Клиника, диагностика и лечение кондилом анального канала и перианальной области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Мартьянова, Валентина Игоревна

• Мартьянова, Валентина Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мартьянова, Валентина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе кондилом аногенитальной области.

1.2. Клинические аспекты папилломавирусной инфекции, вопросы классификации.]

1.3. Роль иммунной системы в развитии заболевания.

1.4. Диагностика папилломавирусной инфекции.

1.5. Методы лечения и профилактики кондилом аногенитальной области.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ КОНДИЛОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА И ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С КОНДИЛОМАМИ АНАЛЬНОГО КАНАЛА И ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ.

4.1. Результаты вирусологического исследования.

4.2. Результаты исследования интерферонового статуса у пациентов с кондиломами анального канала и перианальной области.

4.3. Результаты цитологического исследования.

4.4. Результаты патоморфологического исследования.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ КОНДИЛОМ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ И АНАЛЬНОГО КАНАЛА У БОЛЬНЫХ,

ВКЛЮЧЕННЫХ В ОСНОВНУЮ И КОНТРОЛЬНУЮ ГРУППЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиника, диагностика и лечение кондилом анального канала и перианальной области»

Проблема диагностики и лечения кондилом аногенитальной области чрезвычайно актуальна. В первую очередь это связано с этиологической ролью вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии злокачественных новообразований анального канала, перианальной кожи, шейки матки, вульвы на фоне легкой передачи папилломавирусной инфекции (ПВИ) при половом контакте. Кроме того, распространенность папилломавирусной инфекции в мире на протяжении последних 10 лет увеличилась более чем в 10 раз и число больных ПВИ, особенно в развивающихся странах продолжает увеличиваться (Аполихина И.А., 2002; Peyton C.L., 2001).

Возбудителем ПВИ является ДНК-содержащий вирус, который поражает эпителий кожи и слизистых оболочек аногенитальной области. К настоящему времени изучена структура вируса, показана роль его онкопротеинов Еб и Е7 в ингибировании функций онкопротекторов р53 ретинобластомы в клетках эпителия, охарактеризованы другие свойства вируса, приводящие к развитию пролиферативных процессов (Борисов Л.Б.,2002; Mathijs Н., 2002).

Несмотря на очевидную медико-социальную значимость проблемы, системных исследований по изучению распространенности папилломавирусной инфекции среди мужчин и женщин в Российской Федерации не проводилось. В настоящее время выполняются отдельные некоординированные исследования, согласно которым невозможно достоверно оценить состояние проблемы в целом и осуществить прогнозирование эпидемиологической картины распространения ПВИ среди населения.

Остаются неясными некоторые вопросы клиники, диагностики и лечения пациентов, инфицированных ВПЧ.

Работы последних лет направлены на изучение механизмов развития состояний, предшествующих раку, и способствующих этому факторов (Мазуренко Н.Н., 2003; Подистов Ю.И., 2003). Знание их поможет сформулировать алгоритм обследования и ведения пациентов, входящих в группу высокого риска (Canadas М.Р., 2004). Подобно тому, как вирус папилломы человека вызывает цервикальную интраэпителиальную неоплазию, он способен вызвать аналогичный процесс в анальном канале, т.е. анальную интраэпителиальную неоплазию (Hernandez B.Y., 2005).

В настоящее время основными методами диагностики ПВИ считаются цитологический, гистологический и выявление ДНК ВПЧ методами молекулярной биологии (Кузнецова Ю.Н., 2003; Ault К.А., 2003), однако до сих пор не определены показания к использованию тех или иных методик при различных клинических формах ПВИ. Продолжают изучаться морфологические критерии ПВИ при различных клинических формах инфекции (Роговская С.И., 2004). Некоторые исследователи считают, что идентификация ДНК вируса может дать возможность прогнозировать течение ПВИ, однако это признается не всеми авторами (Palefsky J.M., 1991).

Многие вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза ПВИ, факторов риска заражения в настоящее время являются в достаточной степени изученными, но следует констатировать, что в клинической практике отсутствует четкий алгоритм обследования и лечения пациентов с кондиломами перианальной области и анального канала, основанный на комплексной оценке иммунологических, вирусологических и морфологических факторов.

Существующие в настоящее время методы лечения больных ПВИ являются недостаточно эффективными (Прилепская В.Н., 2007). Так, рецидив кондилом после деструктивных методов лечения возникает в 29-51 % (Молочков В.А., 2004; Wiley D., 2002) случаев, что, по мнению многих исследователей, связано не только с реинфицированием, но и с реактивацией процессов репликации вируса (Mathijs Н., 2002). Это обстоятельство диктует необходимость поиска средств и методов, воздействующих не только на очаги клинических проявлений инфекции, но на коррекцию системных иммунных нарушений.

В последнее время появилось много сообщений об успешном использовании иммуномодулирующих препаратов из группы интерферонов и их индукторов, усиливающих цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулирующих их активность в отношении инфицированных клеток при комплексной терапии ПВИ (Дубенский В.В., 2001; Михайлов И.Г., 2000; Conant М.А., 2000; Tyring S., 2001). Вместе с тем, лечение часто назначается эмпирически, без учета индивидуальных особенностей больного. Индивидуализация терапии является одним из требований современной клинической медицины и преследует цель повысить эффективность назначенного лечения.

Цель исследования:

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения кондилом перианальной области и анального канала.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения заболевания.

2. Верифицировать клинические, цитологические и морфологические признаки папилломавирусной инфекции и выделить факторы риска развития кондилом перианальной области и анального канала. Определить серотипы вируса, вызывающие поражения перианальной области и анального канала и частоту их выявляемости.

3. Оценить интерфероновый (ИФН) статус больных с кондиломами перианальной области и анального канала до и на фоне лечения индукторами интерферона и иммуномодуляторами.

4. Установить оптимальные границы резекции при удалении опухоли Бушке-Левенштейна. Разработать интраоперационные ориентиры глубины иссечения кондилом анального канала и перианальной кожи.

5. Разработать комплексный метод лечения пациентов с кондиломами перианальной области и анального канала и оценить его эффективность.

6. Выявить факторы, повышающие риск развития рецидива заболевания.

7. Определить тактику лечения пациентов с малигнизацией процесса и выявить частоту озлокачествления кондилом перианальной области и анального канала.

Научная новизна:

Установлено, что в 100 % наблюдений клиническая картина развивается на фоне нарушений интерферонового статуса.

Определено, что при поражении перианальной области и анального канала наиболее часто встречаются низкоонкогенные типы вируса папилломы человека.

Установлено, что при опухоли Бушке-Левенштейна во всех наблюдениях определяются ультразвуковые признаки инвазии окружающих тканей.

Установлено, что методом выбора лечения кондилом перианальной области и анального канала является хирургическое удаление образований с резекцией собственной пластины дермы в сочетании с применением индукторов интерферона или иммуномодуляторов.

Установлено, что границы резекции при иссечении опухоли Бушке-Левенштейна должны составлять не менее 1 см от видимого и пальпируемого края опухоли.

Выявление вирусов папилломы человека высокого и среднего онкогенного риска, поражение более половины окружности анального канала, а также наличие дисплазии эпителия являются факторами повышенного риска развития возврата заболевания и служат показанием к проведению дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы:

1. У больных с единичными кондиломами анального канала и перианальной области применение иммуностимулирующих препаратов в 42,8% позволяет достигнуть полной регрессии заболевания. Лечение у них может проводиться в амбулаторных условиях, исключая необходимость госпитализации в стационар.

2. Проведение ДНК-тестирования и морфологического исследования удаленных новообразований позволяет выявить группу пациентов, нуждающихся в проведении дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде, позволяющей снизить частоту возврата заболевания.

3. Сочетание хирургического лечения и применения иммуномодулирующих препаратов позволяет снизить частоту рецидивов с 38,9% до 9,6% и в конечном итоге, сократить затраты на лечение.

4. Ежемесячное диспансерное наблюдение больных с кондиломами перианальной области и анального канала в послеоперационном периоде в течение 12 месяцев позволяет выявлять возврат заболевания на ранних стадиях и успешно применять медикаментозные деструктивные средства (солкодерм) в амбулаторных условиях, достигая полного излечения пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Во всех наблюдениях клинические проявления папилломавирусной инфекции возникают на фоне нарушений интерферонового статуса.

2. Использование только хирургических методов лечения связано с высоким риском рецидива заболевания (38,9%).

3. У всех больных кондиломами анального канала и перианальной области лечение необходимо начинать с проведения курса иммуностимулирующей терапии. Вторым этапом выполняется хирургическое удаление кондилом.

4. Комплексное лечение, направленное на нормализацию интерферонового статуса и локальную деструкцию патологических очагов приводит к снижению частоты возврата заболевания с 38,9%) до 9,6%.

5. Программа обследования больных с кондиломами перианальной области и анального канала должна включать в себя исследование интерферонового статуса, определение типа вируса и морфологические исследования с выявлением степени дисплазии. При выявлении неблагоприятных факторов прогноза (высокоонкогенные типы вируса, дисплазия эпителия, поражение более половины окружности анального канала) показано проведение дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.

6. У больных с кондиломами перианальной области и анального канала с длительным анамнезом заболевания, инфицированных ВПЧ высокого онкогенного риска, возникает риск озлокачествления процесса.

Приношу свою глубокую благодарность за возможность выполнения данной работы в Государственном Научном Центре колопроктологии его директору академику Российской Академии Медицинских наук, профессору Геннадию Ивановичу Воробьёву.

Выражаю свою искреннюю признательность научному руководителю работы, профессору Юрию Анатольевичу Шелыгину за постоянную и неоценимую помощь в проведении этой работы.

Считаю своим долгом выразить слова глубокой благодарности заведующему отделением общей и реконструктивной колопроктологии ГНЦК, д.м.н. Фролову Сергею Алексеевичу и коллективу отделения, сотрудникам лаборатории патоморфологии, а также сотрудникам отделения ультразвуковой диагностики. Сердечная признательность автора всему коллективу ГНЦ колопроктологии, содействовавшему проведению исследования.

Также хочу выразить искреннюю благодарность за всестороннюю помощь и поддержку сотрудникам лаборатории клинической иммунологии (руководитель лаборатории — академик РАМН, профессор Сухих Г.Т.) и коллективу научно-поликлинического отдела (руководитель — д.м.н., профессор Прилепская В.Н.) Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Мартьянова, Валентина Игоревна

выводы

1. Основными клиническими симптомами заболевания является наличие опухолевидных образований в перианальной области и анальном канале (79,4%), а также зуд (94,1 %). Болевой синдром (11,8 %) отмечался лишь при поражении более половины окружности анального канала.

2. Достоверно чаще кондиломами перианальной области и анального канала страдают мужчины (73,5 %) в возрасте от 20 до 29 лет, при этом 55,7 % из них имеют нетрадиционную сексуальную ориентацию.

3. У всех больных с кондиломами анального канала и перианальной области имеется нарушение интерферонового статуса, которое выражается снижением индукции альфа- и гамма-интерферона (6,2±0,4 Ед/мл и 5,7±1,4 Ед/мл, соответственно) и повышением содержания интерферона в периферической крови (8+2 Ед/мл). Соответственно, лечение больных должно начинаться с коррекции выявленных иммунных нарушений.

4. У больных с единичными кондиломами, вызванными вирусами низкого онкогенного риска, лечение иммуномодулирующими препаратами в 42,8% приводит к полной регрессии заболевания.

5. Границы резекции в пределах не менее 1 см от видимого и пальпируемого края обеспечивают радикальное удаление опухоли Бушке-Левенштейна. При границах менее 1 см возрастает риск рецидива заболевания.

6. Проведение комплексного лечения, включающего иммунотерапию и удаление кондилом в сравнении только с хирургическим иссечением, снижает частоту развития рецидивов заболевания с 38,9% до 9,6%.

7. Повышенный риск возврата заболевания достоверно чаще отмечается у больных, инфицированных вирусами высокого и среднего онкогенного риска по сравнению с ВПЧ низкого онкогенного риска (23,3 % и 2,1 %, соответственно (Р = 0,01)), при поражении более V-2 окружности анального канала (27,3 % и 7,2 %, соответственно (Р = 0,05)), а также при наличии дисплазии эпителия (40,0 % и 13,7 %, соответственно (Р = 0,04)). У этих пациентов показано проведение дополнительной иммуностимулирущей терапии в послеоперационном периоде, что позволяет снизить возникновение рецидива с 12,2% до 5,9%. 8. Озлокачествление кондилом анального канала и перианальной области происходит у 2,5 % больных в сроки от 1,5 до 17 лет (Me = 7). У всех этих пациентов при вирусологическом исследовании определяется ВПЧ высокого онкогенного риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных необходимо начинать с назначения иммуностимулирующих препаратов после определения индивидуальной чувствительности больного к тому или иному препарату согласно «Методическим указаниям по определению индивидуальной чувствительности организма к интерферонам, другим цитокинам и индукторам интерферона».

2. У всех пациентов необходимо проведение типирования вируса папилломы человека с использованием ВПЧ Digene-тсста или ПЦР и морфологическое исследование удаленных новообразований с целью выявления неблагоприятных прогностических факторов в отношении повышенного риска развития рецидива заболевания и решения вопроса о проведении дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.

3. Для обеспечения радикальности оперативного вмешательства пораженные ткани должны иссекаться с собственной пластиной дермы. При расположении кондилом в анальном канале дном раны должен являться внутренний сфинктер, при расположении на перианалыюй коже — подкожная клетчатка.

4. У больных с опухолью Бушке-Левенштейна необходимо иссекать вовлеченные в процесс ткани, отступя не менее 1 см от основания образования.

5. Больным с наличием инвазивного рака на фоне опухоли Бушке-Левенштейна необходимо проведение послеоперационной лучевой терапии в послеоперационном периоде.

6. Все пациенты с кондиломами перианальной области и анального канала нуждаются в ежемесячном осмотре в течение 1 года, что позволяет выявлять возврат заболевания на ранних стадиях и успешно применять медикаментозные деструктивные средства в амбулаторных условиях, добиваясь полного излечения больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мартьянова, Валентина Игоревна, 2009 год

1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем.—М.: Медицинская книга, 2001. — с. 219-231.

2. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфеция гениталий у женщин.— М.: Гэотар-мед, 2002. — 112 с.

3. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 734 с.

4. Ван Крог Г., Лейси Д., Гросс Г. Европейский курс по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок // ЗППП.— 2001.— № 1.—с. 5-12.

5. Васильев В.В., Богатырева И.И., Котова Л.К, Белавин А.С. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) // ЗППП.— 1999. — № 5. — с. 20-26.

6. Вишневская А.С., Сафронникова Н.Р. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки // Практическая онкология.— 2002.—3(3).—с. 166-174.

7. Волков В.Г., Захарова Т.В. Опыт применения С02-лазерной хирургии в комплексном лечении патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Вестник новых мед. технологий.— 2000.— 7(1).— с. 95-97.

8. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией // Вестник дерматол. и венерол.— 2000. — № 2. — с. 23-27.

9. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Опыт применения солкодерма в дерматовенерологической практике // Вестник дерматологии и венерологии.— 1999.— № 1.— с. 60-62.

10. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Слюсарь IT.H. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции //ЖМЭИ —2001 —№5.— с. 54-58.

11. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.— М: Медицина, 1996. — 239 с.

12. Кныш В.И., Тимофеев Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала.— М.: Москва, 1997.— 303 с.

13. Кожные и венерические болезни: руководство для врачей / Под редакцией Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева.— М: Медицина, 1999.— 880 с.

14. Козлова В.И., Пухнер А.Д. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей.— СПб.: Издательство «Ольга», 2000,— 572 с.

15. Кривошеев Б.Н., Криницина Ю.М. Терапевтическая эффективность солкодерма у больных с папилломавирусными поражениями кожи и слизистых оболочек // Рос. журнал кож. и вен. болезней.—2001.—№ 6.—с. 10-15.

16. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения: автореф. дисс. к.м.н. —М., 2003.

17. Кулаков В.И. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология.— 2000.— 1 (2).— с. 4-8.

18. Логинова Н.С., Аполихина И.А., Сухих Г.Т. Эффективность вобэнзима при папилломавирусной инфекции гениталий с комплексном лечении с циклофероном // Рус. журн. ВИЧ/СПИД и родств. пробл.—1999.— 3(1).— с. 87-88.

19. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология.— 2003.— 1(5).— с. 7-10.

20. Максимов СЛ., Савичева A.M., Башмакова М.А. Роль опухоль-ассоциированных типов папилломавирусной инфекции гениталий в генезе фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазии и преинвазивного рака шейки матки // Вопр. Онкологии.— 1999.— 45(6).— с. 627-629.

21. Манухин И., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин.— М: МИА, 2002.— 303 с.

22. Михайлов И.Г., Максимов С .Я., Новик В.И. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной папилломавирусной инфекции у женщин с различными генотипами вируса // Вопросы онкологии.— 2000.— 46(3).—с. 340-343.

23. Молочков В.А. Папилломавирусы и новообразования полового члена // Российский журнал кожных и венерических болезней.— 2000.—№1.— с. 4-9.

24. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. Клиника. Диагностика. Лечение.— М.: Русский врач, 2004.— 44 с.

25. Морсон Б.К., Собин Л.Г. Международная гистологическая классификация опухолей № 15. Гистологическая классификация опухолей кишечника ВОЗ.— Женева, 1981.— 69 с.

26. Подистов Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки // Клин, лабораторная диагностика.— 2003. — № 5. — с.44-50.

27. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки // Гинекология.— 2007.—1(9).—с. 12-15.

28. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 32 с.

29. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология.—2003.-5(5).— с. 73-81.

30. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. — М.: Гэотар-медиа, 2008. — 192 с.

31. Роговская С.И., Ежова Л.С., Прилепская В.Н. Клинико-морфологичские особенности папилломавирусной инфекции у женщин // Гинекология. —2004. — том 6. — № 2. — с. 20-25.

32. Роговская С.И., Логинова Н.С., Файззулин Л.З., Сухих Г.Т. Препараты интерферона и интерфероногены в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией // ЗППП.—1998.—№ 5,—с. 2730.

33. Самойлова Э.В. Молекулярные маркеры рака шейки матки: автореф. дисс. к.м.н.—М., 1997 — 26 с.

34. Сафронникова Н.Р., Зарайский М.И., Чухловин А.Б. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции // Вопросы онкологии,—2003— 49(4).— с. 450-454.

35. Сидорова Н.А., Минкина Г.Н. Цитологический метод в выявлении папилломавирусной инфекции // Росс, онкологич. журнал.— 19 96.— № 2.—с. 25-28.

36. Соловьев A.M. Консервативная терапия поражений, вызванных папилломавирусной инфекцией // Лечащий врач.— 2003.— № 7.— с. 18-23.

37. Цитологический атлас. Диагностика заболеваний шейки матки / Под редакцией И.П. Шабаловой.— М:Триада, 2006.— 162 с.

38. Abcarian Н., Smith D., Sharon N. The immunotherapy of anal condyloma acuminatum//Dis.Colon Rectum.— 1976.— Vol. 19.— p. 237-241.

39. Ault K.A. Human papillomavirus infections: diagnosis, treatment, and hope for a vaccine// Obstet. Gynecol. Clin. N. Am-2003 — Vol. 30.— p. 809-817.

40. Beutner K.R., Spruance S.L., Hougham A.J., Fox T.L., Owens M.L., Douglas J.M. Treatment of genital warts with an immune-response modifier (imiquimod) // J. Am. Acad. Dermatol.— 1998.—Vol. 38.— p. 230-239.

41. Butler T.W., Gefter J., Kleto D., Shuck E.H., Ruffner B. Squamous-cell carcinoma of the anus in condyloma acuminatum. Successful treatment with preoperative chemotherapy and radiation // Dis. Colon Rectum.— 1987.— 30(4).—p. 293-295.

42. Byars R.W., Poole G.V. Anal carcinoma arising from condyloma acuminate // Am. J. Surg.— 2001.— 67(5).— p. 469-472.

43. Canadas M.P., Bosch F.X., Junquera M.L., et al. Concordance of prevalence of human papillomavirus DNA in anogenital and oral infections in high-risk populations // J. Clin. Microbiol.—2004.—Vol. 42.—p. 1330-1332.

44. Chu Q.D., Vezeridis M.P., Libbey N.P., Wanebo H.J. Giant condyloma acuminatum (Buschke-Lowenstein tumor) of the anorectal and perianal regions: analysis of 42 cases // Dis. Colon Rectum.— 1994.— Vol. 37.— p. 950-957.

45. Cleary R.K., Schaldenbrand J.D., Fowler J.J. Perianal Bowen's disease and anal intraepithelial neoplasia: review of the literature // Dis. Colon Rectum.— 1999,— 42(7).— p. 945-951.

46. Clerici M., Merola M. Ferrario E. Cytokine production patterns in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection // J. Natl. Cancer. Inst.—1997.— 89(3).—p. 245-250.

47. Coleman N., Birley H.D., Renton A.M., Hanna N.F., Ryait B.IC., Byrne M. Immunological events in regressing genital warts // Am. J. Clin. Pathol.— 1994.—Vol. 102,—p. 768-774.

48. Conant M.A. Immunomodulatory therapy in the management of viral infections in patients with HIV infection // J. Am. Acad. Dermatol.— 2000.—Vol. 43.— p. 27-30.

49. Corman M.L. Colon and Rectal Surgery.— Philadelphia: Lippincot Company, 1998.—p. 527-533.

50. Cox J.T. Clinical role of HPV testing // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am.— 1996,— 23(4).—p. 811-851.

51. Daling J.R., Madeleine M.M., Johnson L.G., et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer // Cancer.— 2004.— Vol.101.—p. 270-280.

52. Dawson D., Duckworth J., Bernhardt H.,Young J. Giant condyloma and verrucous carcinoma of the genital area // Arch. Pathol.— 1965.— Vol. 79.— p. 225-230.

53. De Villiers E.M., Fauquet C., Broker T. R., Bernard H., Zur Hausen H. Classification of papillomaviruses // Virology.—■ 2004.— Vol. 324.— p. 17—27.

54. Dell D.L., Chen H., Ahmad F., Stewart D.E. Knowledge about human papillomavirus among adolescents // Obstet. Gynecol.— 2000.— Vol. 96.— p.653-656.

55. Dianzani C., Bucci M., Pierangeli A., Calvieri S., Degener A.M. Association of human papillomavirus type 11 with carcinoma of the penis // Urology.—1998.—-51(6).—p. 1046-1048.

56. D'Souza G., Kreimer A.R., Viscidi R. Casecontrol study of human papillomavirus and oropharingeal cancer // N. Engl. J. Med.—2007.— Vol.356.—p.1944-1956.

57. Edwards L. Imiquimod in clinical practice // J. Am. Acad. Dermatol.— 2000.— Vol. 43.—p. 12-17.

58. Edwards L., Ferenczy A., Eron L., Baker D., Owens M.L., Fox T.L. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts // Arch. Dermatol.— 1998,—Vol. 134.—p. 25-30.

59. Evander M., Edland K.,Gustaafsson A. Human papillomavirus infection is transient in young woman: a population-based cohort study // J. Infect. Dis.— 1995.—Vol. 171.—p. 1026-1030.

60. Ferenczy A., Franco E., Arseneau J. Diagnostic performance of Hybrid Capture HPV DNA assay combined with liquid-based cytology // Am. J. Obstet. Gynecol.—1996.—Vol. 175.—p. 651-656.

61. Ferenczy A., Mitao M., Nagai N. Latent papillomavirus and recurring genital warts//N. Engl. J. Med.—1985.—313(13) .— p. 784-788.

62. Frisch M., Glimelius В., Brule J.C. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer//N. Engl. J. Med.— 1997.—Vol. 337— p. 1350-1358.

63. Geusau A., Heinz-Peer G., Volc-Platzer В., Stingl G., Kirnbauer R. Regression of deeply infiltrating giant condyloma (Buschke-Lowenstein tumor) following long-term intralesional interferon alfa therapy // Arch. Dermatol.— 2000.— 136(6).—p. 707-710.

64. Hairston B.R., Bruce A.J. Viral diseases of the oral mucosa // Dermatol. Clin.— 2003.—Vol. 21.—p. 17-32.

65. Hampl M., Sarajuuri H., Wentzensen N., Bender H. G., Kueppers V. Effect of human papillomavirus vaccines on vulvar, vaginal, and anal intraepithelial lesions and vulvar cancer // Obstet. Gynecol.— 2006.—108(6).— p. 1361 1368.

66. Handley J., Dinsmore W. Treatment of anogenital warts. Review // J. Acad. Dermatol. Venerol — 1994 —Vol. 3,—p. 251-265.

67. Handsfield H.H. Clinical presentation and natural course of anogenital warts // Am. J. Med.— 1997.—Vol. 102.—p. 16-20.

68. Heinzerling L.M., Kempf W., Kamarashev J., Hafner J., Nestle F.O. Treatment of verrucous carcinoma with imiquimod and C02 laser ablation // Dermatology.—2003.—207(1).— p. 119-122.

69. Hengge U.R., Benninghoff В., Ruzicka Т., Goos M. Topical immunomodulators—progress towards treating inflammation, infection, and cancer//Lancet Infectious Diseases.— 2001.— Vol. 1.— p. 189—198.

70. Hernandez B.Y., McDuffie 1С., Zhu X., Wilkens L.R., Kessel В., Wakabayashi M.T., et al. Anal Human Papillomavirus Infection in Women and Its Relationship with Cervical Infection // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.—2005.—14(11).—p. 2550-2556.

71. Hope E., Johanna C. Anal cancer: an overview // Oncologist.—2007.—Vol. 12.—p. 524-534.

72. Hruza G.J. Laser treatment of warts and other epidermal and dermal lesions // Dermatol. Clin.— 1997.—Vol. 15.—p. 487-506.

73. Ilkay A.K., Chodak G.W., Vogelzang N.J., Gerber G.S. Buschke-Lowenstein tumor: therapeutic options including systemic chemotherapy // Urology.— 1993.-42(5) .— p. 599-602.

74. Koutslcy L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Amer. J. Med.—1997,—Vol. 102.—p. 3-8.

75. Koutsky L.A., Ault K.A., Wheeler C.M. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine // N. Engl. J. Med.— 2002.— Vol. 347.— p. 1645-1651.

76. Kreimer A.R., Clifford G.M., Boyle P., Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.— 2005.—Vol. 14.— p. 467-475.

77. Lorincz A. Hybrid Capture method for detection of human papillomavirus DNA in clinical specimens //Papillomavirus Rep.—1996.—Vol. 7.— p. 1-5.

78. Martin F., Bower M. Anal intraepithelial neoplasia in HIV positive people // Sex transm. inf.—2001,—Vol. 77 —p. 327-331.

79. Mathijs H., Kimberly A. Human papillomavirus: a review // Dermatol. Clin.— 2002.— Vol. 20,—p. 315-331.

80. Matsuura Y., Kawagoe T. Low grade cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus infection. Long-term follow-up // Acta cytol. 1998,- Vol. 42.- № .- p. 625-630.

81. Nadal S.R., Menzione C.R. Perianal diseases in HIV-positive patients compared with a seronegative population // Dis. Colon Rectum.— 1999.— Vol. 42.— p. 649-654.

82. Noffsinger A.E., Witte D., Fenoglio-Preiser C.M. The relationship of human papillomaviruses to anorectal neoplasia // Cancer.— 1992.—Vol. 70.— p. 12761287.

83. Palefsky J.M., Holly E.A., Gonzales J., et al. Detection of human papillomavirus DNA in anal intraepithelial neoplasia and anal cancer // Cancer Res.— 1991.— Vol. 51.—p. 1014-1019.

84. Palmer J.G., Scholefield J.H., Coates P.J., Shepherd M.B., Jass J.R., Crawford L.V. Anal cancer and human papillomaviruses // Dis. Colon Rectum.— 1989.— Vol. 32,—p. 1016-1022.

85. Pareelc S. Treatment of condyloma acuminatum with 5% 5-fluorouracil // Br. J. Vener. Dis.— 1979.— Vol. 55.—p. 65-67.

86. Peter V., Palefsky J.M., Natural History and Clinical Management of Anal Human Papillomavirus Disease in Men and Women Infected with Human Immunodeficiency Virus // Clinical Infectious Diseases.— 2002.— Vol 35.—p. 1127-1134.

87. Peyton C.L., Gravitt P.E., Hunt W.C., Hundley R.S., Zhao M., Apple R.J., Wheeler C.M. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US population //J.Infect. Dis.—2001 .—183(11).—p. 1554-1564.

88. Prasad C.J. Pathobiology of human papillomavirus // Clin. Lab. Med.—1995.— 15(3)—p. 685-704.

89. Rabkin C.S., Biggar R.J., Melbye M., Curtis R.E. Second primary cancers following anal and cervical carcinoma: evidence of shared etiologic factors // Am. J. Epidemiol.— 1992.—Vol. 136.—p. 54-58.

90. Ritchie J.M., Smith E.M., Summersgill K.F. Human papillomavirus infection as a prognostic factor in carcinomas of the oral cavity and oropharynx // Int. J. Cancer.- 2003,- Vol. 104.- p. 336-344.

91. Rockley P.F., Tyring S.K. Interferons alpha, beta, and gamma therapy of anogenital human papillomavirus infections // Pharmacol. Ther.— 1995.— Vol. 65.—p. 265-287.

92. Rowson K.E., Mahy B.W. Human papova (wart) virus // Bacteriol. Rew.— 1967.-31(2).— p. 110-131.

93. Sarmiento J.M., Wolff B.G. Perianal Bowen's disease: associated tumors, human papillomavirus, surgery, and other controversies // Dis. Colon Rectum.— 1997.—40(8).—p. 912-918.

94. Schiffman M., Kjaer S.K. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr.— 2003.—Vol. 31.— p. 14-19.

95. Schneider A. Natural history of genital papillomavirus infections // Intervirology.— 1994.—Vol. 37.—p. 201-214.

96. Siegel J.F., Mellinger B.C. Human papillomavirus in the male patient // Urol. Clin. North. Am.—1992.—19(1).—p. 83-91.

97. Silins I., Kallings I., Dillner J. Correlates of the spread of human papillomavirus infection // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.— 2000.— Vol. 9- p.953-959.

98. Smith Y.R., Haefner H.K., Lieberman R.W., Quint E.H. Comparison of microscopic examination and human papillomavirus DNA subtyping in vulvar lesions of premenarchal girls // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol.— 2001.—14(2).-— p. 81-84.

99. Sobhani I., Vuagnat A. Prevalence of high-grade dysplasia and cancer in the anal canal in human papillomavirus-infected individuals // Gastroenterology.— 2001.—120(4). —p. 857-866.

100. Sobrado C.W., Mester M., Nadalin W., Nahas S.C., Bocchini S.F., Habr-Gama A. Radiation-induced total regression of a highly recurrent giant perianal condyloma // Dis. Colon Rectum.— 2000.— Vol. 43.— p. 257-260.

101. Stoler M.H. Human papillomavirus and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis // Int. J. Gyn. Pathol.— 2000.— Vol. 19.— p. 16-28.

102. Syrjanen K.J. HPV infections and oesophageal cancer // J. Clin. Pathol.- 2002.-Vol. 55.- p. 721-728.

103. Syrjanen S., Puranen M. Human papillomavirus infections in children: the potential role of maternal transmission // Crit. Rev. Oral. Biol. Med.— 2000.— Vol. 11,—p. 259-274.

104. Tilston P. Anal human papillomavirus and anal cancer // J. Clin. Pathol.— 1997,— Vol. 50.—p. 625-634.

105. Trombetta L.J., Place R.J. Giant condyloma acuminatum of the anorectum: trends in epidemiology and management: report of a case and review of the literature // Dis. Colon Rectum.— 2001.— 44(12). — p. 1878-1886.

106. Tyring S.K. Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier // Skin Therapy Lett.— 2001.— 6(6).— p. 1-4.

107. Tyring S.K. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis, and host immune response // J. Am. Acad. Dermatol.— 2000.— Vol. 43.— p. 18-26.

108. Varnai A. D., Bollmann M., Griefmgholt H., Speich N., Schmitt C., Bollmann R. HPV in anal squamous cell carcinoma and anal intraepithelial neoplasia (AIN) // Int. J. Colorectal Dis.— 2006.— Vol. 21.— p. 135-142.

109. Vukasin P. Anal condyloma and HIV-associated anal disease // Surg. Clin. N. Am.—2002,—Vol. 82.—p. 1199-1211.

110. Wiley D., Douglas J., Beutner К., Сох Т., et al. External genital warts: diagnosis, treatment and prevention // Clin. Infect. Dis.— 2002.—35(5).— p. 210-224.

111. Yuhan R., Orsay C., et al. Anorectal disease in HIV-infected patients // Dis. Colon Rectum.— 1998.—41(11).— p. 1367-1370.

112. Zur Hauzen H., De Villiers E.M. Human papillomaviruses // Ann. Rev. Microbiol.—1994.—Vol. 48.—p. 427-447.