Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщих и методы комбинированной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Семена, Инна Ивановна

• Семена, Инна Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семена, Инна Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 .Материалы.

2.2.Методы исследований.

Глава 3. ВЫЯВЛЯЕМОСТЬ КОНДИЛОМ И ИХ СВЯЗЬ С ФАКТОРАМИ РИСКА У ПАЦИЕНТОК, ПОСЕЩАЮЩИХ

ЖЕНСКУЮ КОНСУЛЬТАЦИЮ.

3.1. Встречаемость кондилом среди женщин молодого возраста, посещающих женскую консультацию.

3.2. Анализ связи заболеваемости кондиломами с факторами риска

3.3. Взаимосвязь заболеваемости различными типами HPV с социальными факторами.

Глава 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ

КОНДИЛОМАХ У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА.

4.1.Клинические показатели обследуемой группы женщин.

4.2. Показатели общего клинического анализа крови при инфицировании HPV.

4.3. Иммунологические показатели при инфицировании HPV.

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ И КОМБИНИРОВАННОЙ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

КОНДИЛОМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщих и методы комбинированной терапии»

Проблема изучения и лечения кондилом в последние годы привлекает особое внимание в связи с резким ростом заболеваемости, значительной контагиозиостыо и высоким онкогенным потенциалом возбудителя. По данным Минздрава России в 2001 г заболеваемость остроконечньгми кондиломами составила 30,3 на 100 000 населения. Достигнутые за последние годы успехи в изучении данного заболевания во многом связаны с применением высокочувствительных методов диагностики. Многочисленные исследования показали, что вызывающий их вирусы папилломы человека (Human papillomaviruses, HPV) широко циркулируют среди населения всех континентов (Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2000; Башмакова М.В., Савичева A.M., 2002; Роговская С.И., 2003; Schiffman M.N., 1994; Kautsky L., 1997; Franco E.L., Rohan Т.Е., 1999).

К настоящему времени установлена ведущая роль папилломавирусов в патогенезе таких заболеваний, как рак шейки матки, аденокарцинома, рак влагалища, полового члена и т.д. (Коломиец JT.A., Уразова Л.Н., 2003; Zur Housen H., 1996; Chan P.K. et al., 1999; Yamashita T. Et al., 1999; Woodman C.B., Collins et al., 2001). В 1996 г. информационный бюллетень ВОЗ официально подтвердил, что одной из причин возникновения рака шейки матки является HPV. Не менее 95% неоплазий шейки матки содержат разновидности HPV, принадлежащие к т.н. типам высокого риска (HPV 16, HPV 18, HPV 31, HPV 33, HPV 45 и т.д.) (Аполихина И.А., 2003; Munoz N. et al., 1992; Bosch F.X. et al., 1993; Eluf-Neto J. et al., 1999; Rolon P.A. et al., 2000). Вместе с тем, HPV являются условно патогенными, и примерно в 10 - 20% выявляются у здоровых женщин (эпителий шейки матки без морфологических изменений) (Башмакова М.В., Савичева A.M., 2002; Роговская С.И., 2003; De Sanjose S.M., 1992; Liaw K.L. et al., 1999; Hopman E.H. et al., 2000).

До настоящего времени остаются дискуссионными некоторые вопросы клиники, диагностики и тактики лечения женщин, больных кондиломами (Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., 2003; Аполихина И.А., 2003; Роговская С.И., 2003). Отсутствуют четкие представления о влиянии поведенческих, социально-экономических и медицинских факторов на заболеваемость кондиломами (Роговская С.И., 2003). В связи с различным онкогенным потенциалом серотипов ВПЧ встает вопрос о необходимости идентификации ДНК вируса в тканях гениталий. Необходимо продолжить изучение клинико-лабораторных и иммунологических изменений при этом заболевании в зависимости от типа вызвавшего их папилломавируса и распространенности на половых органах.

Несмотря на то, что в современной научной литературе представлены различные подходы к лечению кондилом, ни один из методов не является 100% эффективным, т.к. при любом способе лечения наблюдаются частые рецидивы. (Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., 2003; Аполихина И.А., 2003; Роговская С.И., 2003; Новиков А.Г. и соавт., 2004). Поэтому для практического здравоохранения продолжает оставаться актуальной проблема разработки новых комбинированных способов лечения, сочетающих различные направления терапии.

Все выше изложенное и послужило основанием для данного исследования.

Цель исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологических изменений при папилломавирусной инфекции у женщин и оценка эффективности метода комбинированной терапии с использованием индуктора интерферона.

Задачи исследования.

1. Установить удельный вес кондилом в структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем, выделив поведепческие, возрастные и социально-экономические особенности.

2. Определить тип HPV, включая вирус высокого онкогенного риска у женщин больных кондиломами.

3. Выявить особенности клинических проявлений и лабораторных данных при кондиломах в зависимости от типа папилломавируса и локализации кондилом на половых органах.

4. Оценить иммунологические сдвиги при кондиломах, учитывая тип папилломавируса и выраженность клинических проявлений.

5. Провести сравнительное изучение эффективности монотерапии жидким азотом и комбинированной схемы лечения кондилом с использованием криотерапии и индуктора интерферона.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ встречаемости кондилом среди женщин, посещающих амбулаторно врача-дерматовенеролога женской консультации г.Санкт-Петербурга, установлена доля остроконечных кондилом в структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем и сочетание с другими Ш1111111, выделены возрастные и социальные особенности.

С использованием современных методов диагностики определены типы HPV, включая папилломавирус высокого онкогенного риска, у женщин больных кондиломами. Выполненные исследования позволили на современном уровне детализировать иммунологические изменения при кондиломах у женщин, учитывая тип папилломавируса и выраженность клинических проявлений. Установлено, что у всех пациенток больных кондиломами встречается повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции a/ß и у интерферона лейкоцитами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Кондиломы имеют значительный удельный вес в этиологической структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем, и почти в 70% случаев сочетаются с другими ИПППП. Заболеваемость ими подвержена значительному влиянию поведенческих, социально-экономических и медицинских факторов.

2. У женщин, больных кондиломами, более чем в 40% случаев выявляются папилломавирусы высокого онкогенного риска.

3. Выраженность клинических проявлений и лабораторных изменений при кондиломах не зависит от типа папилломавируса и их распространенности на половых органах.

4. Повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции a/ß и у интерферона лейкоцитами встречается у 100% больных кондиломами.

5. В лечении кондилом эффективна комбинированная схема терапии, включающая индуктор интерферона и криотерапию.

Практическая ценность.

Выявлено, что на кондиломы приходится почти 12% случаев в этиологической структуре ИПППП и в 70% случаев они сочетаются с другими ИПППП. Установлено, что папилломавирусы высокой степени онкогенного риска выявляются почти у половины больных кондиломами, что позволяет рекомендовать определять в обязательном порядке тип HPV у всех пациенток с этим заболеванием. Конкретизированы клинические особенности и лабораторные показатели в зависимости от типа папилломавируса и распространенности кондилом на половых органах. Учитывая результаты изучения интерферонового статуса при HPV инфекции, рекомендована новая схема комбинированной терапии кондилом, включающая индуктор интерферона и криотерапию. Обоснована необходимость проведения длительного динамического наблюдения за пациентками после проведения лечения с целью раннего выявления рецидивов и профилактики онкологических заболеваний, учитывая высокую встречаемость HPV высокого онкогенного риска.

Внедрение в практику.

Материалы исследований внедрены и применяются в практической работе врачей клиник кожных и венерических и инфекционных болезней Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова, кожно-венерологического диспансера №1 г.Санкт-Петербурга и женской консультации №16 Василеостровского района г.Санкт-Петербурга. Результаты работы используются в учебном процессе с ординаторами и слушателями факультета послевузовского и дополнительного образования Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация диссертационного материала.

Результаты клинических наблюдений и исследований доложены и обсуждены: на Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» посвященной 125-летию со дня рождения проф. Н.К.Розенберга и 105-летию кафедры инфекционных болезней

ВМедА, г.Санкт-Петербург (2001); на научной конференции с международным участием, «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее», г.Санкт-Петербург (2001); на научной конференции «Актуальные инфекции XXI века», посвященной 120-летию инфекционной больницы им.С.П.Боткина, г.Санкт-Петербург (2002); на XXXVII научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга (2002); на 1-ом съезде военных врачей медико-профилактического профиля Вооруженных Сил Российской Федерации, г.Санкт-Петербург (2002); на VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням, г.Санкт-Петербург (2002), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (2003) и на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» г.Санкт-Петербург (2004)

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Семена, Инна Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Кондиломы занимают значительное место среди инфекций, передающихся преимущественно половым путем - 11,46 ± 1,16% от всех обращений к врачу-дерматовенерологу женской консультации за год. На долю кондилом как моиозаболевания приходится только 30,5%, сочетание их с другими ИППТТП составляет 69,5% (с хламидиями -23,2%, с микоплазмами - 21,9%; с уреаплазмами - 24,4%).

2. У женщин с кондиломами в 43,1% случаев выявляются папилломавирусы высокой степени онкогенного риска. Наибольшая заболеваемость кондиломами и максимальная встречаемость папилломавируса высокого онкогенного риска наблюдается у женщин в возрасте от 21 до 30 лет (62,2% и 57,9%).

3. У пациентов с кондиломами, вызванными папилломавирусами высокой степени онкогенного риска, не отмечается значительных различий в клинических проявлениях и лабораторных данных по сравнению с кондиломами, вызванными другими типами этого вируса.

4. При кондиломах у женщин отмечается достоверное повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции интерферона (а/р, у) лейкоцитами.

5. Для лечения кондилом высокоэффективна комбинированная терапия с применением метода криотерапии и индуктора интерферона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении кондилом необходимо выполнять исследования для исключения сопутствующих инфекций, передающихся преимущественно половым путем.

2. В комплексную схему терапии кондилом может быть рекомендовано включение криотерапии и индуктора интерферона.

3. Учитывая возможность развития рецидивов, по окончании лечения кондилом женщины должны посещать врача не менее 1 года: первые три месяца - ежемесячно, далее не реже одного раза в три месяца.

4. При выявлении HPV высокого онкогенного риска наблюдение проводится пожизненно с контрольными осмотрами не реже одного раза в шесть месяцев. Цитологическое определение клеточных изменений и ДНК ВПЧ проводится первые два года наблюдения один раз в шесть месяцев, далее - ежегодно.

5. Для определения длительности диспансерно-динамического наблюдения и оценки риска развития онкологических заболеваний, у пациенток с кондиломами независимо от объема поражения должны проводиться исследования типа папилломавируса, включая разделение на папилломавирусы высокого и низкого онкогенного риска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семена, Инна Ивановна, 2005 год

1. Александрова Ю.Н. Изучение встречаемости папилломавирусной инфекции в Санкт-Петербурге: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Б-а №31 (Кл. центр передовых мед. технологий).- СПб., 2001.- 32с.

2. Аполихина И.А. Папилломавируспая инфекция гениталий у женщин. Под ред.В.И.Куликова.- М.:ГЭОТАР-Мед., 2002.- 112с.

3. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей,- М.: Медицинская книга; Н.Иовгород: Изд-во НГМА, 2002:21с.

4. Брохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.- Л.: Медицина, 1989.-С. 196.

5. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Марченко В.И. и др. Рекомбинантный интерферон 2а реаферон - в лечении ювеиильного папилломатоза (опыт клинического применения) // Вестник оториноларингологии.- 1993.- №1.- С. 20-24.

6. Герайн В., Чирешкин Д.Г. Молекулярно-биологические аспекты ювенильного респираторного папилломатоза и его комбинированное лечение// Вестник оториноларингологии,- 1996.- №4.- С. 3-8.

7. Голованова В.А. Значение инфицированности вирусом папилломы человека (HPV) в возникновении дисплазии шейки матки у девушек-подростков: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Санкт-Петербург, педиатр, мед. академия.- СПб., 1998.- 24с.

8. Головина Л.И. Кольпоскопическая и цитологическая оценка плоских кондилом и их связи с интраэпителиальной неоплазией шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. паук / НИИ онкологии им. Н.И. Пирогова.-СПб, 1994.-31с.

9. Джеймс Е. Фитцпатрик, Джон Л. Элинг Секреты дерматологии / пер. с англ.- М.;СПб.: «изд-во БИНОМ»-«Невский Диалект», 1999.- 512с.

10. Дифференциальная диагностика кожных болезней / Б.А. Беренбейн, A.A. Студницин и др.; Под ред. Б.А. Беренбейна, A.A. Студницина.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина. 1989.- 672с.

11. ГДубенский В. В. Ингерфероны в комплексном лечении остроконечных кондилом. // ЗППП. 1996. - №10. - С. 28.

12. З.Ильин И.И. Негонококковые уретриты у мужчин.- 3-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1991.- 288с.

13. Исакова Л.М. Цитологическая и морфологическая характеристика ПВИ человека при патологии шейки матки. // Арх. пат. 1991. - №1.

14. Казанцев А.П., Зубик Т.М., Иванов К.С. и др. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней.- М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 1999.- 482с.

15. Киселев Ф.Л., Павлиш O.A., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека.- М.: Медицина, 1990.- 360с.

16. Киселев Ф.Л. Вирусы папиллом человека, как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения // Вопр. Вирусол.- 1997.- т.42.- №6.- С. 248 251.

17. Клинико-лабораторная диагностика инфекционных болезней: Руководство для врачей./ Под общ. ред. чл.-корр. РАМН проф. Лобзина Ю.В.- СПб: Фолиант, 2001,- 384с.

18. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей. Издание 5-е, обновленное и дополненное.- СПб.: Информационно-издательский дом «Ольга», 2000.- 536с.

19. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавируспая инфекция и рак шейки матки.- Томск: Изд-во HTA, 2002.- 100с.

20. Лобзин Ю.В., Финогеев Ю.П., Винакмен Ю.А. и др. Маски инфекционных болезней.- СПб.: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2002.- 200с.

21. Маматкулов Ш.М., Патогенез и выбор метода лечения перинатальных остроконечных кондилом: Автореф.дис. . канд. мед. наук.- Ташкент, 1995.- 12с.

22. Махов A.M., Коган А.И., Клименко С.М. Папипилломавирусы и рак человека // Успехи соврем.биол.- 1989,- Т. 107, №2,- С. 259-273.

23. Медицинская микробиология / Гл. ред. В.И. Покровский, O.K. Поздеев,-М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999,- 1200с.

24. Новиков А.Г., Логунова З.В, Потекаев H.H. Опыт применения иммуномодулятоа «Иммуномакс» // Медлайн экспресс.- 2004; №8-9, Т174.- С.21-24.

25. Рейхман Ричард К. Вирусные бородавки // Внутренние болезни. Кн.4.-М., 1994,- С. 179-182.

26. Роберт Хэглин Дифференциальная диагностика внутренних болезней. Под ред. дейст. чл. АМН СССР Е.М. Тареева / пер. с нем.- М.: Медицина, 1965.- 794с.

27. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Костава М.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин // Вестник дерматологии и венерологии.- 1998; N6.- С.48-51

28. Роговская С.И., Ежова Л.С., Применская В.Н., Кондриков Н.И. Вестибулярный папилломатоз и папилломавирусная инфекция // Акуш. и гин,- 2002, N 6.- С.34-38

29. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз у женщин // Гинекология.- 2002, ТЗ, N3.- С.126-130.

30. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: Автореф.дис. . д-ра. мед. наук.- М., 2003.-38с.

31. Самцов A.B. Заразные дерматозы и венерические болезни. Современные методы лечения,- СПб.: "Спец. литература", 1997,- 141с.

32. Самцов A.B., Барбинов В.В. Кожные и венерические болезни,- СПб.: ЭЛБИ, 2002.-314с.

33. Сахудинов В.Г., Тимербулатов В.М., Хадиятов И.К., Ишимов М.С. Применение СОо-лазера для лечения перианальных кондилом // «Актуал.вопр.лазер.мед.» Тез.докл.1-й Всерос.конфер. 3-5 сент., 1991 // Моск.обл.н.-и.клин.ин-т.- М., 1992.- С. 114-115.

34. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., Математическая статистика в клинических исследованиях.- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.- 256с.

35. Справочник по акушерству и гинекологии / Вихляева Е.М., Кулаков В.И., Серов В.Н., и др.; Под ред. Г.М. Савельевой.- М.: Медицина, 1992.-352с.

36. Суколин Г.И. Клиническая дерматология. Краткий справочник по диагностике и лечению.- СПб.: «Гарт-Курсив», 1997.- 384с.

37. Тихонова Л.И. Общий обзор ситуации с инфекциями, передающимися половым путем. Анализ заболеваемости врожденным сифилисом в Российской Федерации // Вестн.Дермат.Венерол. 1999.- №2.- С. 4-7.

38. Трудный диагноз. В 2 т. Т.2. Пер. с англ.- 2-е изд., стереотип.- М.: Медицина, 1992.- 592 с.

39. Федотов В.К., Новиков А.И., Ситко Л.А. и др. Щадащая криохирургия кожи у детей.- М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2001,- 56с.

40. Цветков Э.А., Савенко И.В. Структура иммунологического дефекта при папилломатозе гортани у детей // Вестник оториноларингологии.- 1996.-№4.-С. 9-11.

41. Шинский Г.Э., Мерзляков В.л., Тимофеева С.Б. Эпидемиологические аспекты хламидийной инфекции // Вестн.Дерматол.Венерол.- 1999.-№2.- С. 4 7.

42. П1лосберг Д., Шульман И.А. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. Пер. с англ.- М; СПб.: "Издательство БИНОМ" "Невский Диалект", 1999.- 318с.

43. Энциклопедический словарь медицинских терминов. Издание втрое в I-м томе. 50374 термина / Гл. редактор В.И.Покровский.- М.: "Медицина", 2001,- 960с.

44. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях: лекции для адъюнктов и аспирантов / Под ред.В.И.Кувакина.- СПб,2000.- 140 с.

45. Agarossi A, Muggiasca L, Casolato Е. et al. HIV-positive status as a risk factor for HPV and CIN//J.Exp.Clin.Cancer Res.-1990.-Vol.9(Suppl).-P. 232.

46. Agarossi A, Casolato E, Muggiasca L. et al. Naturae history of cervical HPV and CIN in HIV-positive women. Abstract. M.B. 2425. VII International Conference on AIDS (16-21 June 1991, Florence, Italy).- P. 288.

47. Agorastos T, Bontis J, Lambropoulos A.F. et al. Epidemiology of human papillomavirus infection in Greek asymptomatic women // Eur.J.Cancer.Prev.- 1995.- Vol.4.- P. 159- 167.

48. Badaracco G, Venuit A, Morello R, Muller A, Marcante M.L. Human papillomavirus in head and neck carcinomas: prevalence, physical status and relationship with clinical/pathological parameters // Anticancer Res.- 2000.-Vol. 20 (2B).- P. 1301-1315.

49. Barasso R. colposcopic diagnosis of HPV cervical lesions // In: Munoz N, Bosch F.X, Shah K.V, Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 67 74.

50. Barbosa M.S., Vass W.C, Lowy D.R, Schiller J.T. In vitro biological activities of the E6 and E7 genes vary among human papilloaviruses of different oncogenic potential // J.Virol.- 1991.- Vol. 65.- P. 292 298.

51. Bauer H.M. Hildesheim A, Schiffman M.H. et al. Determinants of genital human papillmavirus infection in low-risk women in Portland, Oregon // Sex Transm.Dis.- 1993,- Vol.20.- P. 274 278.

52. Bauer H.M, Manos M.M. PCR detection of genital human papillomavirus // in: D.H. Persing (E.d.), Diagnostic Moleculsr Microbiolgy.- Washington D C, 1993.-P. 407-419.

53. Bauer H.M, Ting Y, Greer C.E. et al. Genital human papillomavirus infection in female university students as determined by a PCR based method // JAMA.- 1991.- Vol. 265.- P. 472 - 477.

54. Becer T.M, Wheeler C.M, Mc Grough N.S. et al. Sexually transmitted diseases and other risk factors for cervical dysplasia among southwestern Hispanic and non-Hispanic white women // JAMA.- 1994.- Vol. 271.- P. 1181 1188.

55. Boom R., Sol C.J., Salimans M.M., Jansen C.L., Werthein-van Dillen P.M., van der Noordaa J. Rapid and simple method for purification of nucleic acids //J.Clin.Microbiol.- 1990.- Vol. 28.- P. 495 503.

56. Bosch F.X., Munoz M.M., Munoz N. et al. Prevalence of Human papillomavirus in cervical cancer a world wide perspective // J.Natl.Cancer Inst.- 1995.- Vol. 87.- P. 796 - 802.

57. Bosch F.X., Munoz N., de Sanjose S. et al. Fluman papillomavirus and CIN III: a casc-control study in Spain and Colombia // Cancer Epidemiol. Biomarker. Prev.- 1993.- Vol.2.- P. 423 431.

58. Brown D.R., Fite K.H. Human papillomavirus infections of the genital tract // Medical Clinics of North America.- 1990.- Vol. 74, N6.- P. 1455 1485.

59. Burk R.D., Ho G.Y., Beardsley L., Lempa M., Peters M., Bierman R. Sexual. Behavior and partners characteristics are the predominant risk factors for genital human papillomavirus infection in young women // J.Infect.Dis.-1996.- Vol. 174.-P. 679-689.

60. Cauda R., Tyring S.K., Grossi C.E. et al. Patients with condyloma acuminatum exhibit decreased interleukin-2 and interferon gamma production and depressed natural killer activity // J.Clin.Immunol.- 1987.-Vol. 7.- P. 304-311.

61. Coner K., Nern K., Rudisill J., O'Grady T., Gallo R.L. The antimicrobical LL-37 is expressed by keratinocytes in condyloma acuminatum and verruca vulgaris // J.Amer.Acad. Dermatology.- 2002,- Vol. 47., N3.- 347 349.

62. Chan P.K., Li W.H., Chan M.Y., Ma W.L., Cheung J.L., Cheung A.F. High prevalence of human papillomavirus type 58 in Chinese women with cervical cancer and precancerous lesions // J.Med.Virol.-1999.-Vol.59(2).-P.232-238.

63. Chan S.Y., Delius H., Halpem A.L., Bernard H.U. Analysis of genomic sequences of 95 papillomawirus types. Uniting typing, phylogeny and taxonomy // J.Virol.- 1995.- Vol. 69.- P. 3074 3083.

64. De Villiers E.M. Fluman pathogenic papillomavirus types: an update // Curr.Top.Microbiol.Immunol.- 1994.-Vol. 186.-P. 1 12.

65. De Vlliers E.M. Hybridization method other then PCR: an update // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: I ARC.- 1992,- P. 111-119.

66. De Villiers E.M. Minireview: heterogeneity of the human papillomavirus group // J.Virol.- 1989.- Vol.63.- P. 4898 4903.

67. De Villiers E.M., Wagner D., Schneider A. et al. Fluman papillomavirus DNA in women without and with cytological abnormalities: results of 5-year follow-up study // Gynecol.Oncol.- 1992.- Vol. 44,- P. 33 39.

68. Delius FI., Hofmann B. Primer-directed sequencing of human papillomavirus types // CaiT.Top.Microbiol.Immunol.- 1999.- Vol. 186.-P. 13-31.

69. Douglas J.M., Eron L.J., Judson F.N. et al. A randomized trial of combination therapy with intralesional interferon d2b and podophyllin versus podophyllin alone for the therapy of anogenital warts // J.Infect.Dis.- 1990.-Vol. 162.- P. 52-59.

70. Dyson N., Flowley P.M., Munger K., Harlow E. The human papillomavirus 16E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product // Science (Washington D.C.).- 1989.- Vol. 243.- P. 934 937.

71. Elfgren K., Kalantari M., Meberger B., Hagmar B., Dillner J. A population-based five-year follow-up study of cervical human papillomavirus infection // Am.J.Obstet.Gynecol.- 2000.- Vol. 183 (3).- P. 561 567.

72. Eluf-Neto J., Booth M., Munoz N., Bosch F.X., Meijer C.J.L.M., Walboomers J.M.M. Human papillomavirus and cervical cancer in Brazil // Br.J.Cancer.- 1994.- Vol. 69.- P. 114 119.

73. Evander M., Edlund K., Gustafsson A., Jonsson M., Karlsson R., Rylander E., Wadell G. Human population-based cohort study // J.Infect.Dis.- 1995.-Vol. 171.- P. 1026-1030.

74. Evander M., Wadell G. A general primer pair for amplification and detection of genital human papillomavirus types // J.Virol.Methods.- 1991.- Vol. 31.-P. 239-250.

75. Figueroa J.P., Word E., Luthi T.E., Vormund S.H., Brathwaite A.R., Burk R.D. Prevalence of human papillomavirus in Jamaica: association of younger age and increased sexuaIactivity//Sex.Transm.Dis.-1995.-VoI.24.-P.402-^108.

76. Franco E.L., Rohan T.E., Villa L.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer // J.Natl.Cancer Inst.- 1999.- Vol. 91 (6).- P. 506 51 1.

77. Franco E.L., Villa L.L., Ruiz A., Costa M.C. Transmission of cervical human papillomavirus infection by sexual activity: differences between low and high oncogenic risk types // J.Infect.Dis.- 1995.- Vol. 172.- P. 756 763.

78. Galloway D. Serological assays for the detection of HPV antibodies // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 147 161.

79. Goodman A. Role of routine human papillomavirus subtyping in cervical screening // Curr.Opin.Obstet.GynecoI.- 2000.- Vol. 12 (1).- P. 11 14.

80. Gravitt P.E., Peyton C.L., Apple R.J., Wheeler C.M. Genotyping of 27 human papillomavirus types by using LI consensus PCR products by a single-hybridization, reverse line blot detection method // J.Clin.Microbiol.-1998.- Vol. 36,- P. 3020 3027.

81. Hagmar B, Kalantari M, Slcildberg B, Moberger B, Johansson B, Walaas L, Warleby B. Human papillomavirus in cell samples from Stockholm gynecologic health screening // Acta Cytolgica.-1995.-Vol.39.- P. 741 745.

82. Howley N.P, Vousden K.IT, Hubbert N.L, Lowy D.R, Schiller J.T. HPV-16 E6 and E7 proteins cooperate to immortalize human foreskin Keratinocytes //EMBO J.- 1989.- Vol. 8.- P. 3905-3910.

83. Herrington C.S. Pluman papillomaviruses and cervical neoplasia. 1. Classification, virology, pathology and epidemiology // J.Clin.Pathol.- 1994.-Vol. 47.-P. 1066- 1072.

84. Hildesheim A, Gravitt P, Schiffman M.H. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in low-income women in Washington // P.C.Sex.Transm.Dis.- 1993.- Vol. 20,- P. 279 285.

85. Hildesheim A, Schiffman M.H, Gravitt P. et al. Persistence of type-specific human papillomavirus infection among cytologically normal women //J.Infect.Dis.- 1994,-Vol. 170,-P. 235-240.

86. Ho G.Y.F, Bierman R„ Beardsley L, Chang N.P, Burk R.D, Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women // N.Engl.J.Med.- 1998.- Vol. 338.- P. 423 428.

87. Holly E.A. cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer and HPV // Annu.Rev.Publc.Healf.- 1996.- Vol.17.- P. 69 84.

88. Huang S, Afonina I, Miller B.A, Beckmann A.M. Human papillomavirus types 52 and 58 are prevent in cervical cancers from Chinese women // Int.J.Cancer.- 1997.- Vol. 70.- P. 408 411.

89. Hwang T, Detection and typing of human papillomavirus DNA by PCR using consensus primers in various cervical lesions of Korean women // J.Korean.Med.Sci.- 1999.- Vol. 14 (6).- P. 593 599.

90. Jewers R.J, Hildebrandt P, Lublow J.W, Kell B, Mc Cancer D. Regions of human papillomavirus typel6E7 oncoprotein required for immortalization of human Keratinocytes//J.Virol.-1992.-Vol.66.-P.1329- 1335.

91. Jubson F.N. Interactions between human papillomavirus and human immunodeficiency virus infections // Epidemiol.Cervical Cancer and

92. Hum.Papillomavirus: 2nd IARS Workshop, Brussels 1992.- Lyon, 1992.- P. 199-207.

93. Karlsson R., Jonsson M., Edlund K. et al. Lifetime number of partners as the only independent risk factor for human papillomavirus infection: a population-based study // Sex.Transm.Dis.- 1995.- Vol. 22,- P. 119 127.

94. Kautsky L.A. Galloway P.A., Flolmes K.K. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Epidemiologic Reviews.- 1988.- Vol. 10.-P. 122- 163.

95. Kiviat N.B., Kautsky L.A., Paavonen J.A. et al. prevalence of genital papillomavirus infection among women attending a college student half clinic oral sexually transmitted disease clinic // J.Infect.Dis.- 1989.- Vol. 159.-P. 293 -302.

96. Kjaer S.K., Jensen O.M. Comparison studies of HPV detection in areas at different risk for cervical cancer // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 243 249.

97. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Am.J.Medicine.- 1997.- Vol. 102 (5A).- P. 3 8.

98. Lin Q.Q., Yu S.Z., Qu W., Cruz Y., Burk R.D. Human papillomavirus Types 52 and 58 // Int.J.Cancer.- 1998.- Vol. 75.- P. 484 485.

99. Lorincz A.T. Petection of human papillomavirus D.N.A. without amplification: prospects for clinical utility // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah

100. K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 135 145.

101. Lorincz A.T., Reid R., Jenson A.B. et al. Fluman papillmavirus infection of the cervix relative risk association of 15 common anogenital types // Obstet.Gynecol.- 1992,- Vol. 79.- P. 328 337.

102. Moehama T., Asata T., Kanazawa K. Prevalence of HPV infection in cervical cytology-normal women in Okinawa, Japan, as determined by a polymerase chain reaction // Inf.J.Gynaecol.Obstet.- 2000.- Vol. 69 (2).- P. 175- 176.

103. Manos M.M., Ting Y., Wright D.K., Lewis A.J., Broker T.R., Wolinsky S.M. Use of polymerase chain reaction for detection of genital human papillomavirus // Cancer Cells.- 1989,- Vol. 7,- P. 209 214.

104. Melkert P.W.J., Hopman E., Van den Brule A.J.C. et al. Prevalence of PIPV in cytomorphologically normal cervical smears, as determined by the polymerase chain reaction, is age-dependent // Int.J.Cancer.- 1993.- Vol. 53.-P. 919-923.

105. Montes M.B., Ferreira A.C., Fenolio J.C., Toloi M.R. Effects of oral contraceptives is vaginal cytology//Pathologica.-2000.-Vol.92/3.-P. 185-188.

106. Morrison E.A.B., Ho G.Y.F., Yermynd S.H. et al. Fluman papillomavirus infection and other risk factors for cervical neoplasia: A case-control study // Int.J.Cancer.- 1991.- Vol. 49.- P. 6 13.

107. Moscicki A.B., Palefsky G.M., Gonzales J., Schoolnik G.K. Human papillomavirus in faction is sexually active adolescent females: Prevalence and risk factors // Pediatries.- 1990.- Vol. 28.- P. 507 513.

108. Munger H.L., Werness B.A., Dyson N., Phelps W.C. Flarlow E., Flowley P.M. Complex formation of human papillomavirus E7 proteins with the retinoblastoma tumor suppressor gene product // EMBO J.- 1989.- Vol. 8.- P. 4099-4105.

109. Munoz N., Bosch F.X. HPV and cervical neoplasia: review of case-control and control studies // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: I ARC.- 1992.- P. 251 -261.

110. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. The causal link between human papillomavirus and in evasive cervical cancer: a population-based case-control study in Colombia and Spain // Int.J.Cancer.- 1992.- Vol. 52.- P. 743 749.

111. Munoz N., Kata I., Bosch F.X. et al. Risk factor for HPV DNA detection in middle-aged women // Sex.Transm.Dis.- 1996.- Vol. 25.- P. 504 510.

112. Neuman R.J., Huettner P.C., Li L., Mardis E.R., Duffy B.F., Wilson R.K., Rader J.S. Association between DQBl and cervical cancer in patients with human papillomavirus and family controls // Obstet.Gynecol.- 2000.- Vol. 95 (1).- P. 134-140.

113. Ngelanger C., Munoz N., Bosch F.X. et al. Causes of cervical cancer in the Rhilippines: a case-control study // J.Natl.Cancerlnst.- 1998.- Vol. 90.- P. 43 49.

114. Palefsky G.M., Hally E.A. Molecular virology and epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer // Int.J.Cancer.- 1995.- Vol. 4,- P. 415-428.

115. Pao C.C., ICao S.M., Tang G.C., Lee K., Si J., Ruan S. Prevalence of human papillomavirus DNA sequences in an area with very high incidence of cervical carcinoma // Br.J.Cancer.- 1994,- Vol. 70.- P. 694 696.

116. Paraskevadis E., Kalantari S.N., Georgiou I., Koliopoulos G., Pappa L., Malamou-Mitsi V., Lolis D.E. Spontaneous evolution of human papillomavirus infection in the uterine cervix // Anticancer.Res.- 1999.- Vol. 19 (4C).-P. 3473 -3478.

117. Persson E., Holzberg M., Edgardh K. Sexual experience, abortion and sexually transmitted disease among young women at a contraceptive clinic // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1991.- Vol. 70,- P. 63-67.

118. Petry K.U., Scheffel D., Bode U. et al. Cellular immunodeficiency enhances the progression of human papillomavirus-associated cervical lesions // Int.J.Cancer.- 1994.- Vol. 55, N6.- P. 836 840.

119. Popov A.A. Family planning and induced abortion in the USSR: basic health and demographic characteristics // Stud.Fam.Plann.- 1991.- Vol. 22.-P. 368-377.

120. Richardson H, Franco E, Pintos J, Bergeron J, Arella m, Jellier P. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University students // Sex.Transn.Dis.- 2000.- Vol. 27 (2).- P. 79 86.

121. Rohan T, Mann V, Mc Laughlin J. et al. PCR-detections genital papillomavirus infection prevalence and association with risk factors for cervical cancer// Int.J.Cancer.- 1991.- Vol. 49.- P. 856 860.

122. Rolon P.A, Smith J.S, Munoz N, IClug S.J, Herrero R, Bosch F.X, Liamasas F, Meijer C.J, Walboomers J.M. Fluman papillomavirus infection and invasive cervical cancer in Paraguay // Int.J.Cancer.- 2000.- Vol. 85 (4).-P. 486-491.

123. Romanczuk H, Hawley P.M. Disruption of either the El or E2 regulatory gene of human papillomavirus type 16 increases viral immortalization capacity//Proc.Natl.Acad.Sci. USA.- 1992.- Vol. 89,- P. 3159-3163.

124. Saiki R.K, Gelfand P.H, Stoffel S. et al. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase.- Science.-1988.- Vol. 239.- P. 487-491.

125. Saiki R.K, Walsh P.S, Levenson C.H, Erlich H.A. Genettic analysis of amplified DNA with immobilized sequence-specific oligonucleatide probes // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 1989.- Vol. 86.- P. 6230 6234.

126. Sasagava T, Minemoto Y, Bosha W, Yamazaki H, Nakamura M, Yoshimoto H, Sokaike J, Inoue M. A new PCR-based assay amplifies the E6 E7 genes of most mucosal human papillmaviruses (HPV) // Virus.Res.-2000,- Vol. 67 (2).- P. 127 - 139.

127. Sasieni P.D. Human papillomavirus screening and cervical cancer prevention // J.Am.Mcd.Womens.Assoc.- 2000.- Vol. 55 (4).- P. 216 219.

128. Scheffner M, Romanszuk H, Munger K, Huibregtse J.M, Mietz, Howley P.M. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promodes the degradation of p53 // Cell.- 1990.- Vol. 63.- P. 1429 -1163.

129. Scheffner M, Romanszuk II, Munger K, Huibregtse J.M, Mietz, Howley P.M. Function of human papillomavirus proteins // Curr.Top.MicrobioI.Immunol.- 1994.- Vol. 186.- P. 83 -96.

130. Shiffman M.FI. Epidemioology of cervical human papillomavirus infection // Curr.Top.MicrobioI.Immunol.- 1994.- Vol. 186.- P. 56 81.

131. Schneder A., Kautsky L. Natural history and epidemiology features of genital PIPV infection // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.-P. 25-52.

132. Shah K.V. Human papillomavirus and other biological markers in cervical cancer // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.-1992.- P. 211-218.

133. Sillman F.H., Sedlls A. Anogenital papillomavirus infection and nroplasia in immunodeficient women // Obstet.Gynecol.Clin.N.Am.- 1987.- Vol. 14.-P. 537-558.

134. Smith H.L., Bollen L.J.M., Vonk J., Van der Velden J., Kaan J.A., Mol B.W., Schegget J.T. Intermethod variation in detection of human papillomavirus DNA in cervical smears // J.Clin.Microbiol.- 1995.- Vol. 33.-P. 2631-2636.

135. Southern S.A., Flerrington C.S. Molecular events in uterine cervical cancer// Sex.Transm.Infect.- 1998.- Vol. 74.- P. 101 109.

136. Stewart A.C.M., Eriksson A.M., Manos M.M., Munoz N., Bosch F.X., Peto J., Wheeler C.M. Intratype variation in 12 human papillomavirus types a worldwide perspective // J.Virol.- 1996.- Vol. 70.- P. 3127 3136.

137. Storey A., Pim D., Murray A., Osborn K., Banks L., Crawford L. Comparison of the in vitro transforming activities of human papillmavirus types // EMBO J.- 1988.- Vol. 7.- P. 1815 1820.

138. Svare E.I., Kjaer S.K., Smits H.L., Poll P., Tjong-A-FIung S.P., ter Schegget J. Risk factors for HPV detection in archival Pap smears. A population based study from Greenland and Denmark // Eur.J.Cancer.-1998.- Vol. 34.- P. 1230 1234.

139. Svare E.I., Kjaer S.K., Worm A.M. et al. Risk factors for HPV infection in women from sexually transmitted disease clinics: comparison between twoareas with different cervical cancer incidence // Int.J.Cancer.- 1998.- Vol. 75.-P. 1-8.

140. Syrjanen K. Human papillomavirus in genital carcinogenesis // Sex.Transm.Dis.- 1994.- Vol. 21.- P. 86 89.

141. Syrjanen K., Nurmi T., Mantyjarvi R., Syrjanen S., Surcel H.M., Vayrynen M., Chang f., Saarikoski S. HLA types in women with cervical human papillomavirus (HPV) lesion prospectively.- 1996.- Vol. 7.- P. 99 — 107.

142. Syrjanen K., Syrjanen S. Epidemiology of human papillomavirus infection and genital neoplasia // Scand.J.Infect.Dis.Suppl.- 1990.- Vol. 69.-P. 7- 17.

143. Torroella-Kouri M., Morsterger S., Carrillo A., Mohar A., Meneses A., Ibarra M., Daniel R.W., Ghaffari A.M., Solorza G., Shah K.V. HPV prevalence among Mexican women with neoplastic and normal cervixes // Gynecol.Oncol.- 1998.- Vol. 70.- P. 115 120.

144. Tyring S.K. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis and host immune response // J.Am.Acad.Dermatol.- 2000.- Vol. 43.- P. 18-26.

145. Van Ranst M.A., Tachezy R., Delius H., Burk R.D. Taxonomy of human papillomavirus // Papillomavirus Rep.- 1993.- Vol. 4,- P. 61 65.

146. Vermund S.H., Klein R.S., Kelley K.F. et al. HPV and cervical SIL highest among women with advanced FHV disease.- Papillomavirus Workshop Seattle (Abstracts).- 1991,- P. 97.

147. Vias J., Guerin-Reverchon I., Chardonnet Y., Bremond A. Langerhans cells and epithelial cell modifications in cervical intraepithelial neoplasia: correlation with human papillomavirus infection // Immunobiol.- 1990.- Vol. 180,- P. 328-338.

148. Villa L.L. Human papillomaviruses and cervical cancer // Adv.Cancer.Res.- 1997,-Vol. 71,- P. 321 -341.

149. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53 // Science (Washington DC).- 1990.- Vol. 248,- P. 76 79.

150. Westhoff W.W., Klein IC, Mc Dermott R.J., Schmidt W.D., Holcomb D.R. Sexual risk-taking by Muscovite youth attending school // J.Sch.Mealth.- 1996.- Vol. 66.- P. 102 105.

151. Wheeler C.M., Parmenter C.A., Hunt W.S. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection among cytologically normal women attending the University of New Mexico Student Health Center // Sex.Transm.Dis.- 1993,- Vol. 20.- P. 286 289.

152. Wick M.J. Diagnosis of human papillomavirus gynecologic infections // Clin.Lab.Med.- 2000.- Vol. 20 (2).- P. 271 287.

153. Womack S.D., Chirenje Z.M., Goffikin L., Blumental P.D., Mc Grath J.A., Chipato T., Ngwalle S., Munjoma M., Shah K.V. HPV-based cervical cancer screening in a population at high risk for HIV infection // Int.J.Cancer.- 2000.- Vol. 85 (2).- P. 206 210.

154. Zur Hausen H., de Villiers E.M. Human papillomaviruses // Annu.Rev.Microbiol.- 1994.- Vol. 48.- P. 427 447.

155. Zur Hausen H. Papillomavirus infection a major cause of human cancer //Biochim.Biophys.Acta.- 1996,-Vol. 1288.-P. 55 - 78.

156. Woodman C.B., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study // Lancet.- 2001.- V.357, N9271.- P. 1831-1836.