Оценка морфофункционального состояния тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Сукачев, Виталий Сергеевич

• Сукачев, Виталий Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сукачев, Виталий Сергеевич

СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ ТОНКОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Особенности структуры вируса гепатита С

1.2 Гистологическое строение тонкой кишки. Представления о микробиоценозе тонкой кишки в норме

1.3 Изменение микрофлоры тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С

1.4 Состояние слизистой оболочки тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТОНКОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

3.1 Анализ клинико-биохимических и вирусологических параметров у больных хроническим гепатитом С на фоне изменения показателей ВДТ

3.2 Анализ результатов выполнения ВДТ у больных хроническим гепатитом С в зависимости от стадии заболевания и гистологической активности воспалительного процесса в печени

3.3 Анализ эндоскопических изменений слизистой оболочки тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С в зависимости от показателей ВДТ

ГЛАВА 4 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ТОНКОЙ КИШКЕ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

4.1 Анализ изменения морфологических показателей, характеризующих воспалительный процесс в слизистой оболочке тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С

4.2 Оценка экспрессии неструктурного белка пбЗ в слизистой оболочке тонкой кишки у пациентов с хроническим гепатитом С

ГЛАВА 5 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТОНКОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

5.1 Общая характеристика основных клинико-лабораторных и инструментальных показателей у больных хроническим гепатитом С на фоне изменения показателей ВДТ после проведенной противовирусной терапии ХГС

5.2 Анализ изменения показателей ВДТ в зависимости от эффективности проведенной противовирусной терапии ХГС

5.3 Анализ показателей, характеризующих наличие СИБР в тонкой кишке, после проведенной терапии ХГС в зависимости от гистологической активности воспаления в печени и стадии фиброза

5.4 Анализ взаимосвязи эффективности проведенной противовирусной терапии ХГС и показателей ВДТ, выполненных после ее завершения, с эндоскопическими признаками воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, выявленными при первичном обследовании больных ХГС 87 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 90 ВЫВОДЫ 98 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 99 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

ВГВ - вирус гепатита В

ВГС - вирус гепатита С

ВДТ - водородный дыхательный тест

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГС - гепатит С

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

El, Е2 - структурные гликопротеины оболочки вируса ГС

ИГА - индекс гистологической активности

ИЛ-2,4,10 - интерлейкины - 2,4,

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон м-РНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НАДФ - никотинаминдифосфат

ОГС - острый гепатит С

ПИНФ - пегилированный интерферон

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭС - ретикуло-эндотелиальная система

C-core protein - структурный сердцевинный протеин вируса ГС

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

СМФ - система мононуклеарных фагоцитов

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ХГС - хронический гепатит С

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ - щелочная фосфатаза

F1 - слабый фиброз F2 - умеренный фиброз F3 - тяжелый фиброз F4 - цирроз

HBcAb - core - антитела к ВГВ

МВеАЬ - е - антитела к ВГВ

HbsAg - поверхностный антиген вируса ГВ

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HLA - главный комплекс гистосовместимости

HLA-DR - молекула главного комплекса гистосовместимости II класса

Huh-7 - культура ткани человеческой гепатомы

HVR - гипервариабельный регион генома вируса ГС

МНС - главный комплекс гистосовместимости человека

NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B - неструктурные белки полипротеина вируса ГС ррш - части па миллион

Thl - Т-хелперы 1-го типа

Th2 - Т-хелперы 2-го типа

TNF - фактор некроза опухолей

UTR - нетранслируемый регион генома вируса ГС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка морфофункционального состояния тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность исследования. В настоящее время в мире проживает не менее 170 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), что составляет около 3% населения планеты. При этом распространенность заболевания варьирует в различных странах от 0,1 до 12% и более. В России число «носителей» НСУ колебалось от 106,5 на 100 000 населения в 2000 г. до 104,8 на 100 000 населения в 2005 г. В целом, в России насчитывается около 2 млн. инфицированных ВГС. Поскольку НСУ-инфекция имеет преимущественно скрытое течение, истинная заболеваемость, вероятно, значительно выше [37]. Поэтому НСУ-инфекция представляет собой глобальную медико-социальную проблему, которая обусловлена стабильным уровнем заболеваемости и высокими затратами на диагностический и лечебный процессы [17, 32, 37, 38, 41]. Вирус гепатита С является основной причиной развития большинства диффузных заболеваний печени, включая хронический гепатит, цирроз печени и первичную гепатокарциному. Подавляющее большинство трансплантаций печени проводится по поводу последствий ХГС [6].

Скрытое бессимптомное течение является особенностью гепатита С (ГС), что имеет существенное как эпидемиологическое, так и клиническое значение. К основным путям заражения ВГС относятся различные парентеральные вмешательства (внутривенное употребление наркотиков, переливания крови и её препаратов, татуаж, пирсинг, оперативные вмешательства, инвазивные процедуры, а также профессиональное инфицирование медицинского персонала). В то же время значение естественных путей передачи (половой, вертикальный) при НСУ-иифекции значительно меньше [1, 2, 9, 27, 31].

Персистенция ВГС длится многие годы по типу медленной инфекции и представляет собой последовательность следующих клинических форм: острый гепатит, хронический гепатит (стадии отсутствия фиброза, слабого, умеренного и тяжелого фиброза, цирроза), печеночно-клеточная карцинома [11, 26, 90, 91].

Наибольшее влияние па темпы прогрессирования ХГС оказывают факторы, связанные с организмом носителя - пол, возраст в момент инфицирования, генетические факторы, коинфицирование с вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита В, а также ожирение, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем и наркомания [31].

В настоящее время проблема нарушения микробиоценоза тонкой кишки у пациентов с хроническим гепатитом С остается недостаточно изученной. Золотым стандартом диагностики дисбиотических нарушений до сих пор является микробиологическое исследование аспирата из тощей кишки [50]. Однако в некоторых случаях бактериальная обсемененность может быть неравномерной, иногда избыточный рост микрофлоры может происходить локально в области, труднодоступной для аспирации [63, 59], что определяет трудности диагностики дисбиотических нарушений в топкой кишке. Кроме того, нет данных о взаимосвязи выявляемых дисбиотических изменений в тонкой кишке с характером течения и стадией хронического гепатита С, не установлено наличие взаимосвязи эндоскопических и морфологических изменений, выявляемых у пациентов с хроническим гепатитом С и степенью активности воспаления в печени при доказанном наличии активной репликации вируса гепатита С в слизистой оболочке тонкой кишки [54]. Отсутствуют достоверные данные об эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С на фоне наличия изменений морфофункционального состояния тонкой кишки. Все вышеизложенное и предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования. Оценить морфофункциональное состояние тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С, а также его влияние на эффективность противовирусной терапии.

Задачи исследования.

1. Установить частоту дисбиотических изменений в тонкой кишке у больных хроническим гепатитом С, а также оценить взаимосвязь этих изменений с активностью и стадией заболевания.

2. Определить наличие и характер эндоскопических изменений слизистой оболочки проксимальных отделов тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С.

3. Выявить взаимосвязь между морфологическими изменениями слизистой оболочки начальных отделов тонкой кишки, дисбиотическими нарушениями в тонкой кишке и репликативной активностью вируса гепатита С.

4. Установить связь между эффективностью противовирусной терапии и морфофункциональпым состоянием тонкой кишки.

Научная новизна исследования. Произведена оценка состояния микрофлоры тонкой кишки у больных хроническим вирусным гепатитом С с применением водородного дыхательного теста, выявлены взаимосвязи между основными клиническими, лабораторными и морфологическими показателями течения хронического гепатита С и результатами обнаруживаемых по данным водородного дыхательного теста дисбиотических изменений в тонкой кишке.

Установлено, что по мере прогрессирования хронического гепатита С до стадии цирроза печени частота выявления синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке увеличивается, в то время как при развитии цирроза печени показатели водородного дыхательного теста статистически значимо снижаются.

Выявлена взаимосвязь между прогрессированием хронического гепатита С и эндоскопическими изменениями слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Обнаружена зависимость между выявленными дисбиотическими изменениями в тонкой кишке и наличием у пациента активной репликации вируса гепатита С по данным иммуногистохимического анализа экспрессии неструктурного белка пбЗ вируса в строме и эпителиальных клетках слизистой оболочки изученных отделов кишечника.

Определено, что эндоскопические признаки воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при обследовании до начала противовирусной терапии значимо коррелируют с увеличением частоты вирусологического ответа на лечение. В то же время наличие синдрома избыточного бактериального роста по данным водородного дыхательного теста не оказывает существенного влияния на эффективность противовирусной терапии.

Практическая значимость. Показана целесообразность использования водородного дыхательного теста в качестве дополнительной диагностической процедуры с целью выявления дисбиотических изменений в тонкой кишке, динамического контроля их выраженности и оценки эффективности корригирующей терапии у больных хроническим гепатитом С на различных стадиях заболевания.

Установлено, что для выявления активной вирусной репликации в проксимальных отделах тонкой кишки пациентам с хроническим гепатитом С до начала противовирусной терапии следует проводить водородный дыхательный тест в сочетании с гистологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Определена возможность использования иммуногистохимического исследования биоптатов из залуковичных отделов двенадцатиперстной кишки с целыо контроля наличия репликации вируса в тонкой кишке при оценке эффективности противовирусного лечения пациентам с хроническим гепатитом С.

Личное участие автора в получении результатов. Автор осуществил планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял морфометрические исследования. Автором лично сформирована база данных, проведена статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По мере прогрессирования хронического гепатита С до стадии цирроза печени по данным водородного дыхательного теста увеличивается частота выявления дисбиотических изменений в тонкой кишке.

2. Репликация вируса гепатита С в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки значимо ассоциирована с дисбиотическими изменениями в тонкой кишке и параметрами, характеризующими наличие воспаления в двенадцатиперстной кишке.

3. Наличие синдрома избыточного бактериального роста по данным водородного дыхательного теста в сочетании с признаками воспалительных изменений в двенадцатиперстной кишке по результатам гистологического исследования коррелирует с наличием очага активной репликации вируса гепатита С в тонкой кишке.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную, лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2011» (Санкт-Петербург, 2011); XI Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицинской практике критических состояний» (Санкт-Петербург, 2011); III и IV Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012).

По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 110 источников, в том числе 41 отечественный и 69 зарубежных. Текст содержит 53 таблицы и 8 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Сукачев, Виталий Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Дисбиотические изменения в тонкой кишке, соответствующие наличию синдрома избыточного бактериального роста по данным водородного дыхательного теста, выявляются у 47,1% больных хроническим гепатитом С, достоверно прямо коррелируют с воспалительной активностью и выраженностью фиброза в печени на ранних стадиях заболевания и обратно - с уровнем виремии вируса гепатита С. При этом трансформация хронического гепатита С в цирроз печени сопровождается достоверным снижением частоты выявления синдрома избыточного бактериального роста по данным водородного дыхательного теста.

2. Эндоскопические признаки воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в виде катарального дуоденита выявляются у 39,2% больных хроническим гепатитом С. Наличие дуоденита достоверно взаимосвязано со снижением частоты выявления синдрома избыточного бактериального роста по данным водородного дыхательного теста. При этом с увеличением стадии фиброза частота выявления эндоскопических признаков воспаления в двенадцатиперстной кишке уменьшается.

3. У всех изученных больных хроническим гепатитом С определяется экспрессия неструктурного белка пбЗ вируса гепатита С в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, выраженность которой, равно как и увеличение количества лимфоцитов в строме слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, значимо прямо коррелирует с выявленными дисбиотическими изменениями в тонкой кишке и обратно - с уровнем виремии.

4. Эффективность противовирусной терапии умеренно коррелирует с наличием эндоскопических признаков нарушения морфофункционалыюго состояния тонкой кишки и не зависит от выраженности дисбиотических изменений в данном отделе кишечника, определяемых по результатам водородного дыхательного теста, выполненного перед началом лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления дисбиотических изменений в тонкой кишке, динамического контроля их выраженности и оценки эффективности корригирующей терапии у больных хроническим гепатитом С целесообразно использовать водородный дыхательный тест.

2. Для выявления активной вирусной репликации в проксимальных отделах тонкой кишки пациентам с хроническим гепатитом С до начала противовирусной терапии целесообразно проводить водородный дыхательный тест в сочетании с гистологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

3. С целью контроля наличия репликации вируса в тонкой кишке при оценке эффективности противовирусного лечения пациентам с хроническим гепатитом С показано выполнение иммуногистохимического исследования биоптатов из залуковичных отделов двенадцатиперстной кишки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сукачев, Виталий Сергеевич, 2012 год

1. Антонова Т.В. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных гепатитов у подростков / Т.В. Антонова // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. копф. СПб., 2002. - С. 17-18.

2. Балаян М. С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. -2-е изд. / М. С. Балаян, М. И. Михайлов. М., 1999. - 42 с.

3. Белоусова Е.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника: взгляд на проблему / Е.А. Белоусова // Фарматека. 2009. - №2. - С. 8-16.

4. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

5. Буторова Л.И. Значение лактулозы в регуляции кишечной микрофлоры / Л.И. Буторова, A.B. Калинин // Клин, персп. гастроэнтерол., гепагол. 2002. - №6. - С. 21-26.

6. Виноградова E.H. Вирусный гепатит С. / E.H. Виноградова. -СПб.: Федер. НИМ мед. проблем формиров. здоровья. 1996. - 24 с.

7. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Д.А. Гусев. СПб., 2006. - 46 с.

8. Жданов К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. СПб.: Фолиант, 2011. - 304 с.

9. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: диагностика, лечение, профилактика / К.В. Жданов, О.И. Кошиль, Ю.В. Лобзин и др. // Метод.рекомендации. М.: 2002. - 47 с.

10. Жданов K.B. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / К.В. Жданов. СПб., 2000. - 44 с.

11. Катаев С.С. Функционально-морфологическое состояние желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы у больных хроническим гепатитом и циррозом печени различной этиологии: Автореф. дис. . д-ра мед. паук / С.С. Катаев. М., 1992. - 54 с.

12. Козлов К.В. Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С: Автореф. дис. . канд. мед. наук / К.В. Козлов. СПб., 2009. - 18 с.

13. Курепина М. М. Анатомия человека: учебник для вузов / М. М. Курепина, А. П. Ожигова, А. А. Никитина. М.: Владос, 2003. - 384 с.

14. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты в Российской армии / Ю.В. Лобзин, П.И. Огарков, К.В.Жданов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. -№1. - С. 3-10.

15. Лобзин Ю.В. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей у больных хроническим гепатитом С / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев, М.В. Яременко // Тер. архив. 2005. - №2. - С. 66-69.

16. Маев И.В. Болезни двенадцатиперстной кишки / И.В. Маев, A.A. Самсонов. М: «МЕДпресс-информ», 2005. - С. 33-34.

17. Маев И.В. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке / И.В. Маев, А.А.Самсонов // Cons. medicum 2007. - Том 9, №7. - 7 с.

18. Нечай А.И. Современные представления о так называемом постхолецистэктомическом синдроме. Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний гепатобилиарной зоны / А.И. Нечай // Эндоскопич. хирургия. 1999. - №5. - С. 25-29.

19. Николаева Л.И. Иммунитет при разных формах гепатита С / Л.И. Николаева, Л.В. Оленина, Е.Ф. Колесанова // Rus. J.of Immunol. 1999. - T4, №2. - С.91-112.

20. Павлова Г.А. Клинико-биохимические особенности синдрома энтеральной недостаточности при патологии органов желчевыводящей системы и поджелудочной железы у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.А. Павлова. Челябинск, 2000. - 34 с.

21. Передерий В.Г. Синдром избыточного бактериального роста: от микробиологии до лечения / В.Г. Передерий, В.А. Козлов, А.К. Сизенко // Сучасна гастроентеролопя. 2011. - №1(57). - С. 124-129.

22. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Кирпичникова Г.И. и др. Кольцово, 2003. - 57 с.

23. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 1999. - №1. - С. 38-42.

24. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. -М.: МедиаСфера, 2003. -312 с.

25. Руководство по гистологии. / под редакцией Р.К. Данилова. 2-е изд., Р 85 испр. и доп. - СПб.: СпецЛит, 2011.-511 е.: ил.

26. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина. М.: Медицина, 2002. - 383 с.

27. Сологуб Т.В. Характер и особенности течения HCV-инфекции у внутривенных потребителей наркотиков / Т.В. Сологуб, H.A. Семеняко, И.А. Шекералиева и др. // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф. СПб., 2002. - С.328-329.

28. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА. - 1997.-306 с.

29. Соринсон С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, Н.А.Селиванов, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Клиническая медицина. 1997. - Т. 75, № 10.-С. 27-30.

30. Соринсон С.Н. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 1999.- №1(5).- С. 17-21.

31. Уголев A.M. Гормоны пищеварительной системы / A.M. Уголев, О.С. Радбиль // Физиология, патология, теория функциональных блоков. -М.: Наука, 1995.-283 с.

32. Хендерсон Дж. М. Патофизиология органов пищеварения / Дж. М. Хендерсон. М.: «BINOM». - 1997. - 203 с.

33. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко М.: ГУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

34. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство / Ш. Шерлок, Д. Дули; Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999.- 864 с.

35. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. 2-е изд., доп. -СПб.: ВМедА, 2005 - 292 с.

36. Ющук Н.Д. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, O.J1. Огиенко и др. // Рос.журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т.8, № 5. - С. 3539.

37. Яковлев А. А. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) / А.А. Яковлев, Е.Н. Виногрдова, А.Г. Рахманова. -СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. 290 с.

38. Abraczinskas D. Intestinal gas and bloating / D. Abraczinskas, S.E. Goldfinger//2010- Available from: URL: http://www.uptodate.com

39. Alexander J. Recognition of a novel naturally processed, A2 restricted, HCV-NS4 epitope triggers IFN-gamma release in absence of detectable cytopathicity / J. Alexander, M.F. Del Guercio, J.D. Fikes et al. // Hum. Immunol. 1998.-Vol.59.-P.776-782.

40. Alter H. J. Epidemiology of hepatitis С in the West / H. J. Alter // Semin. Liver Dis. 1995. - Vol.15, № 1.-P.5-14.

41. Behrens S.E., Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis С virus / S.E. Behrens, L. Tomei, R. Francesco // Embo J.- 1996.-Vol.15. P. 12-22.

42. Blum H. E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: Molecular biology and clinical significance / H.E. Blum // Digestion. 1995. - Vol.56, № 2. -P. 85-95.

43. Braden B. Methods and functions: Breath tests // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.— 2009,— Vol. 23, N 3.— P. 337—352.

44. Bratten J. R. Lactulose breath testing does not discriminate patients with irritable bowel syndrome from healthy controls / J. R. Bratten, J. Spanier, M. P. Jones // Am. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 103. - P. 958-963.

45. Chamberlian R.W. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East / R.W. Chamberlian, N. Adams, A.A. Saud et al. // J. Gen. Virol. 1997. - Vol.78. - P. 1341-1347.

46. Corazza G.R. et al. The diagnosis of small bowel bacterial overgrowth. Reliability of jejunal culture and inadequacy of breath hydrogen testing / G. R. Corazza et al. // Gastroenterol. 1990. - Vol. 98. - P. 302-309.

47. Corazza G.R. The diagnosis of small bowel bacterial overgrowth.Reliability of jejunal culture and inadequacy of breath hydrogen testing / G.R.Corazza, M.G.Menozzi, A.Strocchi et al. // Gastroenterology.— 1990,— Vol. 98, №2,— P. 302—309.

48. Corazziari E. Functional disorders of the biliary tract and pancreas / E. Cora/ziari, E.A. Shaffer, W.J. Hogan at al. // Gut. 1999. - Vol. 45 (Suppl.2). - P. 1148-1154.

49. Ctamp M.B. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis Cviraemia / M.B. Ctamp, P. Catucci, S. Rossol et al. // Gut. 1999. - Vol.44. - P.424-429.

50. Deforges S. Expression of hepatitis C virus proteins in epithelial intestinal cells in vivo / S. Deforges, A. Evlashev, M. Perrel, M. Sodoyer, S. et al. // J. Gen. Virol. 2004. - Vol. 85(Pt 9). - P. 2515-2523.

51. Diepolder H.M. Immunodominant CD4+ T cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus direction / II.M. Diepolder, J.T. Gerlach, R. Zachoval et al. // J. Virol. 1997. - Vol.71. - P. 6011 -6019.

52. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process / D.A. Drossman // Gut. 1999. - Vol. 45 (suppl. II). - P. 1-5.

53. Dubuisson J. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and

54. Sindbis viruses / J. Dubuisson, H.H. Hsu, R.C. Heung et al. // J. Virol. 1994. -Vol. 68.-P. 6147-6160.

55. Chen M. Human and murine antibody recognition is focused on the ATP/helicase, but not the protease domain of the hepatitis C virus nonstructural 3 protein / M. Chen, M. Sallberg, A. Sonnerborg et al. // Hepatology. 1998. -Vol.28.-P.219-224.

56. DuPont A. W. The intestinal microbiota and chronic disorders of the gut / A. W. DuPont, H. L. DuPont // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — Vol. 8.-P. 523-531.

57. El-Zayadi A.-R. Hepatitis C comorbidities affecting the course and response to therapy / A.-R. El-Zayadi // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 15. -P. 4993-4999.

58. Farthing M. Clinical guidelines on the management of hepatitis C / M. Farthing et al. // Gut. 2002. - Vol. 49 (Suppl. 1). - P. 111-121.

59. Gasbarrini A. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini, G.R. Corazza, G. Gasbarrini et al. // Aliment. Pharmacol. Therapeut. 2009. - Vol. 29 (Suppl. 1).-P. 1-49.

60. Gasbarrini A. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment / A. Gasbarrini, E.C. Lauritano, M. Gabrielli et al. // Dig. Dis 2007. -Vol. 25.-P. 237-240.

61. Grakowi A. A second hepatitis C virus-encoded protease / A. Grakowi, D.W. McCourt, C. Wychowski et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1993.-Vol. 90.-P. 10583-10587.

62. Guarner F. Gut microflora in health and disease / F. Guarner, J.R. Malagelada//Lancet.-2003.-Vol. 360.-P. 512-519.

63. Haboubi N.Y. Duodenal mucosal morphometry of elderly patients with small intestinal bacterial overgrowth: Response to antibiotics treatment / N.Y. Haboubi, G.S. Lee, R.D. Montgomery//Age Ageing.- 1991.-Vol. 20.-P. 29-32.

64. Hijikata M. Two distinct proteinase activities required for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis C virus / M. Hijikata, H. Muzyshima, T. Acagi et al. // J. Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 46654675.

65. Honda M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis C virus RNA / M. Honda, E.A. Brown, S.M. Lemon // RNA. 1996. - Vol.2. - P. 955-968.

66. Imawari M. Pathogenesis of viral hepatitis / M. Imawari // Asian Med. J. 1999.-Vol. 42 (suppl. 4). - P. 178-183.

67. Kaneko T. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis C viral genome / T. Kaneko, Y. Tanji, S. Satoh et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994. - Vol. 205. - P. 320-326.

68. Kato N. Marked sequence diversity in the putative envelope proteins of hepatitis C virus / N. Kato, Y. Ootsugama, T. Tanaka et al. // Virus Res. 1992. -Vol. 22. - P.107-123.

69. Khoshini R. A systematic review of diagnostic tests for small intestinal bacterial overgrowth / R. Khoshini, S.C. Dai, S. Lezcano, M. Pimentel // Dig. Dis. Sci. 2008. - Vol. 56 (suppl.) 3. - P. 1443-1454.

70. Knodell R. G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R. G. Knodell, K. G Ishak., W. S. Black // Ibid. 1981. - Vol. 1, N 3. - P. 431435.

71. Lee J.W. Identification of a domain containing B cell epitopes in hepatitis C virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies / K.M. Lee, J.W. Kirn, S.H.Jung etal.//J. Virol. 1999.-Vol. 73.-P. 11-18.

72. Leroux-Roels G. Lymphoproliferative responces to hepatitis C virus core El, E2, and NS3 in patients with chronic hepatitis C infection treated with interferon alfa / G.A. Leroux-Roels, Esquivel, R. De Leys et al. // Hepatology. -1996.-Vol.23.-P.8-16.

73. Love R.A. The conformation of hepatitis C virus NS3 proteinase with and without NS4A: a structural basis for the activation of the enzyme by its cofactor / R.A. Love, H.F. Parge, J.A. Wickersham et al. // Clin. Diagn.Virol. -1998.-Vol. 10.-P. 151-156.

74. Love R.A. The crystal structure of hepatitis C virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site / R.A. Love, H.E. Parge, J.A. Wickersham et al. // Cell. 1996. - Vol.87. - P. 331-342.

75. Mayer E.A. Review article: gender-related differences in functional gastrointestinal disorders / E.A. Mayer, B. Naliboff, O. Lee et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996, №13 (suppl. 2). - P. 65-69.

76. Mink A.M. Characterization and mapping B cell immunogenic domain in hepatitis CE2 glycoprotein using a yeast peptide library / A.M. Mink, S. Benichou, P. Madaule et al. // Virology. 1994. - Vol. 200. - P. 246-255.

77. Moradpour D. Characterization of cell lines allowing tightly regulated expression of hepatitis C virus core protein / D. Moradpour, C. Englert, T. Wakita et al.//Virology. 1996,-Vol. 222.-P. 51-63.

78. Moriya K. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani et al. // Nat. Med. 1998.-Vol. 4.-P. 1065-1067.

79. Neville J.A. Antigenic variation of core, NS3, and NS5 proteins among genotypes of hepatitis C virus / J.A. Neville, L.E. Prescott, V. Bhattacherjee et al. // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - P. 3062-3070.

80. Osna N. Chronic hepatitis C: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna, G. Silonova, N. Vilgert et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol.57. - P. 703-710.

81. Parlesak A. Prevalence of small bowel bacterial overgrowth and its association with nutrition intake in nonhospitalized older adults / A.Parlesak, B. Klein, K.Schecher et al. // J. Am. Geriatr. Soc. -2003. Vol. 51. - P. 768-773.

82. Pereboeva L.A. Identification of antigenic sites on three hepatitis C virus proteins using phage-displayed peptide Iibrares / L.A. Pereboeva, A.V. Pereboev, G.E. Morris // J. Med. Virol. 1998. - Vol. 56. - P. 105-111.

83. Pieleri P. Binding of hepatitis C virus to CD81 / P. Pieleri, Y. Uematsu, S. Campagnoli et al. // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 938-941.

84. Pohjanpelto P. Hepatitis C genotypes in Finland determined by RFLP / P. Pohjanpelto, M. Lappalainen, A. Widell et al. // Clin. Diagn. Virol. 1996. -Vol.7, №1. -P. 7-16.

85. Poynard T. Standardization of ROC curve areas for diagnostic evaluation of liver fibrosis markers based on prevalences of fibrosis stages / T. Poynard, P. Halfon, L. Castera et al. // Clin Chem. 2007. - Vol. 53, №9. - P. 1615-1622.

86. Quera R.Sobrecrecimientobacteriano intestinal / R. Quera, E. Quigley, A.Madrid//Rev. Med. Chil.-2005.-Vol. 133.-P. 1361-1370.

87. Rambaud J. C. Gut microflora: Digestive physiology and pathology / J. C. Rambaud, J. P. Buts, G. Corthier, B. Flourie. // Paris 2006. - P. 247.

88. Riordan S.M. Small intestinal mucosal immunity and morphometry in luminal overgrowth of indigenous gut flora / S.M.Riordan, C.J.McIver, D.Wakefield et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 494-500.

89. Rolfe R. D. Interactions among microorganisms of the indigenous intestinal flora and their influence on the host / R. D. Rolfe // Rev. Infect. Dis. -1984. Vol. 6. (Suppl. 1). - P. 73-79.

90. Ruster B. Hepatitis C virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma / B. Ruster, S. Zeuzem, W.K. Roth //Biochem. Biophis. Res. Comm. 1996. - Vol.219. - P. 911-915.

91. Saltzman J.R. Nutritional consequences of intestinal bacterial overgrowth / J.R.Saltzman, R.M. Russell // Comp. Ther. 1994. - Vol. 20. - P. 523-530.

92. Shindo K. Deconjugation ability of bacteriaisolated from the jejunal fluid of patients with progressive systemic sclerosis and its gastric pH / K. Shindo // Hepatogastroenterology. -1998 Vol. 45. - P. 1643-1650.

93. Simmonds P. Clinical relevance of hepatitis C virus genotypes / P. Simmonds // Gut. 1997. - Vol. 40, №3. - P. 291-293.

94. Stotzer P.O. Bone mineral density in patients with small intestinal bacterial overgrowth / P.O.Stotzer, C.Johansson, D. Mellstrom et al. // Hepatogastroenterology. 2003. -Vol. 50.-P. 1415-1418.

95. Wanitschke R. Effects of dihydroxy bile acids and hydroxyl fatty acids on the absorption of oleic acid in the human jejunum / R. Wanitschke, H.V. Ammon // J. Clin. Invest. 1978. - Vol. 61. - P. 178-186.

96. Weiner A.J. Variable and hypervariable domains are found in the regions and the pestivirus envelope glycoproteins / A.J. Weiner, M.J. Brauer, J. Resenblatt et al. // Virology. 1991. - Vol.180. - P. 842-848.

97. Wu. W.C. Small intestinal bacterial overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats / W.C. Wu, W. Zhao, S. Li // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 14 (2). - P. 313-317.

98. Yao N. Structure of the hepatitis C virus RNA helicase domain / N. Yao, T. Hesson, M. Cable et al. // Nature Struct. Biol. 1997. - Vol. 4. - P. 463467.

99. Zibert A. Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis C virus / A. Zibert, W. Kraas, H. Meisel et al. // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 4123-4127.