Некоторые биологические аспекты противоопухолевого действия производного бензимидазола на моделях рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шевченко Наталья Алексеевна

• Шевченко Наталья Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Шевченко Наталья Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ЛЕГКОГО И ПЕРСПЕКТИВАХ ЕГО ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ (обзор литературы)

1.1 Современные представления об эпидемиологии, этиологии и лечении рака легкого

1.2 Применение производных бензимидазола в противоопухолевой терапии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика дизайна исследования

2.2 Общая характеристика исследуемого вещества

2.3 Общая характеристика I этапа эксперимента

2.4 Статистические методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ДИГИДРОБРОМИДА 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО [ 1,2-A] БЕНЗИМИДАЗОЛА (РУ-185) IN VITRO И IN VIVO

3.1 Исследование цитотоксической активности дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-a] бензимидазола in vitro

3.2 Определение острой токсичности дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-a] бензимидазола (РУ-185) in vivo

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ДИГИДРОБРОМИДА 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО [ 1,2-A] БЕНЗИМИДАЗОЛА НА МОДЕЛЯХ РАКА ЛЕГКОГО

4.1 Изучение противоопухолевого действия дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-a]

бензимидазола (РУ-185) на сингенной модели эпидермоидной карциномы легких Льюиса (LLC)

4.2 Изучение противоопухолевого действия дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-a] бензимидазола на ксеногенных CDX моделях рака легкого на иммунодефицитных мышах линии Balb/с Nude

4.3 Изучение противоопухолевого действия дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-a] бензимидазола на ксеногенных PDX моделях рака легкого на иммунодефицитных мышах линии Balb/с Nude

4.4 Иммуногистохимическая оценка возможных механизмов противоопухолевого действия дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-a] бензимидазола (РУ-185)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые биологические аспекты противоопухолевого действия производного бензимидазола на моделях рака легкого»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации

Многочисленные исследования современной онкологии, направленные на изучение механизмов опухолевого роста и прогрессирования злокачественных новообразований, закладывают фундаментальную основу поиска мишеней для терапии. Несмотря на широкий спектр современных препаратов для лекарственной терапии рака, до настоящего времени существует проблема их высокой токсичности, что обусловливает поиск противоопухолевых агентов, которые избирательно подавляют или ингибируют рост неопластических клеток (Комарова Е.Ф., 2011; Кит О.И., 2014; Кит О.И. и соавт., 2015; 2019). Согласно клиническим рекомендациям, стандартом лечения немелкоклеточного рака легкого является хирургическое с последующей химиолучевой терапией, в качестве химиотерапевтического лечения широко применяются препараты платины. Наряду с этим, продолжается поиск других фармакологических субстанций, которые будут эффективны в терапевтических целях для лечения рака легкого.

В течение последних десятилетий сообщалось о многих дериватах бензимидазолов с выраженной противоопухолевой активностью из-за его структурного сходства с встречающимися в природе нуклеотидами (El Rashedy A.A., Aboul-Enein H.Y., 2013). Противоопухолевую активность производных бензимидазолов связывают с их действием на различные киназы, участвующие в клеточном метаболизме, направленным действием в отношении ДНК-топоизомераз и апоптотических белков, а также на ферменты окислительного стресса и т.д. (Спасов AA. и соавт., 2019; Грицкевич А.А. и соавт., 2021; Sabithakala T., Chittireddy V.R.R., 2018; Jia J.J. et al., 2019; Nassar I.F. et al., 2019; Wang Y.T. et al., 2019; Atmaca H. et al., 2020). Исходя из этого, производные бензимидазолов считаются потенциальными противоопухолевыми агентами и их исследование представляется актуальным.

Для изучения специфической противоопухолевой активности новых синтезированных субстанций используют эксперименты in vitro и in vivo.

Применимость in vivo опухолевых моделей зависит от того, насколько точно они соответствуют и воспроизводят человеческие заболевания. Идеальная опухолевая модель должна обладать аналогичными с опухолью человека гистопатологическими особенностями, инициирование и развитие модели должно быть сопряжено с характерными для опухоли человека генами и метаболическими путями, а также прогрессирование модельной опухоли должно протекать по тем же стадиям и вызывать одинаковые физиологические и системные эффекты, что и у человека.

Немаловажным также является, что ответ в модели опухоли должен максимально возможно повторять ответ человеческой опухоли на специфическую терапию и позволять прогнозировать терапевтическую эффективность в онкологической практике. Сингенные опухолевые модели широко применимы в научных исследованиях, однако полностью достоверно не являются опухолями человека. Напротив, ксеногенные опухолевые модели имеют человеческую природу, однако, их недостатком является отсутствие иммунных клеток человека и стромы опухоли, необходимой для изучения процесса метастазирования. Таким образом, при проведении научных исследований наиболее адекватными моделями считаются подкожные ксенографты опухолей человека на иммунодефицитных грызунах, поскольку они отличаются относительной простотой получения для дальнейшей оценки динамики онкогенеза (Трещалина Е.М., 2017). Ксенотрансплантанты, полученные путем имплантации линий опухолевых клеток иммунодефицитным мышам, так называемые CDX-ксенографты (Cell-line Derived Xenograft) легко воспроизводятся, однако по причине избирательной селекции утрачивают свойства первичной опухоли, что сказывается на прогностической значимости доклинических исследований противоопухолевой активности фармакологических субстанций. Ксенотрансплантаты, полученные путем прямой имплантации образцов опухоли от пациентов иммунодефицитным мышам или PDX ксенографты (Patient-Derived Xenograft) более адекватно воспроизводят человеческие опухоли во всей гетерогенности их клеточного состава, поскольку их получают при трансплантации опухолевого материала, взятого от

онкологического пациента непосредственно (Кит О.И., Колесников Е.Н., Максимов А.Ю. и соавт., 2019; Williams S.A. et al., 2013). Поэтому, важное значение при использовании модели для изучения противоопухолевого действия имеет оценка природы и развития опухоли, а также природы соединения, влияние которого необходимо изучить.

Степень разработанности темы исследования

Процесс разработки лекарственного препарата обусловливает необходимость подтверждения безопасности и эффективности нового соединения. В данном аспекте привлекательными для исследования являются соединения бензимидазола, которые сходны по структуре с нуклеиновыми кислотами, в связи с чем обладают широким спектром фармакологической активности, и, в частности, противоопухолевой. В исследованиях установлена также их значительная безопасность (Спасов А.А. и соавт., 2021). Подавление злокачественной трансформации клеток связано со способностью дериватов бензимидазола ингибировать активность киназ контрольной точки деления клетки - check point kinase 2 (Silva-Santisteban M.C. et al., 2013), циклинзависимых киназ (Nassar I.F. et al., 2019), онкогенных киназ MEK1 и PI3K (Van Dort M.E. et al., 2016), ингибировать поли(ЛОР-рибоза)полимеразы (PARP) -1 и -2 (Грицкевич А.А. и соавт., 2021; Atmaca H. et al., 2020), ДНК-топоизомеразы (Galal S.A. et al., 2017).

Исследования обнаружили, что производное бензимидазола за счет механизма ингибирования белков check point kinase 2, которые имеют решающее значение в активации путей передачи сигнала, участвующих в клеточном ответе на повреждения ДНК, может обладать потенциальным противоопухолевым действием (Silva-Santisteban M.C. et al., 2013). Производные бензимидазола участвуют в ингибировании поли(АДФ-рибоза) полимеразы, тем самым подавляя восстановление ДНК и потенцируя цитотоксичность повреждающих ДНК агентов (Penning T.D. et al., 2009). За счет взаимодействия с ДНК посредством электростатических взаимодействий, интеркаляции и связывания с бороздками

бензимидазол останавливает деление клеток (Ali I. et al., 2017; Lee Y.T. et al. 2022).

Непосредственной мишенью противоопухолевых препаратов является белок тубулин, связываясь с которым, они препятствуют его полимеризации и деполимеризации. Современная литература указывает, что производные бензимидазолов ингибируют образование микротрубочек, обладают хорошими фармакокинетическими свойствами и способны преодолеть множественную лекарственную устойчивость во многих клеточных линиях (Torres F.C. et al., 2015; Lee Y.T. et al., 2022). Так, в качестве ингибиторов Р-тубулина выступают производные бензимидазола-2-мочевины, проявляющих цитотоксический эффект для панели раковых клеток человека NCI-H460, Colo205, К562, А431, HepG2, Hela, MDA-MB-435S (Wang W. et al., 2014; Wang Y.T. et al., 2019; Khattab M., 2020). За счет механизма активации компонентов процесса апоптоза производные бензимидазола проявляют выраженную антипролиферативную активность (Kumar P. et al., 2017; Sabithakala T., Chittireddy V.R.R., 2018). Цитотоксический эффект производных бензимидазола был показан в отношении культуры клеток аденокарциномы легких человека A549 в условиях гипоксии за счет активации каспаззависимого апоптоза (Blaszczak-Swi^tkiewicz K. et al., 2014).

В исследованиях показано, что производные бензимидазола относятся к группе соединений, обладающих антиоксидантной и антирадикальной активностью, в связи с чем они также могут проявлять противоопухолевое действие (Спасов А.А. и соавт., 2019). Показано, что действие синтетических субстанций на основе бензимидазола может быть направлено на ферменты, участвующие в антиоксидантной защите (Jia J.J. et al., 2019). Однако, некоторые авторы указывают на проопухолевую активность антиоксидантов, а также их потенции в отношении опухолевой прогрессии (Le Gal K. et al., 2015).

Поскольку производные бензимидазола демонстрируют значительный противоопухолевый потенциал с универсальными механизмами ингибирования роста и развития опухолевых клеток, продолжаются поиск и разработка таргетных высокоэффективных противоопухолевых средств, позволяющих, в том

числе, преодолеть неселективную токсичность и побочные эффекты для лечения злокачественных новообразований.

Цель исследования

Изучить некоторые аспекты противоопухолевого действия дигидробромида2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на различных моделях рака легкого.

Задачи исследования

1 Изучить цитотоксическую активность дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[ 1,2-а]бензимидазола (РУ-185) по отношению к культурам опухолевых клеток человека и животных.

2 Определить токсикометрические показатели для дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на линейных мышах С57/В16 и Balb/c Nude.

3 Исследовать антипролиферативную и антиметастатическую активность дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на метастазирующей в легкое сингенной опухолевой модели карциномы легкого Льюиса.

4 Оценить противоопухолевую активность дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на ксеногенных моделях рака легкого (CDX и PDX модели).

5 Изучить влияние дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на процессы апоптоза и пролиферации PDX-моделей рака легкого.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• исследована цитотоксическая активность дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на культурах опухолевых клеток человека и определена ингибирующая концентрация для культуры аденокарциномы легкого А549;

• определены показатели острой токсичности для дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (РУ-185) при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении мышам линий С57/В16 и Balb/c Nude;

• изучено антипролиферативное и антиметастатическое действие дигидробромида2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на метастазирующей в легкое сингенной опухолевой модели карциномы легкого Льюиса;

• исследовано противоопухолевое действие дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо [ 1,2-а]бензимидазола (РУ-185) на подкожных ксенотрасплантатах аденокарциномы легкого человека А549;

• проведена оценка и выявлены некоторые механизмы противоопухолевой активности дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола на подкожных пациентоподобных моделях аденокарциномы легкого.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные о противоопухолевом действии производного бензимидазола дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-

диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола в отношении аденокарциномы легкого перспективны для проведения дальнейших доклинических его испытаний как потенциального препарата для терапии.

Полученные результаты, которые легли в основу патента Российской Федерации RU 2792144 C1 «Средство, обладающее антипролиферативной и антиметастатической активностью по отношению к карциноме легкого Льюиса при внутрибрюшинном введении», интересны в перспективе разработки нового противоопухолевого средства, обладающего антиметастатическими свойствами.

Воспроизведенные ксеногенные модели аденокарциномы легкого могут быть использованы в доклинических исследованиях новых веществ и препаратов, обладающих потенциальной противоопухолевой активностью.

Методология и методы диссертационного исследования

Методы научного познания и последовательное их применение явились методической основой диссертационной работы, которая выполнялась в дизайне экспериментального исследования на основе большого количества материала с использованием in vitro и in vivo методов исследования, а также патофизиологических, морфологических и статистических методов оценки.

Основное положение, выносимое на защиту

Дигидробромид 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола (РУ-185) проявляет противоопухолевую эффективность в отношении первичных и вторичных новообразований легкого при внутрижелудочном и внутрибрюшинном применении, о чем свидетельствуют высокая цитотоксическая активность, снижение объемов и торможение роста подкожно привитых аллографтов и ксенографтов, а также ингибирующий эффект на метастатическое поражение легких сингенной модели.

Степень достоверности результатов работы

Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне. Достоверность научных положений диссертационной работы подтверждается достаточным для проведенного исследования количеством экспериментальных животных. Проведена статистическая обработка с определением достоверности полученных результатов и системный анализ результатов проведенного исследования, на основе чего сделаны обоснованные выводы и предложены практические рекомендации.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 17 июня 2024 года на заседании Ученого Совета федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Дизайн исследования был лично разработан автором. Диссертант принимал

непосредственное участие на всех этапах осуществления эксперимента, выполнял манипуляции на животных, собирал биологический материал, участвовал в проведении морфологических исследований. Литературный анализ источников информации по теме, статистический анализ полученных результатов также были осуществлены автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 направлений исследований: «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.) паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия

Публикация результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, получен 1 патент Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 118 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 209 источников, в том числе 42 отечественных и 167 зарубежных. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 17 таблицами.

12

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ЛЕГКОГО И ПЕРСПЕКТИВАХ ЕГО ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ (обзор литературы) 1.1 Современные представления об эпидемиологии, этиологии и лечении рака легкого

Рак легкого является одним из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний особенно в развитых странах. Несмотря на существующие высокотехнологические методы выявления и терапии рака легкого, выживаемость при этом заболевании по-прежнему остается ключевой проблемой. Основные причины заключаются в сложности диагностики рака легкого, отличающегося широким многообразием молекулярных и гистологических характеристик (Yoda S. et al., 2019; Chhikara B.S., Paran K., 2023).

Согласно данным мировой статистики GLOBOCAN (gco.iarc.fr) в 2020 году зарегистрировано 19,3 миллионов случаев заболеваемости и 10 миллионов случаев смертности от онкологических заболеваний (Sung H. et al., 2021; Chhikara B.S., Paran K., 2023). Из этого общего числа случаев часто диагностируемым во всем мире является рак молочной железы (2,26 миллиона случаев, 11,7%), рак легких (2,21 миллиона, 11,4%) и рак предстательной железы (1,41 миллиона, 7,3%). Совокупная статистика смертности от рака указывает на то, что в 2020 году основными причинами смерти от рака являются рак легких (1,79 миллиона смертей, 18% от общего числа смертей от рака). В мире рак легких у мужчин выявляется наиболее часто в сравнении с другими злокачественными новообразованиями (в 14,3% случаев), а у женщин рак легких встречается в 8,4% случаев, уступая по статистике раку молочной железы (24,5%) и опережая рак шейки матки (6,5%). У лиц мужского пола больше всего смертей наблюдается от злокачественных опухолей легких (21,5%) (Sung H. et al., 2021).

Сходная картина по статистическим данным характерна для онкологических заболеваний в Российской Федерации. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения РФ

опухоли трахеи, бронхов и легких занимают первое место (16,5%), в меньшем количестве представлены опухоли предстательной железы (14,9%), кожи (кроме меланомы) (9,0%) и желудка (7,3%). Ведущей онкологической патологией у женского населения РФ является рак молочной железы (21,7%). Новообразования трахеи, бронхов и легких составляют 4% и занимают девятое место после новообразований кожи (кроме меланомы) (12,5%), тела матки (8,0%), ободочной кишки (7,4%), шейки матки (5,2%), лимфатической и кроветворной ткани (4,7%), прямой кишки, ректосигмоидного соединения, ануса (4,6%), желудка (4,4%), яичника (4,4%) (Каприн А.Д. и соавт., 2021).

Удельный вес злокачественных новообразований в структуре смертности мужского населения Российской Федерации на 2020 г. составил 14,7% (в 2019 г. -17,6%), женского - 12,6% (2019 г. - 15,2%) (Каприн А.Д. и соавт., 2021). При этом 25,2% случаев смертей у мужчин от злокачественных заболеваний связано с раком трахеи, бронхов, легкого; 10,0% - с опухолями желудка; 8,6% - раком предстательной железы, 6,7% - раком ободочной кишки; 6,2% - раком поджелудочной железы; 5,3% - раком лимфатической и кроветворной ткани; 5,3% - раком прямой кишки. Наибольший удельный вес смертности женщин от злокачественных заболеваний занимают новообразования молочной железы (15,9%) и ободочной кишки (9,7%). Смертность от рака легких среди женщин занимает третье место (7,3%).

Таким образом, на сегодняшний день рак легкого относится к одному из самых распространенных видов злокачественных заболеваний, по данным мировой статистики он занимает второе место среди смертности от онкологии, при этом по статистическим данным РФ за 2020 г. рак легкого занимает первое место в смертности у мужчин и третье место - у женщин.

Рак легкого является гетерогенным заболеванием, что проявляется на молекулярно-генетическом, клеточном и гистологическом уровнях. В основе его гетерогенности лежат не только генетические и эпигенетические механизмы, но и различные негенетические механизмы, опосредованные популяциями стволовых клеток легких и иммунными механизмами (№е1акаП:ап D. et а1., 2015). Так,

исследования на генетически модифицированных моделях мышей позволили доказать существование в легких стволовых клеток, способных к самообновлению регенерирующей легочной паренхимы, бронхиол, альвеол и легочных сосудов (Kajstura J. et al., 2011). Более того, клеточная гетерогенность ткани легких может способствовать формированию опухолей с отличным генетическим составом, что приводит к гетерогенности раковой ткани с момента возникновения опухоли (Chen Z. et al., 2014).

Наконец, при раке легкого сочетание генетических, эпигенетических факторов и факторов микроокружения способствует росту субпопуляций опухолевых клеток, которые могут иметь генетические, эпигенетические и/или фенотипические различия, что приводит к их гетерогенности.

Таким образом, существует несколько мутационных, клеточных и тканевых профилей рака легкого, что послужило основой для выделения его гистотипов, отличных по своим по патологическим, генетическим и клиническим характеристикам (Travis W.D. et al., 2015; Rodríguez-Canales J. et al., 2016; Yoda S. et al., 2019). Современная классификация рака легкого построена с учетом гетерогенности заболевания и выделяет две его группы: мелкоклеточный рак легкого (его встречаемость составляет (15-20%) и немелкоклеточный рак легкого (встречаемость 80-85%) (Rodríguez-Canales J. et al., 2016; Wadowska K. et al., 2018).

Наиболее неблагоприятной формой рака легкого является мелкоклеточный рак, для которого характерны быстрый рост, ранняя генерализация и бессимптомное течение (Cárter B.W. et al., 2014). При мелкоклеточном раке легкого отмечается высокая смертность, большинство пациентов умирает в течение 2-4 месяцев с момента постановки диагноза (Carter B.W. et al., 2014).

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) характеризуется самой высокой частотой мутации в сравнении с другими типами рака легкого и включает разные гистологические подтипы рака, тактика лечения и прогноз которых сопоставимы. Аденокарционома (железистый рак) развивается из мелких бронхов на периферии бронхиального дерева, встречаемость составляет 30-45% от общего числа в

структуре рака легкого (Rodriguez-Canales J. et al., 2016). Для диагностики аденокарциномы легкого применяют иммуногистохимические (ИГХ) маркеры -муцин, напсин А, тиреоидный фактор транскрипции-1 (TTF-1), p63 и цитокератин 5/6 (CK5/6)). Плоскоклеточный рак легкого развивается чаще всего в бронхах 2-4-го порядка и нередко на периферии бронхиального дерева и гистологически определяется как злокачественная эпителиальная опухоль, демонстрирующая кератинизацию или экспрессирующая ИГХ-маркеры плоскоклеточного рака (p40, p63, CK5/6) (Travis W.D. et al., 2015; Rodriguez-Canales J., 2016). В нашей стране, по данным литературы, у пациентов старше 60 лет преобладает именно эта форма рака легких (Имянитов Е.Н. и соавт., 2007).

Отдельно выделяют редкие формы НМРЛ - крупноклеточную карциному и нейроэндокринные опухоли легких. Крупноклеточная карцинома не имеет гистологических или ИГХ-характеристик плоскоклеточного, железистого мелкоклеточного рака лёгкого. Встречаемость данного типа НМРЛ составляет 2,9% от всех случаев рака лёгкого (Dela Cruz C.S. et al., 2011; Travis W.D. et al., 2015; Rodriguez-Canales J. et al., 2016). Нейроэндокринные опухоли легких классифицируются на типичный и атипичный карциноид, и крупноклеточную нейроэндокринную карциному (Travis W.D. et al., 2015).

Рак легкого является результатом многостадийного канцерогенеза с постепенно нарастающими генетическими и эпигенетическими изменениями (Wadowska K. et al., 2018). Основным этиологическим фактором рака легкого является воздействие канцерогенных компонентов табачного дыма. Воздействие ксенобиотиков табачного дыма непосредственно связано с модификацией генетической информации. Поэтому в настоящее время в исследованиях патологических механизмов рака легких приоритетными являются поиски генетических маркеров (Wadowska K. et al., 2018).

На сегодняшний день известно, что при аденокарциноме легкого подвергаются мутации восемнадцать соматических генов (Cancer Genome Atlas Research Network, 2014), такие как KEAP1 и STK11, и мутации генов киназы -ROS1, RET, PRKCB, NTRK, MET и ALK (Stransky et al., 2014). При

плоскоклеточном раке легкого характерны частые амплификации MYC и потеря CDKN2A, RB1 и TP53, а также мутации в генах киназы PRKCB, PRKCA, PKN1, FGR, FGFR1, FGFR2 и FGFR3.

В результате поиска генетических маркеров злокачественных заболеваний, в настоящий момент выделяют следующие генетические изменения при раке легкого: мутации в ряде протоонкогенов, включая KRAS, EGFR, BRAF, PI3K, MEK и HER2; структурные перестройки в генах ALK, ROS1 и, возможно, RET; амплификация протоонкогенов (MET в аденокарциномах, FGFR1 и DDR2 в плоскоклеточных карциномах легких); сверхэкспрессия онкогенных генов микроРНК; инактивация генов-супрессоров опухолей (TSG), включая TP53, RB1, CDKN2A, FHIT, RASSF1A и PTEN; повышенная активность теломеразы (hTERT амплифицируется в 57% случаях немелкоклеточного рака легких) (Shtivelman E. et al., 2014; Lemjabbar-Alaoui H. et al., 2015; Wadowska K. et al., 2020).

Важнейшей задачей современной онкологии является совершенствование существующих, а также разработка новых методов лечения злокачественных новообразований. В настоящее время существует значительное количество химиотерапевтических препаратов (ХТ), однако большинство из них обладают дозозависимым эффектом - при повышении дозы увеличивается и эффективность препарата. При этом увеличивается вероятность возникновения тяжелых токсических реакции у пациента. Кроме того, имеет место развивающаяся в процессе лечения химиорезистентность опухолей.

Действие современных противоопухолевых препаратов направлено как паренхиму опухоли, так и на стромальный компонент. Строма ограничивает опухоль от организма посредством микроокружения, а паренхима опухоли отличается выраженной гетерогенностью и включает сами опухолевые клетки, опухолевые стволовые клетки, клетки с приобретенными стволовыми свойствами, которые через сигнальные молекулы формируют метастатические ниши (Bhome R., 2015). Считается, что инвазия и метастазирование опухоли зависит от стромально-паренхиматозных отношений, а в лекарственной устойчивости играет важную роль опухолевое микроокружение (Blaylock R.L., 2015). Так, например,

при немелкоклеточном раке легкого отмечается его резистентность к таргетному лечению из-за повышенной секреции фактора роста гепатоцитов стромальными фибробластами, стимулируемого опухолевыми клетками (Yamada Т. et а1., 2012).

В связи с этим, будущее противоопухолевой химиотерапии заключается в создании препаратов направленного действия на раковые стволовые клетки и сигнальные пути, задействованные в формировании метастатических ниш. Кроме того, на этапе доклинического изучения эффективности потенциальных противоопухолевых агентов важно изучить их влияние не только на опухолевые клетки клеточных культур, имплантированные гетеро- или ортотопически в организм животных, но и на микроокружение ввиду его значимости для роста опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевченко Наталья Алексеевна, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бычков, М.Б. Мелкоклеточный рак легкого / М.Б. Бычков, Э.Н. Дгебуадзе, С.А. Большакова // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, № 4. - С. 213-219.

2. Горбань, Н.А. Прогностическое значение маркеров пролиферативной активности и регуляции апоптоза при плоскоклеточном раке гортани / Н.А. Горбань, А.Г. Кудайбергенова, В.А. Панкратова // Архив патологии. - 2013. - №1.

- С. 3-9.

3. ГОСТ 32644-2014 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности. - Москва: Стандартинформ, 2015.

4. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. -Москва: Стандартинформ, 2015.

5. Грицкевич, А.А. Новые подходы к лечению кастрационнорезистентного рака предстательной железы: ингибиторы PARP / А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков, Т.П. Байтман, С.В. Мишугин // Медицинский совет. - 2021. - № 4S. - С. 44-50. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4S-44-50.

6. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях. - Страсбург, 1986.

7. Заболеваемость и смертность населения от рака легкого, достоверность учета / В.М. Мерабишвили, А.И. Арсеньев, С.А. Тарков [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т. 17, №6. - С. 15-26. doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-6-15-26.

8. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез / Д.Г. Заридзе. - Москва: Медицина, 2004.

- 576 с.

9. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 250 с.

10. Злокачественные новообразования в России в 2020 году

(заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2021. - 252 с.

11. Зубец, А.Н. Количественные оценки в истории (инструменты для клиометрии) / А.Н. Зубец. - Москва: Финансовый университет при правительстве РФ, 2014.

12. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2015. - № 2 (114). - С. 40-45. УДК: 618.146-006.6018:616.13/. 16:612.015.1:616.055.

13. Имянитов, Е.Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты / Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон. - Санкт-Петербург: Издательский дом СПбМАПО, 2007. - 213 с.

14. Кит, О.И. Нейроэндокринные, клинические и морфологические аспекты рака желудка / О.И. Кит. - Новочеркасск: Лик, 2014. - 221 с. : ил. ; ISBN 978-5-906758-04-0.

15. Клинические рекомендации. Злокачестенные новообразования бронхов и легкого. - 2022. https://cr.minzdrav.gov.ru

16. Комарова, Е.Ф. Патогенетические аспекты злокачественных новообразований легкого: специальность 14.01.12 - онкология: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук / Комарова Екатерина Федоровна; ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт». - Ростов-на-Дону, 2011. - 51 с.

17. Косолапов, В.А. Изучение антирадикальной активности новых соединений методами хемилюминесценции / В.А. Косолапов, А.А. Спасов, В.А. Анисимова // Биомедицинская химия. - 2005. - Т. 51, вып. 3. - С. 287-294.

18. Кучерявенко, А.Ф. Влияние нового антиоксидантного вещества эноксифол на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови лабораторных крыс при экспериментальном диабете / А.Ф. Кучерявенко, А.А.

Спасов, В.А. Анисимова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160, № 12. - С. 721-724.

19. Методы создания ортотопических моделей рака пищевода и их применение в доклинических исследованиях / О.И. Кит, Е.Н. Колесников, А.Ю. Максимов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28606

20. Мишени противоопухолевого действия производных бензимидазола / Е.Ф. Комарова, Е.В. Вереникина, А.С. Гончарова, Н.А. Шевченко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31978

21. Мнемотропная и анксиолитическая активность мексидола и эноксифола / И.А. Трегубова, В.А. Косолапов, А.А. Спасов, В.А. Анисимова // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2015. - №4. Публикация 2-1. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-4/5091.pdf DOI: 10.12737/14918

22. Опухолевые стволовые клетки при раке молочной железы. Роль в патогенезе и подходы к терапии / К.С. Титов, П.П. Оганесян, Д.Л. Рогин [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2016. - №2 (18). - С. 22-27.

23. Особенности дифференциальной диагностики острого моноцитарного лейкоза (ОМЛ-М5а) у детей на примере клинического случая / О.И. Кит, Н.К. Гуськова, О.Н. Селютина [и др.] // Южно-российский онкологический журнал. -2020. - № 1. - С. 76-83.

24. Оценка возможных механизмов противоопухолевой эффективности дигидробромида 2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а] бензимидазола в эксперименте / Н.А. Шевченко, Е.В. Вереникина, Е.Ф. Комарова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2023. - Т. 69, № 3S. - С. 68-69.

25. Оценка острой токсичности нового производного бензимидазола с антитромбогенными свойствами / А.А. Спасов, А.Ф. Кучерявенко, Д.В. Мальцев [и др.] // Toxicological Review. - 2021. - Т. 166, №. 1. - С. 52-57. DOI: 10.36946/0869-7922-2021 -1-52-57.

26. Оценка противоопухолевой активности производного бензимидазола

на моделях экспериментальных опухолей / О.И. Кит, Е.Ф. Комарова, Е.В. Вереникина, А.Ю. Максимов, А.С. Морковник, О.Н. Жуковская, А.С. Гончарова, Н.А. Шевченко [и др.] // Якутский медицинский журнал. - 2022. - № 1 (77). - С. 23-26. DOI: 10.25789/YMJ.2022.77.06

27. Оценка токсикометрических показателей производного бензимидазола для линейных мышей C57/BL6 / Е.Ф. Комарова, Е.В. Вереникина, Н.А. Шевченко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2023. -№2. URL: https://stience-education.ru/ru/article/view?id=32499

28. Патент №2391979 Российская Федерация МПК A61K, A61P. Дигидробромид 9-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламииноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола и фармацевтическая композиция на его основе: № 2008118409 заявлено 12.05.2008: опубликовано 20.06.2010 / Анисимова В.А., Косолапов В.А., Минкин В.И., Петров В.И., Спасов А.А.; заявитель и патентообладатель ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет» (RU), ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (RU) Бюл. № 17.

29. Патент №2632703 Российская Федерация МПК A61K, A61P. Средство для ингибирования метастазирования в легких: №2016148670: заявлено 12.12.2016: опубликовано 09.10.2017 / Кит О.И., Комарова Е.Ф., Спасов А.А., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Коробейникова Е.П., Ванжа Л.В., Шихлярова А.И., Брагина М.И., Бартенева Т.А., Лукбанова Е.А., Ширнина Е.А., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Позднякова В.В., Максимов А.Ю., Анисимова В.А.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России (RU). - Текст: непосредственный.

30. Патент №2712916 Российская Федерация МПК A61K, A61P Способ проведения наркоза у мышей Balb/c Nude при оперативных вмешательствах: №2019130699: заявлено 26.09.2019: опубликовано 03.02.2020 / Колесников Е.Н., Лукбанова Е.А., Ванжа Л.В., Максимов А.Ю., Кит С.О., Гончарова А.С., Заикина Е.В., Миндарь М.В., Ткачев С.Ю., Ходакова Д.В., Волкова А.В.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России (RU). - Текст:

непосредственный.

31. Патент №2792144 Российская Федерация МПК A61K, A61P. Средство, обладающее антипролиферативной и антиметастатической активностью по отношению к карциноме легкого Льюиса при внутрибрюшинном введении: №2022101120: заявлено 19.01.2022: опубликовано 17.03.2023 / Кит О.И., Комарова Е.Ф., Максимов А.Ю., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Гончарова А.С., Харагезов Д.А., Лукбанова Е.А., Комарова Е.Ю., Курбанова Л.З., Заикина Е.В., Миндарь М.В., Ходакова Д.В., Галина А.В., Шевченко Н.А.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (RU). - Текст: непосредственный.

32. Прогностическая значимость экспрессии молекул адгезии при несветлоклеточных вариантах почечно-клеточного рака / Л.В. Москвина, Ю.Ю. Андреева, Г.А. Франк [и др.] // Архив патологии. - 2013. - №4. - С. 3-8.

33. Прозоровский, В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В.Б. Прозоровский. - Байкальск: Общество духовной и психической культуры, 1994. - 46 с.

34. Производное бензимидазола как эффективное противоопухолевое средство в лечении сингенных опухолей легкого и меланомы / Е.Ф. Комарова,

A.С. Морковник, О.Н. Жуковская, Е.В. Вереникина, Н.А. Шевченко [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. - 2022. - № 3(1). - С. 15-21. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2022-3-1-2

35. Противогипоксические свойства конденсированных производных бензимидазола с антиоксидантной активностью / А.А. Спасов, В.А. Косолапов,

B.А. Анисимова, О.Н. Жуковская // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т. 17, № 1. - С. 31-36. DOI: 10.7816/RCF17131-36.

36. Противоишемические свойства нового антиоксидантного средства эноксифола / А.А. Спасов, В.А. Косолапов, О.В. Островский [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 64, № 4. - С. 17-20. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2003-66-4-17-20

37. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под редакцией А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

38. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под редакцией Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

39. Согласованная на глобальном уровне система классификации опасности и маркировки химический продукции (СГС). 8-е пересмотренное издание. - ООН Нью-Йорк и Женева, 2019. - 661 с. ISSN: 2412-057X

40. Трещалина, Е.М. Иммунодефицитные мыши Balb/c Nude и моделирование различных вариантов опухолевого роста для доклинических исследований / Е.М. Трещалина // Российский биотерапевтический журнал. -2017. - Т. 16. - С. 6-13.

41. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федеральных законов от 27.07.2010 № 192-ФЗ, от 11.10.2010 № 271-ФЗ, от 29.11.2010 № 313-ф3).

42. Харченко, В.П. Рак легкого. Фундаментальные проблемы и клинические перспективы. Руководство для врачей / В.П. Харченко, И.В. Кузьмина. - Москва: Медицина. - 1994 - 479 с.

43. 1 to 10 mutations are needed to drive cancer scientists find [Электронный ресурс]. - URL: https://www.sanger.ac.uk/news/view/1-10-mutations-are-neededdrive-cancer-scientists-find (дата обращения: 13.03.2020).

44. 4-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylthio)acetamido)-N-(substituted phenyl)benzamides: design, synthesis and biological evaluation / S. Tahlan, K. Ramasamy, S.M. Lim [et al.] // BMC Chem. - 2019. - Vol. 13 (12). - P. 1. https://doi.org/10.1186/s13065-019-0533-7

45. A 12-gene genomic instability signature predicts clinical outcomes in multiple cancer types / R.K. Mettu, Y.W. Wan, J.K. Habermann [et al.] // Int J Biol Markers. - 2010. - Vol. 25. - P. 219-228.

46. A Genomics-Based Classification of Human Lung Tumors // Science

translational medicine. - 2013. - Vol. 5. - № 209. - P. 1-28.

47. A top-down view. of the tumor microenvironment: structure, cells and signaling / R. Bhome, M.D. Bullock, H.A. Al Saihati [et al.] // Front Cell Dev Biol. -2015. - Vol. 3. Article 33. www.frontiersin.org.

48. Accumulation of hydrogen peroxide is an early and crucial step for paclitaxel-induced cancer cell death both in vitro and in vivo / J. Alexandre, F. Batteux, C. Nicco [et al.] // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 119. - P. 41-58. (doi: 10.1002/ijc.21685)

49. Achar, K.C. In-vivo analgesic and anti-inflammatory activities of newly synthesized benzimidazole derivatives / K.C. Achar, K.M. Hosamani, H.R. Seetharamareddy // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45 (5). - P. 2048. https://doi.org/10.1016Zj.ejmech.2010.01.029

50. Albayrak, G. Memantine shifts cancer cell metabolism via AMPK1/2 mediated energetic switch in A549 lung cancer cells / G. Albayrak, F. Demirtas Korkmaz // EXCLI J. - 2021 Feb 4. - Vol. 20. - P. 223-231.

51. Ali, I. Imidazoles as potential anticancer agents / I. Ali, M.N. Lone, H.Y. Aboul-Enein // Medchemcomm. - 2017. - Vol. 8 (9). - P. 1742-73.

52. Antihypertensive Effect of a Novel Angiotensin II Receptor Blocker Fluorophenyl Benzimidazole: Contribution of cGMP, Voltage-dependent Calcium Channels, and BKCa Channels to Vasorelaxant Mechanisms / F. Khan, K. Hanif, A.S. Negi, D. Chanda // Front. Pharmacol. - 2021. - Vol. 12. - P. 611109. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.611109

53. Antioksidanty na osnove 3-oksipiridinov povyshayut effektivnost' protivoopukholevykh preparatov [Antioxidants based on 3-hydroxypyridines increase the effectiveness of antitumor drugs] / P.I. Skopin, Yu.A. Skopina, S.V. Evstifeev [et al.] // Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. - 2016. - No. 2. - P. 9.

54. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice / K. Le Gal, M.X. Ibrahim, C. Wiel [et al.] // Science Translational Medicine. - 2015. - Vol. 7, No. 308. -P. 308.

55. Apoptosis inducing properties of 3-biotinylate-6-benzimidazole B-nor-

cholesterol analogues / Z. Zhu, Z. Liu, J. Cui [et al.] // Steroids. - 2021. - Vol. 169. - P. 108822. https: //doi. org/ 10.1016/j.steroids .2021.108822

56. Benzimidazole - Schiff bases and their complexes: synthesis, anticancer activity and molecular modeling as Aurora kinase inhibitor / A.A. Magd-El-Din, H.A. Mousa, A.A. Labib [et al.] // Naturforsch. - 2018. - Vol. 73 (11). - P. 465. https://doi.org/10.1515/znc-2018-0010

57. Benzimidazole based Derivatives as Anticancer agents: SAR Analysis for Various Targets / P. Kumar, P. Sharma, S.S. Kumari [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - Vol. 140. - P. 128. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.09.006.

58. Benzimidazole based hybrids against complex diseases: A catalogue of the SAR profile / S. Choudhary, M. Arora, H. Verma, M. Kumar, O. Silakari // Eur. J. Pharmacol. - 2021. - Vol. 899. - P.174027. https://doi.org/10.1016Zj.ejphar.2021.174027

59. Benzimidazole Derivatives as Potential Antimicrobial and Antiulcer Agents: A Mini Review / A.M. Ganie, A.M. Dar, F.A. Khan, B.A. Dar // Med. Chem. -2019. - Vol. 19, Is 16. - P. 1292-1297. https://doi.org/10.2174/1381612824666181017102930

60. Benzimidazole derivatives: search for GI-friendly anti-inflammatory analgesic agents / M. Gaba, P. Gaba, D. Uppal [et al.] // Acta Pharm Sin B. - 2015. -Vol. 5, Issue 4. - P. 337-342. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.05.003

61. Benzimidazole-core as an antimycobacterial agent / R.S. Keri, C.K. Rajappa, S.A. Patil, B.M. Nagaraja // Pharmacol Rep. - 2016. - Vol. 68(6). - P. 1254. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2016.08.00

62. Benzothiazole derivatives as anticancer agents / I. Ali, B. Fozia, A.S. Naqvi [et al.] // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 35, №1. - P. 265-279. DOI: 10.1080/14756366.2019.1698036

63. Berridge, M.V. Tetrazolium dyes as tools in cell biology: new insights into their cellular reduction / M.V. Berridge, P.M. Herst, A.S. Tan // Biotechnology Annual Review. - 2005. - Vol. 11. - P. 127-152. https://doi.org/10.1016/S1387-2656(05)11004-7.

64. Bertram, J.S. The molecular biology of cancer / J.S. Bertram // Molecular Aspects of Medicine. - 2000. - Vol. 21, № 6. - P. 167-223.

65. Biological Activity of Newly Synthesized Benzimidazole and Benzothizole 2,5-Disubstituted Furane Derivatives / L. Racane, I. Zlatar, N. Perin [et al.] // Molecules. - 2021 Aug 14. - Vol. 26(16). - P. 4935. doi: 10.3390/molecules26164935.

66. Blaszczak-Swiatkiewicz, K. Antiproliferative Aspect of Benzimidazole Derivatives Activity and Their Impact on NF-kB Expression / K. Blaszczak-Swiatkiewicz // Molecules. - 2019 Oct 29. - Vol. 24 (21). - P. 3902. doi: 10.3390/molecules24213902.

67. Blaszczak-Swiatkiewicz, K. Biological approach of anticancer activity of new benzimidazole derivatives / K. Blaszczak-Swiatkiewicz, P. Olszewska, E. Mikiciuk-Olasik // Pharmacological Reports. - 2014. - Vol. 66 (1). - P. 100-106.

68. Blaszczak-Swiatkiewicz, K. Some characteristics of activity of potential chemotherapeutics - benzimidazole derivatives / K. Blaszczak-Swiatkiewicz, E. Mikiciuk-Olasik // Advances in Medical Sciences. - 2015. - Vol. 60(1). - P.125-132. doi:10.1016/j.advms.2015.01.004

69. Blaylock, R.L. Cancer Microenvironment, Inflammation and Cancer Stem Cells: A Hypothesis for a Paradigm Change and New Targets in Cancer Control / R.L. Blaylock // Surgical Neurology International. - 2015. - Vol. 6. - P. 92. doi: 10.4103/2152-7806.157890

70. Cancer chromosomal instability: therapeutic and diagnostic challenges / N. McGranahan, R.A. Burrell, D. Endesfelder [et al.] // EMBO Rep. - 2012. - Vol. 13. - P. 528-358.

71. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma // Nature. - 2014 Jul 31. - Vol. 511 (7511). - P. 54350. doi: 10.1038/nature13385.

72. Cancer genome landscapes / B. Vogelstein, N. Papadopoulos, V.E. Velculescu [et al.] // Science. - 2013. - Vol. 339. - P. 1546-58.

73. Cancer incidence in five continents / D. Forman, F. Bray, D.H. Brewster [et al.] // IARC Scientific Publication, Lyon. - 2014. - Vol. X, № 164. - P. 1365.

74. CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity / W. Fu, C. Lei, S. Liu, Y. Cui [et al.] // Nat Commun. - 2019. -Vol. 10 (1). - P. 4355. doi:10.1038/s41467-019-12321-3

75. Cheson, B.D. Bendamustine: Mechanism of action and clinical data / B.D. Cheson, L. Leoni // Clinical Advances in Hematology & Oncology. - 2011. - Vol. 9, No. 8. - P. 1-11.

76. Chhikara, B.S. Global Cancer Statistics 2022: the trends projection analysis / B.S. Chhikara, K. Parang // Chemical Biology Letters. - 2023. - Vol. 10 (1). - P. 451467.

77. Chromosomal instability confers intrinsic multidrug resistance / A.J. Lee, D. Endesfelder, A.J. Rowan [et al.] // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71. - P. 1858-1870.

78. Chunduri, H.R.B. Development and validation of LC-MS/MS method for simultaneous quantification of metformin and nateglinide in human plasma and its application to a pharmacokinetic study / H.R.B. Chunduri, G.S. Dannana // World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. - 2016. - Vol. 5 (2). - P. 651-667.

79. Cinnamide derived pyrimidine-benzimidazole hybrids as tubulin inhibitors: Synthesis, in silico and cell growth inhibition studies Bioorg / S. Sana, V.G. Reddy, T.S. Reddy [et al.] // Chem. - 2021. - Vol. 110. - P. 104765. https://doi.org/10.1016Zj.bioorg.2021.104765

80. Connexin43 Carboxyl-Terminal Domain Directly In- teracts with P-Catenin / G. Spagnol, A.J. Trease, L. Zheng [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018 May 24. -Vol. 19(6). - P. 1562. https://doi.org/10.3390/ijms19061562

81. Connexins: Synthesis, Post-Translational Modifications, and Traf- ficking in Health and Disease / T. Aasen, S. Johnstone, L. Vidal-Brime [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018 Apr 26. - Vol. 19 (5). - P. 1296. https://doi.org/10.3390/ijms19051296

82. Dela Cruz C.S. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention / C.S. Dela Cruz, L.T. Tanoue, R.A. Matthay // Clinics in Chest Medicine. - 2011. - Vol. 32, № 4. - P. 605-644.

83. Design and synthesis of Ni -aryl-benzimidazoles 2-substituted as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / A.M. Monforte, S. Ferro, L.D.

Luca [et al.] // Bioorg.Med. Chem. - 2014. - Vol. 22. - P. 1459.

84. Design, synthesis and biological evaluation of chrysin benzimidazole derivatives as potential anticancer agents / Z. Wang, X. Deng, S. Xiong [et al.] // Natural Product Research. - 2018. - Vol. 32, No. 24. - P. 2900. DOI: 10.1080/14786419. 2017.1389940.

85. Design, Synthesis, and Anticancer Activity of New Oxadiazolyl-Linked and Thiazolyl-Linked Benzimidazole Arylidines, Thioglycoside, and Acyclic Analogs / I.F. Nassar, D.S. El Kady, H.M. Awad, W.A. El-Sayed // J. Heterocycl. Chem. - 2019. - Vol. 56(3). - P. 1086. https://doi.org/10.1002/jhet.3496

86. Design, Synthesis, and Pharmacological Screening of Pyridazinone Hybrids as Anticonvulsant Agents / S. Partap, M.S. Yar, M.Z. Hassan, M.J. Akhtar, A.A. Siddiqui // Arch. Pharm. - 2017. - Vol. 350 (10). - P. 1700135. https://doi.org/10.1002/ardp.201700135

87. Differential Effects of Topical Vitamin E and C E Ferulic® Treatments on Ultraviolet Light B-Induced Cutaneous Tumor Development in Skh-1 Mice / E.M. Burns, K.L. Tober, J.A. Riggenbach [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, No. 8. - P. 1-9.

88. Discovery of bifunctional oncogenic target inhibitors against allosteric mitogen-activated protein kinase (MEK1) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / M.E. Van Dort, H. Hong, H. Wang [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2016. -Vol. 59, № 6. - P. 2512-2522. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01655.

89. Discovery of the Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor 2-[(R)-2-Methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the Treatment of Cancer / T.D. Penning, G.-D. Zhu, V.B. Gandhi [et al.] // J Med Chem. - 2009. -Vol. 52. - P. 514.

90. Downregulated connexin32 promotes EMT through the Wnt/ß-catenin pathway by targeting Snail expression in hepatocellular carcinoma / Y. Yang, N. Zhang, J. Zhu [et al.] // Int J Oncol. - 2017 Jun. - Vol. 50(6). - P. 1977-1988. https://doi.org/10.3892/ijo.2017.3985

91. Drug resistance and the solid tumor microenvironment / O. Tredan, C.M.

Galmarini, K. Patel [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99. - P. 1441-1454.

92. Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): Updated results from the phase III CASPIAN study / L. Paz-Ares, M. Dvorkin, Y. Chen, N. Reinmuth // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38, 15 suppl. -P. 9002. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9002.

93. EGFR mutations in lung cancer: Correlation with clinical response to gefitinib therapy / J.G. Paez, P.A. Janne, J.C. Lee [et al.] // Science (New York, NY). -2004. - Vol. 304 (5676). - P. 1497-1500.

94. El Rashedy, A.A. Benzimidazole derivatives as potential anticancer agents / A.A. El Rashedy, H.Y. Aboul-Enein // Mini reviews in medicinal chemistry. - 2013. -Vol. 13, №. 3. - P. 399-407. DOI: 10.2174/138955713804999847

95. Emerson, C.R. Dexlansoprazole: A proton pump inhibitor with a dual delayed-release system / C.R. Emerson, N. Marzella // Clin. Ther. - 2010. - Vol. 32 (9). - P. 1578. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2010.08.008

96. Epigenetic predictive biomarkers for response or outcome to platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer, current state-of-art / W.M. Szejniuk, A.I. Robles, T. McCulloch [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2018. - Vol. 19. - P. 5-14.

97. Evidence for human lung stem cells / J. Kajstura, M. Rota, S.R. Hall [et al.] // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1795-806.

98. Fisher, R. Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics. / R. Fisher, L. Pusztai, C. Swanton // Br J Cancer. - 2013. - Vol. 108. - P. 479-85.

99. Flubendazole elicits anti-cancer effects via targeting EVA1A-modulated autophagy and apoptosis in Triple-negative Breast Cancer / Y. Zhen, R. Zhao, M. Wang [et al.] // Theranostics. - 2020 Jul 2. - Vol. 10 (18). - P. 8080-8097. doi: 0.7150/thno.43473.

100. Fragment-based screening maps inhibitor interactions in the ATP-binding site of checkpoint kinase 2 / M.C. Silva-Santisteban, I.M. Westwood, K. Boxall [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №. 6. e65689. DOI: 10.1371/journal.pone.0065689.

101. Freshni, R.Ya. Kul'tura zhivotnykh kletok [Animal cell culture] / R.Ya. Freshni. - Moscow: BINOM. Laboratoriya znaniy, 2010. - 691 p.

102. Fuentes, N. Estrogen receptor signaling mechanisms / N. Fuentes, P. Silveyra // Adv. Protein Chem. Struct. Biol. - 2019. - Vol. 116. - P. 135-170. https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2019.01.001

103. Fungicides in Encyclopedia of Food and Health / M. Correia, M. Rodrigues, P. Paiga, C. Delerue-Matos // Academic Press, Cambridge, MA. - 2016. - P. 169. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-384947-2.00342-1

104. Gaba, M. Benzimidazole: An emerging scaffold for analgesic and antiinflammatory agents / M. Gaba, S. Singh, C. Mohan // Eur. J. Med. Chem. - 2014. -Vol. 76. - P. 494-505. https://doi.org/10.1016Zj.ejmech.2014.01.030

105. Gap junctions and cancer: communicating for 50 years / T. Aasen, M. Mesnil, C.C. Naus [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2016. - Vol. 16(12). 775-788. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.105. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2017 Jan. - Vol. 17 (1). 74.

106. Genetic markers in lung cancer diagnosis: a review / K. Wadowska, I. Bil-Lula, L. Trembecki [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. - P. 4569. https://doi.org/10.3390/ijms21134569.

107. Gerlinger, M. How Darwinian models inform therapeutic failure initiated by clonal heterogeneity in cancer medicine / M. Gerlinger, C. Swanton // Br J Cancer. -2010. - Vol. 103. - P. 1139-1143.

108. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2018. - Vol. 68, № 6. -P. 394-424.

109. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA CANCER J. CLIN. - 2021. - Vol. 71. - P. 209-249.

110. Global surveillance of trends in cancer survival: analysis of individual records for 37,513,025 patients diagnosed with one of 18 cancers during 2000-2014 from 322 population-based registries in 71 countries (CONCORD-3) / C. Allemani, T. Matsuda, V. Di Carlo, R. Harewood // Lancet. - 2018. - Vol. 391, № 10125. - P. 1023-

111. Haber, D.A. Cancer: drivers and passengers / D.A. Haber, J. Settleman // Nature. - 2007. - Vol. 446. - P. 145-6.

112. Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: The Next Generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144, № 5. - P. 646-674.

113. Hanahan, D. The Hallmarks of Cancer / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2000. - Vol. 100, № 1. - P. 57-70.

114. Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer / T. Yamada, S. Takeuchi, K. Kita [et al.] // J Thorac Oncol. - 2012. - Vol. 7. - P. 272-280.

115. Heptadentate, Octadentate, Or Even Nonadentate? Denticity in the Unexpected Formation of an All-Carbon Donor-Atom Ligand in RhIII(Cp*)(Anthracenyl-NHC) Complexes / N.Y.S. Lam, D. Truong, H. Burmeister [et al.] // Inorganic Chemistry. - 2018. - Vol. 57, No. 22. - P. 14427. DOI: 10.1021/acs.inorgchem. 8b02634.

116. Hinokitiol Inhibits Migration of A549 Lung Cancer Cells via Suppression of MMPs and Induction of Antioxidant Enzymes and Apoptosis / T. Jayakumar, C.-H. Liu, G.-Y. Wu [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19 (4). - P. 939. doi: 10.3390/ijms19040939

117. Hypoxia induces phenotypic plasticity and therapy resistance in melanoma via the tyrosine kinase receptors ROR1 and ROR2 / M.P. O'Connell, K. Marchbank, M.R. Webster [et al.] // Cancer Discov. - 2013. - Vol. 3 (12). - P. 1378-1393. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-13-0005

118. Imidazoles and benzimidazoles as tubulin-modulators for anti-cancer therapy / F.C. Torres, M.E. Garcia-Rubino, C. Lozano-Lopez [et al.] // Curr Med Chem. - 2015. - №14. - P. 306-318.

119. Immune-checkpoint inhibitors associated with interstitial lung disease in cancer patients / M. Delaunay, J. Cadranel, A. Lusque [et al.] // Eur Respir J. - 2017. Vol. 50(5). 1750050. doi: 10.1183/13993003.50050-2017.

120. Ingle, R.G. Heterocyclic chemistry of benzimidazoles and potential

activities of derivatives / R.G. Ingle, D.D. Magar // Int. J. Drug Res. Tech. - 2011. -Vol. 1 (1). - P. 26-32.

121. Inhibition of carbonic anhydrase IX targets primary tumors, metastases, and cancer stem cells: Three for the Price of one / C.T. Supuran, V. Alterio, A. Di Fiore [et al.] // Medicinal Research Reviews. - 2018. - Vol. 38, No. 6. - P. 1799-1836. DOI: 10.1002/med.21497.

122. Inorganica Synthesis and evaluation of anticancer properties of novel benzimidazole ligand and their cobalt(II) and zinc(II) complexes against cancer cell lines A-2780 and DU-145 / Ü. Yilmaz, S. Tekin, N. Bugday [et al.] // Chim. Acta. -

2019. - Vol. 495. - P. 118977. https://doi.org/10.1016/j.ica.2019.118977

123. In-silico molecular design of heterocyclic benzimidazole scaffolds as prospective anticancer agents / S. Tahlan, S. Kumar, K. Ramasamy [et al.] // BMC Chem. - 2019. - Vol. 13(1). - P. 90. https://doi.org/10.1186/s13065-019-0608-5

124. International Agency for Research on Cancer; https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics

125. Irvin, S. Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation / S. Irvin. - Chicago, 1964.

126. Kanaev, P.M. Patomorfologicheskaya kharakteristika eksperimental'noi kartsinomy legkogo L'yuisa pri korrektsii antioksidantami [Pathomorphological characteris-tics of experimental Lewis lung carcinoma during correction with antioxidants] / P.M. Kanaev, N.A. Plotnikova // Izv. vuzov. Povolzhskii region. Med. nauki. - 2013. - No. 3 (27). - P. 5-10.

127. Khattab, M. Theoretical study of the geometric and electronic characterization of carbendazim-based drug (Nocodazole) / M. Khattab // Heliyon. -

2020. - Vol. 6 (6). e04055. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e04055.

128. Ki67 is a Graded Rather than a Binary Marker of Proliferation versus Quiescence / I. Miller, M. Min, C. Yang [et al.] // Cell Rep. - 2018 Jul 31. - Vol. 24 (5). - P. 1105-1112. e5. https://doi.org/ 10.1016/j.celrep.2018.06.110

129. Lee, C.Y. Functionalized aurones as inducers of NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 that activate AhR/XRE and Nrf2/ARE signaling pathways: Synthesis,

evaluation and SAR / C.Y. Lee E., Chew, M. Go // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45 (7). - P. 2957-2971. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.03.023

130. Lee, Y.T. Benzimidazole and its derivatives as cancer therapeutics: The potential role from traditional to precision medicine / Y.T. Lee, Y.J. Tan, C.E. Oon // Acta Pharm Sin B. - 2023. - Vol. 13 (2). - P. 478-497. doi: 10.1016/j.apsb.2022.09.010. Epub 2022 Sep 21. PMID: 36873180; PMCID: PMC9978992.)

131. Lengauer, C. Genetic instabilities in human cancers / C. Lengauer, K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Nature. - 1998. - Vol. 396, № 6712. - P. 643-649.

132. Lerman, C. Elucidating the role of genetic factors in smoking behavior and nicotine dependence / C. Lerman, W. Berrettini // American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics. - 2003. - Vol. 118B, № 1. - P. 48-54.

133. Long, Y.C. AMP-activated protein kinase signaling in metabolic regulation / Y.C. Long, J.R. Zierath // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116(7). - P. 1776. https://doi.org/10.1172/JCI29044

134. Lung cancer: biology and treatment options / H. Lemjabbar-Alaoui, O. Hassan, Yi-W. Yang, P. Buchanan // Biochim Biophys Acta. - 2015. - Vol. 1856 (2). -P. 189-210. doi: 10.1016/j.bbcan.2015.08.002

135. McGranahan, N. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future / N. McGranahan, C. Swanton // Cell. - 2017. - Vol. 168. - P. 613-628

136. Mendelsohn, A.R. Paradoxical effects of antioxidants on cancer / A.R. Mendelsohn, J.W. Larrick // Rejuvenation Res. - 2014. - Vol. 17, No. 3. - P. 306-311.

137. Metabolic rewiring in the promotion of cancer metastasis: mechanisms and therapeutic implications / Q. Wei, Y. Qian, J. Yu, C.C. Wong // Oncogene. - 2020. -Vol. 39 (39). - P. 6139-56.

138. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / D. Planchard, S. Popat, R. Kerr [et al.] // Ann of Oncology. - 2018. - Vol. 29 (Suppl. 4). - P. 192-234.

139. Mitochondrial and nuclear DNA dual damage induced by 2-(2'-quinolyl)benzimidazole copper complexes with potential anticancer activity / J. Zhao, S.

Zhi, H. Yu [et al.] // Adv. - 2017. - Vol. 7(81). - P. 51162. https://doi.org/10.1039/c7ra09102h

140. Mitochondrial oxidative phosphorylation in cutaneous mel-anoma / P.R. Kumar, J.A. Moore, K.M. Bowles [et al.] // Br J Cancer. - 2021 Jan. - Vol. 124(1). - P. 115-123. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01159-y

141. Molecular heterogeneity in lung cancer: from mechanisms of origin to clinical implications / F.Z. Marino, Bianco R., Accardo M. [et al.] // Int J Med Sci. -2019. - Vol. 16(7). - P. 981-989.

142. Molecular Modelling, Synthesis and Biological Evaluation of Novel Benzimidazole Derivatives for the Treatment of Breast Cancer / I. Panchal, A.G. Devgirkar, A.D. Patel, A. Nagani, C. Lad // Curr. Chinese Chem. - 2021. - Vol. 1 (1). -P. 11-20. https://doi.org/10.2174/2666001601666200121163605

143. Molecular pathways and therapeutic targets in lung cancer / E. Shtivelman, T. Hensing, G.R. Simon [et al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5(6). - P. 1392-1433.

144. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay / T. Mosmann // J. Immunol. Meth. -1983. - Vol. 65, № 1-2. - P. 55-63.

145. Müller, F.H. Tabakmißbrauch und Lungencarcinom / F.H. Müller // Zeitschrift für Krebsforschung. - 1940. - T. 49, № 1. - P. 57-85.

146. Multiplatform analysis of 12 cancer types reveals molecular classification within and across tissues of origin / K.A. Hoadley, C. Yau, D.M. Wolf [et al.] // Cell. -2014. - Vol. 158(4). - P. 929-944.

147. Neagu, M. Metabolic Traits in Cutaneous Melanoma / M. Neagu // Front Oncol. - 2020 May 19. - Vol. 10. - P. 851. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00851

148. Neelakantan, D. Intratumoral heterogeneity: Clonal cooperation in epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis / D. Neelakantan, D.J. Drasin, H.L. Ford // Cell Adh Migr. - 2015. - Vol. 9. - P. 265-276.

149. New benzimidazole-2-urea derivates as tubulin inhibitors / W. Wang, D. Kong, H. Cheng [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2014 Sep 1. - Vol. 24 (17). - P. 4250-3. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.07.035.

150. Non-small-cell lung cancers: a heterogeneous set of diseases / Z. Chen, C.M. Fillmore, P.S. Hammerman [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 535-546.

151. Novel 2-substituted-Benzimidazole6-sulfonamides as carbonic anhydrase inhibitors: Synthesis, biological evaluation against isoforms I, II, IX and XII and molecular docking studies / C. Milite, G. Amendola, A. Nocentini [et al.] // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 34, no. 1. - P. 1697-1710. Doi: 10.1080/14756366.2019.1666836.

152. Novel benzimidazole derivatives: Synthesis, in vitro cytotoxicity, apoptosis and cell cycle studies / H. Atmaca, S. Ilhan, B. Batir [et al.] // Chem. Biol. I_nteract. -2020. - Vol. 327. - P. 109-163. https://doi.org/10.1016Zj.cbi.2020.109163

153. Novel N-mustard-benzimidazoles/benzothiazoles Hybrids, Synthesis and Anticancer Evaluation / D. Detroja, T.L. Chen, Y.W. Lin, T.Y. Yen [et al.] // AntiCancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 17, No. 13. - P. 1741. DOI: 10.2174/1871520617666170522120200.

154. N-substituted benzimidazole acrylonitriles as in vitro tubulin polymerization inhibitors: Synthesis, biological activity and computational analysis / N. Perin, L. Hok, A. Bec [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 211. - P. 113003. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.113003

155. Ohshima, K. Metabolic Reprogramming of Cancer Cells during Tumor Progression and Metastasis / K. Ohshima, E. Morii // Metabolites. - 2021. - Vol. 11 (1).

- P. 28.

156. Oxidative stress, inflammation, and cancer: How are they linked? / S. Reuter, S.C. Gupta, M.M. Chaturvedi, B.B. Aggarwal // Free Radic. Biol. Med. - 2010.

- Vol. 49 (11). - P. 1603-1616. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006

157. Part I: Design, synthesis and biological evaluation of novel pyrazole-benzimidazole conjugates as checkpoint kinase 2 (Chk2) inhibitors with studying their activities alone and in combination with genotoxic drugs / S.A. Galal, A.S. Abdelsamie, S.A. Shouman [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 134.

- P. 392-405. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.03.090.

158. Patterns of somatic mutation in human cancer genomes / C. Greenman, P. Stephens, R. Smith [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 446. - P. 153-8.

159. Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score >1 %: open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study / G. Lopes, Y.-L. Wu, I. Kudaba [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36 (18 Suppl).

160. Peng, X.-M. Current developments of Coumarin compounds in medicinal chemistry / X.-M. Peng, G.L. Damu, C. Zhou // Current Pharmaceutical Design. - 2013. - Vol. 19, No. 21. - P. 3884-3930. DOI: 10.2174/1381612811319210013.

161. Principles & practice of lung cancer: The official reference text of the iaslc / H.I. Pass, D.P. Carbone, dH. Johnson, J.D. Minna // Wolters Kluwere: Lippincott williams and Wilkins. - 2010.

162. Prognostic value of Bcl-2 expression in squamous cell carci-noma of the larynx: a systematic review / F.M. Gioacchini, M. Alicandri-Ciufelli, C. Rubini, G. Magliulo, M. Re // Int J Biol Markers. - 2015 May 26. - Vol. 30 (2). e155-160. https://doi.org/10.5301/jbm.5000116

163. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer / G.V. Scagliotti, U. Pastorino, J.F. Vansteenkiste [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. -P. 172-178.

164. Rasal, N.K. Potential 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide bearing benzimidazole template: Design, synthesis, in vitro anticancer and in silico ADME study / N.K. Rasal, R.B. Sonawane, S.V. Jagtap // Bioorganic Chemistry. - 2020. - Vol. 97. - P. 103660. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103660.

165. Recent progress of Benzimidazole hybrids for anticancer potential / M.J. Akhtar, Yar M. Shahar, V.K. Sharma [et al.] // Current Medicinal Chemistry. - 2020. -Vol. 27, No 35. - P. 5970-6014(45). DOI: 10.2174/0929867326666190808122929.

166. Repurposing of Benzimidazole Scaffolds for HER2 Positive Breast Cancer Therapy: An In-Silico Approach / S. Jubie, U. Durai, S. Latha [et al.] // Current Drug Research Reviews. - 2021. - Vol. 13, No. 1. - P. 73. DOI:

10.2174/2589977512999200821170221.

167. Resistance to paclitaxel is proportional to cellular total antioxidant capacity / B. Ramanathan, K.-Y. Jan, C.-H. Chen [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 8455-8460. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1162

168. Revealing quinquennial anticancer journey of morpholine: A SAR based review / F. Arshad, M.F. Khan, W. Akhtar [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 167. - P. 324-356. https://doi.org/10.1016Zj.ejmech.2019.02.015

169. Rodriguez-Canales, J. Diagnosis and Molecular Classification of Lung Cancer / J. Rodriguez-Canales, E. Parra-Cuentas, I.I. Wistuba // Cancer Treatment and Research. - 2016. - Vol. 170. - P. 25-46.

170. Role of thioredoxin-interacting protein in diseases and its therapeutic outlook / J.J. Jia, W.S. Geng, Z.Q. Wang, L. Chen, X.S. Zeng // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2019. - Vol. 84, № 3. - P. 453. DOI: 10.1007/s00280-019-03869-4.

171. Ruch, R.J. Connexin43 Suppresses Lung Cancer Stem Cells / R.J. Ruch // Cancers (Basel). - 2019 Feb 2. - Vol. 11 (2). - P. 175. https://doi.org/10.3390/cancers11020175

172. Sabithakala, T. DNA binding and in vitro anticancer activity of 2-((1H -benzimidazol-2-yl)methylamino)acetic acid and its copper(II) mixed-polypyridyl complexes: Synthesis and crystal structure / T. Sabithakala, V.R.R. Chittireddy // Applied Organometallic Chemistry. - 2018. - Vol. 32, no.12. e4550. DOI: 10.1002/aoc.4550.

173. Sharma, S. Benzimidazoles in Approaches to Design and Synthesis of Antiparasitic Drugs, Pharmacochemistry Library / Eds: S. Sharma, N. Anand // Elsevier, Amsterdam, Netherlands. - 1997. - P. 195. https://doi.org/10.1016/s0165-7208(97)80030-x

174. Signatures of mutational processes in human cancer / L.B. Alexandrov, S. Nik-Zainal, D.C. Wedge [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 500. - P. 415-421.

175. Sliwinska-Mosson, M. Genetic Markers in Lung Cancer Diagnosis: A Review / M. Sliwinska-Mosson // Int J Mol Sci. - 2020 Jun 27. - Vol. 21 (13). - P.

4569. doi: 10.3390/ijms21134569

176. Small Cell Lung Carcinoma: Staging, Imaging, and Treatment Considerations / B.W. Carter, B.S. Glisson, M.T. Truong, J.J. Erasmus // RadioGraphics. - 2014. - Vol. 34, № 6. - P. 1707-1721.

177. Soh, J. Oncogene mutations, copy number gains and mutant allele specific imbalance (MASI) frequently occur together in tumor cells / J. Soh, N. Okumura, W.W. Lockwood // PLoS One. - 2009. - P. 7464.

178. Solvent-free synthesis and anticancer activity evaluation of benzimidazole and perimidine derivatives / A. Kumar, S. Banerjee, P. Roy, S.M. Sondhi, A. Sharma // Mol. Diversity. - 2017. - Vol. 22 (1). - P. 113. https://doi.org/10.1007/s11030-017-9790-3

179. Structural and biological characterization of anticancer nickel(II) bis(benzimidazole) complex / L. Masaryk, B. Tesarova, D. Choquesillo-Lazarte [et al.] // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2021. - Vol. 217. - P. 111395. DOI: 10.1016/j .jinorgbio.2021.111395.

180. Studies on apoptosis induced by B-norcholesteryl benzimidazole compounds in HeLa cells / X. Huang, Y. Wu, Y. Huang [et al.] // Steroids. - 2021. -Vol. 168. - P. 108802. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2021.108802

181. Studies on quinones. Part 46. Synthesis and in vitro antitumor evaluation of aminopyrimidoisoquinolinequinones / D. Vasquez, J.A. Rodriguez, C. Theoduloz, P.B. Calderon, J.A. Valderrama // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45(11). - P. 5234-5242. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.08.040

182. Synthesis and anticancer activity of novel 4-morpholino-7,8-dihydro-5H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidine derivatives bearing chromone moiety / C. Sun, C. Chen, S. Xu [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 24, Issue 16. - P. 38623869. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.06.032

183. Synthesis and biological evaluation of 2-aryl-Benzimidazole derivatives of Dehydroabietic acid as novel tubulin polymerization inhibitors / T.T. Miao, X.B. Tao X.B., D.D. Li [et al.] // RSC Advances. - 2018. - Vol. 8, No. 31. - P. 17511-17526. DOI: 10.1039/C8RA02078G.

184. Synthesis and biological evaluation of benzimidazole-5-carbohydrazide derivatives as antimalarial, cytotoxic and antitubercular agents / J. Camacho, A. Barazarte, N. Gamboa [et al.] // Bioorg.Med.Chem. - 2011. - Vol. 19 (6). - P. 20232029. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.01.050

185. Synthesis and biological evaluation of imidazo[2,1-6]thiazole-benzimidazole conjugates as microtubule-targeting agents / M.F. Baig, V.L. Nayak, B. Prasad [et al.] // Bioorg. Chem. - 2018. - Vol. 77. - P. 515-526. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.02.005

186. Synthesis and molecular modeling of new benzimidazoles as glutathione S-transferase inhibitors and anticancer agents / S.S.A. El-Karim, M.M. Anwar, E.R. Zaki, S.A. Elseginy, Z.M. Nofal // Future Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 10, No. 2. - P. 157. DOI: 10.4155/fmc-2017-0137.

187. Synthesis of 1-benzyl-1H-benzimidazoles as galectin-1 mediated anticancer agents / N.S. Goud, S.M. Ghouse, J. Vishnu [et al.] // Bioorg. Chem. - 2019.

- Vol. 89. - P. 103016. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.103016

188. Synthesis, and antiprotozoal and antibacterial activities of S-substituted 4,6-dibromo- and 4,6-dichloro-2-mercaptobenzimidazoles / M. Andrzejewskaa, L. Yepez-Mulia, A. Tapia [et al.] // Eur.J. Pharm. Sci. - 2004. - Vol. 21 (2-3). - P. 323329. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2003.10.024

189. Synthesis, antiviral and antitumor activity of 2-substituted-5-amidino-benzimidazoles / K. Starcevic, M. Kralj, K. Ester [et al.] // Bioorg Med. Chem. - 2007.

- Vol. 15(13). - P. 4419-4426. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2007.04.032

190. Synthesis, biological evaluation and molecular docking of Benzimidazole grafted Benzsulfamidecontaining Pyrazole ring derivatives as novel tubulin polymerization inhibitors / Y.T. Wang, T.Q. Shi, H.L. Zhu, C.H. Liu // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 27, No. 3. - P. 502-515. DOI: 10.1016/j.bmc.2018.12.031.

191. Synthesis, biological evaluation and SAR studies of benzimidazole derivatives as H1-antihistamine agents / X.J. Wang, M.Y. Xi, J.H. Fu [et al.] // Chin. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 23. - P. 707-710. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2012.04.020

192. Targeting Galectin-1 impairs castration-resistant prostate cancer progression and invasion / T.-C. Shih, R. Liu, C.-T. Wu [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2018. - Vol. 24, no. 17. - P. 4319-4331. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0157.

193. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification / W.D. Travis, E. Brambilla, A.G. Nicholson [et al.] // Journal of Thoracic Oncology. -2015. - Vol. 10, № 9. - P. 1243- 1260.

194. The anticancer multi-kinase inhibitor Dovitinib also targets topoisomerase I and topoisomerase II / B.B. Hasinoff, X. Wu, J.L. Nitiss, R. Kanagasabai, J.C. Yalowich // Biochemical Pharmacology. - 2012. - Vol. 84, No. 12. - P. 1617-1626. DOI: 10.1016/j.bcp.2012.09.023.

195. The effect of mechanical grinding on the formation, crystalline changes and dissolution behaviour of the inclusion complex of telmisartan and P-cyclodextrins Carbohydr / P.A.A. Borba, M. Pinotti, G.R.S. Andradeb [et al.] // Polym. - 2015. - Vol. 133 (20). - P. 373. https://doi.org/10.1016Zj.carbpol.2015.06.098

196. The landscape of kinase fusions in cancer / N. Stransky, E. Cerami, S. Schalm, J.L. Kim, C. Lengauer // Nature communications. - 2014. - Vol. 5(4846)

197. The Metabolic Landscape of Lung Cancer: New Insights in a Disturbed Glucose Metabolism / K. Vanhove, G.-J. Graulus, L. Mesotten [et al.] // Front Oncol. -2019 Nov 15. - Vol. 9. - P. 1215. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01215

198. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers / L.A. Diaz, R.T. Williams, J. Wu [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 486. - P.1-4.

199. The N2 paradox: similar outcomes of pre- and postoperatively identified single-zone N2a positive non-small-cell lung cancer / T. Tsitsias, A. Boulemden, K. Ang, A. Nakas, D.A. Waller // J Eur Cardiothorac Surg. - 2014. - Vol. 45. - P. 882-7.

200. Totowa, N.J. Cancer cell culture: methods and protocols / N.J. Totowa; Ser. Methods in Molecular Medicine. (Ed. S.P. Langdon) // Humana Press. - 2003. -Vol. 88. - P. 165-169.

201. Townsend, D.M. The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance / D.M. Townsend, K.D. Tew // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, no. 47. - P. 7369. DOI: 10.1038/sj.onc.1206940.

202. Tracking the Evolution of Non-Small-Cell Lung Cancer / H. Iqbal, A.K. Verma, P. Yadav [et al.] // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 376. - P. 2109-2121

203. Tumor Mutation Burden as a Biomarker in Resected Non-Small-Cell Lung Cancer / K. Wadowska, I. Bil-Lula, L. Trembecki [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36 (30). - P. 2995-3006. doi: 10.1200/JCO.2018.78.1963.

204. Utility of five commonly used immunohistochemical markers TTF-1, Napsin A, CK7, CK5/6 and P63 in primary and metastatic adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung: a retrospective study of 246 fine needle aspiration cases / G.T. Gurda, L. Zhang, Y. Wang [et al.] // Clinical and Translational Medicine. -2015. - Vol. 4. - P. 1-13.

205. Varella-Garcia, M. Chromosomal and genomic changes in lung cancer / M. Varella-Garcia // Cell Adh Migr. - 2010. - Vol. 4. - P. 100-106.

206. Watson, J. Oxidants, antioxidants and the current incurability ofmetastatic cancers / J. Watson // Open Biol. - 2013. - Vol. 3. - P. 120144. http://dx.doi.org/10.1098/rsob.120144

207. Witschi, H. A Short History of Lung Cancer / H. Witschi // Toxicological Sciences. - 2001. - Vol. 64, № 1. - P. 4-6.

208. Wynder, E.L. Smoking and Lung Cancer: Scientific Challenges and Opportunities / E.L. Wynder, D. Hoffmann // Cancer Research. - 1994. - Vol. 54, № 20. - P. 5284-5295.

209. Yoda, S. Targeting oncogenic drivers in lung cancer: Recent progress, current challenges and future opportunities / S. Yoda, I. Dagogo-Jack, A.N. Hata // Pharmacology & Therapeutics. - 2019. - Vol. 193. - P. 20-30.