine, Immune, and Autonomic Nervous System in Anorexia Nervosa-Linked Cardiovascular Diseases / N. Sekaninova, L. Bona Olexova, Z. Visnovcova [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2020. -Vol.21, №19. - P. 7302.

180. Severini, C. Nerve growth factor derivative NGF61/100 promotes outgrowth of primary sensory neurons with reduced signs of nociceptive sensitization / C. Severini, P. Petrocchi Passeri, M.T. Ciotti [et al.] // Neuropharmacology. - 2017. - Vol.117. - P. 134-148.

181. Shaik, F. Structural Basis for Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Activation and Implications for Disease Therapy / F. Shaik, G.A. Cuthbert, S. Homer-Vanniasinkam [et al.] // Biomolecules. - 2020. - Vol.10, №12. - P. 1673.

182. Sheng, J. A. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: Development, Programming Actions of Hormones, and Maternal-Fetal Interactions / J.A. Sheng, N.J. Bales, S.A. Myers [et al.] // Frontiers in behavioral neuroscience. - 2021. - Vol.14. - P. 601939.

183. Silva, M. New insights into anti-Mullerian hormone role in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and neuroendocrine development / M. Silva, P. Giacobini // Cellular and molecular life sciences. - 2021. - Vol.78, №1. - P. 1-16.

184. Sinha, R.A. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism / R.A. Sinha, B.K. Singh, P.M. Yen // Nat Rev Endocrinol. - 2018. - Vol.14, №5. - P. 259269.

185. Sollberger, S. How to use and interpret hormone ratios / S. Sollberger, U. Ehlert // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - Vol.63. - P. 385-397.

186. Solowiej, J. Substrate-specific conformational regulation of the receptor tyrosine kinase VEGFR2 catalytic domain / J. Solowiej, J.H. Chen, H.Y. Zou [et al.] // ACS Chem. Biol. - 2013. - Vol.8. - P. 978-986.

187. Stocco, D.M. StAR protein and the regulation of steroid hormone biosynthesis / Stocco, D.M. // Annu Rev Physiol. - 2001. - Vol.63. - P. 193-213.

188. Sullivan, K.E. USIDNET: a strategy to build a community of clinical immunologists / K.E. Sullivan, J.M. Puck, L.D. Notarangelo [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2014. - Vol.34, №4. - P. 428-435.

189. Surman, M. Stress and its molecular consequences in cancer progression / M. Surman, M.E. Janik // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2017. - Vol.71, №0. - P. 485-499.

190. Susswein, L.R. Pathogenic and likely pathogenic variant prevalence among the first 10,000 patients referred for next-generation cancer panel testing / L.R. Susswein, M.L. Marshall // Genet Med. - 2016. - Vol.18. - P. 823-832.

191. Takahashi, H. Shibuya. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions / H. Takahashi, M. Shibuya // Clin. Sci. (Lond.). - 2005. - Vol.109. - P. 227-241.

192. Tangye, S.G. Human Inborn Errors of Immunity. 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee / S.G. Tangye, W. Al-Herz, A. Bousfiha [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2020.

- Vol.40, №1. - P. 24-64.

193. Tanjak, P. Risks and cancer associations of metachronous and synchronous multiple primary cancers: a 25-year retrospective study / P. Tanjak, B. Suktitipat, N. Vorasan [et al.] // BMC cancer. - 2021. - Vol.21, №1. - P. 1045.

194. Teixeira, L. Defective migration of neuroendocrine GnRH cells in human arrhinencephalic conditions / L. Teixeira, F. Guimiot, C. Dodé [et al.] // J. Clin. Invest.

- 2010. - Vol.120, №10. - P. 3668-3672.

195. Thaker, P.H. Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma / P.H. Thaker, L.Y. Han, A.A. Kamat [et al.] // Nat Med. -2006. - Vol.12, №8. - P. 939-944.

196. Thaventhiran, J. Whole-genome sequencing of a sporadic primary immunodeficiency cohort / J. Thaventhiran, H. Lango Allen, O.S. Burren [et al.] // Nature. - 2020. - Vol.583, №7814. - P. 90-95.

197. Tiri, A. Inborn Errors of Immunity and Cancer / A. Tiri, R. Masetti, F. Conti [et al.] // Biology (Basel). - 2021. - Vol.10, №4- P. 313.

198. Tran, T.V. Thyroid dysfunction and cancer incidence: A systematic review and meta-analysis / T.V. Tran, C.M. Kitahara, F. de Vathaire [et al.] // Endocrine-related Cancer. - 2020. - Vol.27, №4. - P. 245-259.

199. Tseng, F.-Y. Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for cancer mortality in adult Taiwanese-a 10 years population-based cohort / F.-Y. Tseng, W.-Y. Lin, C.-I. Li [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10. - P. 0122955.

200. Vajdic, C.M. Are antibody deficiency disorders associated with a narrower range of cancers than other forms of immunodeficiency? / C.M. Vajdic, L. Mao, M.T. van Leeuwen [et al.] // Blood. - 2010. - Vol.116, №8. - P. 1228-1234.

201. Vogt, A. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review / A. Vogt, S. Schmid, K. Heinimann [et al.] // ESMO Open. - 2017. - Vol.2, №2. - P. 000172.

202. Watanabe, M. The role of GABA in the regulation of GnRH neurons / M. Watanabe, A. Fukuda, J. Nabekura // Front Neurosci. - 2014. - Vol.8. - P. 387.

203. Weissenrieder, J.S. Cancer and the Dopamine D2 Receptor: A Pharmacological Perspective / J.S. Weissenrieder, J.D. Neighbors, R.B. Mailman, R.J. Hohl // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2019. - Vol.370, №1. - P. 111-126.

204. Weissman, S. Diagnosis of Primary Colorectal Carcinoma with Primary Breast Cancer: Associations or Connections? / S. Weissman, J. Sebrow, H.H. Gonzalez [et al.] // Cureus. - 2019. - Vol.11, №3. - P. 4287.

205. Williams-Brown, M.Y. The effect of tamoxifen and raloxifene on estrogen metabolism and endometrial cancer risk / M.Y. Williams-Brown, S.M. Salih, X. Xu [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2011. - Vol. 126. - P. 78-86.

206. Wira, C.R. The role of sex hormones in immune protection of the female reproductive tract / C.R. Wira, M. Rodriguez-Garcia, M.V. Patel // Nature Reviews Immunology. - 2015. - Vol.15. - P. 217-230.

207. Wurzer, H. Actin Cytoskeleton Straddling the Immunological Synapse between Cytotoxic Lymphocytes and Cancer Cells / H. Wurzer, C. Hoffmann, A. Al Absi, C. Thomas // Cells. - 2019. - Vol.8, №5. - P. 463.

208. Xin, W. Myelin plasticity: sculpting circuits in learning and memory / W. Xin, J.R. Chan // Nat. Rev. Neurosci. - 2020. - Vol.21, №12. - P. 682-694.

209. Xiong, J. Survival between synchronous and non-synchronous multiple primary cutaneous melanomas-a SEER database analysis / J. Xiong, Y. Su, Z. Bing, B. Zhao // Peer J. - 2020. - Vol.8. - P. 8316.

210. Xu, S. Opposite estrogen effects of estrone and 2-hydroxyestrone on MCF-7 sensitivity to the cytotoxic action of cell growth, oxidative stress and inflammation activity / S. Xu, J. Sun, Y. Zhang [et al.] // Ecotoxicol. Environ Saf. - 2021. - Vol.209. - P. 111754.

211. Xu, X.R. Activation of dopaminergic VTA inputs to the mPFC ameliorates chronic stress-induced breast tumor progression / X.R. Xu, Q. Xiao, Y.C. Hong [et al.] // CNS neuroscience & therapeutics. - 2021. - Vol.27, №2. - P. 206-219.

212. Yan, J.-D. Expression and prognostic significance of VEGFR-2 in breast cancer / J.-D. Yan, Y. Liu, Z.-Y. Zhang [et al.] // Pathol.-Res. Pr. - 2015. - Vol.211. - P. 539543.

213. Yang, S.M. Neuron class-specific responses govern adaptive myelin remodeling in the neocortex / S.M. Yang, K. Michel, V. Jokhi [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 370, №6523. - P. 2109.

214. Yen, C.C. Mediation of the inhibitory effect of thyroid hormone on proliferation of hepatoma cells by transforming growth factor-beta / C.C. Yen, Y.H. Huang, C.Y. Liao [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol.36, №1. - P. 9-21.

215. Young, J. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism / J. Young, C. Xu, G.E. Papadakis [et al.] // Endocr Rev. - 2019. - Vol.40, №2. - P. 669-710.

216. Yun, H.R. Double primary malignancy in colorectal cancer patients: MSI is the useful marker for predicting double primary tumors / H.R. Yun, L.J. Yi, Y.K. Cho // Int. J. Colorectal Dis. - 2009. - Vol.24. - P. 369-375.

217. Zahalka, A.H. Adrenergic nerves activate an angio-metabolic switch in prostate cancer / A.H. Zahalka, A. Arnal-Estapé, M. Maryanovich [et al.] // Science. - 2017. -Vol.358, №6361. - P. 321-326.

218. Zambrano, A. The thyroid hormone receptor ß induces DNA damage and premature senescence / A. Zambrano, V. Garcia-Carpizo, M.E. Gallardo [et al.] // J. Cell. Biol. - 2014. - Vol.204, №1. - P. 129-146.

219. Zariffard, M.R. Cleavage/alteration of interleukin-8 by matrix metalloproteinase-9 in the female lower genital tract / M.R. Zariffard, K. Anastos, A.L. French [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10. - P. 0116911.

220. Zavala, E. Dynamic Hormone Control of Stress and Fertility / E. Zavala, M. Voliotis, T. Zerenner [et al.] // Frontiers in physiology. - 2020. - Vol.11. - P. 598845.

221. Zhang, X. Chronic stress promotes gastric cancer progression and metastasis: an essential role for ADRB2 / X. Zhang, Y. Zhang, Z. He [et al.] // Cell. Death. Dis. -2019. - Vol.10, №11. - P. 788.

222. Zhi, X. Adrenergic modulation of AMPK-dependent autophagy by chronic stress enhances cell proliferation and survival in gastric cancer / X. Zhi, B. Li, Z. Li [et al.] // Int. J. Oncol. - 2019. - Vol.54, №5. - P. 1625-1638.