Роль полиморфима генов APOE, HFE, SOD2 и IL6 в патогенезе хронического вирусного гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Семенова, Надежда Андреевна

• Семенова, Надежда Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семенова, Надежда Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-патогенетические особенности хронического вирусного гепатита С.

1.2. Роль полиморфизма генов человека^ в формировании предрасположенности/резистентности к хроническому вирусному гепатиту С.

1.2.1. Роль полиморфизма генов иммунной системы в патогенезе HCV-инфекции.

1.2.2. Роль полиморфизма генов метаболизма в патогенезе хронической HCV-инфекции.

1.3. Молекулярные механизмы участия генов АРОЕ, HFE, SOD2 и IL6 в патогенезе хронического вирусного гепатита С и других заболеваний.

1.3.1. Ген аполипопротеина Е.

1.3.2. Ген гемохроматоза.

1.3.3. Ген супероксиддисмутазы 2.

1.3.4. Ген интерлейкина 6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфима генов APOE, HFE, SOD2 и IL6 в патогенезе хронического вирусного гепатита С»

Актуальность исследования. Хронический вирусный гепатит С представляет собой медленную инфекцию, исходом которой является развитие латентного хронического воспаления печени с дальнейшим прогрессированием в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. В 85% случаев острой HCV-инфекции наступает хронизация, лишь у 15% инфицированных HCV возможно спонтанное выздоровление [Su А.Г. et al., 2002; Berkes J. et al., 2005; Santos C. et al., 2010]. Лечение хронического вирусного гепатита С является- одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Однако, несмотря на то, что постоянно разрабатываются новые и совершенствуются хорошо известные схемы применения основных противовирусных препаратов- (интерфероны, аналоги нуклеозидов и др.), эффективность данной терапии составляет не более 75 % [Конусова В.Г. и соавт., 2003; McHutchison J.G. et al., 2009].

Высокая антигенная изменчивость вируса гепатита С - одно из основных препятствий к созданию'эффективных вакцин на основе живых культур или полноразмерных рекомбинантных белков, что связано, в первую* очередь, с изменчивостью- аминокислотной последовательности вирусных протеинов [Richardson М.М. et al., 2005; Железникова Г.В. и соавт., 2007]. Естественное течение- хронической HCV-инфекции подвержено значительным межиндивидуальным вариациям. Известно, что у части больных имеет место медленный темп прогрессирования фиброза. В* то же время существует группа пациентов, у которых формирование цирроза печени происходит быстро (через 10-15 лет после инфицирования) [Friedman S.L. et al., 2003; Зайцев И.А. и соавт., 2009].

В последние годы особое внимание уделяется изучению генетических факторов, способных модифицировать скорость фиброгенеза при хронической HCV-инфекции [Абдуллаев С.М. и соавт., 2006; Morgan T.R. et al., 2008; Thomas D.L. et al., 2009]. Среди этих факторов особая- роль принадлежит полиморфизму генов-регуляторов метаболизма - АРОЕ (аполипопротеин Е), hfe (белок наследственного гемохроматоза), sod2 (супероксиддисмутаза-2) и гену il6 (интерлейкин 6) [Richardson М.М. et al., 2005].

Известно, что HCV циркулирует в плазме в комплексе с вырабатываемыми печенью липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП) в мембранных везикулах, в которых идет репликация вируса. Помимо всех основных компонентов репликативного комплекса, везикулы содержат белки, необходимые для сборки ЛПНП, включая аполипопротеин Е [Huang Н. et al., 2007].

Прогрессивное развитие фиброза с исходом в цирроз печени наблюдается у 20-30% больных с хронической HCV-инфекцией. Помимо внешних факторов, модифицирующих естественное течение хронического гепатита С (например, злоупотребление алкоголем) определенную роль в ускорении фиброгенеза играет полиморфизм гена HFE [Maher J.J. et al., 2001; Hellier S. et al., 2003; Richardson M.M. et al., 2005]. Известно, что гетерозиготы по гену HFE характеризуются умеренным повышением уровня железа в организме [Абдуллаев С.М. и соавт., 2006].

Активация процессов свободнорадикального окисления является патогенетическим звеном развития многих вирусных заболеваний печени, при этом избыточное образование активных форм кислорода проявляется на самых ранних стадиях процесса [Нагоев Б.С. и соавт, 2003; Loguercio С. et al., 2003; Elchuri S. et al., 2005]. Среди антиоксидантов, нормализующих уровень АФК и продуктов ПОЛ, особое место принадлежит супероксиддисмутазе 2 типа, которая катализирует реакцию дисмутации - взаимодействия двух супероксидных радикалов друг с другом, превращая токсичный кислород в менее токсичную перекись водорода [Чурилова И.В. и соавт., 2002].

Излишняя продукция IL-6 ведет к увеличению экспрессии рецептора ЛПОНП [Hashizume М. et al., 2010], тем самым повышая проникновение вируса гепатита С в комплексе с ЛПОНП внутрь клетки. Кроме того, IL-6 участвует в обострении хронических, так и в переходе острых воспалительных процессов в хронические [Thornton A. et al., 1991; Decker К. etal., 1993].

Исходя из недостаточности фундаментальных знаний о механизмах генетической предрасположенности организма человека к воздействию вируса гепатита С в настоящее время не разработана система индивидуального прогнозирования характера течения, вероятности развития осложнений и эффективности лечения хронического вирусного гепатита С.

Цель исследования - установить роль полиморфизма генов HFE, АРОЕ, SOD2 и IL6 в патогенезе хронического вирусного гепатита С русских жителей, проживающих на территории Томской области.

Задачи исследования:

1. Проанализировать характер распределения аллельных вариантов генов НЕЕ, АРОЕ, SOD2 и IL6 у больных хроническим вирусным гепатитом С и здоровых доноров, проживающих на территории Томской области.

2. Оценить связь полиморфизма генов HFE, АРОЕ, SOD2 и IL6 с активностью воспалительного процесса в печени при хроническом вирусном гепатите С.

3. Установить характер ассоциации аллельных вариантов генов HFE, АРОЕ, SOD2 и IL6 с тяжестью фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное клинико-лабораторное и морфологическое обследование русских жителей Томской области больных хроническим вирусным гепатитом С, имеющих различные темп прогрессирования фиброза и степень активности воспалительного процесса в печени, с определением у них частоты генотипов и аллелей полиморфных маркеров комплекса генов (HFE, АРОЕ, SOD2 и IL6), белковые продукты которых принимают участие в различных этапах патогенеза хронической НСУ-инфекции.

Показана ассоциация хронической HCV-инфекции и носительства генотипов ЕЗ/ЕЗ гена арое и D/D гена hfe. Генотип Ala/Ala гена SOD2 оказался протективным в отношении хронического вирусного гепатита С.

Определены «профибротические» (аллель Val, генотип Val/Val гена sod2; генотип 63D/D и аллель D гена hfe), ассоциированные с быстрым темпом прогрессирования фиброза печени. Кроме того, установлена связь носительства генотипа G/G полиморфного варианта G174C промоторного региона гена il6 с высокой активностью воспалительного процесса в печени при HCV-инфекции. 1

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенного исследования, позволившие выделить некоторые генетические факторы, влияющие на особенности течения HCV-инфекции, степень фиброза и активность воспаления печени, могут иметь значение для оценки прогноза хронического вирусного гепатита С. Установлены гены, носительство полиморфных вариантов которых, влияет на особенности клинико-морфологической картины хроническойНСУ-инфекции.

Результаты исследования могут служить основанием для* разработки стратегии изучения молекулярных и клеточных механизмов формирования длительной персистенции HCV в организме. Полученные фундаментальные знания представляют основу для разработки новых подходов к патогенетически обоснованной терапии и своевременной профилактики развития хронической HCV-инфекции, а также осложнений, возникающих при длительной вирусной персистенции.

Результаты диссертационной работы могут быть использованы в учебном процессе кафедры фундаментальных основ клинической медицины (по дисциплине «Клиническая лабораторная диагностика» в разделе «Диагностика инфекционных заболеваний», по дисциплине «Молекулярные основы патологии» в разделе «Молекулярно-генетические основы предрасположенности организма к инфекционным заболеваниям») ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. m

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У HCV-инфицированных пациентов русских жителей, проживающих на территории Томской области, частота встречаемости генотипов ЕЗ/ЕЗ гена арое и D/D гена hfe выше по сравнению с таковыми у здоровых доноров. Напротив, генотип Ala/Ala гена sod2 чаще встречаются в группе здоровых доноров и являются протективными в отношении хронического вирусного гепатита С.

2. Степень фиброза печеночной ткани у больных хроническим гепатитом С сопряжена с увеличением частоты встречаемости аллеля Val, генотипов Val/Val гена sod2, D/D гена hfe и аллеля D гена hfe. При изучении распределения аллелей и генотипов полиморфизма C174G гена il6 в зависимости от степени активности воспаления выявлено, что генотип G/G ассоциирован с выраженной степенью воспалительного процесса печени.

Апробация работы. Результаты исследования были доложены и обсуждены на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), IV международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Вопросы патогенеза типовых патологических процессов" (Новосибирск, 2010), XVI межгородской конференции молодых ученных «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 — в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Семенова, Надежда Андреевна

выводы

1. Частота встречаемости генотипов ЕЗ/ЕЗ гена АРОЕ и D/D полиморфизма H63D гена HFE у HCV-инфицированных пациентов русских жителей, проживающих на территории Томской области, превышает таковую у здоровых доноров. Генотип Ala/Ala гена SOD2 напротив, встречается чаще в группе здоровых доноров.

2. Выраженный фиброз печеночной ткани у больных хроническим гепатитом С сопряжен с носительством аллеля Val, генотипа Val/Val гена SOD2, аллеля D и генотипа D/D полиморфизма H63D гена HFE.

3. Генотип G/G полиморфного варианта C174G в промоторной области гена IL6 у HCV-инфицированных пациентов ассоциирован с высокой степенью воспалительного процесса печени.

4. Полиморфизм C282Y гена HFE у здоровых людей и больных гепатитом С распространен одинаково и не сопряжен с фиброзом и активностью воспаления печени.

Заключение

Изучение механизмов, определяющих связь генотипа или аллельного варианта генов, имеющих прямое отношение к патогенезу и клиническим особенностям инфекционных заболеваний, является приоритетным направлением молекулярной медицины: Предпосылкой к изучению данной проблемы .стало утверждение о том, что, согласно мультифакториальной модели, заболевание развивается только у тех субъектов, чей комбинированный груз генетических и средовых факторов превышает определенный пороговый уровень.

Существующие на сегодня данные позволяют предположить, что индивидуальный набор аллельных полиморфизмов оказывает существенное влияние на течение инфекционного процесса, развитие угрожающих осложнений и вариабельность ответа на лекарственную терапию. При этом решающее значение играет не отдельный полиморфизм, даже влияющий на аминокислотную последовательность исходного белкового продукта, сколько комбинированный эффект воздействия всех генетических вариаций.

Рассматривая патогенез социально значимого4 заболевания хронического вирусного гепатита С, представляется важным изучение генетической основы индивидуальных особенностей реагирования макроорганизма на персистенцию патогена.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных больных и здоровых дооров

Работа основана на комплексном клинико-лабораторном обследовании 98 пациентов с диагнозом хронический вирусный гепатит С представителей европеоидной популяции, в возрасте от 18 до 56 лет (из них 56 мужчин и 42 женщины). Также в исследовании участвовали 171 здоровый донор, сопоставимые по возрасту и расе (из них 98 мужчин и 73 женщины).

Пациенты находились на диспансерном учете или стационарном лечении в отделении гастроэнтерологии ОГУЗ «Областная клиническая больница» г. Томска (главный врач - М.Н. Заюков, врач гастроэнтеролог -Е.Г. Груздева) и Клинической больницы № 81 ФГУЗ Федерального медико-биологического агентства г. Северска (главный врач - Заслуженный врач РФ, канд. мед. наук, А.И. Маслюк, врач-инфекционист — И.П. Моисееко).

Группа здоровых доноров была набрана в донорском отделении ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ, филиал в г. Томск НПО «Вирион» (зав. отделением - О.Н. Веснина).

Все больные составляли группу риска по инфицированию вирусами гепатита С (в анамнезе - донорство, гемотрансфузии, стоматологические и прочие инвазивные медицинские процедуры, в том числе оперативные вмешательства, а также сексуальные контакты с больными хроническим вирусным гепатитом С, работа с препаратами крови, контакт с инфицированными у медицинских работников). Для всех пациентов установлен приблизительный срок инфицирования, составлявший на момент обследования от 2 до 16 лет. У 80% пациентов длительность заболевания составляла от 8 до 12 лет. Никому из пациентов до обследования противовирусное лечение не проводилось.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись острые заболевания любой этиологии, обострения хронического патологического процесса (заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной, мочеполовой, сердечно-сосудистой системы, ревматические болезни и др.); цирроз печени; гепатоцеллюлярная карцинома; сочетанная патология печени (алкогольная болезнь печени, цирроз любой этиологии, синдром Жильбера, токсическое и аутоиммунное поражение печени и др.); манифестное течение хронических вирусных заболеваний другой этиологии; инъекционная наркомания и злоупотребление алкоголем на момент обследования и в анамнезе.

Диагноз хронического вирусного гепатита устанавливался на основании комплекса данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. Анамнестически у всех пациентов были определены срок и источник инфицирования, оценивались жалобы, характер течения заболевания и объективные признаки. Проводился широкий спектр обследований, включая общий и биохимический анализ крови, анализ показателей иммунного статуса. В клинике обследуемые проходили ультрасонографическое исследование органов брюшной полости для исключения сопутствующей патологии, а также сцинтиграфическое исследование печени, выявлявшее умеренное диффузнонеравномерное накопление радиофармпрепарата в паренхиме органа, характерное для воспалительного процесса.

С учетом клинических данных были выделены основные синдромы: астеновегетативный (слабость, повышенная утомляемость, потливость, головная боль, нарушение сна), диспептический (тошнота, изжога, горечь во рту, непереносимость жирной и острой пищи, неустойчивый стул, метеоризм, снижение аппетита), болевой синдром (дискомфорт или болевые ощущения слабой и умеренной интенсивности в правом и левом подреберье, околопупочной области), синдром желтухи (желтушность слизистых, кожи, изменение цвета мочи, кала, кожный зуд), гепатоспленомегалия. Для достоверного обнаружения увеличения размеров печени и селезенки учитывалась совокупность данных объективного обследования, ультрасонографии и сцинтиграфического исследования.

Этиологическая верификация диагноза проводилась определением в крови у пациентов РНК HCV (Hepatitis С virus) с помощью полимеразной цепной реакции, а также серологических маркеров HCV (анти-HCV IgM, анти-HCV IgG, IgG к структурным белкам HCV, IgG к неструктурным белкам NS-3, NS-4, NS-5).

С целью морфологической верификации диагноза и определения степени активности воспалительного процесса с использованием гистологического индекса активности A. Knodell (1981) и стадии фиброза по U. Desmet (1995) всем пациентам проводилась пункционная биопсия печени по Menghini (1958). По данным морфологического анализа полученного биопсийного материала, выделяли слабую активность (4-8 баллов), умеренную активность (9-12 баллов) и высокую активность воспалительного процесса (более 13 баллов).

С учетом биохимических показателей крови у пациентов выявляли синдром цитолиза, который характеризовался увеличением активности аланин-аминотрансфераза (АлАТ) и аспартат-аминотрансфераза (АсАТ) в сыворотке крови, мезенхимально-воспалительный синдром (увеличение СОЭ, тимоловой пробы, повышение уровня у-глобулинов) и синдром холестаза (гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы).

Материалом исследования являлись биоптаты печени, полученные при пункционной биопсии (фиксировали нейтральным 10% формалином), а также венозная кровь обследованных лиц, взятая утром до приёма пищи. Кровь стабилизировали ЭДТА.

При морфологическом исследовании биоптатов печени у 53 пациентов была выявлена слабая активность воспалительного процесса, у 27 -умеренная, активность и у 18 - высокая; у 31 больного морфологически определялась I стадия фиброза паренхимы печени, у II человек — 2 стадия, у 40 человек - III стадия процесса.

По данным лабораторного исследования, ведущую роль играл синдром цитолиза - увеличение активности АлАТ в сыворотке крови (66 пациентов -67%), а также АсАТ (50 пациентов - 51%), при этом коэффициент де Ритиса был больше единицы у 24 пациентов. На второй план выходил мезенхимально-воспалительный синдром - 33,3%. Синдром холестаза, выявляемый лабораторно, соответствовал клиническим проявлениям синдрома желтухи у 10 пациентов (10,2%).

2.2. Методы исследования

У пациентов с хроническим вирусным гепатитам С и здоровых доноров определяли наличие полиморфизмов генов-регуляторов метаболизма 8002, НЕЕ, АРОЕ и гена 1Ь6 в ДНК клеток периферической крови (табл. 2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семенова, Надежда Андреевна, 2010 год

1. Абдуллаев, С. М. Полиморфизм гена НТЕ-кофактор прогрессировать фиброза у больных хроническим гепатитом С русской этнической принадлежности / С. М. Абдуллаев, А. В. Балацкий, А. Ю. Ефименко // Вестник РГМУ. - 2006. - №2. - С. 49.

2. Аллельный полиморфизм генов ИЛ-4 и ИЛ-10 как один из возможных механизмов, способствующих хронизации вирусных гепатитов / Н. В. Рязанцева и др. // Иммунология. 2007. - Т. 28, №2, - С. 68-72.

3. Ассоциация полиморфных маркеров генов иммунной системы с количественными признаками, патогенетически значимыми для хронического вирусного гепатита / И. А. Гончарова и др. // Молекулярная биология. 2008. - Т. 42, №2. - С.242-246

4. Бактиярова, К. 3. Рассеянный склероз в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение (Экспериментальное исследование): автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.13, 03.00.15 /К. 3. Бахтиярова//-М., 2007.-45 с.

5. Геном человека и гены предрасположенности (Введение в предиктивную медицину) / В. С. Баранов и др. ; СпБ. : «Интермедика», 2000. 272 с.

6. Буеверов, А. О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А. О. Буеверов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2002. - № 2. - С. 12-14.

7. Буеверов, А. О. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах / А. О. Буеверов, Е. В. Тихонина, Е. Ю. Москалева // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2000.-№6.-С. 30-33.

8. Буеверов, А, О. Иммунологические механизмы повреждения печени / А. О. Буеверов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998.- №5. -С. 18-21.

9. Букринская, А. Г. Вирусология / А. Г. Букринская. М. : Медицина, 1986.-496 с.

10. Васильева, Г. И. Цитокины — общая система гомеостатической регуляции клеточных функций / Г. И. Васильева, И. А. Иванова, С. Ю. Тюкавкина // Цитология. 2001. - № 12. - С. 1101 -1110.

11. Виноградова, С. В. Роль полиморфизма генов цитокинов в развитии заболеваний печени / С. В. Виноградова // Сучасна гастроентеролопя. 2004. - Т. 5, №19. - С. 15-20.

12. Влияние полиморфизма генов IL-lb и IL-IRA на эффективность терапии рекомбинантным IL-lb (Беталейкин) болных хроническим вирусным гепатитом С / А. Ю. Громова и др. // Цитокины и воспаление. 2004. - № 3. - С. 17-25.

13. Возианов, А. Ф. Биологические и противоопухолевые свойства цитокинов / А. Ф. Возианов, А. К. Бутенко, К. П. Зак // Цитокины. Наукова думка, Киев. 1998. - С. 315.

14. Генетическая ассоциация между аллелями гена аполипопротеина Е и различными формами болезни Альцгеймера / Г. И. Коровайцева и др. //Генетика. -2001. Т. 37, № 4. - С. 529-535.

15. Генетические факторы агрессивного течения хронического гепатита С / С. М. Абдуллаев и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2007. -№1. - С. 8-13.

16. Генетические факторы подверженности к хронизации вирусного гепатита и фиброзу в печени / И. А. Гончарова и др. // Молекулярная биология. -2008. Т. 42, №2. - С. 238-241.

17. Геномные основы подверженности инфекционным заболеваниям / М. Б. Фрейдин и др. // Молекулярная медицина. 2006. - № 3. - С. 3946.

18. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям / Е. В. Белобородова и др. // Молекулярная медицина. 2005. — № 3. — С. 212-219.

19. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям / И. А. Гончарова и др. // Вестник ВОГиС. 2006. - Т.10, № 3. - С. 540-552.

20. Голубева, А. А. Изучение полиморфных вариантов некоторых генов-кандидатов ЖС у русских мужчин молодого и среднего возраста (Экспериментальное исследование): автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.06 / А. А. Голубева // М., 2008 - 28 с.

21. Данилова, В. В. Тезисы докладов XIII международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2006» / В. В. Данилова // Сб. научн. тр.: Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова. - М., 2006. - С. 71-72.

22. Дисбаланс иммунорегуляторных ТЫ- и ТЬ2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / И. О. Наследникова и др. // Медицинская иммунология. 2007. — № 1. - С. 53-60.

23. Дунаева, Н. В. Структурно-функциональная организация генома вируса гепатита С / Н. В. Дунаева, Е. В. Есауленко // Вопросы вирусологии. 2006. - №2. - С.10-14.

24. Железникова, Г. Ф. Воздействие вируса на систему цитокинов хозяинаI

25. Г. Ф. Железникова // Вирусология. 2007. - № 4. - С. 4-10.

26. Зайцев, И. А. Естественное течение вирусного гепатита С / И. А. Зайцев, В. В. Кобзева, Н. А. Шевлякова // Инфекционные болезни, гепатология. 2009. С. 281.

27. Зубова, С. Г. Молекулярные механизмы действия ФНО и ТФР в процессе ответа макрофага на активацию / С. Г. Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 18-22.

28. Иванов, А. В. Молекулярная биология вируса гепатита С / А. В. Иванов, А. О. Кузякин, С. Н. Кочетков // Успехи биологической химии. 2005. - № 45. - С. 37-86.

29. Ивашкин, В. Т. Механизмы устойчивости вируса гепатита С к противовирусным препаратам / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов, А. Е. Грязин // Мол. медицина. 2004. — № 2. - С. 18-23.

30. Ивашкин, В. Т. Система цитокинов у больных диффузными заболеваниями печени / В. Т. Ивашкин, С. Н. Мамаев, Е. А. Лукина // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 46-48.

31. Изменение показателей оксидантного и цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С и В при лечении препаратом рекомбинантного интерлейкина 1В человека / В. Г. Конусова и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 1, № 1. - С.4-11.

32. Интерлейкины 6, 23 и Вс1-2 - важнейшие регуляторы острой реакции «трансплантат против хозяина» / М. И. Зарайский и др. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2004. - Т.З, № 4. - С. 88.

33. Капустин, С. И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма (Экспериментальное исследование): автореф. дисс. доктора биол. наук: 14.00.29, 03.00.04 / С. И. Капустин. Санкт-Петербург, 2007. - 45 с.

34. Коваленко, А. Л. Иммунный ответ при вирусных инфекциях (руководство для врачей) / А. Л. Коваленко, С. Ю. Голубев ; отв. ред. М. Г. Романцова. СпБ. : 1998. - 67 с.

35. Корочкина, О. В. Показатели цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С / О. В. Корочкина, В. М. Собчак, Е. А. Михайлова // Клиническая медицина. 2003. - № 9. - С. 50-53.

36. Лебедева, Е. Р. Интракраниальные аневризмы: факторы риска, ранняя диагностика (Экспериментальное исследование): автореф. дисс. доктора мед. наук: 14.00.13/ Е. Р. Лебедева. Пермь, 2007. - 50 с.

37. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю. В. Лобзин и др.; СПБ.: ООО « Фолиант», 2003. - 192 с.

38. Лохов, П. Г. Пептидный аналог аполипопротеина е усиливает клиренс липопротеинов и снижает уровень сывороточного холестерина / П. Г. Лохов, О. М. Ипатова, В. Н. Прозоровский // Генетика. 2001. - Т. 37, № 1. - С. 529-535.

39. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита / К. П. Майер. Практическое рук. : Пер. с нем. 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАРМЕД, 2004. - 720 с.

40. Маммаев, С. Н. Механизм иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С / С. Н. Маммаев, Е. А. Лукина, Ю. О. Шульпекова // Рос. Журнал гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. -2002.-№2.-С. 55-60.

41. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии / Т. Маниатис. М. : Мир, 1984.-480 с.

42. Молекулярные механизмы изменения продукции Т№а мононуклеарами крови при хроническом вирусном гепатите С / Н. В. Рязанцева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005.-Т. 139, №2.-С. 191-195.

43. Нагоев, Б. С. Роль системы антиоксидантной защиты организма в патогенезе острых вирусных гепатитов / Б. С. Нагоев, М. Р. Иванова // Терапевтический архив. 2003. - № 11. - С. 15-17.

44. Нестерова, И. В. Особенности функционирования противовирусного иммунитета / И. В. Нестерова // Цитокины и воспаление. 2005. - № З.-С. 89-95.

45. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов / А. Н. Окороков. -М. : Мед. Лит. 2001. - 512 с.

46. Оценка холестаза по активности антиоксидантных ферментов и составу липопротеинов плазмы крови больных с патологией печени / А. С. Логинов и др. // Терапевтический архив. 1998. - № 4. - С. 4042.

47. Паук, В. В. Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов (Экспериментальное исследование): автореф. дисс. канд. биол. наук: 03.00.15. / В. В. Паук. Уфа, 2004. - 23 с.

48. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты / А. Н. Маянский и др. // Клиническая медицина. 1998. -№2.-С. 19-25.

49. Полиморфизм в генах ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков / В. А. Спицын и др. // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, № 1.-С. 97-105.

50. Полиморфизм гена аполипопротеина Е в популяциях России и сопредельных стран / С. А. Боринская и др. // Генетика. 2007. Т. 43, № 10.-С. 1434-1440.

51. Полиморфизм промоторного участка генов G-308A TNFA, T-330G IL2, С590Т IL4, С-703Т IL5 и С-592А ILIO у больных вируснымгепатитом С / В. В. Авдошина и др. // Цитокины и воспаление. -2005.-№2.-С. 78.

52. Поражение почек, ассоциированное с инфицированием вирусами гепатита В и С / С. Ю. Милованова и др. // Врач. 2007. - № 6. - С. 70-74.

53. Препарат эритроцитарной супероксиддисмутазы "Эрисод": влияние на уровень обожженных в состоянии ожогового шока / И. В. Чурилова и др. // Бюлл. экспер. биологии и медицины. 2002. - Т. 134, № 11. - С. 528-531.

54. Прогностическое значение определения ИЛ-6 в сыворотке крови и цитохрома Р450 в ткани печени у больных хроническим вирусным гепатитом С / Ю. В. Коротчаева и др. // 2008. - Т. 18, №2. - С. 4247.

55. Роль генетически детерминированной продукции иммунорегуляторных цитокинов в иммунопатогенезе хронических вирусных гепатитов / И. О. Наследникова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2007. Т. 143, № 6. - С. 648-654.

56. Связь полиморфизмов генов ОА83 и РКП с восприимчивостью человека к заболеваниям, вызываемым вирусами семейства Р1аушпс1ае. / А. В. Бархаш и др. // Медицинская генетика. 2005. -Т. 4, №9.-С. 415-419.

57. Биохимия для медицинских вузов / Е. С. Северин. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 456 с.

58. Сибиряк, С. В. К вопросу о взаимодействии иммунной системы и монооксигеназной системы / С. В. Сибиряк, И. Л. Красилова, Л. А. Рябчинская // Фармакол. токсикол. 1992. - Т. 55, № 4. - С. 44-48.

59. Сибиряк, С. В. Цитохром Р450 и иммунная система / С. В. Сибиряк, В. А. Вахитов, Н. Н. Курчатова. Уфа : ГИЛЕМ, 2003. - 211 с.

60. Симбирцев, А. С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. -2005. — № 1.-С. 3-11.

61. Синдром гиперметаболизма универсальное звено патогенеза критических состояний / И. Н. Лейдерман и др. // Вестн. интенс. терапии. - 1997. -№ 3. - С. 17-23.

62. Соринсон, С. Н. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон. СПБ. : Теза, 1998.-20 с.

63. Фактор некроза опухоли ос при хронических вирусных гепатитх: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции / А. В. Ягода и др. // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 36-38.

64. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов / В. В. Серов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. -№4.-С. 12-21.

65. Факторы некроза опухолей а при хронических вирусных гепатитах / Э. И. Белобородова и др. // Материалы выездного пленума правления науч. общ-ва гастроэнтерологов «Новые горизонты гастроэнтерологии». Новосибирск, 2005. - С. 29-30.

66. Фрейдлин, И. С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И. С. Фрейдлин, Н. К. Артеменко, Г. С. Фрейдлин // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 23-25.

67. Фридлянд, И. Ф. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистирующим вирусом в мононуклеарных клетках / И. Ф. Фридлянд, О. Н. Гришаева, М. П. Гришаев // Иммунология. 2002. - №2. - С. 121-124.

68. Хаитов, Р. М. Оценка иммунного статуса человека в норме и патологии / Р. М. Хаитов // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 4-6.

69. Царегородцева, Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. М.: Анахарсис, 2003. 96 с.

70. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н. В. Рязанцева и др. // Успехи физиологических наук. — 2006. — Т.37, № 4. — С. 1-11.

71. Шаханина, И. JT. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери / И. Л. Шаханина, О. И. Радуто // Вирусные гепатиты. —Т. 6, № 18 . 2001. - С. 6-9.

72. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С/ С. В. Сенников и др. // Цитокины и воспаление. — 2003. №4. - С. 1-4.

73. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) / М. И. Воевода и др. // Бюллетень СО РАМН. 2006. - №2. - С. 6372.

74. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis С / M. M. Richardson et al. // Journal of Medical Genetics 2005. - Vol. 42. - P. 42-45.

75. A crucial role for dendritic Cell (DC) IL-10 in inhibiting successful DC-based immunotherapy: superior antitumor immunity against hepatocellular carcinoma evoked by DC devoid of IL-10 / Y.-X. Chen et al. // J. Immunol. -2007. -N 179. P. 6009-6015.

76. A genotypic association implicates myeloperoxidase in the progression of hepatic fibrosis in chronic hepatitis С virus infection / W. F. Reynolds et al. // Genes Immun. 2002. - Vol. 3. - P. 345-349.

77. A nonsense mutation in the gene encoding 2'-5'-oligoadenylate synthetase/Ll isoform is associated with West Nile virus susceptibility inlaboratory mice / T. Mashimo et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99, N 18. - P. 11555-11557.

78. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis / J. H. Feder et al. // Nature Genet. — 1996. V. 13. -P. 399-408.

79. A tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) promoter polymorphism is associated with chronic hepatitis B infection / T. Hohler et al. // Clin Exp Immunol. 1998.-Vol. 111,N3.-P. 579-582.

80. APOE genotyping: comparison of three methods / B. H. Rihn et al. // Clin Exp Med. 2009. - Vol. 9. - P. 61-65.

81. APOE haplotypes influence bone mineral density in Caucasian males but not females / J-R. Long et al. // 2004. - Vol. 75, N 4. - P. 299-304.

82. Apolipoprotein E Genotyping in Turkish myocardial infarction Survivors and Healthy Controls / G. Hergenc et al. // J Biomed Sci. 1995. - Vol.2. -P. 46-49.

83. Apolipoprotein E-epsilon 4 protects against severe liver disease caused by hepatitis C virus / M. A. Wozniak et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36, N2.-P. 456-63.

84. Arrieta, J. J. In situ detection of hepatitis C virus RNA in salivary glands / J. J. Arrieta, E. Rodrigues-Inigo, N. Ortiz-Movilla // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 158.-P. 259-264.

85. Arthur, M. J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C / M. J. Arthur // Gastroenterology. 2002. -N.122.-P. 1525-1528.

86. Assaying the antioxidant and radical scavenging properties of aliphatic mono- and di-N-oxides in superoxide dismutase-deficient yeast and in a chemiluminescence test / A. Krasowska et al. // Folia Microbiol. 2007. -Vol. 52, N1.-P. 45-51.

87. Association between an MHC class II allele and clearance of hepatitis B virus in the Gambia / M. R. Thursz et ah. // N Engl J Med. 1995. - Vol. 332, N16.-P. 1065-1069.

88. Association between interleukin 6 promoter variants and chronic hepatitis B progression / B. L. Park et ah. // Exp. Mol. Med. 2003. - Vol. 35, N 2. -P. 76-82.

89. Association between manganese superoxide dismutase polymorphism and risk of lung cancer / J. Zejnilovic et ah. // Cancer Genet. Cytogenet. -2009.-Vol. 189, N1.-P. 1-4.

90. Association between the -174 G/C promoter polymorphism of the interleukin-6 gene and cardiovascular disease risk factors in Brazilian older women / A. C. Tonet et ah. // Braz J Med Biol Res. 2008. - Vol. 41, N l.-P. 47-53.

91. Association of apolipoprotein E allele E4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease / A. M. Saunders et ah. // Neurology. 1993. -Vol. 43.-P. 1467-1472.

92. Association of Apolipoprotein E Polymorphisms in Patients with NonAlcoholic Steatohepatitis / A. Sazci et al. // Dig Dis Sei. 2008. - Vol. 53.-P. 218-224.

93. Association of cholesteryl ester transfer protein (TaqIB) and apolipoprotein E (Hhal) gene variants with obesity / N. Srivastava et al. // Mol Cell Biochem.-2008.-Vol. 314.-P. 171-177.

94. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection // S. Hellier et al. //Hepatology. 2003. - Vol. 38, N 6. - P. 1359-1362.

95. Association of IL-6 gene polymorphism with the outcome of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in Czech patients / Z. Ambruzova et al. // International Journal of Immunogenetics. 2008. - № 35. - P. 401-403.

96. Association of low-density lipoprotein receptor polymorphisms and outcome of hepatitis C infection / B. J. Hennig et al. // Genes Immun.2007. Vol. 8. - P. 707-707

97. Association of single nucleotide polymorphisms in interferon signaling pathway genes and interferon-stimulated genes with the response to interferon therapy for chronic hepatitis C / X. Su et al. // J. Hepatol.2008.-Vol. 49.-P. 184-191.

98. Bacon, B. R. The pathology of hepatic iron overload: a free radical-mediated process / B. R. Bacon, R. S. Briton // Hepatology. 2001. - V. 11. -P. 127.

99. Bataller, R. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal / R. Bataller, K. E. North, D. A. Brenner // Hepatology. -2003. Vol. 37. - P. 493-503.

100. Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. A. Brenner // The Journal of Clinical Investigation. 2005. - Vol. 115, N. 2. - P. 122-131.

101. Berkes, J. Global Epidemiology of HCV Infection / J. Berkes, S. J. Cotler // Current Hepatitis Reports. 2005. - Vol. 4. - P. 125-129.

102. Binding of hepatitis C virus to CD 81 / P. Pileri et al. // Science. 1998. -Vol. 282, N 5390. - P. 938-941.

103. Brand, K. Interferon-gamma inhibits macrophage apolipoprotein E production by posttranslational mechanisms / K. Brand, N. Mackman, L. K. Curtiss // J Clin Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 2031-2039.

104. Breslow, J. L. Apolipoprotein genetic variation and human disease / J. L. Breslow // Physiol Rev. 1988. - Vol. 68, N 1. - P. 85-126.

105. Brinton, M. A. Genetic resistance to flaviviruses / M. A. Brinton, A. A. Perelygin // Adv. Virus Res. 2003. - Vol. 60. - P. 43-85.

106. Canbay, A. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis / A. Canbay, S. Friedman, G. J. Gores // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - 273-278.

107. Cancer Proteomic analysis of liver cancer cells treated with suberonylanilide hydroxamic acid / A. Tong et al. // Chemother. Pharmacol. -2008. Vol. 61. -P. 791-802.

108. Casanova, J.-L. Genetics dissection of immunity to mycobacteria: the human model / J.-L. Casanova, L. Abel // Ann. Rev.Immunol. 2002. - V. 20.-P. 581-620.

109. Characterization of low- and very-low-density hepatitis C virus RNA-containing particles / P. Andre et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 6919-6928.

110. Chen, Y. An assessment of a TNF polymorphic marker for the risk of HCV infection: meta-analysis and a new clinical study design / Y. Chen , J. Pei // Infect Genet Evol. 2009. - Vol. 9, N 6. - P. 1356-1363.

111. Clemens, M. J. The double-stranded RNAdependent protein kinase PKR: structure and function / M. J. Clemens, A. Elia // J. Interferon Cytokine Res. 1997. - Vol. 17. N 9. - P. 503-524.

112. Combinations of CD45 isoforms are crucial for immune function and disease / R. Dawes et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 34173425.

113. CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life / S. Elchuri et al. // Oncogene. -2005. V. 24. - №3. - P. 367-80.

114. Cytokine gene polymorphisms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / M. J. Bahr et al. // Liver Int. 2003. -V. 23.-P. 420-425.

115. Cytokine gene polymorphisms in patients infected with hepatitis B virus / Z. Ben-Ari et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. N 1. - P. 144150.

116. Cytokines in viral hepatitis / M. J. Koziel et al. // Semin Liver Dis. -1999.-Vol. 19.-P. 157-169.

117. Decker, K. Mechanisms and mediators in hepatic necrosis / K. Decker // Gastroenterol. Jpn. 1993. -N 28. - P. 20—25.

118. DNA polymorphisms and response to treatment in patients with chronic hepatitis / T. R. Morgan et al. // J. Hepatol. 2008. - Vol. 49. P. 548-556.

119. Effect of the interleukin-6 C174G gene polymorphism on treatment of acute and chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus coinfected patients / J. Nattermann et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 46, N 4. - P. 1016-1025.

120. Effects of manganase superoxide dismutase Ala-9Val polymorphism on prostate cancer: a case-control study / H. A. Ergen et al. // Anticancer Res. 2007. - V. 27. №2. - P. 1227-1230.

121. Elevated expression and polymorphisms of SOCS3 influence patient response to antiviral therapy in chronic hepatitis C / M. Pérsico et al. // Gut. 2008. - Vol. 57. - P. 507-515.

122. Endotoxin-induced cytokine gene expression and excretion in the liver / M. I. Luster et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 480-488.

123. Expression of cytokine mRNA in human spleen / M. Kita et al. // C R Soc Biol. 1994. - Vol. 188. - P. 277-282.

124. Fan, X. G. Circulating Thl and Th2 Cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X. G. Fan, W.E. Liu, C. Z. Li // Mediators Inflamm. -1998.-Vol. 7.-P. 295-297.

125. Friedman, S. L. Liver fibrosis from bench to bedside / S. L. Friedman // J. Hepatol.-2003. - Vol.38, N 1.-P. 38-53.

126. Frodsham, A. J. Genetics of infectious disease / A. J. Frodsham, A.V. Hill // Hum. Mol. Genet. 2004. Vol. 13, N 2. P. 187-194.

127. Functional properties of a 16 kDa protein translated from an alternative open reading frame of the core-encoding genomic region of hepatits C virus / A. Basu et al. // J. Gen Virol. 2004. - Vol. 85. - P. 2299-2306.

128. Genetic variation in IL-28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance / D. Ge et al. // Nature. 2009. - Vol. 461. - P. 399-401.

129. Genetic variationin IL28 Band spontaneous clearance of hepatitis C virus / D. L. Thomas et al. // Nature 2009. - Vol. 461. - P. 798-801.

130. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection / A. I. Su et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. - Vol. 99. - P. 15669-15674.

131. Hemochromatosis and transferrin receptor gene polymorphisms in chronic hepatitis C: impact on iron status, liver injury and HCV genotype / S. G Gehrke et al. // J Mol Med. 2003. - Vol.81. N 12. - P. 780-787.

132. Hepatic cytochrome P450 downregulation during aseptic inflammation in the mouse is interleukin 6 dependent / E. Siewert et al. // Hepatology. -2000.-Vol. 32.-P. 49-55.

133. Hepatitis C and liver fibrosis / D. Schuppan et al. // Cell Death Differ. -2003.-Vol. 10,N1.-P. 59-67.

134. Hepatitis C virus (HCV)--specific T cell responses in injection drug users with apparent resistance to HCV infection / P. H. Thurairajah et al. // J Infect Dis. 2008. - Vol. 198. N 12. - P. 1749-1755.

135. Hepatitis C virus core and nonstructural proteins induce fibrogenetic effects in hepatic stellate cells / R. Bataller et al. // Gastroenterology. 2004. -Vol. 126.-P. 529-540/

136. Hepatitis C virus core protein leads to immune suppression and liver damage in a transgenic murine model / C. Soruego et al. // J. Virol. -2002. Vol. 76, N 18. - P. 9345 - 9254.

137. Hepatitis C virus in pelvic lymph nodes and female reproductive organs / K. Sugiyama et al. // Jpn. J. Cancer. Res. 1997. - Vol. 88, N 10. - P. 925-927.

138. Hepatitis C virus production by human hepatocytes dependent on assembly and secretion of very low-density lipoproteins / H. Huang et al. // The National Academy of Sciences. 2007. - Vol. 104, N 14. - P. 5848-5853.

139. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations / B. Y. Tung et al. // Gastroenterology. 2003 - Vol. 124, N 2. -P. 318-326.

140. Hernandez-Saavedra, D. Anti-inflammatory properties of a chimeric recombinant superoxide dismutase: SOD2/3 / D. Hernandez-Saavedra, Z. Hongfei, J. M. McCord // Biomedicine & pharmacotherapy. 2005. - Vol. 59. -P. 204-208.

141. Heterozygosity for hereditary hemochromatosis is associated with more fibrosis in chronic hepatitis C / B. C. Smith et al. // Hepatol. 2003. -Vol. 27, N6.-P. 1695-1699.

142. HFE alleles in an Irish cystic fibrosis population / J. Devaney et al. // Genet. Test. 2003. - Vol. 7. - P. 155.

143. HFE mutations and chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity are independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis / A. Erhardt et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol.38. №3. - P. 335-342.

144. High interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha serum levels in hepatitis C infection associated or not with mixed cryoglobulinemia / A. Antonelli et al. // Clin Rheumatol. 2009. - № 28. - P. 1179-1185.

145. High-throughput assessment of CpG site methylation for distinguishing between HCV-cirrhosis and HCV-associated hepatocellular carcinoma / K. J. Archer et al. // Mol. Genet. Genomics. 2010. - № 283. - P. 341-349.

146. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage / A. Pares et al. // J. Hepatol. 1986. - Vol. 2. -P. 33-42

147. HLA and interleukin 1 gene polymorphisms in primary biliary cirrhosis: associations with disease progression and disease susceptibility / P. Donaldson et al. // Gut. 2001. - Vol. 48. -N 3. - P. 397-402.

148. Holtzman, D. M. In Vivo Effects of ApoE and Clusterin on Amyloid-(3 Metabolism and Neuropathology / D. M. Holtzman // Journal of Molecular Neuroscience. 2004. - Vol. 23. - P. 247-254.

149. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C / E. E. Powell et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 828-833.

150. Human hepatic stellate cells show features of antigen-presenting cells and stimulate lymphocyte proliferation / O. Vinas et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 38.-P. 919-929.

151. IL6 (-174) and TNFA (-308) promoter polymorphisms are associated with systemic creatine kinase response to eccentric exercise / C. Yamin et al. // Eur J Appl Physiol. 2008. - Vol. 104, N 3. - P 579-586.

152. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection / A. J. Freeman et al. // Immunol. Cell. Biol. 2001. - Vol. 79. - P. 515-536.

153. Impact of aboriginal ethnicity on HCV core-induced IL-10 synthesis: Interaction with IL-10 gene polymorphisms / K. B. Aborsangaya et al. // Hepatology. 2007. - № 45. - P. 623-630.

154. Impact of interleukin lbeta genetic polymorphisms on the development of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma in Japan / Y. Tanaka et al.//J. Infect. Dis.-2003.-Vol. 187,N11.-P. 1822-1825.

155. Inflammation and Repair in Viral Hepatitis C / M. Neuman et al. // Digestive Diseases and Sciences. 2008. - Vol. 53, N 6. - P. 1468-1487.

156. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece / A. Manginas et al. // Coronary Artery Disease. 2008. - Vol. 19, N8.-P. 575-582.

157. Inhibition of cytochrome c release in Fas-mediated signaling pathway in transgenic mice induced to express hepatitis C viral proteins / K. Machida et al. // J. Biol Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 12140-12146.

158. Inhibition of natural killer cells through engagement of CD 81 by the major hepatitis C virus envelope protein / S. Crotta et al. // J. Exp Med. 2002. -Vol. 195.-P. 35-41.

159. Investigation of promoter polymorphisms in the tumor necrosis factoralpha and interleukin10 genes in liver transplant patients / H. Fernandes et al. // Transplantation. 2002. - Vol. 73. - N 12. - P. 18861891.

160. Ishii, T. Collagen and elastin degradation by matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of matrix metalloproteinase in aortic dissection / T. Ishii, N. Asuwa // Hum.Pathol. 2000. - N 31. - P 640-646.

161. Jonas, A. The number of amphipathic alpha-helical segments of apolipoproteins A-I, E, and A-IV determines the size and functional properties of their reconstituted lipoprotein particles / A. Jonas, A.

162. Steinmetz, L. Churgay // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 15961602.

163. Justesen, J. Gene structure and function of the 2'-5'-oligoadenylate synthetase family / J. Justesen, R. Hartmann, N. O. Kjeldgaard // Cell, and Mol. Life Sci. 2000. - Vol. 57, N 11. - P. 1593-1612.

164. Kandemir, O. Effects of GSTT1, GSTM1 and GSTP1 gene polymorphism on the course of hepatitis B virus infection / O. Kandemir, L. Tamer, B. Tasdelen // Hepatogastroenterol. 2008. - Vol. 55. - P. 1729-1733.

165. Kao, H. J. Quasispecies of hepatitis C virus and genetic drift of the hypervariable region in chronic type C hepatitis / H. J. Kao // J. Infectious Disease. 1995. - Vol. 172. - P. 261-264.

166. Kishimoto, T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine / T. Kishimoto // Arthritis Res. Ther. 2006. - Vol. 8, N 2. - P. 2.

167. Larson, A. M. The Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in HCV / A. M. Larson // Current Hepatitis Reports. 2005. - Vol. 4. - P. 145-152

168. Lipids changes in liver cancer / J. Jiang et al. // J Zhejiang Univ Sci B. -2007.-Vol. 6.-P. 398-409.

169. Loguercio, C. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis / C. Loguercio, A. Federico // Free Radic Biol Med. 2003. - Vol. 34 N 1. - P. 1-10

170. Long-term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine / D. T. Lau et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32, N 4. - P. 866-867.

171. Maher, J1. J. Interactions between hepatic stellate cells and the immune system / J. J. Maher // Semin Liver Dis. 2001. - Vol. 21. N 3. - P. 417426.

172. Maheshwari, A. Management of acute hepatitis C / A. Maheshwari, P. J. Thuluvath // Clin Liver Dis. 2010. - Vol. 14. - P. 169-176.

173. Management of cirrhosis and ascites / P. Gines et al. // N. Engl.J. Med. -2004.-Vol; 350.-P. 1646-1654.

174. Manganese superoxide dismutase (MnSOD) genetic polymorphism is associated with risk of early-onset prostate cancer / Z. Arsova-Sarafmovska et al. // Cell Biochem. Funct. 2008. - Vol. 26. - P. 771-777.

175. Manganese superoxide dismutase Ala(-9)Val mitochondrial targeting sequence polymorphism in systemic lupus erythematosus in Poland / A. Sobkowiak et al. // Clin. Rheumatol. 2008. - Vol. 27. - P. 827-831.

176. Mannose-binding lectin polymorphisms in patients with hepatitis C virus infection / K. Sasaki et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. -P. 960-965.

177. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study / M. Wright et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 574-579.

178. Moderate elevation of body iron level and increased risk of cancer occurrence and death / R. G. Stevens et al. // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 56.- P. 364-369.

179. Molecular mechanisms regulating Thl immune responses / S. J. Szabo et al. // Annu Rev Immunol. 2003. - Vol. 21. - P. 713-758.

180. Neutrophil-derived superoxide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellate cells: role of nitric oxide / A. Casini et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 361-367.

181. Newton-Cheh, C. Genetic association studies of complex traits: design and analysis issues / C. Newton-Cheh, J. N. Hirschhorn // Mutat Res. 2005. -Vol. 573.-P. 54-69.

182. Over-produced IL-6 decreases blood lipid levels via up-regulation of VLDLR / M. Hashizume et al. // Ann Rheum Dis. 2010. - Vol. 69. - P. 741-746.

183. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatmen to fhepatitisC infection / J. G. McHutchison et al. // N Engl J Med. 2009. - Vol. 361. -P. 580-593.

184. Pinzani, M. Liver fibrosis / M. Pinzani // Springer Semin. Immunopathol. -1999. Vol. 21. - P. 475-490.

185. Polymorphism of apolipoprotein E. II. Genetics of hyperlipoproteinemia type III / G. Utermann et al. // Clin. Genet. 1979. - Vol. 15. - P. 37-62.

186. Polymorphisms in interferon-induced genes and the outcome of hepatitis C virus infection: roles of MxA, OAS-1 and PKR / S. Rnapp et al. // Genes and Immunity. 2003. - Vol. 4, N 6. - P. 411-419.

187. Population prevalence of APOE, APOC3 and PPAR-a mutations associated to hypertriglyceridemia in French Canadians / C. Garenc et al. // J Hum Genet. 2004. - Vol. 49. - P. 691-700.

188. Positional cloning of the murine flavivirus resistance gene / A. A. Perelygin et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. - V. 99, N 14. - P. 93229327.

189. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile / A. Cecere et al. // Panminerva Med. 2004. - № 46. - P. 171 -187.

190. Risk factors of hepatitis C virus-related liver cirrhosis in young adults: positive family history of liver disease and transporter associated with antigen processing 2(TAP2)*0201 allele / N. Akuta et al. // J. Med. Virol. -2001. — № 64. P. 109-116.

191. Role of cytokine gene polymorphism in hepatitis C recurrence and allograft rejection among liver transplant recipients / A. R. Tambur et al. // Transplantation.-2001.-Vol. 71, N 10.-P. 1475-1480.

192. Rosenblum, J. S. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution / J. S. Rosenblum, N. B. Gilula, R. A. Lerner // Cell Biology. -1996. Vol. 93. - P. 4471-4473.

193. Salvatore, F. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes / F. Salvatore, O. Scudiero, G. Castaldo // Am J Med Genet -2002.-Vol. 111.-P. 88-95.

194. Samuel, C. E. Antiviral actions of interferons / C. E. Samuel // Clin. Microbiol. Rev.-2001.-V. 14, N4.-P. 778-809.

195. Santos, C. Making the Best of a Bad Situation: Early Chronic Nosocomial HCV infection / C. Santos, S. K. Herrine // Dig Dis Sci. 2010. - Vol. 55. -P. 1509-1511

196. Signaling through the hematopoietic cytokine receptors / J. N. Ihle et al. // Annu. Rec. Immunol. 1995. - Vol. 15. - P. 369-398.

197. Smelt, A. H. Apolipoprotein E and familial dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical, and genetic aspects / A. H. Smelt, F. de Beer // Semin Vase Med. 2004. - Vol. 3. - P. 249-257.

198. SOD2 AIa(-9)Val and SOD3 Arg213Gly Polymorphisms with Diabetic Polyneuropathy in Diabetes Mellitus Type 1 / E. V. Zotova et al. // Molecular Biology.-2003.-Vol. 37,N3.-P. 345-348.

199. Structure of the hepatic control region of the human apolipoprotein E/C-I gene locus / Q. Dang et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 22577-22585.

200. Structure-function analysis of hepatitis C virus envelope-CD 81 binding / R. Petracca et al. // J.Virol. 2000. - Vol. 74. - P. 4824-4830.

201. Taylor, D. R. Hepatitis C virus and interferon resistance / D. R. Taylor, S. T. Shi, M. C. Lai // Microbes Infect. 2000. - Vol. 2. - P. 1743-1756.

202. The -174G/C IL-6 gene promoter polymorphism and diabetic microvascular complications / G. Rudofsky et al. // Horm Metab Res. -2009. V. 41. № 4. - P. 308-313.

203. The association between cytokine gene polymorphisms and kidney allograft survival / A. Pawlik et al. // Ann Transplant. 2008. - Vol. 13. N 2.-P 54-58.

204. The human scavenger receptor class B type 1 is a novel candidate receptor for the hepatitis C virus / E. Scarselli et al. // EMBO. 2002. - Vol. 21. -P. 5017-5025.

205. The interleukin-6-174 G/C promoter polymorphism and arterial stiffness; the Rotterdam Study / M. P. Sie et al. // Vase Health Risk Manag. 2008. -Vol. 4, N4.-P. 863-869.

206. The mitochondrial superoxide dismutase A16V polymorphism in the cardiomyopathy associated with hereditary haemochromatosis / L. Valenti et al. // J. Med. Genet. 2004. - Vol. 41. - P. 946-950.

207. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection / L. Stephen et al. // International Journal of Medical Sciences. 2006. - Vol. 3, N 2. - P. 47-52.

208. The role of genetic polymorphisms in environmental health / S. N. Kelada et al. // Environmental Health Perspectives. 2003. - Vol. 111, N 81. - P. 1055-1064.

209. The role of iron and haemochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis C / D. Thornburn et al. // Gut. 2002.-Vol. 50, N2.-P. 248-252.

210. The SOD2 Val/Val genotype enhances the risk of nonsmall cell lung carcinoma by p53 and XRCC1 polymorphisms / G. Liu et al. // Cancer. -2004. Vol. 101, N 12. - P. 2802-2808.

211. Thornton, A. Kupffer cell-derived cytokines induce the synthesis of a leukocyte chemotactic peptide, interleukin-8, in human hepatoma and primary hepatocyte cultures / A. Thornton, J. Ham, S. Kunkel // Hepatology. 1991. —N 14.-P. 1112-1122.

212. Tumor necrosis factor alpha promoter olymorphisms at position 308 in Taiwanese chronic hepatitis C patients treated with interferonalpha / M. L. Yu et al. // Antiviral Res. 2003. - Vol. 59, N 1. - P. 35-40.

213. Tumor necrosis factor genetic polymorphisms and response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C / H. R. Rosen et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - P. 714-720.

214. Viral IL-10 and Soluble TNF Receptor Act' Synergistically to Inhibit Collagen-Induced Arthritis Following Adenovirus-Mediated Gene Transfer / K.-N. Kim et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164, N 3. - P. 1576-1581.

215. Wang, F.-S. Current status and prospects of studies on human genetic alleles associated with hepatitis B virus infection / F.- S. Wang // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9. - P. 641-644.

216. Weisgraber, K. H. Apolipoprotein E distribution among human plasma lipoproteins: role of the cysteine-arginine interchange at residue 112 / K. H. Weisgraber // J Lipid Res. 1990. - Vol. 31. - P. 1503-1511.

217. Wilson, A. G. Effects of a polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A. G. Wilson, J. A. Symons, T. L. McDowell // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. -P. 3195-3199.

218. Yamamura, T. Apolipoprotein E polymorphism and coronary heart disease / T. Yamamura, L. M. Dong, A. Yamamoto // Chin Med J (Engl). 1992. -Vol. 9.-P. 738-741.

219. Yee, L. J. Host genetic determinants in hepatitis C virus infection / L. J. Yee // Genes Immun. 2004. - Vol. 5, N 4. - P. 237-245.

220. Zannis, V. I. Human apolipoprotein E isoprotein subclasses are genetically determined / V. I. Zannis, P. W. Just, J. L. Breslow // Am J Hum Genet -1981.-Vol. 33.-P. 11-24.