Клинико-метаболические особенности первично-множественного рака толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Аверкин, Михаил Александрович

• Аверкин, Михаил Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аверкин, Михаил Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. современный представления о первично-множественных опухолях толстой кишки (обзор литературы)

1.1. История развития учения о первично-множественных злокачественных опухолях

1.2. Распространенность первично-множественных злокачественных опухолей

толстой кишки

1.3 Этиология и классификация первично-множественных злокачественных опухолей толстой кишки

1.4. Особенности противоопухолевого иммунитета

1.5. Роль окислительных процессов с участие активных кислородных молекул и антиоксидантная защита при злокачественных новообразованиях

1.6. Роль гормональных изменений в канцерогенезе

1.7. Клинические проявления первично-множественных злокачественных опухолей толстой кишки

1.8. Диагностика первично-множественных злокачественных опухолей толстой кишки

1.9. Современный подход к лечению первично-множественных злокачественных

опухолей толстой кишки

ГЛАВА ii. материалы и методы исследования

2.1 Характеристика групп больных

2.2. Методы диагностики, критерии отбора пациентов

2.3. Исследование эпидемиологических факторов развития одиночного и первично-множественного рака толстой кишки

2.4. Морфологические методы

2.5. Иммунологические методы исследования

2.6. Биохимические методы исследования

2.7. Методы статистической обработки результатов

Глава III клиническая характеристика вольных раком толстой кишки

ЗЛ Состав больных и особенности диагностики в исследуемых группах

3.2 Особенности распространенности патологического процесса в основной и контрольной группах

3.3 Клинические особенности первично-множественного рака толстой кишки

3.3 Особенности течения и диагностики первично-множественного рака толстой кишки

3.4 Этиологические особенности первично-множественного рака толстой кишки

3.5 Особенности поражения различных отделов толстой кишки в зависимости от варианта злокачественного процесса

3.6 Особенности формы роста злокачественных полинеоплазий

ГЛАВА IV ПОКАЗАТЕЛИ ОБЩЕГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННОМ КОЛОРЕКТАЛЫ ЮМ РАКЕ

4.1 Состав лимфоцитов крови и тканей при синхронном и метахронном раке

толстого кишечника

4.2. Тканевой цигокиновый профиль при синхронном и метахронном раке толстой

кишки

Глава V особенности свободнорадикалы юго окисления, гидролитических процессов и метаболического синдрома у больных

одиночным, метахронным и синхронным раком толстой кишки

5.1. Состояние процессов свободнорадикального окисления и гидролитических процессов в ткани первично-множественного рака толстой кишки

5.2 Исследование метаболического синдрома у больных первично-

множественным раком толстой кишки

ГЛАВА VI статус половых, тиреоидных и глюкокортикоидного гормонов у больных одиночным, метахронным и синхронным раком толстой кишки

6.1. Системный статус тиреоидных, глкжокортикоидного, половых гонадотропных гормонов у больных одиночным, метахронным и синхронным раком толстой кишки

6.2. Локальный статус половых гормонов у больных одиночным и первично-множественным раком толстой кишки

6.3. Особенности содержания раково-эмбрионального антигена в тканях

метахронных злокачественных опухолей толстой кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКМ- активные кислородные молекулы

ATA - антитриптическая активность

ГПО - глутатионпероксидаза

ДК - диеновые конъюгаты

IL-la - интерлейкин la

IL-ip - интерлейкин ip

IL-1RA- рецепторный антагонист интерлейкина

ИЛ-2 - интерлейкин

ИЛ-6 - интерлейкин

ИЛ-8 - интерлейкин

ИЛ-10- интерлейкин

Кат.Д - катепсин Д

КФ - кислая фосфатаза

ЛГ - лютеинезирующий гормон

МДА - малоновый диальдегид

ПМЗО - первично-множественные злокачественные опухоли

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РТК - рак толстой кишки

РЭА - раково-эмбриональный антиген

СОД - супероксиддисмутаза

ТТг - тиреотропный гормон

ФНО-a - фактор некроза опухоли

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЩФ - щелочная фосфатаза

NK- натуральные киллеры

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-метаболические особенности первично-множественного рака толстой кишки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

Значение проблемы рака толстой кишки не снижается на протяжении многих лет и становится более острой в связи с ростом заболеваемости. По

данным ВОЗ, рак толстой кишки занимает 1-2-е место среди злокачественных новообразований пищеварительного тракта и 5-е среди опухолей других локализаций (Вельшер Л.З., 2009).

Рак толстой кишки составляет 9 - 14% среди злокачественных новообразований, при этом в последнее время отмечается рост заболеваемости, которая занимает 3 место. Данная патология занимает 2-3 место среди причин смерти от злокачественных новообразований. В России ежегодно регистрируется более 40 тыс. новых случаев рака толстой кишки, при этом число больных колоректальным раком в России за последнее десятилетие увеличилось в 7раз (Старинский В.В. и соавт., 2002; Латыпова Р.Ф. и соавт., 2005; Чиссов В.И. и соавт., 2007).

Вместе с ростом общей онкологической заболеваемости, также увеличивается показатель заболеваемости первично-множественными злокачественными опухолями, который в России в 2010г. составлял 9.5 на 100000 населения. Абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом первично-множественная злокачественная опухоль (ПМЗО) в России было 13412, что составляло 2,6% от общего числа пациентов (Чиссов В.И. и соавт., 2007; Чиссов В.И. и соавт., 2012).

В настоящее время наблюдается увеличение частоты встречаемости первично-множественного рака толстой кишки, который составляет 17% от всех наблюдений псрвично-множественных злокачественных новообразований и считается одной из наиболее частых локализаций первично-множественных злокачественных новообразований, уступая лишь первично-множественному раку кожи (50% всех наблюдений ) ( Казубская Т.П. и соавг., 2007).

Причина развития первично-множественных злокачественных опухолей толстой кишки до конца не изучена, однако большинство исследователей

считают, что механизм развития полинеоплазий полиэтиологичным. Исследования показали, что первично-множественные опухоли толстой кишки возникают у больных на фоне значительных изменений защитных механизмов организма. Это происходит при хронических воспалительных процессах в кишечнике (от 3,7% до 20%) (Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2002); воздействии ионизирующего излучения (Секержинская Е.Л. и соавт., 2007); при полипозе толстой кишки ( при полинеоплазиях толстой кишки частота выявления полипозов в 2 раза выше, чем при солитарных опухолях и достигае1 60-75%)( Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2002); при наследственных нарушениях, таких как синдромы Линча, Фромери, Гарднера (Казубская Т.П. и соавт., 2007). Кроме того, провоцирующим фактором развития злокачественных новообразований являются пища, богатая животными жирами и бедная клетчаткой (Важенин A.B. и соавт., 2000); неблагоприятная экологическая обстановка ( в городах с высокоразвитой промышленностью отмечается учащение полинеоплазий) (Секержинская Е.Л. и соавт., 2007). Также, к факторам развития полинеоплазий толстой кишки относятся иммунодефицитные состояния, такие как ВИЧ-инфекция, Т-клеточный лейкоз, иммуносупрессия после трансплантации органов, иммунодепрессия развивающаяся в процессе роста первого новообразования. Отмечено, чю лечение первой опухоли, включающее оперативное, химиотерапевтическое и лучевое лечение, повышает риск развития второй опухоли на 3-5%(Гарькавцева Р.Ф. и соавт., 2006), а вероятность выявления вторых и последующих опухолей у пролеченных пациентов примерно в 1,3-5 раз выше, чем у лиц, у которых ранее не было новообразований и пик развития второй опухоли приходится на возраст от 55 до 70 лет (Чиссов В.И. и соавт., 2000; Сивков A.B. и соавт., 2006). Из этого следует, что возникновение полинеоплазий является закономерным следствием предрасположенности определенной группы больных к их развитию (Чиссов В.И. и соавт., 2000).

В настоящее время проводится изучение как клинических, так и онкобиологических аспектов феномена первичной множественности опухолей, включающее оценку роли местных факторов, экзогенных канцерогенов,

наследственных и иммунологических нарушений в их возникновении (Чиссов В.И. и соавт., 2000).

Известно, что диспансерное наблюдение за больными является одним из основных звеньев онкологической службы. Если основной задачей регулярного наблюдения динамического обследования пациентов после завершения радикального лечения в первые 5 лет является своевременное выявление местного рецидива заболевания и отдаленных метастазов, то по прошествии 5 лет, т.е. фактически после излечения больного, основное внимание следует уделять диагностике потенциальных метахронных новообразований. (Чиссов В.И. и соавт., 2000; Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2002; Чиссов В.И., 2007).

Однако диагностика первично-множественных злокачественных новообразований толстой кишки сложна в связи с сочетанием следующих факторов: отсутствие специфических клинических симптомов, которые позволили бы дифференцировать полинеоплазию от солитарной опухоли; затруднение проведения полноценного эндоскопического и рентгенологического обследования толстой кишки из-за стеноза дисталыюго отдела; утрата онкологической настороженности в связи с фоновыми соматическими заболеваниями; отсутствие специфических лабораторных маркеров полинеоплазии (Чиссов В.И. и соавт., 2000; Попова Т.Н. и соавт., 2003; Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2005).

Таким образом, в проблеме первично-множественного рака толстой кишки много неизученных вопросов: какие изменения в нейрогуморальной системе, иммунном статусе организма, в антиокислительной и гидролитической системе способствуют развитию полинеоплазий толстой кишки. Отсутствие этой информации не позволяет выделить группы риска больных но развитию первично-множественного рака толстой кишки, которым могло быть проведено своевременное обследование и эффективное лечение. Все это приводит к позднему выявлению полинеоплазий, снижению 5-летней выживаемости больных, что делает проблему первично-множественного рака толстой кишки

актуальной (Чиссов В.И. 2000; Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2002; Секержинская Е.Л. и соавт., 2007).

Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования: определить некоторые патогенетические аспекты синхронного и метахронного рака толстой кишки на основе особенностей клинического течения, биохимического, иммунного статуса, состояния гормональной системы у больных первично-множественным раком толстой кишки.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения одиночного, синхронного и метахронного рака толстой кишки.

2. Изучить особенности перекисного окисления липидов, гидролитической и антиокислительной системы ткани опухоли толстой кишки, ее перифокальной зоны и условно-здоровых тканей при одиночном, синхронном и метахронном раке.

3. Определить роль гормональных факторов в патогенезе первично-множественного рака толстой кишки.

4. Изучить особенности общего и локального иммунитета в тканях опухоли, ее перифокальной зоны и условно-здоровых тканей у больных одиночным, синхронным и метахронным раком толстой кишки.

5. Разработать метод прогнозирования развития метахронного рака толстой кишки

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

• проведен сравнительный анализ клинико-метаболических особенностей течения одиночного, метахронного и синхронного рака толстой кишки;

• в сравнительном аспекте изучен комплекс показателей перекисного окисления липидов, гидролитической и антиокислительной систем в ткани

опухоли, перифокальной зоне и здоровой ткани у больных одиночным и первично-множественным раком толстой кишки

• определена роль гормональных факторов в патогенезе первично-множественного рака толстой кишки;

• в сравнительном аспекте изучен общий и локальный иммунитет в ткани опухоли, перифокальной зоне и здоровой ткани толстой кишки у больных одиночным и первично-множественным раком толстой кишки;

• определены критерии прогноза развития первично-множественного рака толстой кишки. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития метахронного рака толстой кишки». Патент №2447447. Бюл.№10. 10.04.2012.

Практическая значимость работы:

Получены новые знания о клинико-метаболических особенностях первично-множественного рака толстой кишки. 11олученные сведения позволяют прогнозировать развитие метахронного рака толстой кишки и проводить своевременное лечение на ранних стадиях заболевания.

Положение, выносимое на защи гу:

Синхронный и метахронный рак толстой кишки имеет выраженные системные и локальные гормональные, иммунологические, свободнорадикальные изменения, при схожих, с одиночным раком, клинических признаках и гидролитических процессах

Объем и структура диссертации:

Работа изложена на 160 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, четырех глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 119 отечественных и 54 зарубежных источников, иллюстрирована 42 таблицами и 13рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Аверкин, Михаил Александрович

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение первично-множественного рака толстой кишки характеризуется более выраженными симптомами заболевания, обусловливающими обращение за медицинской помощью в первые 3 месяца большинства больных (50% при синхронном раке, 70%> при метахронном и 30% при одиночном раке. Пик заболеваемости метахронным раком приходился на 57±1,9 лет, синхронным 65,6± 3,1 лет, против 75,4± 4,6 лет при солитарном (р<0,05).

2. Инсулинорезистентность, как признак метаболического синдрома встречалась в 3,4 раза чаще у больных синхронным раком, чем метахронным, и в 1,5 раза чаще, чем у больных контрольной группы. Индекс Каро превышал нормативные значения у 52,9% больных солитарным, 23,5% больных метахронным и 80% больных синхронным раком толстой кишки

3. Отличительной особенностью локального иммунитета явилось снижение (в 2-7,5 раз) содержания NK клеток в тканях опухоли, перифокальной зоны и линии резекции при метахронном раке по сравнению с соответствующими тканями при синхронном и солитарном процессах (р<0,05). Ткани первично-множественных опухолей толстой кишки характеризуются высоким содержанием провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-6, IL-8, IL-lß, IL-10, IL-la) и пониженным уровнем противовоспалительного IL-2 (р<0,05).

4. Вис зависимости от варианта рака толстой кишки, обнаружено увеличение показателей перекисного окисления липидов, антиокислительной и гидролитической системы в опухолевом очаге относительно интактных тканей (р<0,05). Выявлено, что наибольшие показатели диеновых коныогатов были при метахронном процессе. Антиокислительные процессы снижены при синхронном раке толстой кишки, гидролитические - при метахронном (р<0,05).

5. Выявлены существенные различия в состоянии системного гормонального гомеостаза у больных основной и контрольной групп. Развитие первично-множественного процесса, в отлпчие от одиночного рака, у 50% обследованных обоего пола при метахронном опухолевом росте, у всех мужчин и у 43% женщин при синхронном варианте проходило на фоне высокого содержания в крови эстрадиола, резко сниженного у мужчин во всех случаях уровня тестотерона, пониженного содержания пролактина и высокой концентрации ФСГ, а у женщин - повышенных уровней пролактина (в 44% случаев при метахронном раке) и ЛГ ( в 62,5% случаев при метахронном и в 42,86 % при синхронном росте).

6. Ткани опухолей при первично-множественном процессе в сравнении с большинством одиночных опухолей характеризовались низкой степенью эстрогенизации с резко или значительно сниженным содержанием эстрадиола (в 66,8 раза при метахронном росте и в 4,1 раза при синхронном) и отсутствием различий в статусе других половых гормонов. Ткани одиночных, метахронных и синхронных опухолей в основном не отличались по степени насыщенности гормонами от соответствующих перитуморальных зон (за исключением уровня прогестерона при метахронном процессе) йог условно здоровых тканей.

7. При содержании раково-эмбрионального антигена в тканях одиночного рака толстой кишки более 1186±50,2 нг/г ткани развивается метахронный злокачественный процесс в толстой кишке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Всем пациентам раком толстой кишки целесообразно проводить определение содержания РЭА в тканях удаленных опухолей. Пациентов, у которых в тканях концентрация РЭА превышает 1186±50,2 нг/г ткани, необходимо выделять в группы повышенного риска развития метахронного рака толстой кишки и дважды в год проводить обследование с целью выявления метахронного злокачественного процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аверкин, Михаил Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Абдувалиев A.A. Гильдиева М.С. Биологические эффекты тироксина в экспериментальном канцерогенезе//Проблемы эндокринологии. - 2005,- т.51, №1.- С. 46-49.

2. Абдувалиев A.A., Гильдиева М.С. Тироксиновая регуляция пролиферации эстроген- и прогистеронотрицательных клеток рака молочной железы // Российский онкологический журнал. - 2006.- №2.- С. 15-18.

3. Абдурасулов Д.М., Никишин К.Е. Первично-множественные опухоли. Ташкент: Медицина, 1968.- 649 с.

4. Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки: в Зт. М.: Мир, 1994.-517с.

5. Аметов A.C., Белоножкина Е.С. и др. Про- и антиоксидантная система у больных гипотиреозом и ее изменения под влиянием препаратов липоевой кислоты // Проблемы эндокринологии. - 2007. - Т.53, №2. - С.49-54.

6. Ашмарин И.П. Каразеева E.H. и др. Патологическая физиология и биохимия. Экзамен, 2005. - 480с.

7. Базин И.С. и соавт. Рак толстой кишки, состояние проблемы // Русский медицинский журнал. - 2003.- Т.11, №11,- С.674-680.

8. Бакашев Ж.К. и соавт. Рак толстой и прямой кишки// Вестник КРСУ .2012. - Т. 12,№9. - С.19 - 21.

9. Барсуков Ю.А. и соавт. Современные возможности лечения колоректалыюго рака // Современная онкология. - 2006. - Т.8, №2. - С.7-17.

10. Барсуков Ю.А. Колоректальный рак // Проблемы клинической медицины. - 2009. - №2. - С. 20-27.

П.Беляева A.B., Моисеенко А.Б. Современные представления о прогностических факторах колоректалыюго рака // Вопросы онкологии. - 2011. -Т.57, №3. - С. 279-283.

12. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 2002. -

704с.

13. Бережная Н.М. Иммунология злокачественного роста. Киев: Наукова Думка, 2005.- 791 с.

14. Берштейн JI.M. Гомаюнова В.Б. и др. Связь интегральной и кишечной гормональной систем и гормоночуствительность опухолевой ткани у больных ьраком толстой кишки // Сборник научных трудов НИИ онкологии им. Проф. H.H. Петрова: Нейроэндокринная система, метаболизм, иммунитет и рак. СПб. -1992.- С.66-74.

15. Берштейн JI.M. Онкоэндокринология. СПб., Наука, 2004. - 343с.

16. Бондарь Г.В. Первично-множественый синхронный рак пищеварительного тракта (литературный обзор, результаты лечения) // Новоутворения. - 2010,- №5.-С. 88-100.

17. Бохман Я.В. Полинеоплазии органов репродуктивной системы. Санкт-Петербург, 2001. - 240 с.

18. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Санкт-Петербург, 2002. -542 с.

19. Брюс М. Молекулярная эндокринология: фундаментальные исследования и их отражения в клинике. М.Медицина , 2003. - 493с.

20. Важенин A.B. Очерки первичной множественности. Челябинск, 2000. -170с.

21. Вашакмадзе J1.A. Рак толстой кишки при первично-множественных злокачественных опухолях // Российский онкологический журнал. - 2002. - №6. _ С.44-49.

22. Вельшер Л.З. Онкология. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -512 с.

23. Галактионов В.Г. Иммунология:Учебник. Москва: Издательство МГУ, 1998.-480 с.

24. Ганцев Ш.Х., Ханов А.М. Эпидемиология первично-множественных злокачественных опухолей // Мат.тез. 3-й Всерос. Научно-пракг.конф. колопроктологов // Актуальн.проблемы колопрокт.:- Волгоград, 1997. - С.305-307.

25. Ганцев Ш.Х. Онкология. Москва. МИА., 2004. - 516 с.

26. Гарькавцева Р.Ф. и соавт. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований // Вестник РАМН. - 1999. - № 2. - С.38-44.

27. Герасимов А. М., Борзова Н. Ю., Керимкулова Н. В., Павлов А. В. Катепсин D — его физиологическая роль и использование в медицине (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - №3. - С.3-4.

28. Данилова JT.H. Болезни щитовидной железы и ассоциированная с ними патология. Минск, 2005.- 198 с.

29. Дашков A.B. Клинико-лабораторные особенности первично-множественного рака молочной железы. Автореферат дис. ... к.м.н. - Ростов-на-Дону. - 2004. - 24с.

30. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. М.: Медицина ,2000. -631с.

ЗГДильман Е.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983. -408с.

32. Земляной В.П. и соавт. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки// Практическая онкология.-2005. - Т.6, №2. - С.71-80.

33. Егоренков В.В., Имянитов E.H. Клинические аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки: опыт проведения генетического консультирования // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54,№2. - С. 178-183.

34. Егоренков В.В. - Скрининг рака толстой кишки// Практическая онкология. - 2010,- Т.№ 11. - С.81 -88.

35. Иванов В.Б. и соавт. // опухолевые маркеры при первично-множественном раке толстой кишки //Вестник новых медицинских технологий. -2006. - Т. 13, № 1.-С. 79-80.

36. Ивановский С.О. Неоадьювантная лимфотропная химиотерапия в комплексном лечении рака толстой кишки у больных старше 60 лет: Диссертация кандидата мед.наук. - Ростов на Дону, 2002. - 165с.

37. Имянитов E.H. и соавт. Клинико-молекулярные аспекты колоректальиого рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения //Практическая онкология. - 2005. - Т.6,№2. - С.65-70.

38. Казубская Т.П. и соавт. Клинико-генетический анализ первично-множественных злокачественных новообразований// Российский онкологический журнал. - 2007. - №2. - С. 4-9.

39. Калашникова С.А., Горячев А.Н Тиреоидная модуляция ФНО -зависимого апоптоза и формирование хронической патологии печени при эндогенной интоксикации у крыс// Бюллетень экспереминтальной биологии и медицины. - 2009. - т. 147, №2. - С.201-206.

40. Каминский Г.В. . Оказание ургентной хирургической помощи больным с осложненным течением рака толстой кишки: Диссертация кандидата мед.наук. -Ростов на Дону, 2008. - 160 с.

41. Ковалев A.A. Скрининг колоректальиого рака // Онкология. - 2008. -Т. 10, № 1. - С.145-150.

42. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В., и др. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты // Внутршня медицина, - 2009.- 3(15).- С. 42-47.

43. Ковальчук J1.B. Клиническая иммунология и аллергология. Москва: Гэотар-Медиа, 2011. - 640 с.

44. Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Салатов Р.Н и др. Сравнительная оценка гормонального статуса больных с первичным раком молочной железы и рецидивом заболевания // Сборник Рецидивная болезнь в плане оценки прогноза и выбора адекватного лечения. М., 2010. - С. 68-73.

45. Козлова М.Б., Франциянц Е.М., Джабаров Ф.Р. и др. Тиреоидный и глюкокортикоидный статус больных раком носоглотки: особенности динамики под влиянием химиолучевой и лучевой терапии // Сиб.мед.Обозреватель. - 2012. - т.74, №2. - С. 19-23.

46. Комарли З.П., Сагыбалдиев O.A., Показатели иммунного статуса у больных колоректальным раком// Вестн.Кыргыз. - Рос.Слав.университета. -2008.-8, №5.- С.88-91.

47. Корнилов A.B. Наследственный неполипозный рак толстой кишки: современное состояни проблемы// Онкологическая колопрокгология. - 2011. -№3. - С. 7-11.

48. Кузнецова Е.А. и соавт. Молекулярно-биологические маркеры в химиотерапевтическом лечении метастатического рака толстой кишки // Современная онкология. - 2007. - Т.9, №4. - С.74-78.

49. Латыпова Р.Ф. и совт. Мониторинг больных с первично-множественными опухолями в республике Татарстан в 1950-2003гг.// Российский онкологический журнал.-2005.-№3.- С.38-41.

50. Лепкова Н.В. Генетические аспекты метахронного рака молочной железы // Российский онкологический журнал.- 2008. - №2. - С.4-8.

51. Лихтенштейн A.B. Постоянный "приток" трансформированных клеток как источник клональной гетерогенности опухоли // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53, № 5,- С. 596-597.

52. Лядов В.К. Стадирование опухолей желудочно-кишечного тракта rio седьмой классификации TNM (2010г.): особенности и отличия от предыдущей редакции. // Хирургия. - 2011. - №8. - С. 92-97.

53. Майнстренко H.A. Онкомаркеры в диагностике злокачественных опухолей пищеварительного тракта // Вестник хирургии. - 2002. - Т. 161, №4. -С.102-106

54. Максимов С.Я. Первично-множественные опухоли органов репродуктивной системы // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, №2. -С.117-123.

55. Мартышок В.В. Рак ободочной кишки ( заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) // Практическая онкология. - 2000. - №1. - С. 3-10.

56. Меныдикова Е.Б. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: APTA, 2008. - 284с.

57. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. Москва. Слово, 2006. - С.556.

58. Мерабишвили В.М., Рыбкин Е.П., Максимов С.Я. Популяционный риск заболеваемости первично-множественными злокачественными опухолями органов репродуктивной системы и толстой кишки//Псрвично-множественные злокачественные опухоли. - 1987. - С. 57-63.

59. Никитин Ю.П., Т.Г. Опенко, Г.И. Симонова Метаболический синдром и его компоненты как возможные модифицируемые факторы риска рака (литературный обзор)// Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 2 (50). -С. 68-72.

60. Никипелова Е.А., Шапошников A.B., Златник ЕЛО. Некоторые аспекты общего и локального иммунитета при первичных и метастатических опухолях печени // Южно-Российский медицинский журнал. - 2004. - №3. - С.44-47.

61. Никипелова Е.А., Златник ЕЛО., Шапошников A.B. Содержание цитотоксических лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, у больных с метастатическими поражениями печени //Аллергология и иммунология. - 2005. -Т.6,№2. - С.215.

62. Никипелова Е.А., Златник ЕЛО., Шапошников A.B. Цитотоксические субпопуляции лимфоцитов, инфильтрирующие опухоль и перифокальную зону, у больных с метастатическими поражениями печени // Медицинская иммунология. - 2005.-Т.7, №2-3 - С.206-207.

63. Никипелова Е.А., Златник ЕЛО., Шапошников A.B. Уровень лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, у больных первичным раком печени// Международный конгресс «Иммунитет и болезни. От теории к терапии». М., 3 -7.10.2005 (электронная версия)

64. Оржевская И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. М.Высшая школа. - 1994. - 256с.

65. Пальмина Н.П. // Юбилейная конференция, посвященная 85-летию академика Н.М. Эмануэля «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии». Москва, 29 сент., 2-4 окт., 2000. - С. 127-130.

66. Поддубная И.В. Онкология. Справочник практического врача. М.: МЕДпресс-информ., 2009. - 768с.

67. Полетаева A.B., Левашок А.Н. Влияние гормонов на иммунную реактивность // Обзор.Экология человека. - 2009. - №7. - С.42-46.

68. Попова Т.Н. Лечение первично-множественных синхронных злокачественных опухолей //Вопр.онкол. -2003. - Т.49. - №3 - С.363-366.

69. Попова Т.Н. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования пищеварительной системы // Медицинский альманах. - 2011. -№5 (18).-С.76-79.

70. Поповская Т.Н. Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли // Международный медицинский журнал. -2008.- №1.- С.124-127.

71. Пророков В.В., Малихов А.Г., Кныш В.И. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки // Практическая онкология. - 2002. -Т.З, №2. - С.77-81.

72. Пророков В.В. Отдаленные результаты хирургического лечения рака ободочной кишки//Хирургия. - 2011.- №3.- С.41-43.

73. Ривкин В. Полипы и полипоз толстой кишки // Медицинская газета. -2007. - №34. - С. 6-9.

74. Ривкин В. Рак толстой кишки //Медицинская газета. - 2009. - №5. - С.-9.

75. Ривкин В.Л. Колопроктология руководство для врачей. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2011.-368 с.

76. Рубцова H.A. и соавт. Роль МРТ в диагностике, планировании и оценке эффективности лечения рака прямой кишки // Российский онкологический журнал.-2012,- N3.-C.42-50.

77. Сидоренко Ю.С., Козлова М.Б., Франциянц Е.М. и др. Влияние метастатической болезни мозга на состояние гиреоидной и глюкокортикоидной функции у онкологических больных // Вестник Южного научного центра. - 2007. - т.З, №1. - С.67-73.

78. Секержинская E.JI. Факторы риска развития первично-множественных злокачественных новообразований // Российский биотерапевтический журнал. -2009,- Т.8, №2. — С. 85-91.

79. Селятицкий В.Г., Обухов Л.А. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов. Новосибирск. -2001. - 168с.

80. Скоропад В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли трех и более локализаций у больных раком желудка и толстой кишки // Онкология журнал им.П.А.Герцена. - 2012.- №3.- С. 16-19.

81. Скоропад В.Ю. Синхронные первично-множественные злокачественные опухоли у больных раком желудка: клинико-морфологические закономерности, результаты лечения // Российский онкологический журнал. - 2011. - №1. - С.4-7.

82. Сельчук В.Ю., Долгов И.Ю. Проблема первичной множественности злокачественных новобразований в историческом аспекге//Российский онкологический журнал. - 1998. -№5. -С.51-54.

83. Сивков А.В. и соавт. Первично-множественные злокачественные опухоли. // Consilium Medicum ОНКОУРОЛОГИЯ. - 2004. - Т.6,№7.

84. Слинчак С.М. Множественные злокачественные опухоли. Киев: Здоровье, 1968.-300с.

85. Соухами Р. Рак и его лечение. Москва: БИНОМ., 2009. - 437 с.

86. Союстова Е.Л Нейроэндокринные взаимодействия при заболеваниях щитовидной железы. М., 2010. - 22с.

87. Старинский В.В. и соавг. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000г. // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 3. - С39-48.

88. Стенина М.Б. и соавт., Рак ободочной кишки // Практическая онкология. - 2000,- №1.- С.10-15.

89. Терещенко И.В. Проблемы эндокринологии. - 2001. - № 4. - С. 40—46.

90. Ткаченко В.И. Гипотиреоз: патогенетические основы клинических проявлений. // Семейная медицина. - 2008. - № 1. - С. 19-29.

91. Трофимов A.B., Князькин И.В., Кветной И.М., Желудочно-кишечный тракт в моделях преждевременного старения, СПб. - 2005. - 205с.

92. Трынченкова H.H. Роль гиреоидной патологии в формировании предопухолевых заболеваний молочной железы. Автореферат диссертации к.м.н. Томск. НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, 2007. - 26 с.

93. Туракулов Я.Х., Далимова С.Н. и др. Регуляция тироксином функциональной активности митохондрий печени и головного мозга развивающихся крыс // Вопросы медицинской химии. - 1995.-Т.41, №5.- С. 45-47.

94. Филлипович Ю.Б., Коничев A.C.. Биохимические основы жизнедеятельности человека М.: Владос, 2005. -405с.

95. Филлипс Р. и соавт. Колоректальпая хирургия. М.: Гэотар, 2009. - 349 с.

96. Федянин М.Ю. и соавт. Роль микросателлигной нестабильности при раке толстой кишки// Онкологическая колпроктология . — 2012. — №3. - С.19-25.

97. Франциянц Е.М., Солдагкина Н.В., Орловская J1.A., Дашков A.B. НекоторЕле показатели свободпорадикальных процессов и антиокислительной системы ткани опухоли молочной железы и ее перифокалыюй зоны при различных вариантах течения рака //Опухоли женской репродуктивной системы. -2008.-№2.-С. 38-42.

98. Хаитов Р.М Иммунология. Москва: Гэотар Медиа, 2011. - 528с.

99. Ходаков Ю.В. Арапова С.Д., Суханова Г.А. и др. Нарушения в системе гемостаза при эндокринном гиперкортицизме и метаболическом синдроме // Проблемы эндокринологии. - 2010.- №4, т.56- С.34-38.

100. Циммерман 51.С. Колорекгальный рак: современное состояние проблемы// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 4. - С. 5-14.

101. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход. М.:Изд-во МГУ, 1997.-252с.

102. Чеснокова Н.Г1 Общая патология. Москва, 2006. - 336с.

103. Чеснокова Н.П. Активация свободного окисления - эфферентное звено типовых патологических процессов. Издательство СГМУ, 2006. -177 с.

104. Чеснокова Н.П. и соавт. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигпоксантов в эксперементальной и клинической медицине //Успехи современного естествознания. - 2006.- №8.- С. 18-25.

105. Чеснокова Н.П. и соавт. Молекулярно-клеточные механизмы индукции свободнорадикального окисления в условиях патологии // Современные проблемы науки и образования. - 2006. - №6.- С.21-26.

106. Чеснокова, Н.П. и соавт. Механизмы структурной и функциональной дезорганизации биосистем под влиянием свободных радикалов // Фундаментальные исследования. - 2007. - №4. - С.21-31.

107. Чиссов В.И. и соавт. Первично-множественные злокачественные опухоли органов пищеварительной тракта // Российский онкологический журнал. - 1998.-№5 .- С.13-18.

108. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные злокачественные опухоли. Москва: Медицина, 2000. - 336 с.

109. Чиссов В.И., Онкология. Москва: Гэотар-Медиа, 2007. - 560с.

110. Чиссов В.И. и соавт. Симультантная операция при первично-множественном синхронном раке желудка и печени// Российский онкологический журнал. - 2012.- №3.- С.37-39.

Ш.Чубриева С. Ю., Н. В. Глухов, А. М. Зайчик Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы)// Вестник С-Петербургского университета. - 2008,- Сер. П. - Вып. 1.-С.32-42.

112. Чудина А.П. Синдром линча и спорадический колорекгальный рак: клинико-генеалогические особенности // Российский онкологический журнал. -2012.-№3._ С.11-14.

113. Шаталин Ю.В., Наумов A.A., Поцелуева М.М. Изменение состава клеточных популяций и уровня активных форм кислорода в крови и в асцитической жидкости опухоленосителя // Цитология. - 2010. - 52, № 2. - С. 131135.

114. Шунько E.JI. Лучевая и химиотерапия как факторы развития первично-множественных злокачественных новообразований (обзор литературы) // Журнал

«Современные проблемы науки и образования». - 2011. - №6. -http://www.science-education.ru/100-5269

115. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Костюченко Е.А. Роль пролактина в физиологии и патологии молочной железы. Вопр.онкологии. - 2007. - Т.53, №2. -С.131-139.

116. Щепотин И.Б. и соавт. Лечение при раке прямой кишки: взгляд на проблему // Украина Онкология Спецвыпуск. - 2010. - Т. 12, №1. - С. 11-18.

117. Юрин А.Г. Множественный колорекгальный рак // Вопросы онкологии.-2003. - Т.49, №4. - С. 510-517.

118. Юрин А.Г. Критерии диагностики и правила регистрации злокачественных и доброкачественных первично-множественных опухолей // Вопросы онкологии. - 2003. - Т.49, №3. - С.376-382

119. Ярилин А.А. Основы иммунологии Москва: Медицина, 1999. - 608 с.

120. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome - a new worldwide definition//Lancet.-2005,- 366(9491).- P. 1059-1062.

121. Alessi M. C., Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences // Aiterioscler Thromb Vase Biol. - 2006. - 26 (10). -P. 2200-2207.

122. Butler J., Rodondi N., Figaro K. Metabolic Syndrome and the risk of cardiovascular disease in older adults // J Am Coll Cardiol. - 2006. - 47 (8). -P. 1595— 602.

123. Bancin Manuela, Schibbelers Raymond M., Metselaar Josebert M., Storm gert. Utility of targeted glucocorticoids in cancer therapy // J.Liposome Res. - 2008. -18, № 1. - P. 47-57.

124. Bancin Manuela et al. Utility of targeted glucocrticoide in cancer therapy // J.Liposome Res.-2008.- 18,№1. - P.47-57.

125. Bellucosa A. Genetic hits and mutation rate in colorectal tumorogenesis versatility of Knudsons theory and implicatios for cancer prevention genes // Chromosomes cancer. - 2003. - v38. - P. 382-388.

126. Bergmann M., Wolf B. // Eur.Surg. - 2006. - 38, №1. - P.59-62.

127. Bianchi M.S., Bianchi N.O., Bolzan A.D. Superoxide dismutase activity and superoxide dismutase - I gene metylation in normal and tumoral human breast tissues. //Cancer Genet. andCytogenet. - 1992. - 59, № 1. - P. 26-29.

128. Bjorge T., Lukanova A., Jonsson H. et al. Metabolic syndrome and breast cancer in the Me-Can (metabolic syndrome and cancer) project // Cancer Epidemiol, biomarkers Prev. - 2010.- Vol. 19 (7).-P. 1737-1745.

129. Braakhuis B.J.M., Tabor M.P., Kummcr J.A. et al. A genetic explanation of Slaughters concept of fieldcancerization: evidence and clinical implications //Cancer Res.-2003.-Vol.63.-P. 1727-1730.

130. Buily S., Fuhr Y.F. In vitro effects of thyroid hormone on growth of human breast cancer cell lines // Cell proliferate. - 1994. - v 27,№ 7. - P. 425 - 427.

131. Castiglione F., Taddei A. et al. Expression of estrogen receptor beta in colon cancer progression // Diagn. Mol.Pathol. - 2008. - 17. - P. 231 -236.

132. Chen Jiggui - An urgent need to develop novel markes for prognosis in colon cancer//Oncol. - 2010. - 102 N3.- P.295-296 .

133. Davidson N. E. Estrogen carcinjgenesis in breast cancer // New Engl.J.Med. -2006.- v.354. — P. 270-282.

134. Di Leo A. Er-B expression in large bowel adenomas: implication in colon cancerogenesis. // Dig.Liver Dis. - 2008. - 40. - P.260-266.

135. Eisinger Annie L., Nadaula Lincoln D. et al. The adenomatous pokiposis coli tumor suppressor gene regulatis expression of cyclooxygenase -2 by a mechanism that involvers retinoic acid.// J.Biol. Chem. - 2006. - 281, № 29. - P. 20474-20482.

136. English M.A., Hughes S.V. et al. Oestrogen inactivation in the colon: analysis of expression and regulation of 17beta-hydroxysteroid dihydrogenase isozymes in normal colon and colonic cancer// Br.J.Cancer. - 2000. - 83. - P.550-558.

137. Feamherd N.S. et al. Genetics of colorectal cancer, hereditary aspects and overview of colorectal tumorogenesis // Brit.Med.Bull. - 2002. - v 64. - P. 27-43.

138. Ferrari Pietro, Norat Teresa . Lifetime and baseline alcohol intake and risk of colon and rectal cancers in the EPIC // Int. J.Cancer .-2007.-12 l.N 9.-P.2065-2072.

139. Ferreras M., Felbor U., Lenhard T. Et al. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 486. P. -247-251.

140. Gade-Andavolu R, Cone LA, Shu S, Morrow A, Kowshik B, Andavolu MV. Molecular interactions of leptin and prostate cancer // Cancer J. - 2006. - 12. - P. 201-206.

141. Ganehevska Pepa G.Estrogen receptors - known and unknow biological functions. Folia mcol., 2006. - v.48, № 2. - P. 5-10.

142. Galeotti T., Massoti L., Borello S., Casali E. Oxy-radical metabolism and control of tumor growth// Xenobiotica. - 1991. - Vol.21. - P. 1041 -1051.

143. Haggstrom C., Stocks T., Rapp K. et al. Metabolic syndrome and risk of bladder cancer: prospective cohort study in the metabolic syndrome and cancer project (Me-Can)//Int. J. Cancer. - 2011.-Vol. 128(8).-P. 1890-1898.

144. Holmes William F., Dawson Marcia I., Soprano Dianne Robert, Soprano Kenneth J. Induction of apoptosis in ovarian carcinoma cells by retinoic acid receptors. //J. Cell. Physiol. - 2000. - 185,№ 1.-P.61-67.

145. Honlston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer // Mol. Pathol. - 2001. - v54. - P. 206-214.

146. Hsing AW, Sakoda LC, Chua S, Jr. Obesity, metabolic syndrome, and prostate canc // Am J Clin Nutr . - 2007; 86. - P.843-57

147. Jean M. All in the stroma: CancerS Costa Nostra. // Science. - 2008. - Vol. 320, №5872.-P. 38-41.

148. Jhakore J.H., Dinan T.G. Zowering cortizol enhances growth hormone respensem to growth gormone releasing in healthy subjects // J.Physiol.Proc. - 1997. -№ 494. - P.143-145.

149. Johansen D., Stocks T., Jonsson H. et al. Metabolic factors and the risk of pancreatic cancer: a prospective analysis of almost 580,000 men and women in the Metabolic Syndrome and Cancer Project // Cancer Epidemiol biomarkers Prev. - m 2010.-Vol. 19(9).-P. 2307-2317.

150. Jonson J.R. Menopausal hormone therapy and risk of colorectal cancer //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. - 18. - P. 196-203.

151. Kazue Satoh et al. Induction of apoptosis by cooperative action of vitamins C and E.// Anticancer Res. - 1998. - 18, № 6a. - P.437I-4376.

152. Leroy Elizabeth C. et al Genes in the insulin and insulin-like growth factor pathway and adds of metachronous colorectal neoplasia // Hum.genet. - 2011 -129,№ 5.- P. 503-512.

153. Lissoni P., Brivio F., et al. Immune and endocrine mechanisms of advanced cancer-related hypercornisolemi // In vivo. - 2007. - 21 ,№4. - P. 647-651.

154. Lissioni P., Messina G., Balesta A. et al. Ebbicasy of cancer chemotherapy in relation to synchronization of Cortisol rhythm, immune status and psychospiritual profile in metastatic non-smale cell lang cancer// In vivo. - 2008 - 22,№2. - P. 257260.

155. Luijt van R.B. Food groups and risk of colorectal cancer // Ned.T.Geneeskd.

- 2000. - vol. 144,№42. - P.2007-2009.

156. Mira-y-Lopes Rafael et al. Retinol conversion to retinoic acid is impaired in brest cancer cell lines relative to normal cells.// J.Cell.Physiol. - 2000. - 185, № 2. -P.302-309.

157. Mohamed M.M., Sloane B.F. Cysteine cathepsins: multifunctional enzymes in cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 764-775.

158. Morak M h coaBT. Hereditare nicht-polypose kolorektale Karzinome: Aktueller Stand. // Dtsch.med.Wochcnschr. - 2008. - 133 №33. - P. 1690-1695.

159. Muesk A.O., Seeger H., Zippert T.H. Ostrogenachangige Neoplasienmelche Bedentung haben Estradiol metaboliten, Zbc.gynakol.2003. - v 125, №1 l.-P. 458-466.

160. Opie L.H. Metabolic Syndrome // Circulation . -2007. - 1 15 (3). - P. 32-35.

161. Riccardi C. Glucocorticoid hormone and cell death // Hum.anal Exp.Toxical.

- 1995.- v 4, №6. - P.524-527.

162. Russo Jose, Lareep M. Hasan, Balogh Gabriela et al. estrogen anal its metabolites are carcinogenic agents in human breast epithelial cells, S.Steroid Biochem anal Mol.Biol. 2003.- v 87, № 1,- P. 1-25.

differentiation and progression in prostate cancer // J Urol - 2003.-169. - P. 1308-131 1.

164. Sandler R. Снижение риска колоректального рака с помощью диеты и изменения образа жизни // Клиническая гастроэнтерология и геиатология. Русское издание, - 2010. - Т.З, №6. - Р.354-357.

165. Skrzydlewska Е. Evaluation of serum cathepsin В and D in relation to clinicopathological staging of colorectal cancer// World Journal of Gastroenterology. -2005.-Vol. 11.-P. 4225.

166. Slattery M.L., Samowitz W.S. Estrogen and progesterone receptors in colon tumors // Am.J.Clin.Pathol.-2010. - 113.- P.364-368.

167. Stocks Т., Lukanova A., Bjorge T. et al. Metabolic factors and the risk of colorectal cancer in 580,000 men and women in the metabolic syndrome and cancer project (Me-Can) // Cancer. - 2010. Dec. 17. - [Epub ahead of print].

168. Thygesen Lau Caspar и соавт Prospective weight change and colon cancer risk in male US health professionals// Int J.Canccr. -2008.-123,№ 5.- P. 1 160-1165.

169. Toyokuni S., Okamoto K., Yodoi J., Hiai H. Persistent oxidative stress in cancer //FEBS Letters. - 1995. - V.358. - P. 1-3.

170. Turk В., Stoka V., Rozman-Pungercar J. Apoptotic pathways: involvement of lysosomal proteases//Biol. Chem. - 2002. - Vol. 383.-P. 1035-1044.

171. Xu Ming-Juan, Fang geno-En, et al. Effect of glucocorticoid on proliferation, differentiaton, and glucocorticoid receptor expression in human ovarian carcinoma cell line ЗАО // Acta Pharmacolog Sei. - 2002. - v 23, № 9. - P. 819-823.

172. Wagner Dennis, Dias Andre et al. Determination of 1,25-dihydrooxyvitaminum D cancerations in human colon tissues and matched serum samples // Anticancer Res.. - 2013. - 32, №1 (r.2). - P. 259-263.

173. Willis R.A. Epithelial tumor of the urinary passages // Pathology of Tumors. London, 1967. - Ch. 28. - P. 471-485.