Экспериментальное обоснование применения полисахаридов Tussilago farfara L. в комплексной терапии опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Сафонова Елена Андреевна

• Сафонова Елена Андреевна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Сафонова Елена Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Противоопухолевая лекарственная терапия: проблемы и перспективы их решения

1.1.1 Экономические затраты и обеспечение онкологических пациентов противоопухолевыми препаратами

1.1.2 Недостаточная эффективность и избирательность действия химиотерапии опухолей

1.1.3 Гематологическая токсичность противоопухолевых препаратов и способы ее преодоления

1.1.4 Гастроинтестинальная токсичность противоопухолевых препаратов

1.2 Лекарственное растение Ттяйа^о farfara Ь. как перспективный источник полисахаридов. Ботаническое описание и фармакологические свойства

1.3 Современные стратегии и тенденции иммунотерапии злокачественных новообразований. Молекулярные мишени опухолевых клеток

1.3.1 Роль цитокинов в лечении рака

1.3.2 Вакцины для лечения злокачественных новообразований

1.3.3 Адоптивная клеточная иммунотерапия

1.3.4 Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (чекпойнт-ингибиторы)

1.3.5 Моноклональные антитела «нового поколения» к регуляторным звеньям противоопухолевого иммунного цикла

1.3.6 Модификаторы биологических реакций

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Характеристика опухолевых штаммов и методы перевивки опухолей

2.3 Основные критерии оценки противоопухолевого и антиметастатического действия

2.4 Методы оценки корректорных свойств и механизмов действия полисахаридов

2.4.1 Определение показателей периферической крови

2.4.2 Методы исследования костного мозга

2.4.3 Морфологическое исследование тонкого кишечника

2.4.4 Оценка функциональной активности клеток лимфатических узлов в тесте нейтрализации Винна

2.4.5 Метод электрофореза единичной клетки (Single Cell Gel Electrophoresis, SCGE) или метод «ДНК-комет» (Comet Assay)

2.4.6 Метод проточной цитометрии

2.5 Методы выделения из растительного сырья и исследования химической структуры полисахаридного комплекса из листьев Tussilago farfara L., его характеристика

2.6 Краткая характеристика препаратов, использованных в исследованиях

2.7 Статистическая обработка результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на эффективность цитостатической терапии экспериментальных опухолей

3.1.1 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на эффективность лечения паклитакселом мышей с карциномой лёгких Льюис

3.1.2 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на эффективность лечения паклитакселом мышей с меланомой В-16

3.1.3 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на эффективность лечения 5-фторурацилом мышей с карциномой лёгких Льюис

3.1.4 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на эффективность

лечения циклофосфаном мышей с солидным раком лёгкого-67

3.1.5 Влияние полисахаридов Тussilago farfara L. на эффективность лечения циклофосфаном крыс с карциносаркомой Уокер-256

3.2 Влияние комбинированной цитостатической терапии на развитие экспериментальных опухолей и оценка возможности повышения её эффективности с помощью полисахаридов Тussilago farfara L

3.2.1 Разработка экспериментальной модели для исследования возможности повышения эффективности и снижения токсичности комбинированного химиотерапевтического лечения

3.2.1.1 Сравнительная оценка эффективности лечения цисплатином, этопозидом, иринотеканом и паклитакселом у мышей с карциномой лёгких Льюис

3.2.1.2 Сравнительная оценка эффективности полихимиотерапии с включением цисплатина, этопозида, иринотекана и паклитаксела у мышей с карциномой лёгких Льюис

3.2.2 Влияние полисахаридов Тussilago farfara L. на эффективность цисплатинсодержащей полихимиотерапии у мышей с карциномой лёгких Льюис

3.2.3 Влияние полисахаридов Тussilago farfara L. и рекормона на эффективность комбинированной химиотерапии цисплатином и этопозидом у мышей с раком лёгкого-67

3.2.4 Динамика изменения объёма карциномы легких Льюис у мышей, получавших на фоне полихимиотерапии цисплатином и паклитакселом полисахариды Ттяйа^о farfara Ь. и нейпоген

3.3 Оценка возможности снижения гематологической токсичности химиотерапии с помощью полисахаридов Тussilago farfara L

3.3.1 Влияние полисахаридов Тussilagofarfara L. на периферическую кровь мышей с карциномой лёгких Льюис на фоне терапии паклитакселом

3.3.2 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. в сравнении с нейпогеном на клеточный состав лейкоцитарной формулы мышей с карциномой лёгких Льюис на фоне лечения паклитакселом

3.3.3 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. в сравнении с нейпогеном на показатели костномозгового кроветворения у мышей с карциномой лёгких Льюис на фоне терапии паклитакселом

3.3.4 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на показатели периферической крови мышей с карциномой лёгких Льюис в условиях полихимиотерапии

3.3.4.1 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на показатели периферической крови мышей в условиях терапии цисплатином и этопозидом

3.3.4.2 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на показатели периферической крови мышей в условиях терапии цисплатином и иринотеканом

3.3.4.3 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на показатели периферической крови мышей в условиях терапии цисплатином и паклитакселом

3.3.4.4 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на показатели периферической крови мышей в условиях терапии цисплатином, этопозидом и паклитакселом

3.3.4.5 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на показатели периферической крови мышей в условиях терапии цисплатином, этопозидом и иринотеканом

3.3.4.6 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на показатели периферической крови мышей в условиях терапии цисплатином, паклитакселом и иринотеканом

3.3.5 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. в сравнении с

рекормоном на показатели костномозгового кроветворения и периферической крови мышей с раком лёгкого - 67 в условиях химиотерапии цисплатином и этопозидом

3.3.6 Динамика показателей костного мозга и периферической крови мышей с карциномой лёгких Льюис после применения полисахаридов Tussilago farfara L в сравнении с нейпогеном на фоне полихимиотерапии цисплатином и паклитакселом

3.4 Оценка возможности снижения гастроинтестинальной токсичности химиотерапии с помощью полисахаридов Tussilago farfara L

3.4.1 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на гистологическую картину слизистой оболочки тонкого кишечника мышей в условиях терапии паклитакселом

3.4.2 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на гистологическую картину слизистой оболочки тонкого кишечника мышей с карциномой легких Льюис в условиях терапии 5-фторурацилом

3.4.3 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на гистологическую картину слизистой оболочки тонкого кишечника мышей с карциномой лёгких Льюис в условиях полихимиотерапии

3.5 Исследование механизмов повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапии с помощью полисахаридов Tussilago farfara L

3.5.1 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на количество апоптотических клеток в опухолевой ткани карциномы лёгких Льюис у мышей на фоне применения цисплатина и паклитаксела

3.5.2 Функциональная активность клеток лимфоузлов мышей с карциномой лёгких Льюис после введения паклитаксела и полисахаридов Tussilago farfara L

3.5.3 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на экспрессию PD-1 (CD 279) и PD-L1 (CD 274) на лимфоцитах периферической крови и ткани опухоли

у мышей с карциномой лёгких Льюис

3.5.4 Влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на содержание стволовых кроветворных клеток (CD117+34+) в костном мозге мышей, получавших циклофосфан

3.5.5 Оценка защитного действия полисахаридов Tussilago farfara L. в условиях комбинированной цитостатической терапии на клетки костного мозга и тонкого кишечника мышей с помощью метода ДНК-комет

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование применения полисахаридов Tussilago farfara L. в комплексной терапии опухолей»

Актуальность проблемы

В настоящее время онкологические заболевания относятся к числу лидирующих по причине смертности населения, при этом сохраняется тенденция к росту количества больных с этой патологией. От злокачественных новообразований в год умирают 9,6 млн человек, рак становится причиной практически каждой шестой смерти в мире [Джемал А. и др., 2018; Каприн А.Д. и др., 2019]. Наряду с хирургическим и лучевым методами лечения, химиотерапия остается одним из основных способов воздействия на опухолевый процесс. Сегодня, несмотря на развитие таких направлений, как таргетная и иммунотерапия, химиотерапевтическое воздействие по-прежнему остается ключевым этапом в лечении онкологических больных с диссеминированными формами рака. Применение химиотерапии может привести к достижению высокой частоты объективных ответов, длительной ремиссии, увеличению показателей выживаемости и в некоторых случаях к полному излечению опухолей [Семиглазов В.Ф. и др., 2017]. Следует отметить, что цитостатическое лечение не всегда эффективно в отношении солидных опухолей, которые, как правило, являются биологически гетерогенными, способны к неуклонному росту и метастазированию, характеризуются относительно невысоким процентом делящихся клеток, являющихся мишенью для цитостатиков. Помимо недостаточной эффективности, другой проблемой при использовании химиотерапевтических средств является их токсичность, которая ещё более возрастает при использовании двух и более цитостатиков [Орлова Р.В. и др., 2015]. Отсутствие строгой избирательности действия по отношению к опухолевым клеткам у противоопухолевых препаратов вызывает развитие целого комплекса нарушений: отмечаются угнетение кроветворения, поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, вторичный иммунодефицит, снижение детоксикационной функции печени, токсическое действие на репродуктивную систему, волосяные фолликулы и т.д. Это приводит к тому, что

больные онкологического профиля зачастую страдают от побочного действия высокотоксичных препаратов на фоне отсутствия положительной динамики в отношении опухолевого процесса. На развитие исследований в области химиотерапии опухолей затрачиваются колоссальные ресурсы: создаются десятки фармацевтических компаний, увеличивается количество инвестиций в фармацевтический сектор как в России, так и в странах Евросоюза. В США ежегодно получают одобрение для клинических испытаний более 5 тысяч препаратов. Однако это не приводит к появлению высокоэффективных цитостатиков новых классов, так как за последнее время возможности для синтеза антибластомных средств с принципиально иными механизмами действия уже исчерпаны [Савинкова А.В. и др., 2018].

В настоящее время повышение результативности противоопухолевого лечения пациентов с онкологической патологией различной локализации связывают с применением многокомпонентных схем химиотерапии. В клинических рекомендациях последних лет практически нет указаний для использования цитостатиков в монорежиме. В частности, при лечении рака легкого, занимающего по частоте встречаемости одно из первых мест среди злокачественных опухолей, применяется в основном полихимиотерапия на основе препаратов платины, в том числе, цисплатина [Dasari S., Tchounwou P.B., 2014]. Цисплатинсодержащие схемы рекомендованы для клинического применения «Ассоциацией онкологов России» и «Российским обществом клинической онкологии» с целью терапии этой патологии [Бычков М.Б., Горбунова В.А., 2014]. В схемы полихимиотерапии рака лёгкого кроме цисплатина могут входить: ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан, топотекан); ингибиторы топоизомеразы II (этопозид); противоопухолевые средства природного происхождения, стабилизирующие микротрубочки веретена деления клетки (паклитаксел, доцетаксел, винорелбин); препараты группы антиметаболитов (гемцитабин, пеметрексед). Помимо цитостатиков для лечения этого заболевания применяется также таргетная и иммунотерапия: моноклональные антитела, блокирующие взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-

1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2) (ниволумаб, пембролизумаб); ингибиторы тирозинкиназы (георитиниб, эриотиниб, афатиниб) [Клинические рекомендации. Рак лёгкого., 2018].

Препараты таргетной и иммунотерапии активно внедряются в современную онкологию, они оказывают целенаправленное действие на определенный сигнальный путь или рецептор клетки, участвующий в развитии и росте опухоли. Эти лекарственные средства по механизму действия чаще всего являются моноклональными антителами для связи с определенным антигеном [Yuzhakova D.V. et а1., 2016]. Иммунотерапия широко вошла в клиническую практику и, безусловно, кардинально изменила стратегию лечения онкологических больных [Ра1Ш А^., 2011]. Однако при анализе долгосрочных результатов лечения и с накоплением опыта работы с таргетными препаратами были сделаны неутешительные выводы о последствиях применения данного вида терапии. Некоторые представители этого класса лекарственных средств были лишены лицензии на использование ввиду отсутствия повышения выживаемости, что является главной целью лечения. У ряда других лекарств если и регистрируется повышение результативности лечения, то этот эффект оказывается существенно ниже ожидаемого, при этом так же, как и при стандартной химиотерапии, развивается резистентность к проводимому лечению. Помимо недостаточной эффективности иммунотерапия сопровождается побочным действием: обычно это кожные проявления, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (колиты, диарея), эндокринопатии и гепатотоксичность различной степени, наиболее тяжелые из них - выраженные аллергические реакции и аутоиммунные заболевания. Кроме того, стоимость инновационных лекарственных препаратов чрезмерно высока и, как полагают эксперты Всемирной организации здравоохранения, ни одно государство не способно полностью компенсировать пациентам затраты на лечение иммунологическими средствами [Проценко С.А., 2017].

Учитывая, что представленные направления для лечения онкологических больных имеют свои достоинства и недостатки, возрастает интерес к научно

обоснованной фармакокоррекции, как перспективному способу повышения эффективности антибластомного лечения ^а^о J.A. et а1., 2015]. Актуальным является усовершенствование уже существующих способов воздействия на онкологический процесс за счет добавления в схемы лечения средств, способных повышать эффективность и/или снижать токсичность проводимого лечения.

В лаборатории онкофармакологии НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга, Томского НИМЦ разрабатываются подходы к решению проблемы повышения эффективности и снижения токсичности противоопухолевой терапии, одним из которых является включение в схемы лечения биологически активных веществ, выделенных из растительного сырья. По результатам проведенных многочисленных скрининговых исследований установлено, что для подавления роста основного опухолевого узла и процесса диссеминации как при изолированном введении, так и в сочетании с цитостатиками могут применяться флавоноиды, алкалоиды, гликозиды и другие БАВ, при этом наиболее эффективными оказались полисахариды, в частности, полисахариды мать-и-мачехи обыкновенной (Ттяйа^оfarfaraЬ.) [Зуева Е.П. и др., 2010; Лопатина К.А., 2007; Сафонова Е.А., 2011]. Эти биополимеры являются перспективными для создания на их основе лечебных и профилактических средств благодаря низкой токсичности и широкому спектру фармакологической активности [Khvostov М.У., 2019]. Учитывая вышесказанное, актуальным является изучение возможности повышения эффективности и снижения токсичности монохимиотерапии и полихимиотерапии с помощью полисахаридов Ттяйа^о farfara Ь.

Степень разработанности проблемы

В отечественной и зарубежной литературе существует довольно большое количество публикаций, посвященных фармакологической активности полисахаридов природного и растительного происхождения. Известно, что биологически активные соединения этого класса способны стимулировать иммунную систему [Исламова Ж.И., 2016], активировать кроветворение, улучшать обмен веществ, ускорять процессы регенерации и снижать проявления

метаболического синдрома [Сычев И.А. и др., 2009; Калинкина О.В., Сычев И.А., 2017; Беседнова Н.Н. и др., 2019]. Полисахариды обладают противовирусными, антибактериальными, нейропротекторными, гиполипидемическими,

антикоагулянтными и гепатопротекторными свойствами [Сафонова Е.А. и др., 2011; Енгалычева Е.Е. и др., 2015; Кузнецова Т.А. и др., 2016; Беседнова Н.Н. и др., 2018; Бояринцев Д.И. и др., 2019; Ровкина К.И. и др., 2019]. Показано, что эти вещества проявляют антиканцерогенное действие [Кокоев Л.А., Болиева Л.З., 2016; Петрова Е.С. и др., 2018]. Следует отметить, что в научной литературе не встречается сведений об исследовании фармакологической активности веществ этого класса на фоне комбинированной цитостатической терапии. В литературных источниках нет данных о возможных механизмах противоопухолевого и антиметастатического действия полисахаридов Tussilago farfara Ь. и корригирующего эффекта на систему крови и эпителий тонкого кишечника в условиях цитостатической терапии.

В настоящее время для снижения побочного действия химиопрепаратов в клинической практике используют небольшой арсенал симптоматических средств, как правило, импортного происхождения, которые достаточно дороги для пациентов. Кроме этого, данные препараты также обладают токсичностью, приводят к дополнительным осложнениям и побочным эффектам [Птушкин В.В., 2014; Аарго М. et а!., 2012]. На фармацевтическом рынке не существует препаратов, имеющих доказательную базу в отношении безопасности применения у онкологических пациентов, способных одновременно снижать токсическое действие цитостатических препаратов и повышать их эффективность в отношении опухолевого и метастатического процесса.

Цель исследования

Изучить эффективность применения полисахаридов Tussilago farfara Ь. в составе комплексной терапии экспериментальных опухолей для повышения противоопухолевого и антиметастатического действия цитостатического лечения и снижения его токсичности.

Задачи исследования

1. Изучить влияние полисахаридов Tussilago farfara Ь. на эффективность терапии цитостатиками различного механизма действия животных с перевиваемыми опухолями (карцинома лёгких Льюис, рак лёгкого-67, меланома В-16, карциносаркома Уокер-256).

2. Исследовать влияние полисахаридов Tussilago farfara Ь. на состояние системы крови (периферическая кровь и костный мозг) мышей с карциномой лёгких Льюис на фоне лечения паклитакселом.

3. Изучить влияние полисахаридов Tussilago farfara Ь. на состояние эпителия тонкого кишечника мышей с карциномой лёгких Льюис на фоне введения паклитаксела либо 5-фторурацила.

4. На разработанной модели полихимиотерапии исследовать влияние полисахаридов Tussilago farfara Ь. на эффективность цитостатиков у мышей с карциномой лёгких Льюис и раком лёгкого-67.

5. Оценить влияние полисахаридов Tussilago farfara Ь. на гематологическую токсичность комбинированной цисплатинсодержащей химиотерапии у мышей с карциномой лёгких Льюис и раком лёгкого-67.

6. Исследовать влияние полисахаридов Tussilago farfara Ь. на эпителий тонкого кишечника мышей с карциномой лёгких Льюис на фоне комбинированной цисплатинсодержащей химиотерапии.

7. Оценить функциональную активность клеток лимфоузлов в условиях химиотерапии в тесте нейтрализации опухолевых клеток Винна и уровень экспрессии PD-1 (CD 279) и PD-L1 (CD 274) лимфоцитами под воздействием полисахаридов Tussilago farfara Ь. для выявления механизма их противоопухолевого и антиметастатического действия.

8. Исследовать влияние полисахаридов Тussilago farfara L. на содержание стволовых кроветворных клеток (СD117+34+) в костном мозге на фоне применения циклофосфана с целью определения механизма их гемостимулирующего действия.

9. Оценить уровень ДНК-повреждений и апоптотических клеток в костном

мозге и тонком кишечнике мышей на фоне комбинированной цитостатической терапии с помощью полисахаридов Tussilago farfara Ь.

Научная новизна

Разработана новая экспериментальная модель для исследования повышения эффективности и снижения токсичности комбинированного химиотерапевтического лечения: проведена сравнительная оценка эффективности цитостатиков (цисплатин, паклитаксел, иринотекан, топотекан) при однократном и трехкратном введении в различных комбинациях. Исследовано влияние полисахаридов Тussilago farfara L. на эффективность цисплатинсодержащей полихимиотерапии у мышей с раком лёгкого-67 и карциномой лёгких Льюис. Показано снижение гематологической токсичности полихимиотерапии с включением цисплатина, этопозида, иринотекана и паклитаксела с помощью полисахаридов Тussilago farfara L. Установлено, что эффективность корректирующего воздействия полисахаридов на гранулоцитарный росток кроветворения оказалась сравнима с таковой у референс - препарата нейпогена, а на эритроидный росток - у препарата рекомбинантного эритропоэтина рекормона.

Впервые выявлено снижение гастроинтестинальной токсичности полихимиотерапии с включением цисплатина, этопозида, иринотекана и паклитаксела при добавлении в схемы лечения полисахаридов Тussilago farfara L.

Впервые исследованы возможные механизмы действия полисахаридов Тussilago farfara L. в рамках повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапии. Доказано, что в реализации противоопухолевого и антиметастатического эффекта полисахаридов при их совместном назначении с паклитакселом играет роль функциональная активность клеток лимфоузлов, которые в большинстве своем представлены Т-лимфоцитами, участвующими в развитии специфического противоопухолевого иммунного ответа. Экспериментально обосновано, что эффективность полисахаридов в отношении процесса опухолевого роста может быть связана с изменением экспрессии PD-1 (CD 279) и PD-L1 (CD 274) на лимфоцитах в периферической крови и ткани

опухоли. Впервые установлено, что в основе гемостимулирующего действия полисахаридов Тussilago farfara L. при миелосупрессии, вызванной циклофосфаном, лежит увеличение количества стволовых кроветворных клеток (СD117+34+) в костном мозге. С помощью метода ДНК-комет выявлено, что полисахариды Тussilago farfara L. в условиях полихимиотерапии обладают защитным действием на клетки костного мозга и эпителия тонкого кишечника, что выражается в уменьшении ДНК-повреждений.

Теоретическая и практическая значимость проблемы

В настоящее время одним из приоритетных направлений отечественного здравоохранения является расширение ассортимента используемых лекарственных средств за счет внедрения в медицинскую практику новых препаратов. Однако, в силу особенностей экономической конъюнктуры фармацевтического рынка России, специфики отношений с западными фармацевтическими компаниями и отечественного законодательства, целый ряд высокоэффективных инновационных лекарственных препаратов, широко применяемых в мировой медицинской практике, оказывается недоступным для наших пациентов. При этом в значительном числе случаев речь идет о средствах, применяемых для лечения онкологических заболеваний. Попытка решения проблемы заменой импортных препаратов отечественными дженериками зарубежных средств приводит к очевидному снижению эффективности фармакотерапии.

По данным аналитиков, в 2018 году на фармацевтическом рынке по -прежнему доминировали зарубежные препараты: из Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств на отечественные препараты приходилось лишь 54 %, что в денежном выражении составляло 29 %. Многие российские фармацевтические компании полностью зависят от поставщиков импортных субстанций. Сложившаяся ситуация формирует настойчивый вызов учёным, занимающимся биомедицинскими исследованиями для создания, разработки, проведения доклинических и клинических испытаний оригинальных

отечественных лекарственных средств. Способность страны разрабатывать собственные субстанции и лекарства является показателем экономической развитости государства, свидетельством его инновационного пути развития, самостоятельности и независимости от других стран, гарантом безопасности и здоровья нации в целом. Именно поэтому в настоящее время большое внимание уделяется развитию программы импортозамещения в области лекарственного обеспечения и государственной поддержки отечественных разработчиков и фармпроизводителей.

Теоретическая и практическая значимость проблемы, решенной в настоящем исследовании, заключается в выявлении фармакологической активности полисахаридов Тussilago farfara L. для снижения токсичности и повышения эффективности химиотерапевтического лечения. Практическим результатом выполненной работы может стать создание на основе исследуемых полисахаридов нового отечественного препарата, способного одновременно защитить организм от нежелательных побочных эффектов проводимой химиотерапии, улучшить качество жизни онкологических больных, повысить эффективность и результативность лечения в отношении опухолевого роста и процесса метастазирования.

По результатам проведенной работы были получены патенты на изобретение: № 2397774 от 27.08.2010 «Средство, снижающее гематотоксичность цитостатических препаратов» и № 2697524 от 15.08.2019 «Средство, снижающее уровень генотоксичности цитостатиков».

Методология и методы исследования

Согласно поставленным задачам, выбраны современные, высокоинформативные методологические подходы, имеющиеся в научно-исследовательских лабораториях Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук». В качестве

объекта исследования выступали мыши линии C57BL/6 массой 19-20 г. Для моделирования опухолевого процесса использовали штаммы перевиваемых опухолей: карциному лёгких Льюис, рак лёгкого-67 и меланому В-16. Работа посвящена проблеме повышения эффективности и снижения токсического действия цитостатических агентов различного механизма действия, применяемых как в монорежиме, так и в схемах полихимиотерапии с помощью полисахаридов Tussilago farfara L. Эксперименты проведены с использованием большого набора методов: гематологических, гистологических, цитометрических,

морфологических и микроскопических. Для оценки действия полисахаридов на процесс опухолевого роста и метастазирования на фоне химиотерапевтического воздействия использовали стандартные методы экспериментальной онкофармакологии. Показатели периферической крови мышей (концентрация гемоглобина, показатель гематокрита, количество эритроцитов, тромбоцитов, общее число лейкоцитов) определяли на гематологическом анализаторе «Muchic 18vet» (Cormay, Франция). Подсчет лейкоцитарной формулы в периферической крови и миелограмм костного мозга проводили стандартными гематологическими методами. Корректорные свойства полисахаридов в отношении эпителия тонкого кишечника оценивали при помощи гистологического и морфометрического анализа. Цитометрический анализ поверхностных антигенов, проведенный на проточном цитофлюориметре CytoFLEX ("Beckman Coulter", США), позволил изучить содержание в периферической крови и ткани опухоли содержание CD 279+ и CD 274+ - лимфоцитов и стволовых кроветворных клеток - CD117+34+ в костном мозге. Оценка механизмов защитного действия полисахаридов Tussilago farfara L. в условиях комбинированной цитостатической терапии на клетки костного мозга и тонкого кишечника мышей проводилась с помощью метода ДНК-комет. Экспериментальные данные обработаны с применением соответствующего программного обеспечения и методов статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полисахариды Tussilago farfara Ь. повышают эффективность цитостатиков различного механизма действия, применяемых в режиме монохимиотерапии для лечения животных с перевиваемыми опухолями: увеличивают антиметастатическое действие паклитаксела, 5-фторурацила, циклофосфана у мышей с карциномой лёгких Льюис, меланомой В-16 и крыс с карциносаркомой Уокер-256; усиливают ингибирующее влияние циклофосфана на первичную опухоль у мышей с раком лёгкого-67. Добавление полисахаридов Тussilago farfara L. в схемы цитостатического лечения «цисплатин + этопозид», «цисплатин + иринотекан», «цисплатин + этопозид + паклитаксел» повышает эффективность полихимиотерапии в отношении основного опухолевого узла. Использование тройной комбинации цитостатков «цисплатин + паклитаксел + иринотекан» совместно с полисахаридами повышает как противоопухолевый, так и антиметастатический эффект полихимиотерапии.

2. Применение полисахаридов Tussilago farfara Ь. снижает токсичность паклитаксела на кроветворную ткань (периферическая кровь, костный мозг) у мышей с карциномой лёгких Льюис, препятствуя опустошению костного мозга и стимулируя процесс восстановления гранулоцитарного и эритроидного ростков гемопоэза, поврежденных цитостатическим воздействием. Совместное использование полисахаридов Тussilago farfara L. и цисплатинсодержащих комбинаций противоопухолевых препаратов приводит к снижению их гематологической токсичности. Наиболее значимый эффект полисахаридов на эритроидный росток кроветворения наблюдался при использовании комбинации противоопухолевых препаратов «цисплатин + этопозид». Гемопоэзиндуцирующее влияние полисахаридов сравнимо с таковым у препарата рекомбинантного эритропоэтина - рекормона. Эффективность полисахаридов Тussilago farfara L. в схеме полихимиотерапии «цисплатин + паклитаксел» в отношении гранулоцитарного ростка кроветворения схожа с таковой у известного препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора - нейпогена.

3. Полисахариды Tussilago farfara L. стимулируют пролиферацию в криптах, нормализуют процессы клеточного обновления и способствуют уменьшению повреждающего влияния паклитаксела и 5-фторурацила на эпителий тонкого кишечника мышей с карциномой лёгких Льюис. Токсическое действие полихимиотерапии на эпителий тонкого кишечника проявляется в зависимости от цитостатиков, входящих в схему лечения, и срока исследования. Корригирующее влияние полисахаридов Tussilago farfara L. на пораженный цитостатиками эпителий тонкого кишечника животных в большей степени проявляется при их совместном применении с цисплатином и иринотеканом, о чем свидетельствует увеличение численности клеточных популяций эпителия тонкой кишки и митотического индекса.

4. Способность полисахаридов Tussilago farfara L. повышать эффективность химиотерапии в отношении основного опухолевого узла и метастазов реализуется за счёт их иммуномодулирующего действия, проявляющегося в активации иммуннокомпетентных клеток и модуляции экспрессии рецепторов PD-1/PD-L1 лимфоцитов. Механизм гемокорригирующего действия полисахаридов Tussilago farfara L. на фоне применения циклофосфана реализуется за счет увеличения числа гемопоэтических стволовых клеток (CD117+34+) в костном мозге мышей. Полисахариды снижают генотоксичность полихимиотерапии и обладают защитным действием на эпителий тонкого кишечника и костный мозг животных, о чем свидетельствует уменьшение ДНК-повреждений.

Степень достоверности и апробации результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментальных исследований, использованием современных методологических подходов, соответствующих поставленным задачам, адекватными критериями статистической обработки данных, наличием публикаций в журналах, в том числе, индексируемых в международных базах данных Scopus и Web of Scince, патентов на изобретения, полученных по теме

диссертации.

Основные положения диссертационной работы докладывались, обсуждались и представлялись на конференциях: «VIII Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине» (Тула, 2009); «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009, 2011); «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2009, 2010); «Лабораторные животные как основа экспериментальной медицины» (Томск, 2009); «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2012, 2017); на международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Гурзуф, 2015, 2018); на XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2016); «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2018); на XV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2018), на V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018); на Всероссийской научной конференции «Патофизиология и фармакология системы крови» (Томск, 2019); на Российской научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 2019); на международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2020).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Сафонова Елена Андреевна, 2021 год

- 75 с.

8. Барабанова, С.В. Клеточный состав крови и костного мозга крыс после введения циклофосфамида и облучения кожи электромагнитными волнами крайне высокой частоты / С.В. Барабанова, Ю.В. Андреева, З.Е. Артюхина и др. // Нефрология. - 2007. - Т. 11, № 2. - С. 72-77.

9. Бережная, Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении

опухоли. I. Клетки и цитокины - участники воспаления / Н.М. Бережная // Онкология. - 2009. - Т. 11, № 9. - С. 6-17. 10. Беседнова, Н.Н. Антивирусное действие и патогенетические мишени сульфатированных полисахаридов морских водорослей при гриппозной инфекции / Н.Н. Беседнова, С.П. Крыжановский, Т.А. Кузнецова и др. // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2018. - Т. 3, № 75. - С. 5-19.

11. Беседнова, Н.Н. Полисахариды морских водорослей в коррекции нарушений, связанных с метаболическим синдромом / Н.Н. Беседнова, С.П. Крыжановский, Т.Н. Звягинцева и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2019. - Т. 64, № 3-4. - С. 58-69.

12. Бессмельцев, С.С. Возможности таксола (паклитаксела) в терапии больных неходжкинскими лимфомами / С.С. Бессмельцев // Современная онкология.

- 2003. - Т. 5, № 1. - С. 19-21.

13. Боголюбова, А.В. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («Чекпойнтов») / А.В. Боголюбова, Г.А. Ефимов, М.С. Друцкая и др. // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, № 5. - С. 395-406.

14. Богуш, Т.А. Современные подходы к повышению эффективности противоопухолевой терапии путем индивидуальной оптимизации лечения и избирательного снижения побочных токсических проявлений цитостатиков / Т.А. Богуш, Е.А. Богуш, А.А. Степанов //Антибиотики и химиотерапия. -2001. - Т. 45, № 1. - С. 32-38.

15. Боровская, Т.Г. Состояние сперматогенеза крыс после введения противоопухолевого препарата Паклитаксела / Т.Г. Боровская, В.Е. Гольдберг, О.А. Румпель и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. -Т. 147, № 6. - С. 655-658.

16. Бояринцев, Д.И. Природные соединения с антикоагулянтным действием (обзор) / Д.И. Бояринцев, Е.П. Калинин, И.В. Ральченко, Е.Л. Рудзевич // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2019.

- Т. 22, № 2. - С. 3-10.

17. Бубенчикова, В.Н. Лекарственные растения и сырье, содержащие биологически активные вещества, относящиеся к веществам первичного биосинтеза: учебно-методическое пособие по фармакогнозии / В.Н. Бубенчикова, Г.А. Дрозд, Ю.А. Кондратова; под общ. ред. В.Н. Бубенчиковой. - Курск : Изд-во КГМУ, 2012. - 108 с.

18. Бычков, М.Б. / Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого / М.Б. Бычков, В.А. Горбунова. - М.: Общероссийский союз общественных объединений ассоциация онкологов России, 2014. - 26 с.

19. Волков, Н.М. Иммунотерапия рака / Н.М. Волков // Практическая онкология. - 2018. - Т. 19, №. 1. - С. 38-45.

20. Гаджиева, З.М. Влияние каррагинана на морфометрические показатели в структуре слизистой оболочки кишечника / З.М. Гаджиева, В.М. Жминченко, Е.К. Байгарин // Вопросы питания. - 2015. - Т 8, № 55. - С. 29.

21. Гарин, А.М. Заболеваемость, смертность, отдаленные результаты и последствия лечения онкологических больных в разных странах мира / А.М. Гарин, И.С. Базин // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т. 21, № 1-2. - С. 11-17.

22. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учебное пособие / В.Е. Гмурман. - 12-е издание, переработанное. - М.: Высшее образование, 2008. - 479 с.

23. Голиков, А.С. Обеспечение российских пациентов противоопухолевыми лекарственными средствами / А.С. Голиков // Российский медицинский журнал. - 2017. - Т. 23, № 4. - С. 213-219.

24. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск: Изд-во Томского университета, 1992. -264 с.

25. Гончарова, О.В. Фитотерапия в профилактике ОРИ у детей / О.В. Гончарова // Практика педиатра. - 2011. - № 5. - С. 39-43.

26. Горбунова, В.А. Иринотекан и производные платины в лечении

распространенного и рецидивирующего рака шейки матки / В.А. Горбунова, А.С. Одинцова, С.В. Хохлова // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. - 2012. - №1. - С. 36-43.

27. Государственная фармакопея СССР XI. - Ч. 2.- М.: Медицина, 1990. - С. 258-259.

28. Григорьева, Д.С. Автоматизация распознавания комет для исследования клеток методом ДНК-комет / Д.С. Григорьева, А.А. Огарков // Наука без границ. - 2018. - Т.23, № 6. - С. 111-112.

29. Гурова, Я.В. Проблемы генотоксичности: причины, механизм, необходимость изучения у больных туберкулезом, пути преодоления / Я.В. Гурова, А.В. Мордык // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2015. -№ 1. - С.152-160.

30. Гурьев, А.М. Химико-фармакологическое исследование полисахаридов высших растений и перспективы их использования в терапии злокачественных новообразований: автореф. дис. ... доктора медицинских наук: 14.04.02, 14.03.06 / А.М. Гурьев, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России. Пятигорск, 2011. - 47 с.

31. Гуцол, Л.О. Гепатопротекторный эффект арабиногалактана при интоксикации этиленгликолем / Л.О. Гуцол, Т.Д. Четверикова, Л.С. Васильева и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2006. - № 6. - С 32.

32. Данилец, М.Г. Влияние полисахаридов из растительного сырья на ТИ-1 -зависимый иммунный ответ (скрининговое исследование) / М.Г. Данилец, Ю.П. Бельский, А.М. Гурьев и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 6. - С. 19-22.

33. Данилец, М.Г. Влияние растительных водорастворимых полисахаридов на продукцию иммуноглобулинов классов Е и 01 лимфоцитами мышей, сенсибилизированных овальбумином / М.Г. Данилец, Н.В. Бельская, Ю.П. Бельский и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2008. - Т. 146, № 11. - С. 520-522.

34. Данилец, М.Г. Иммунологические аспекты противоопухолевого действия водорастворимых полисахаридов корневищ аира болотного / М.Г. Данилец, Ю.П. Бельский, Н.В. Бельская и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 43, № 1. - С. 44-47.

35. Джемал, А. Атлас по онкологии. Издание второе / А. Джемал, П. Винеис, Ф. Брей и др. - Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество, 2014. - 136 с.

36. Домарацкая Е.И. Биология клетки, стволовые клетки - резиденты костного мозга / Е.И. Домарацкая // Известия РАН. Серия биологическая. - 2011. - № 3. - С. 261-272.

37. Дыгай, А.М. Система отбора природных соединений для использования в онкологической практике. Опыт работы института фармакологии СО РАМН / А.М. Дыгай, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 10-15.

38. Егошина Т.Л. Влияние антропогенных факторов на состояние ресурсов дикорастущих плодовых и лекарственных растений (на примере Кировской области): автореф. дис. ... доктора биологических наук: 03.00.05, 03.00.16 / Т.Л. Егошина; ГНУ Всероссийский научно-исследовательский институт охотничьего хозяйства и звероводства имени профессора Б.М. Житкова. -Пермь, 2008. - 44 с.

39. Енгалычева, Е.Е. Изучение гепатопротекторной активности полисахаридного комплекса цветков пижмы обыкновенной / Е.Е. Енгалычева, Е.Н. Якушева, И.А. Сычев, А.В. Щулькин // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2015. - Т. 23, № 2. - С. 50-55.

40. Ермолаева, Л.А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция: автореф. дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.25 / Л.А. Ермолаева; ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2008. - 20 с.

41. Ефимов, С.Н. Антимутагенная активность лекарственных растений Сибирского региона / С.Н. Ефимов, С.И. Дмитрук, Н.Н. Ильинских // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - № 3. - С. 17-27.

42. Жанатаев, А.К. Метод ДНК-комет в генотоксикологических исследованиях / А.К. Жанатаев, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Гигиена и санитария. -2011. - № 5. - С. 86-90.

43. Зуева, Е.П. Полисахариды в онкологии / Е.П. Зуева, К.А. Лопатина, Т.Г. Разина, А.М. Гурьев. - Томск: Печатная мануфактура, 2010. -108 с.

44. Зуфаров, К.А. Компенсаторно-приспособительные процессы в кишечнике / К.А. Зуфаров, И.М. Байбеков, А.А. Ходжиметов. - М.: Медицина, 1974. -208 с.

45. Исламова, Ж.И. Экспериментальная оценка иммунотропного действия арабиногалактана и пектиновых полисахаридов из ферулы кухистанской / Ж.И. Исламова, М.Х. Маликова, З.А. Хушбактова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016.-Т. 79, №6. - С. 12-14.

46. Кадагидзе, З.Г. Иммунная система и рак / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова // Практическая онкология. - 2016. - Т.17, № 2. - С. 62-73.

47. Кадагидзе, З.Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова, Е.Г. Славина // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55, №. 3. - С. 269-277.

48. Казюлин, А.Н. Факторы риска и частота токсического поражения желудочно-кишечного тракта при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы / А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый, И.А. Королева и др. // Новости медицины и фармации (Украина). - 2007. -№ 226. - С. 1-7.

49. Калинкина, О.В. Действие полисахарида крапивы двудомной на кровь и кроветворение / О.В. Калинкина, И.А. Сычев // Вестник Тверского государственного университета. Серия: Биология и экология. - 2017. - №. 1. - С. 62-68.

50. Камалова, Я.Н. Препараты растительного происхождения в

противоопухолевой терапии (обзор) / Я.Н. Камалова, Н.С. Карамова, О.Н. Ильинская // Биофармацевтический журнал. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 3-19.

51. Каприн, А.Д. Злокачественные опухоли в России в 2018 г. (Заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 с.

52. Каприна, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). А.Д. Каприна, В.В. Старинский, Г.В. Петрова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 236 с.

53. Кароматов, И.Д. Лекарственное растение мать-и-мачеха / И.Д. Кароматов, Х.Б. Ибатов, М.К. Амонов // Биология и интегративная медицина. - 2017. -№ 5. - С.216-226.

54. Ким, М.Е. Возможности использования природного сырья в составе вспомогательной терапии туберкулеза: опыт народной медицины, современное состояние исследований / М.Е. Ким, К.Б. Мурзагулова, С.Б. Евсеева // Фармация и фармакология. - 2017. -Т.5, №5. - С.404-421.

55. Кит, О.И. Роль оценки полиморфизма гена UGT1A1 в прогнозировании иринотекан-индуцированной токсичности при проведении химиотерапии колоректального рака / О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, Д.И. Водолажский, Н.А. Абрамова и др. // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61., № 2. - С. 266269.

56. Ключагина, Ю.И. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей / Ю.И. Ключагина, З.А. Соколова, М.А. Барышникова // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, № 1. - С. 49-55.

57. Кобилов, О.Р. Обоснование и принципы коррекции гематологической токсичности полихимиотерапии злокачественных опухолей (обзор литературы) / О.Р. Кобилов // Вестник науки и образования. - 2019. - Т. 17, № 71.- С. 68-72.

58. Кокоев, Л.А. Изучение возможных механизмов антиканцерогенного

действия полисахаридов аира болотного в эксперименте / Л.А. Кокоев, Л.З. Болиева // Вестник новых медицинских технологий. - 2016. - Т. 23, № 4. -С. 173-177.

59. Коломейцева, А.А. Опыт применения схемы химиотерапии БЭР-М (этопозид+ доксорубицин+ цисплатин+ митотан) в 1-й линии лечения пациентов с распространенным адренокортикальным раком в Российской Федерации / А.А. Коломейцева, Г.С. Емельянова, В.А. Горбунова и др. // Современная онкология. -2017. - Т. 19, № 3. - С. 42-45.

60. Колотова, О.В. Токсические эффекты паклитаксела и пути их снижения / О.В Колотова, Федорова Е.П., Л.А. Ермолаева // Сибирский онкологический журнал. - Прил. №1. - 2009. - С. 100-101.

61. Корж, А.П. Моносахаридный состав полисахаридного комплекса листьев мать-и-мачехи / А.П. Корж, А.М. Гурьев, М.В. Белоусов и др. // Бюллетень сибирской медицины - 2011. - № 5. - С. 62-65.

62. Корж, А.П. Исследование структуры полисахаридов мать-и-мачехи обыкновенной и разработка параметров их стандартизации: автореф. дис. ... кандидата фармацевтических наук: 14.04.02 / А.П. Корж, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России. Самара, 2012. - 25 с.

63. Королева, И.А. Изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных раком молочной железы в процессе адъювантного и неоадъювантного лечения таксанами и доксорубицином / И.А. Королева, Л.З. Вельшер, А.Н. Казюлин и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т. 38, №2. - С. 5-10.

64. Королева, И.А. Поддержка гематологического гомеостаза при проведении химиотерапии на основе таксанов / И.А. Королева, А.С. Мочалова // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 6. - С. 784-788.

65. Корытова, Л.И. Возможности коррекции тромбоцитопении при комбинированном химиолучевом лечении онкологических пациентов / Л.И. Корытова, А.В. Мешечкин, В.Г. Красникова // Вопросы онкологии. - 2017. -Т. 63, №3. - С. 466-469.

66. Кузнецова, Т.А. Биологически активные вещества из морских гидробионтов с антибактериальным действием в составе новых раневых покрытий / Т.А. Кузнецова, Н.Н. Беседнова, Т.С. Запорожец и др. // Антибиотики и химиотерапия.- 2016. - Т. 61, № 3-4. - С. 14-18.

67. Кузнецова, Т.А. Экспериментальная оценка эффективности раневых покрытий на основе биологически активных веществ из морских гидробионтов / Т.А. Кузнецова, Н.Н. Беседнова, Н.Н. Ковалев и др. // Биология моря. - 2016. - Т. 42, № 5. - С 387-392.

68. Куликов, А.Ю. Фармакоэкономический анализ применения препаратов гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в профилактике фебрильной нейтропении у пациентов с онкологическими заболеваниями в условиях здравоохранения Российской Федерации / А.Ю. Куликов, Д.Т. Угрехелидзе, В.Б. Ларионова, А.В. Снеговой // Фармакоэкономика: теория и практика. - 2016. - Т. 4, №1. - С. 188-194.

69. Лактионов, К.К. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого / К.К. Лактионов, Е.В. Артамонова, В.В. Бредер и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации. -2020. - Т. 10, № 2. - С. 39-58.

70. Ларионов, Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. - М.: Медгиз, 1962. - 463 с.

71. Ларионова, В.Б. Рациональная тактика поддерживающей терапии анемии, индуцированной химиотерапией: фармакоэкономический анализ применения эритропоэз-стимулирующих препаратов у пациентов с онкологическими заболеваниями в условиях здравоохранения Российской Федерации / В.Б. Ларионова, И.С. Крысанов, А.В. Снеговой // Онкогематология. - 2018. -Т. 13, № 2. - С 48-61.

72. Лебедева, Е.С. Вакцины для лечения злокачественных новообразований / Е.С. Лебедева, Р.И. Атауллаханов, Р.М. Хаитов // Иммунология. - 2019. - Т. 40, № 4. - С. 64-76.

73. Лигачёва, А.А. Иммунофармакологические свойства полисахаридов

полыни горькой, клевера лугового, березы повислой: автореф. дис. ... кандидата биологических наук: 14.03.06. / А.А. Лигачева; Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН, Томск, 2010. - 22 с.

74. Лозовая, Г.Ф. Маркетинговый анализ ассортимента лекарственных препаратов, применяющихся для профилактики и лечения анемии у больных раком предстательной железы / Г.Ф. Лозовая, Ю.У. Нигматуллина // World Science: problems and innovations. - 2019. - С. 250-253.

75. Лопатина, К.А. Водорастворимые полисахариды растений Сибири в комплексной терапии перевиваемых опухолей: автореф. дис. ... кандидата медицинских наук: 14.03.06 / К.А. Лопатина; ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 2007. - 21 с.

76. Лушникова, Е.Л. Патоморфология мышечных клеток сердца при действии циклофосфамида и тритерпеноидов / Е.Л. Лушникова, Л.М. Непомнящих, Т.Г. Толстикова - М.: Изд-во РАМН, 2009. - 272 с.

77. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2019. -1216 с.

78. Моисеев, А.А. Фармакогенетика препаратов платины // Онкогинекология. -2012. - №2. - С. 4-12.

79. Моисеенко, В.М. История иммунотерапии рака / В.М. Моисеенко, Н.М. Волков // Практическая онкология. - 2016. - Т.17, № 2. - С. 53-61.

80. Мориков, Д.Д. Современные методы лечения миелодепрессии при полихимиотерапии / Д.Д. Мориков, В.И. Горбачев, В.В. Дворниченко // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2010. - Т. 92, № 1. - С. 19-21.

81. Налётов, А.А. Фебрильная нейтропения как прогнозируемое осложнение полихимиотерапии / А.А. Налётов, Е.А. Шмальц, П.Б. Зотов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2019. - №3. - С. 37-41.

82. Никулин, А.В. Определение суммы полисахаридов и свободных сахаров в листьях мать-и-мачехи методом УФ-спектрометрии / А.В. Никулин, Г.С.

Терещенко, О.Г. Потанина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016. - Т.19, № 9. - С.3-7.

83. Оленников, Д.Н. Структурно-функциональное исследование биополимеров растительного и грибного происхождения и совершенствование методов их анализа: автореф. дис. доктора фармацевтических наук: 14.04.02 / Д.Н. Оленников; ФГБУ науки Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН. Улан-Удэ, 2012. - 31 с.

84. Орлова, Р.В. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях / Р.В. Орлова, О.А. Гладков, Н.В. Жуков и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации ЯШ8СО. - 2017. - Т.7, № 1. - С. 458-465.

85. Орлова, Р.В. Химиотерапия злокачественных опухолей: проблемы и перспективы / Р.В. Орлова, Р.И. Вайзьян, А.К. Иванова и др. // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61, № 2. - С. 244-251.

86. Павлов, В.Н. Свободнорадикальное окисление и канцерогенез: дискуссионные вопросы / В.Н. Павлов, И.Р. Рахматуллина, Р.Р. Фархутдинов // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т. 7, № 2. - С. 54-61.

87. Пат. 2337700 Российская федерация. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, М.Г. Данилец и др.; заявители и патентообладатели: ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, ГОУВПО СибГМУ. - опубл. 10.11.2008, Бюл. № 31.

88. Пат. 2394588 Российская федерация. Средство, обладающее гемостимулирующим, антимутагенным, противоопухолевым, церебропротекторным, антигипоксическим, ноотропным, анксиолитическим, противоневротическим действием / А.М. Дыгай, Н.И. Суслов, Г.Н. Зюзьков и др.; заявители и патентообладатели: ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. - опубл. 20.07.2010, Бюл. № 20.

89. Пат. 2568587 Российская федерация. Способ профилактики канцерогенного действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных / М.В.

Белоусов, Л.З. Болиева, А.М. Гурьев, и др.; заявители и патентообладатели: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "СевероОсетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - опубл. 27. 08. 2015, Бюл. № 24.

90. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова - М.: Практическая медицина, 2018. -582 с.

91. Петрова, Е.С. Противоопухолевый потенциал веществ из гриба Ganoderma lucidum / Е.С. Петрова, М.И. Рудина, Я.Ш. Шварц // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, № 1. - С. 33-38.

92. Плотников, М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина, Т.М. Плотникова. - Томск: Изд-во Томского университета, 2005. - 228 с.

93. Пономарев, А.В. Изменение экспрессии PD-L1 и PD-L2 в клеточных линиях меланомы человека при воздействии различных лекарственных форм аранозы и «пустых» липосом / А.В. Пономарев, В.А. Мисюрин, А.А. Рудакова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т.16, № 2. - 74-81.

94. Проценко, С.А. "Сегодня мы имеем возможность лечить пациентов с меланомой и наблюдать хороший длительный эффект" / С.А. Проценко // Эффективная фармакотерапия. - 2017. - № 36. - С. 4-5.

95. Птушкин, В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных с лимфомами / В.В. Птушкин // Практическая онкология.

- 2005. - Т. 5, № 3. - С. 223-230.

96. Птушкин, В.В. Роль биоаналогов в профилактике нейтропении у онкологических больных / В.В. Птушкин // Онкогематология. - 2014. - № 3.

- С. 41-46.

97. Ровкина, К.И. Гиполипидемическая активность полисахаридов растительного происхождения / К.И. Ровкина, Е.Е. Буйко, В.В. Иванов и др.

// Традиционная медицина. - 2019. - № 2. - С. 39-44.

98. Романов, Б.К. Противоопухолевые препараты / Б.К. Романов, Н.Б. Дмитриева, Т.А. Зацепилова // Российский медицинский журнал. - 2018. -Т. 24, №. 3. - С. 146-150.

99. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2013. -944 с.

100. Румянцев, А.А. Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечении солидных опухолей / А.А. Румянцев, С.А. Тюляндин // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17, № 2. - С. 74-89.

101. Рыбалкина, О.Ю. Использование некрахмальных полисахаридов в комплексной терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... кандидата биологических наук: 14.03.06. / О.Ю. Рыбалкина; ФГБУ «НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» СО РАМН, Томск, 2014. - 22 с.

102. Рыбалкина, О.Ю. Коррекция токсического влияния циклофосфана на гемопоэз животных с карциномой легких Льюис с помощью низкомолекулярных альгинатов натрия / О.Ю. Рыбалкина, Н.Н. Ермакова, Т.Г. Разина и др. // Биология моря. - 2015. - Т. 41, № 5. - С. 366-373.

103. Савинкова, А.В. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний / А.В. Савинкова, Е.М. Жидкова, Л.Р. Тилова // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т.17, № 3. - С. 77-87.

104. Саранцева, К.А. Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты / К.А. Саранцева, Л.В. Лактионова, Е.В. Реутова // Фундаментальная онкология и экспериментальная медицина. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 5-14.

105. Саржевский, В.О. Изменения желудочно-кишечного тракта при высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации костного мозга у пациентов с онкогематологическими заболеваниями / В.О.

Саржевский, Е.Г. Смирнова, В.Я. Мельниченко // Клиническая онкогематология. - 2014. - Т. 7, № 3. - 343-353.

106. Саржевский, В.О. Особенности патогенеза, клинические проявления, профилактика и лечение мукозитов у онкологических больных / В.О. Саржевский, Е.Г. Смирнова // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2012. - Т. 7, №. 3. - С. 123128.

107. Сафонова Е.А. Коррекция гепатотоксичности циклофосфана водорастворимыми полисахаридами мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного / Е.А. Сафонова, К.А. Лопатина, Т.В. Ветошкина и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 70-75.

108. Сафонова Е.А. Перспективы использования полисахаридов растений в комплексной терапии злокачественных опухолей / Е.А. Сафонова, Т.Г. Разина, Е.П. Зуева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.

- 2012. - Т. 75, № 9. - С. 42-47.

109. Сафонова, Е.А. Полисахариды растений как корректоры цитостатической терапии экспериментальных опухолей: автореф. дис. ... кандидата медицинских наук: 14.03.06, 14.01.12 / Е.А. Сафонова; НИИ фармакологии СО РАМН. - Томск, 2011. - 25 с.

110. Саяпина, М.С. Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD-1/PD-L1 и развитие к ним резистентности / М.С. Саяпина // Злокачественные опухоли.

- 2017. - Т. 7, № 2. - С. 94-99.

111. Семиглазов, В.Ф. Химиотерапия рака молочной железы, современный взгляд на проблему / В.Ф. Семиглазов, В.А. Горбунова, С.А. Тюляндин // Медицинский совет. - 2017. - № 6. - С. 56-60.

112. Смирнова, И.П. Использование растительных экстрактов в создании лекарственных средств разной терапевтической направленности / И.П. Смирнова, А.О. Семкина, О.В. Бондаренко // Антибиотики и химиотерапия.

- 2016. - Т. 61, № 3. - С. 30-34.

113. Снеговой, А.В. Анемии в онкологии: современные возможности

поддерживающей терапии / А.В. Снеговой, В.Б. Ларионова, Л.В. Манзюк и др. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2016. - Т. 9, №. 3. - С. 326-335.

114. Снеговой, А.В. Практические рекомендации по лечению анемии у онкологических больных / А.В. Снеговой, М. Аарго, И.С. Давиденко // Злокачественные опухоли. - 2015. - №4. - С. 316-326.

115. Софьина, З.П. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / З.П. Софьина, А.Б. Сыркин, А.А. Голдин и др. - М.: Медицина, 1980. - 296 с.

116. Спирин, А.С. Спектрофотометрическое определение суммарного количества нуклеиновых кислот / А.С. Спирин // Биохимия. - 1958. - Т. 23, Вып. 5. - С. 656-661.

117. Сычев, И.А. Биологическая активность растительных полисахаридов / И.А. Сычев, О.В. Калинкина, Е.А. Лаксаева // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2009. - Т. 17, № 4. - С. 143-148.

118. Сычев, И.А. Действие полисахаридов на систему крови крыс / И.А. Сычев, Г.В. Порядин, В.М. Смирнов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141, № 5. - С. 530-533.

119. Удут, Е.В. Коррекция анемического синдрома при миелоингибирующих воздействиях: автореф. дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.25, 14.00.16 / Е.В. Удут; ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН, Томск, 2008. - 44 с.

120. Удут, Е.В. Механизмы действия различных препаратов эритропоэтина в условиях цитостатической миелосупрессии / Е.В. Удут, В.В. Жданов, Л.А. Гурьянцева // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - №1. - С 26-29.

121. Учасова, Е.Г. Регуляция активности макрофагов полисахаридами мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного, календулы лекарственной, девясила высокого: автореф. дис. кандидата медицинских наук: 14.0016, 14.00.25 / Е.Г. Учасова, ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 2009. - 23 с.

122. Фатыхова, Д.Г. Исследование антигенотоксических свойств соков растений Chelidonium majus L., Plantago major L. и Tussilago farfara L. / Д.Г. Фатыхова, Н.С. Карамова, Й.Р. Абдрахимова и др. // Экологическая генетика. - 2010. - Т. 8, № 2. - С. 56-65.

123. Федина, Л.А. Tussilago farfara L. (Аsтеrасеае) на юге Дальнего Востока России / Л.А. Федина, А.В. Куприн, Е.М. Огородников // Российский журнал биологических инвазий. - 2019. - Т. 12, №. 4. - С. 113-117.

124. Хотимченко, М.Ю. Эффективность альгината кальция при токсическом поражении печени у крыс / М.Ю. Хотимченко, Л.Н. Сонина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 27-31.

125. Хричкова, Т.Ю. Механизмы развития миелотоксических эффектов в процессе противоопухолевой химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями: автореф. дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.25, 14.00.14. / Т.Ю. Хричкова; ГУ НИИ фармакологии РАМН, Томск, 2009. - 53 с.

126. Цапцова, Т.Н. Эколого-морфологическая пластичность и аллелопатическая активность тканевого сока Tussilago farfara: автореф. дис. ... кандидата биологических наук: 03.00.16 / Т.Н. Цапцова; ГОУ ВПО «Тюменский государственный университет», Тюмень, 2006. - 19 с.

127. Царев, И.Л. Обзор подходов к иммунотерапии в онкологии / И.Л. Царев, А.В. Мелерзанов // Исследования и практика в медицине. - 2017. -Т.4, № 3. - С. 51-65.

128. Чиссов В.И. Онкология: Национальное руководство / В.И. Чиссов, М.И. Давыдов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 576 с.

129. Чубенко, В.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению мелкоклеточного рака легкого / В.А. Чубенко, М.Б. Бычков, Н.В. Деньгина // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации. - 2020. - Т. 10, № 3. - С. 65-70.

130. Чубенко, В.А. Иммунотерапия на основе цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ТНФ, КСФ, Интерфероны) / В.А. Чубенко // Практическая онкология. - 2016. - Т. 17, № 2. - С. 99-109.

131. Чурин, А.А. Реакции костномозгового кроветворения на токсическое воздействие паклитаксела / А.А. Чурин, В.Е. Гольдберг, Г.В. Карпова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - № 2. - С. 173-177.

132. Шубникова, Е.В. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа: новые риски нового класса противоопухолевых средств / Е.В. Шубникова, Т.М. Букатина, Н.Ю. Вельц и др. // Безопасность и риск фармакотерапии. -2020. - Т. 8, № 1. - 9-22.

133. Южакова, Д.В. Иммунотерапия злокачественных новообразований (обзор) / Д.В. Южакова, М.В. Ширманова, Т.Ф. Сергеева и др. // Современные технологии в медицине. - 2016. - Т. 8, № 1. - С. 173-181.

134. Aapro, M. Comparative cost-efficiency across the European G5 countries of various regimens of filgrastim, biosimilar filgrastim, and Pegfilgrastim to reduce the incidence of chemotherapy - induced febrile neutropenia / M. Aapro, P. Cornes, I. Abraham // J. of Oncology Pharmacy Practice. - 2012. - Vol. 18, № 2. - Р. 171-179.

135. Adamczak, A. Content of pyrrolizidine alkaloids in the leaves of coltsfoot (Tussilago farfara L.) in Poland / A. Adamczak, B. Opala, A. Gryszczynska et al. // Acta Societatis Botanicorum Polaniae. - 2013.- Vol. 82, № 4. - P. 289-293.

136. Apps, M.G. The state-of-play and future of platinum drugs / M.G. Apps, E.H. Choi, N.J. Wheate // Endocrine - Related Cancer. - 2015. - Vol. 22, №4. - Р. 219 - 233.

137. Ardolino, M. Cytokine treatment in cancer immunotherapy / M. Ardolino, J. Hsu, D.H. Raulet // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 23. - Р. 19346-19347.

138. Asmana Ningrum, R. Human interferon alpha-2b: a therapeutic protein for cancer treatment / R. Asmana Ningrum // Scientifica (Cairo). - 2014. -doi:10.1155/2014/970315.

139. Avila, M.A. Reduced mRNA abundance of the main enzymes involved in methionine metabolism in human liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma / M.A. Avila, C. Berasain, L. Torres et al. // J. of Hepatology. - 2000. - Vol. 33, №

6. - P. 907-914.

140. Bailly, C. Irinotecan: 25 years of cancer treatment / C. Bailly // Pharmacological Research. - 2019. - Vol. 72. - P. 104-398.

141. Baker, L. Guidelines on the intraoperative transfusion of red blood cells: a protocol for systematic review / L. Baker, L. Park, R. Gilbert et al. // BMJ Open. - 2019. - doi: 10.1136/bmjopen-2019-029684.

142. Barchuk, A. Productivity losses associated with premature mortality due to cancer in Russia: A population-wide study covering 2001-2030. Scand / A. Barchuk, A. Bespalov, H. Huhtala et al. // J. of Public Health. - 2019. - Vol. 47, № 5. - P. 482-491.

143. Benjamin, R.J. What is the proper threshold for platelet transfusion in patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia? / R.J. Benjamin, K.C. Anderson // Critical Reviews in Oncology / Hematology. - 2002. - Vol. 42. - P. 163-171.

144. Bergman, P.J. Veterinary Oncology Immunotherapies / P.J. Bergman // Veterinary Clinics North America: Small Animal Practice. - 2018. - Vol. 48, №2. - P. 257-277.

145. Besser, M.J. Adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with metastatic melanoma: intent-to-treat analysis and efficacy after failure to prior immunotherapies / M.J. Besser, R. Shapira-Frommer, O. Itzhaki et al. // Clinical Cancer Research. - 2013. -Vol. 19, №17. - P. 4792-4800.

146. Bhoo-Pathy, N. Financial Toxicity After Cancer in a Setting With Universal Health Coverage: A Call for Urgent Action / N. Bhoo-Pathy, C.W. Ng, G.C. Lim et al. // J. of Oncology Practice - 2019. - Vol. 15, № 6. - P.537-546.

147. Bilusic, M. Phase I trial of a recombinant yeast-CEA vaccine (GI-6207) in adults with metastatic CEA-expressing carcinoma / M. Bilusic, C.R. Heery, P.M. Arlen et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2014. - Vol. 63, №3. - P. 225-234.

148. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Analytical Biochemistry. - 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

149. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. // CA: a cancer journal for clinicians. - 2018. - Vol 68, № 6. - P. 394-424.

150. Burugu, S. Emerging targets in cancer immunotherapy / S. Burugu, A.R. Dancsok, T.O. Nielsen // Seminars in Cancer Biology. - 2018. - Vol. 52, №2. -P. 39-52.

151. Cao, K. Preparation of Sesquiterpenoids from Tussilago farfara L. by Highspeed Counter-current Chromatography / K. Cao, Y. Xu, T.M. Zhao et al. // Pharmacognosy Magazine. - 2016. - Vol. 12, № 48. - P. 282-287.

152. Chabeda, A. Therapeutic vaccines for high-risk HPV-associated diseases / A. Chabeda, R.J.R. Yanez, R. Lamprecht et al. // Papillomavirus Research. - 2018. -Vol. 5. - P. 46-58.

153. Challen, G.A. Mouse hematopoietic stem cell identification and analysis / G.A. Challen, N. Boles, K.K. Lin et al. // Cytometry. Part A: the journal of the International Society for Analytical Cytology. - 2009. - Vol. 75, № 1. - P. 14-24.

154. Chanaj-Kaczmarek, J. Phenolics in the Tussilago farfara leaves / J. Chanaj-Kaczmarek, M. Wojcinska, I. Matawska // Herba Polonica. - 2013. - Vol. 59, № 1. - P. 35 - 43.

155. Chen, Q. Cancer Immunotherapies and Humanized Mouse Drug Testing Platforms / Q. Chen, J. Wang, W.N. Liu et al. // Translational Oncology. - 2019. - Vol. 12, № 7. - P. 987-995.

156. Chen, X. Epigenetic strategies synergize with PD-L1/PD-1 targeted cancer immunotherapies to enhance antitumor responses. / X. Chen, X. Pan, W. Zhang // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2019. - doi:10.1016/j.apsb.2019.09.006.

157. Chen, Y. Polysaccharides from traditional chinese medicines: Extraction, purification, modification and biological activity / Y. Chen, F. Yao, K. Ming et al. // Molecules. - 2016. - Vol. 21. - 1705-1727.

158. Cheng, J. An evidence-based update on the pharmacological activities and possible molecular targets of Lycium barbarum polysaccharides / J. Cheng, Z.W.

Zhou, H.P. Sheng et al. // Drug Design, Development and Therapy. - 2014. -Vol. 9. - Р. 33-78.

159. Chin, J.L. Thrombocytopenia, Platelet Transfusion, and Outcome Following Liver Transplantation / J.L. Chin, S.H. Hisamuddin, A. O'Sullivan et al. // Clinical and Applied Thrombosis / Hemostasis. - 2016. - Vol. 22, № 4. - Р. 351360.

160. Cho, J. Neuroprotective and antioxidant effects of the ethyl acetate fraction prepared from Tussilago farfara L. / J. Cho, H.M. Kim, J.H. Ryu et al. // Biological and Pharmaceutical Bulletin - 2005. - Vol. 28, № 3. - Р. 455-460.

161. Choi, H.S. Enhancement of murine NK cell activity in vitro by red ginseng acidic polysaccharide / H.S. Choi, E.H. Sohn, D.K. Rhee et al. // J. of Ginseng Research. - 2009. - № 33. - Р. 278-282.

162. Choudhury, H. Advanced nanoscale carrier-based approaches to overcome biopharmaceutical issues associated with anticancer drug 'Etoposide' / H. Choudhury, R. Maheshwari, M. Pandey et al. // Materials Science and Engineering. - 2020. - Vol. 106. - P. 110-275.

163. Constantinidou, A. Targeting Programmed Cell Death -1 (PD-1) and Ligand (PD-L1): A new era in cancer active immunotherapy / A. Constantinidou, C. Alifieris, D.T. Trafalis // Pharmacology and Therapeutic. - 2019. - Vol. 194. - Р. 84-106.

164. Couzin-Frankel, J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy / J. Couzin-Frankel // Science. - 2013. - Vol. 342, № 6165. - Р. 1432-1433.

165. Cowper, B. Glycan analysis of erythropoiesis-stimulating agents / B. Cowper, M. Laven, B. Hakkarainen et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2020. - Vol. 180. - P. 113-131.

166. Curran, M.A. Combination CTLA-4 blockade and 4-1BB activation enhances tumor rejection by increasing T-cell infiltration, proliferation, and cytokine production / M.A. Curran, M. Kim, W. Montalvo et al. // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, № 4. - doi:10.1371 /journal.pone.0019499.

167. Curti, B.D. 0X40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer

patients / B.D. Curti, M. Kovacsovics-Bankowski, N. Morris et al. // Cancer Research. - 2013. - Vol. 73, № 24 - P. 7189-7198.

168. Dagenais, G.R. Variations in common diseases, hospital admissions, and deaths in middle-aged adults in 21 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study / G.R. Dagenais, D.P. Leong, S. Rangarajan et al. // The Lancet. -2020. - Vol. 395, № 10226. - P. 785-794.

169. Damon, L. Cytoreduction of lymphoid malignancies and mobilization of blood hematopoietic progenitor cells with high doses of cyclophosphamide and etoposide plus filgrastim / L. Damon, H. Rugo, S. Tolaney et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2006. - Vol. 12, № 3. - 316-324.

170. Danesi, C.C. Mutagenic evalution of combined paclitaxel and cisplatin treatment in somatic cells of Drosophila melanogaster / C.C. Danesi, B.C. Bellagamba, R.R. Dihl et al. // Mutation Research. - 2010. - Vol. 696. - P. 139143.

171. Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action / S. Dasari, P.B. Tchounwou // European J. of Pharmacology - 2014. - Vol. 740. - P. 364-378.

172. De Jong, M.E. The use of an insuflon device for the administration of G-CSF in pediatric cancer patients / M.E. De Jong, T. Carbiere, M.M. Heuvel-Eibrink // Support Care Cancer. - 2006. - Vol. 14, № 1. - P. 98-100.

173. Deng, C. Anti-tumoractivity of the regenerated triple-helical polysaccharide from Dictyophora indusiata / C. Deng, H. Fu, L. Teng, Z. Hu et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2013. - № 61. - P. 453-458.

174. Dickens, E. Principles of cancer treatment by chemotherapy / E. Dickens, S. Ahmed // Surgery (Oxford). - 2018. - Vol. 36, № 3. - P. 134-138.

175. Dingemane, K.P. B16 melanoma metastasis in mouse liver and lung / K.P. Dingemane, P. Spronsen, E. Thunnisen // Invasion Metastasis. - 1985. - № 5. -P. 50-60.

176. Dreger, M. Content of pyrrolizidine alkaloids (senecionine and senrkine) in Tussilago farfara L. plants cultivated in vitro / M. Dreger, A. Krajewska-Patan,

M. Gorska-Paukszta et al. // Herba Polonica - 2012. - Vol. 58, № 4. - P. 62-69.

177. Dubois, M. Colorimetric method for determination of sugar and related substances / M. Dubois, K.A. Gilles, J.K. Hamilton et al. // Analalytical Chemistry. - 1956. - Vol. 28, № 3. - P.350-356.

178. Eggermont, A.M. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial / A.M. Eggermont, V. Chiarion-Sileni, J.J. Grob et al. // Lancet Oncology. - 2015. - Vol. 16, №5 . - P. 522-530.

179. Egrie, J.C. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) / J.C. Egrie, J.K. Browne // Britisch J. of Cancer. -2001. - Vol. 84. - P. 3-10.

180. Eton, O. Autologous tumor-derived heat-shock protein peptide complex-96 (HSPPC-96) in patients with metastatic melanoma / O. Eton, M.I. Ross, M.J. East. et al. // J. Transl. Med. - 2010. - doi:10.1186/1479-5876-8-9.

181. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other scientific purposes. - Strasburg: Council of Europe, 1986. - 51 p.

182. Faiku, F. Total lipids, proteins, minerals and essential oils of Tussilago farfara (L.) from south part of Kosova / F. Faiku, A. Haziri, B. Domozeti et al. // European Journal of Experimental Biology. - 2012. - Vol.2, № 4. - P. 12731277.

183. Faries, M.B. Long-Term Survival after Complete Surgical Resection and Adjuvant Immunotherapy for Distant Melanoma Metastase / M.B. Faries, N. Mozzillo, M. Kashani-Sabet et al. // Annals of Surgical Oncology - 2017. - Vol. 24, № 13. - P. 3991-4000.

184. Farkona, S. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? / S. Farkona, E.P. Diamandis, I.M. Blasutig // BMC Med. - 2016. - Vol. 14, № 73. -doi:10.1186/s12916-016-0623-5.

185. Farmer, P. Expansion of cancer care and control in countries of low and middle income: a call to action / P. Farmer, J. Frenk, F.M. Knaul et al. // The Lancet. -

2010. - Vol. 376. - P. 1186-1193.

186. Fehrenbacher, L. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial / L. Fehrenbacher, A. Spira, M. Ballinger et al. // Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10030. - P. 1837-1846.

187. Ferris, R.L. Nivolumab vs investigator's choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression / R.L. Ferris, G.Jr. Blumenschein, J. Fayette et al. // Oral Oncology. - 2018. - Vol. 81. - P. 45-51.

188. Friedman, M. Mushroom polysaccharides: Chemistry and antiobesity, antidiabetes, anticancer, and antibiotic properties in cells, rodents and humans / M. Friedman // Foods. - 2016. - Vol. 5. - P. 80-119.

189. Fucikova, J. Phase I/II trial of dendritic cell-based active cellular immunotherapy with DCVAC/PCa in patients with rising PSA after primary prostatectomy or salvage radiotherapy for the treatment of prostate cancer / J. Fucikova, M. Podrazil, L. Jarolim et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2018. - Vol. 67, №1. - P. 89-100.

190. Ganguly, A. Paclitaxel-dependent cell lines reveal a novel drug activity / A. Ganguly, H. Yang, F. Cabral // Molecular Cancer Therapeutics. - 2010. - Vol. 9, № 11. - P. 2914-2923.

191. Ganti, A.K. Factors affecting bone marrow toxicity following administration of carboplatin and paclitaxel in patients with non-small cell lung cancer / A.K. Ganti, F.R. Loberiza, A. Kessinger // Anticancer Research. - 2010. - Vol. 30, № 4. - P. 1365-1369.

192. Gao, H. a-Glucosidase inhibitory effect by the flower buds of Tussilago farfara L. / H. Gao, Y.N. Huang, B. Gao et al. // Food chemistry. - 2008. - Vol. 2106, № 3 - P. 1195-1201.

193. Garcia Sar, D. In vivo detection of DNA adducts induced by cisplatin using capillary HPLC-ICP-MS and their correlation with genotoxic damage in Drosophila melanogaster / D. Garcia Sar, M. Montes -Bayon, L. Aguado Ortiz et

al. // Analalytical and Bioanalitical Chemistry. - 2008. - Vol. 390. - P. 37-44.

194. Garon, E.B. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer / E.B. Garon, N.A. Rizvi, R. Hui et al. // New England Journal of Medicine. -2015. - Vol. 372, № 21. - P. 2018-2028.

195. Gay, F. Immuno-oncologic Approaches: CAR-T Cells and Checkpoint Inhibitors / F. Gay, M. D'Agostino, L. Giaccone et al. // Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. - 2017. - Vol. 17, № 8. - P. 471-478.

196. Geran, R.S. Protocols for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems / R.S. Geran, N.H. Greenberg, M.M. Macdonald // Cancer Chemotherapy Reports - 1972. - Vol. 33, № 2. - P. 9-11.

197. Ghosh, J. Tussilago farfara L., a promising ethnomedicinal plant of Sikkim / J. Ghosh, M. Midday, D. Maity // Exploratory Animal Medical Research. - 2017. -Vol. 7, № 1. - P. 100-103.

198. Ghosh, S. Cisplatin: The first metal based anticancer drug / S. Ghosh // Bioorganic Chemistry. - 2019 - Vol. 88. - P. 1-20.

199. Giaccone, G.A. phase III study of belagenpumatucel-L, an allogeneic tumour cell vaccine, as maintenance therapy for non-small cell lung cancer / G.A. Giaccone, L.A. Bazhenova, J. Nemunaitis et al. // European J. of Cancer. - 2015. - Vol. 51, № 16. - P. 2321-2329.

200. Godman, B. Pricing of oral generic cancer medicines in 25 European countries; fi ndings and implications / B. Godman, A. Hill, S. Simoens et al. // Generics and Biosimilars Initiative J. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 49-70.

201. Gurion, R. The use of myeloid colony-stimulating factors in hematologic malignancies: the role of systematic reviews and meta-analyses / R. Gurion, A. Shacham-Abulafia, O. Shpilberg et al. // Acta Hematological. - 2011. - Vol. 125, № 1-2. - P. 68-79.

202. Gutkin, D.W. Clinical evaluation of systemic and local immune responses in cancer: time for integration / D.W. Gutkin, M.R. Shurin // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2014. - Vol. 63, №1. - P. 45-57.

203. Hellmann, K. Antimetastatic drugs: from laboratory to clinic / K. Hellmann // Clinical and Experimental Metastasis. - 1984. - Vol. 2, № 1. - P. 1-4.

204. Henke, M. Palifermin decreases severe oral mucositis of patients undergoing postoperative radiochemotherapy for head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled trial / M. Henke, M. Alfonsi, P. Foa et al. // J. Clinical of Oncology - 2011. - Vol. 29, № 20. - P. 2815-2820.

205. Herbst, R.S. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYN0TE-010): a randomised controlled trial / R.S. Herbst, P. Baas, D.W. Kim et al. // Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10027. - P. 1540-1550.

206. Hinrichs, C.S. Exploiting the curative potential of adoptive T-cell therapy for cancer / C.S. Hinrichs, S.A. Rosenberg // Immunological Reviews. - 2014. - Vol. 257, № 1. - P. 56-71.

207. Hofmann, L. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy / L. Hofmann, A. Forschner, C. Loquai et al. // European J. of Cancer. - 2016. - Vol. 60. - P. 190-209.

208. Hollingsworth, R.E. Turning the corner on therapeutic cancer vaccines / R.E. Hollingsworth, K. Jansen // NPJ vaccines. - 2019. - Vol. 4, № 7. - P. 1-10.

209. Hwangbo, C. The anti-inflammatory effect of tussilagone, from Tussilago farfara, is mediated by the induction of heme oxygenase-1 in murine macrophages / C. Hwangbo, H.S. Lee, J. Park et al. // International Immunopharmacology. - 2009. - Vol. 9, № 13. - P. 1578-1584.

210. Iain, C. Macdougall. Chapter 13: Development of Recombinant Erythropoietin and Erythropoietin Analogs / C. Iain // Textbook of Nephro-Endocrinology (Second Edition) - 2018. - P. 217-232.

211. Izquierdo-Vega, J.A. Evidence of some natural products with antigenotoxic effects. Part 1: fruits and polysaccharides / J.A. Izquierdo-Vega, J.A. Morales-González, M. SánchezGutiérrez et al. // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 2. - P. 102.

212. Jaheway C.A., Travers P. Immunology: The immune system in health and

disease / Second ed. Publishing Inc. - 1996. - P. 235.

213. Jang, H. Sesquiterpenoids from Tussilago farfara inhibit LPS-induced nitric oxide production in macrophage RAW 264.7 cells / H. Jang, J.W. Lee, C. Lee et al. // Archives of Pharmacol Research. - 2016. - Vol. 39, № 1. - P. 127-132.

214. Kaeaniova, M. Antimicrobial activity of Tussilago farfara L. / M. Kaeaniova, L. Hleba, J. Petrova et al. // J. of Microbiology, Biotechnology Food Scinces. -2013. - Vol. 2, № 1. - P. 1343-1350.

215. Kang, U. Identification of cytoprotective constituents of the flower buds of Tussilago farfara against glucose oxidase-induced oxidative stress in mouse fibroblast NIH3T3 cells and human keratinocyte HaCaT cells / U. Kang, J. Park, A.R. Han et al. // Archives of Pharmacal Research. - 2016. - Vol. 39, № 4. - P. 474-480.

216. Keskin, D.B. Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial / D.B. Keskin, A.J. Anandappa, J. Sun et al. // Nature. - 2019. - Vol. 565, № 7738. - P. 234-239.

217. Khalil, D.N. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy / D.N. Khalil, E.L. Smith, R.J. Brentjens // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 13, № 5. - P. 273-290.

218. Khvostov, M.V. Application of Natural Polysaccharides in Pharmaceutics. / M.V. Khvostov, T.G. Tolstikova, S.A. Borisov, A.V. Dushkin // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2019. - T. 45, № 6. - C. 438-450.

219. Kim, C.F. Inhibitory effects of Agaricus Blazei extracts on human myeloid leukemia cells / C.F. Kim, J.J. Jiang, K.N. Leung et al. // Ethnopharmacology. -2009. - Vol. 122, № 2. - P. 320-326.

220. Kim, J.Y. Angelan isolated from Angelica Gigas N. induces dendritic cell maturation through toll-like receptor 4 / J.Y. Kim, Y.D. Yoon, J.M. Ahn et al. // International Immunopharmacology. - 2007. - Vol. 7, № 1. - P.78-87.

221. Kim, M.R. Antioxidative effects of quercetin-glycosides isolated from the flower buds of Tussilago farfara L. / M.R. Kim, J.Y. Lee, H.H. Lee et al. // Food and chemical toxicology. - 2006. - Vol. 44, № 8. - P. 1299-1307.

222. Kim, R. Cancer immunosuppression and autoimmune disease: beyond immunesupressive networks for tumor immunity / R. Kim, M. Emi, K. Tanabe // Immunology. - 2006. - Vol. 119. - P. 254-264.

223. Kimiz-Gebologlu, I. Monoclonal antibodies in cancer immunotherapy / I. Kimiz-Gebologlu, S. Gulce-Iz, C. Biray-Avci // Molecular Biology Reports. -2018. - Vol. 45, № 6. - P. 2935-2940.

224. Knochelmann, H.M. CAR T Cells in Solid Tumors: Blueprints for Building Effective Therapies / H.M. Knochelmann, A.S. Smith, C.J. Dwyer et al. // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - doi: 10.3389/fimmu.2018.01740.

225. Koroleva, I.A. Assessment of gastrointestinal toxicity at patients with breast cancer receiving. Taksans chemotherapy and doxorubicin / I.A. Koroleva, L.Z. Vel'sher, A.N. Kaziulin et al. // Eksp. Klin. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 3. - P. 38-43.

226. Kreys, E.D. Documenting the Benefits and Cost Savings of a Large Multistate Cancer Pathway Program From a Payer's Perspective / E.D. Kreys, J.M. Koeller // J. of Oncology Practice. - 2013. - Vol. 9, № 5. - P. 241-247.

227. Larkin, J. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma / J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez et al. // New England J. of Medicine. 2015. - Vol. 373, №1. - P. 23-34.

228. Le, D.T. Results from a Phase IIb, Randomized, Multicenter Study of GVAX Pancreas and CRS-207 Compared with Chemotherapy in Adults with Previously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (ECLIPSE Study) / D.T. Le, V.J. Picozzi, A.H. Ko et al. // Clinical Cancer Research. - 2019. - Vol. 25, № 18. - P. 5493-5502.

229. Ledoux, A. NF-kB and the cell cycle / A. Ledoux, D.N. Perkins // Biochemical Society Transactions. - 2014. - № 42. - P. 76-81.

230. Lee, H.J. Tussilago farfara L. augments TRAIL-induced apoptosis through MKK7/JNK activation by inhibition of MKK7-TIPRL in human hepatocellular carcinoma cells / H.J. Lee, H.S. Cho, S.Y. Jun et al. // Oncology Reports. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 1117-1123.

231. Lee, K.R. Polysaccharide isolated from the liquid culture broth of Inonotus obliquus suppresses invasion of B16-F10 melanoma cells via AKT/NF-kB signaling pathway / K.R. Lee, J.S. Lee, S. Lee et al. // Molecular medicine reports. - 2016. - Vol. 14, № 5. - 4429-4435.

232. Lee, M.R. Cytotoxic and apoptotic activities of Tussilago farfara extract in HT-29 human colon cancer cells / M.R. Lee, M.R. Cha, K.J. Jo et al. // Food Science and Biotechnology. - 2008. - Vol. 17, № 2. - P. 308-312.

233. Li, J. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin / J. Li, C. Yang, Y. Xia et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 3241-3248.

234. Li, Z.Y. Metabolomic profiling of the antitussive and expectorant plant Tussilago farfara L. by nuclear magnetic resonance spectroscopy and multivariate data analysis / Z.Y. Li, H.J. Zhi, F.S. Zhang et al. // J. of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2013. - Vol. 75. - P. 158-164.

235. Liang, Z.E. Inhibition of migration and induction of apoptosis in LoVo human colon cancer cells by polysaccharides from Ganoderma lucidum / Z.E. Liang, Y.J. Yi; Y.T. Guo et al. // Molecular Medicine Reports. - 2015. - № 12. - P. 7629-7636.

236. Lim, H.J. In vitro neuroprotective activity of sesquiterpenoids from the flower buds of Tussilago farfara / H.J. Lim, G.Z. Dong, H.J. Lee, J.H. Ryu // J. of enzyme inhibition and medicinal chemistry. - 2015. - Vol. 30, № 5. - P. 852856.

237. Lin, M. Characterization and antitumor activities of a polysaccharide from the rhizoma of Menispermum dauricum / M. Lin, B. Xia, M. Yang et al. // International J. of Biological Macromolecules. - 2013. - № 53. - P. 72-76.

238. Lipson, E.J. Safety and immunologic correlates of Melanoma GVAX, a GM-CSF secreting allogeneic melanoma cell vaccine administered in the adjuvant setting / E.J. Lipson, W.H. Sharfman, S. Chen et al. // J. of Translational Medicine. - 2015. - Vol. 13, № 214. - doi:10.1186/s12967-015-0572-3.

239. Liu, J.K. Anti-cancer vaccines - a one-hit wonder? / J.K. Liu // J. Biology and

Medicine. - 2014. - Vol. 87, №4. - P. 481-489.

240. Liu, K.Y. Studies on Inhibitory Effect of Active Constituents from Tussilago farfara L. on Lung Cancer Cells LA795 Proliferation / K.Y. Liu, H.J. Liu, J.Z. Wu, T.J. Zhang // J. of Fudan University (Natural Science). - 2009. - Vol. 1. - P. 0-24.

241. Liu, L.L. Sesquiterpenoids and other constituents from the flower buds of Tussilago farfara / L.L. Liu, J.L. Yang, Y.P. Shi. - Journal of Asian natural products research. - 2011. - Vol. 13, № 10. - P. 920-929.

242. Liu, Y.F. HPLC fingerprint of chemical constituents of Flos Farfarae / Y.F. Liu, X.W. Yang // Yao Xue Xue Bao. - 2009. - Vol. 44, № 5. - P. 510-514.

243. Lohmueller, J. Current modalities in cancer immunotherapy: Immunomodulatory antibodies, CARs and vaccines / J. Lohmueller, O.J. Finn // Pharmacology and Therapeutics. - 2017. - Vol. 178. - P. 31-47.

244. Maio, M. Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial / M. Maio, J.J. Grob, S. Aamdal et al. // J. of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, № 10. - P. 1191-1196.

245. Masafumi, Y. Feasibility of the administration of chemotherapy using cisplatin plus etoposide for non-small cell lung cancer patients with interstitial lung disease on chest computed tomography / Y. Masafumi, S. Takashi, F. Akio et al. // Cancer Treatment and Research Communications. - 2017. - Vol. 10. - P. 6-11.

246. Meropol, N.J. Randomized phase I trial of recombinant human keratinocyte growth factor plus chemotherapy: potential role as mucosal protectant / N.J. Meropol, R.A. Somer, J. Gutheil et al. // J. of Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21, № 8. - P. 1452-1458.

247. Metcalf, D. Concise review: hematopoietic stem cells and tissue stem cells: current concepts and unanswered questions / D. Metcalf // Stem Cells. - 2007. -Vol. 25, № 10. - P. 2390-2395.

248. Milone, G. Intermediate dose etoposide plus G-CSF 16 g/kg is more effective than cyclophosphamide 4 g/m(2) plus G-CSF 10 g/kg in PBSC mobilization of

lymphoma patients / G. Milone, S. Leotta, K. Battiato et al. // Leukemia and Lymphoma. - 2007. - Vol. 48, № 10. - P. 1950-1960.

249. Mohile, S. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy / S. Mohile, W. Dale, M.R. Somerfield et al. // J. Clinical Oncology - 2018. - Vol. 36, № 22. - P. 2326-2347.

250. Motzer, R.J. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma / R.J. Motzer, B. Escudier, D.F. McDermott et al. // New England J. of Medicine - 2015. - Vol. 373, № 19. - P. 1803-1813.

251. Nedelcheva, A. Pyrrolizidine alkaloids in Tussilago farfara L. from Bulgaria / A. Nedelcheva, N. Kostova, A. Sidjimov // Biotechnology & Biotechnological Equipment. - 2015. - Vol. 29, № S1. - P.1-7.

252. Nemunaitis, J. Phase 1/2 trial of autologous tumor mixed with an allogeneic GVAX vaccine in advanced-stage non-small-cell lung cancer / J. Nemunaitis, T. Jahan, H. Ross et al. // Cancer Gene Therapy. - 2006. - Vol. 13, №6. - P. 555562.

253. Okazaki, T. Granulocyte colony-stimulating factor promotes tumor angiogenesis via increasing circulating endothelial progenitor cells and Gr1+CD11b+ cells in cancer animal models / Okazaki T., Ebihara S., Asada M. et al. // International Immunopharmacology. - 2006. - Vol. 18, № 1. - P. 1-9.

254. Ott, P.A. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma / P.A. Ott, Z. Hu, D.B. Keskin et al. // Nature. - 2017. - Vol. 547, № 7662. - P. 217-221.

255. Oudard, S. A phase II study of the cancer vaccine TG4010 alone and in combination with cytokines in patients with metastatic renal clear-cell carcinoma: clinical and immunological findings / S. Oudard, O. Rixe, B. Beuselinck et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2011. - Vol. 60, № 2. - P. 261-271.

256. Pallis, A.G. A review of treatment in NSCLC // European Oncology Heamatology. - 2011. - Vol. 7, № 3. - P. 174-178.

257. Pang, P. Dose matters: Direct killing or immunoregulatory effects of natural polysaccharides in cancer treatment / P. Pang, F. Wang, L. Zhang // Carbohydrate

Polymers. - 2018. - Vol.195. - P. 243-256.

258. Paris, F. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice / F. Paris, Z. Fuks, A. Kang et al. // Science. - 2001. -Vol. 293. - P. 293-297.

259. Park, M.J. Platycodon grandiflorum polysaccharide induces dendritic cell maturation via TLR4 signaling / M.J. Park, H.S. Ryu, J.S. Kim et al. // Food and Chemical Toxicology. - 2014. - № 72. - P. 212-220.

260. Pauken, K.E. Adverse Events Following Cancer Immunotherapy: Obstacles and Opportunities / K.E. Pauken, M. Dougan, N.R. Rose et al. // Trends Immunology.

- 2019. - Vol. 40, № 6. - P. 511-523.

261. Paul, B. The challenges of checkpoint inhibition in the treatment of multiple myeloma / B. Paul, S. Kang, Z. Zheng et al. // Cellular Immunology. - 2018. -Vol. 334. - P. 87-98.

262. Peoples, G.E. Combined clinical trial results of a HER2/neu (E75) vaccine for the prevention of recurrence in high-risk breast cancer patients: U.S. Military Cancer Institute Clinical Trials Group Study I-01 and I-02 / G.E. Peoples, J.P. Holmes, M.T. Hueman et al. // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14, № 3.

- P. 797-803.

263. Peterson, D.E. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines / D.E. Peterson, R-J. Bensadoun, F. Roila // Annals of Oncology. - 2010. - Vol. 21. - P. 261-265.

264. Prasad, V. How should we assess the value of innovative drugs in oncology? Lessons from cost-effectiveness analyses / V. Prasad, S. Mailankody // Blood. -2015. - Vol. 126. - P. 1860-1861.

265. Qin, L. Induction of high-titer IgG antibodies against multiple leukemia-associated antigens in CML patients with clinical responses to K562/GVAX immunotherapy / L. Qin, B. Smith, H. Tsai et al. // Blood Cancer Journal. - 2013.

- Vol. 3. - P. 145.

266. Qin, Z.B. Sesquiterpenoids from Tussilago farfara and their inhibitory effects on nitric oxide production / Z.B. Qin, J. Zhang, X.D. Wu. et al. // Planta Medica. - 2014. - Vol. 80, № 8. - P. 703-709.

267. Qu, H. Structural characterization of a polysaccharide from the flower buds of Tussilago farfara, and its effect on proliferation and apoptosis of A549 human non-small lung cancer cell line / H. Qu, W. Yang, J. Li // International J. of biological macromolecules. - 2018. - Vol. 113. - P. 849-858.

268. Qu, H. Structural characterization of a polysaccharide from the flower buds of Tussilago farfara, and its effect on proliferation and apoptosis of A549 human non-small lung cancer cell line / H. Qu, W. Yang, J. Li // International J. of biological macromolecules. - 2018. - Vol. 113. - P. 849-858.

269. Quintanilha, J.C.F. Role of epigenetic mechanisms in cisplatin-induced toxicity / J.C.F. Quintanilha, K.F. Saavedra, M.B. Visacri et al. // Critical Reviews in Oncology / Hematology. - 2019. -Vol. 137. - P. 131-142.

270. Rashid, N. Clinical Impact of Chemotherapy-Related Adverse Events in Patients with Metastatic Breast Cancer in an Integrated Health Care System / N. Rashid, H.A. Koh, H.C. Baca et al. // J. of Managed Care and Speccialty Pharmacy. - 2015. - Vol. 21, № 10. - P. 863-871.

271. Ren, D. Chemical characterization of a novel polysaccharide ASKP-1 from Artemisia sphaerocephala Krasch seed and its macrophage activation via MAPK, PI3k/Akt and NF-kappaB signaling pathways in RAW264.7 cells / D. Ren, D. Lin, A. Alim, et al. // Food & Function. - 2017. - №8. - P. 1299-1312.

272. Ren, L. Antitumor activity of mushroom polysaccharides / L. Ren, C. Perera, Y. Hemar // A review Food & Function. - 2012. - Vol. 3. - P. 1118-1130.

273. Robert, C. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma / C. Robert, J. Schachter, G.V. Long et al. // New England J. of Medicine. - 2015. -Vol. 372, № 26. - P. 2521-2532.

274. Rodrigues, P.C. T-cell dysfunction in cancer: role of myeloid cells and tumor cells regulating amino acid availability and oxidative stress / P.C. Rodrigues, A.C. Ochoa // Seminars in Cancer Biology. - 2008. - Vol. 16, № 1. - P. 66-72.

275. Rosenberg, S.A. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer / S.A. Rosenberg // J. Immunol. - 2014. - Vol. 192, № 12. - 5451-545S.

276. Sahin, U. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer / U. Sahin, E. Derhovanessian, M. Miller et al. // Nature. - 2017. - Vol. 547, № 7662. - Р. 222-226.

277. Santegoets, S.J. T cell profiling reveals high CD4+CTLA-4 + T cell frequency as dominant predictor for survival after prostate GVAX/ipilimumab treatment / S.J. Santegoets, A.G. Stam, S.M. Lougheed et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2013. - Vol. 62, № 2. - Р. 245-256.

27S. Santos-Cervantes, М. E. Antioxidant and antimutagenic activities of Randia echinocaipa fruit / М. E. Santos-Cervantes, M. E. Ibarra-Zazueta, G. F. LoarcaPiña et al. // Plant Foods &г Human Nutrition. - 2007. - Vol. 62. - P.71-77.

279. Savage, P. Cancer Drugs: An International Comparison of Postlicensing Price Inflation / P. Savage, S. Mahmoud, Y. Patel et al. // J. of Oncology Practice. -2017. - Vol.13, № 6. - Р. 53S-542.

250. Schellekens, H. Safety and efficacy of biosimilars in oncology / H. Schellekens, J.S. Smolen, M. Dicato // Lancet Oncology. - 2016. - Vol. 17, № 11. - Р. 502509.

251. Schlom, J. Therapeutic cancer vaccines: current status and moving forward / J. Schlom // J. National Cancer Institute. - 2012 - Vol. 104, № 8. - Р. 599-613.

252. Shi, J.J. Physicochemical properties and antioxidant activities of polysaccharides sequentially extracted from peony seed dreg / J.J. Shi, J.G. Zhang, Y.H. Sun et al. // International J. of Biological Macromolecules. - 2016. -Vol. 9. - Р. 23-30.

253. Shim, J.Y. Chemoprotective and adjuvant effects of immunomodulator ginsan in cyclophosphamide-treated normal and tumor bearing mice / J.Y. Shim, Y. Han, J.Y. Ahn et al. // International J. Immunopathology and Pharmacology. - 2007. -Vol. 20, № 3. - Р. 4S7-497.

254. Shimizu, T. The effect of immune checkpoint inhibitors on lung metastases of

osteosarcoma / T. Shimizu, Y. Fuchimoto, K. Fukuda et al. // J. Pediatric Surgery.

- 2017. - Vol. 52, № 12. - P. 2047-2050.

285. Shin, D.S. The evolution of checkpoint blockade as a cancer therapy: what's here, what's next? / D.S. Shin, A. Ribas // Current Opinion in Immunology. -2015. - Vol. 33. - P. 23-35.

286. Siegel, R.L. Cancer statistics / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2018. - Vol. 68. - P. 7-30.

287. Silverman Jr. S. Diagnosis and management of oral mucositis / Jr. S. Silverman // The J.of supportive oncology. - 2007. - Vol. 5, № 2. - P. 13-21.

288. Singh, P. Biomarkers in immune checkpoint inhibition therapy for cancer patients: what is the role of lymphocyte subsets and PD1/PD-L1? / P. Singh, P.D. Souza, K.F. Scott et al. // Translational Medicine Communications. - 2019. -Vol. 4 - P. 1-13.

289. Soni, P. Growth factors in the treatment of oral mucositis in patients receiving treatment for head and neck cancers-A review / P. Soni, K. Garlapati, A. Kammari et al. // J. of Indian Academy of Oral Medicine and Radiology. - 2019.

- Vol. 31, № 2. - P. 162-166.

290. Spencer, J.C. Oncology navigators' perceptions of cancer-related financial burden and financial assistance resources / J.C. Spencer // Support Care Cancer. -2018. - Vol. 26, № 4. - P. 1315-1321.

291. Stambrook, P.J. Cancer Immunotherapy: Whence and Whither / P.J. Stambrook, J. Maher, F. Farzaneh // Molecular Cancer Research. - 2017. - Vol. 15, №6. - P. 635-650.

292. Steensma, D.P. A randomized comparison of once weekly epoetin alfa to extended schedule epoetin or darbepoetin in chemotherapyassociated anemia / D.P. Steensma, S.R. Dakhil, P.J. Novotny et al. // American J. of Hematology. -2015. - Vol. 90, № 10. - P. 877-881.

293. Strupp, C. Transdermal fentanyl during high-dose chemotherapy and autologous stem cell support / C. Strupp, T. Sudhoff, U. Germing et al. //Oncology Reports. - 2000. - Vol. 7, № 3. - 659-661.

294. Sun, Y. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration: Senescence and apoptosis / Y. Sun, W. Z. Liu, T. Liu et al. // J. of Receptor and Signal Transduction Research. - 2015. - № 35. - P. 600-604.

295. Taefehshokr, N. Promising approaches in cancer immunotherapy / N. Taefehshokr, B. Baradaran, A. Baghbanzadeh, S. Taefehshokr // Immunobiology.

- 2019. - doi:10.1016/j.imbio.2019.11.010

296. Takahashi, H. Inhibition of human colon cancer growth by antibody-directed human LAK cells in SCID mice / H. Takahashi, T. Nakada, I. Puisieux // Science.

- 1993. - Vol. 259, № 5100: 1460-1463.

297. Tarakanovskaya, M.G. Open-label Phase II clinical trial in 75 patients with advanced hepatocellular carcinoma receiving daily dose of tableted liver cancer vaccine, hepcortespenlisimut-L / M.G. Tarakanovskaya, J. Chinburen, P. Batchuluun et al. // J. Hepatocellular Carcinoma. - 2017. - Vol. 4. - P. 59-69.

298. Teng, M.W. From mice to humans: developments in cancer immunoediting / M.W. Teng, J. Galon, W.H. Fridman, M.J. Smyth // J. of Clinical Investigation. -2015. - Vol. 125, № 9. - P. 3338-3346.

299. Thomas, L.J. Targeting human CD27 with an agonist antibody stimulates T-cell activation and antitumor immunity / L.J. Thomas, L.Z. He, H. Marsh, T. Keler // Oncoimmunology. - 2014. - Vol. 3, № 1. - doi:10.4161/onci.27255

300. Tosch, C. Viral based vaccine TG4010 induces broadening of specific immune response and improves outcome in advanced NSCLC / C. Tosch, B. Bastien, L. Barraud et al. // J. for Immunotherapy of Cancer. - 2017. - Vol. 5, № 1. -doi:10.1186/s40425-017-0274-x

301. Tsirigotis, P. Keratinocyte growth factor is effective in the prevention of intestinal mucositis in patients with hematological malignancies treated with high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic SCT: a video-capsule endoscopy study / P. Tsirigotis, K. Triantafyllou, K. Girkas et al. // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 42, № 5. - P. 337-343.

302. Uzoigwe, J. Cancer prevention and treatment using combination therapy with plant- and animal-derived compounds / J. Uzoigwe, E.R. Sauter // Expert Review

of Clinical Pharmacology. - 2012. - Vol. 5. - P. 701-709.

303. Van Poelgeest M.I., Vaccination against Oncoproteins of HPV16 for Noninvasive Vulvar/Vaginal Lesions: Lesion Clearance Is Related to the Strength of the T-Cell Response / M.I. Van Poelgeest, M.J. Welters, R. Vermeij et al. // Clinical Cancer Research. - 2016. - Vol. 22, № 10. - P. 2342-2350.

304. Vannucci, L. Immunostimulatory properties and antitumor activities of glucans / L. Vannucci, J. Krizan, P. Sima et al. // International J. of Oncology. - 2013. -№ 43. - P. 357-364.

305. Vial, J. Pharmaceutical quality of docetaxel generics versus originator drug product: a comparative analysis / J. Vial, M. Cohen, P. Sassiat et al. // Current Medical Research Opinion. - 2008. - Vol. 24, № 7. - P. 2019-2033.

306. Wang, F.S. Antitumor activities of human autologous cytokine-induced killer (CIK) cells against hepatocellular carcinoma cells in vitro and in vivo / F.S. Wang, M.X. Liu, B. Zhang, J. World et al. // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 8, № 3. - P. 464-468.

307. Wang, J. A polysaccharide from Lentinus edodes inhibits human colon cancer cell proliferation and suppresses tumor growth in athymic nude mice / J. Wang, W. Li, X. Huang et al. // Oncotarget. - 2017. - № 8. - P. 610-623.

308. Wang, J. Induction of tumoricidal activity in mouse peritoneal macrophages by ginseng polysaccharide / J. Wang, G. Zuo, J. Li et al. // International J. of biological macromolecules. - 2010. - Vol. 46, № 4. - P.389-395.

309. Wang, Z. Polysaccharide of Boschniakia rossica induces apoptosis on laryngeal carcinoma Hep2 cells / Z. Wang, C. Lu, C. Wu et al. // Gene. - 2017. - № 536. -P. 203-206.

310. Wargo, J.A. Immune effects of chemotherapy, radiation, and targeted therapy and opportunities for combination with immunotherapy / J.A. Wargo, A. Reuben, Z.A. Cooper et al. // Seminars in Oncology. - 2015. - Vol. 42, № 4. - P. 601616.

311. Weigelin, B. Anti-CD137 monoclonal antibodies and adoptive T cell therapy: a perfect marriage? / B. Weigelin, E. Bolanos, M.E. Rodriguez-Ruiz et al. // Cancer

Immunology, Immunotherapy. - 2016. - Vol. 65, №5. - P. 493-497.

312. Whilding, L.M. CAR T-cell immunotherapy: The path from the by-road to the freeway? / L.M. Whilding, J. Maher // Molecular Oncology. - 2015. - Vol. 9, № 10. - P. 1994-2018.

313. Wierz, M. Dual PD1/LAG3 immune checkpoint blockade limits tumor development in a murine model of chronic lymphocytic leukemia / M. Wierz, S. Pierson, L. Guyonnet et al. // Blood. - 2018. - Vol. 131, № 14. - P. 1617-1621.

314. Wilde, M.I. Oprelvekin: a review of its pharmacology and therapeutic potential in chemotherapy-induced thrombocytopenia / M.I. Wilde, D. Faulds // Biodrugs. - 1998. - Vol. 10. - P. 159-171.

315. Winn, H.J. Mechanisms in Homotransplantation. 2. Quantitative Assay of the Immunologic Activity of lymphoid cells stimulated by Tumor Homografts / H.J. Winn // J. of Immunology. - 1961. - Vol. 86, № 2. - P. 228-241.

316. Xiang, D. Anti-tumor monoclonal antibodies in conjunction with beta-glucans: A novel anti-cancer immunotherapy / D. Xiang, V.R. Sharma, C.E. Freter et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 19. - 4298-4305.

317. Xiong, W. Research on the effect of ginseng polysaccharide on apoptosis and cell cycle of human leukemia cell line K562 and its molecular mechanisms / W. Xiong, J. Li, R. Jiang et al. // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2017. -№ 13. - P. 924-934.

318. Xu, L. Increased Tim-3 expression in peripheral NK cells predicts a poorer prognosis and Tim-3 blockade improves NK cell-mediated cytotoxicity in human lung adenocarcinoma / L. Xu, Y. Huang, L. Tan et al. // International Immunopharmacology. - 2015. - Vol. 29, № 2. - P. 635-641.

319. Xue, M. Fucoidan inhibited 4T1 mouse breast cancer cell growth in vivo and in vitro via downregulation of Wnt/beta- catenin signaling / M. Xue, Y. Ge, J. Zhang et al. // Nutrition and Cancer. - 2013. - № 65. - P. 460-468.

320. Yarchoan, M.A. phase II study of GVAX colon vaccine with cyclophosphamide and pembrolizumab in patients with mismatch repair-proficient (MMR-p) advanced colorectal cancer / M.A. Yarchoan, A.K. Ferguson,

J.N. Durham, N. Rozich et al. // J. of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37, № 4. - P. 563-563.

321. Yuzhakova, D.V. Immunotherapy of malignant neoplasms (review) / D.V. Yuzhakova, M.V. Shirmanova, T.F. Sergeeva et al. // Sovremennye tehnologii v medicine. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 173-182.

322. Zhang, G. Unraveling the mystery of cancer metabolism in the genesis of tumor-initiating cells and development of cancer // G. Zhang, P. Yang, P. Guo et al. / Biochimical et Biophysical Acta. - 2013. - Vol. 1836, № 1. - P. 49-59.

323. Zhang, H. Tumor cell-intrinsic Tim-3 promotes liver cancer via NF-kB/IL-6/STAT3 axis / H. Zhang, Y. Song, H. Yang et al. // Oncogene. - 2018. - Vol. 37, № 18. - 2456-2468.

324. Zhou, J. Advances and prospects in cancer immunotherapy / J. Zhou // New J. of Science. - 2014. - doi:10.1155/2014/745808

325. Zhu, H.H. Specific anti-leukemic cell effect mediated by dendritic cells pulsed with chronic myelogenous leukemia lysate antigen in vitro / H.H. Zhu, K.L. Xu, X.Y. Pan et al. // J. of Experimental Hematology. - 2003. - Vol. 11, № 3. - P. 278-281.

326. Zong, A. Anticancer polysaccharides from natural resources: A review of recent research / Zong A., Cao H., Wang. F. // Carbohydrate Polymers. - 2012. - Vol. 90. - P 1395-1410.