Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Вотрина, Ирина Рахимжановна

• Вотрина, Ирина Рахимжановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вотрина, Ирина Рахимжановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (обзор литературы).

1.1. Современное ( представление о папилломавирусной инфекции гениталий.

1.2. Роль вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки.

1.3. Факторы риска развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией.

1.4. Диагностика папилломавирусной инфекции.

1.5. Состояние иммунной системы при папилломавирусной инфекции гениталий.

1.6. Современные подходы к лечению . папилломавирусной инфекции гениталий.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕН! 1ЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Эпидемиологические аспекты и клинико-лабораторная характеристика женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий .*.

3.1.1. Распространенность папилломавирусной инфекции среди женщин репродуктивного возраста.

3.1.2. Данные анамнеза женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий.■.

3.1.3. Данные общего и гинекологического обследования.

3.1.4. Характеристика микробиоценоза влагалища у женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией.

3.1.5. Результаты обследования женщин репродуктивного возраста на инфекции, передаваемые половым путем

3.1.6. Данные кольпоскопического, цитологического и гистологического методов обследования женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.2. Клиническая эффективность комплексного лечения пациенток репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.3. Изучения состояния иммунной системы у женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией.

3.3.1. Иммунный статус у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.3.2. Оценка системы интерферона у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.3.3. Изучение местного иммунитета у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста»

Актуальность проблемы. Охрана репродуктивного здоровья населения России при сохраняющихся негативных демографических тенденциях и депопуляции населения в последние годы стала одним из основных направлений деятельности органов управления и учреждений здравоохранения, социальной политики государства (Шарапова О.В., 2003).

Сегодня все больше возрастает внимание к проблеме урогенитальных инфекций, связанной с широким распространением этих заболеваний среди населения РФ (Скрипкин Ю.К. и соавт. 1996; Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2000). Среди инфекций, передаваемых половым путем, особое значение придается папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человек (ВПЧ) (Скрипкин Ю.К. и соавт. 1996; Прилепская В.Н. и соавт., 1998; Кулаков В.И., 1999; Новиков А.И. и соавт., 2002; Chichareon et.al, 1998).

Число инфицированных папилломавирусной инфекцией за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз (Кулаков В.И., 1999; Walboomers et.al., 1999). В России с 1993 по 1997 годы число инфицированных вирусом папилломы человек увеличилось на 10000 человек, или на 40,1% (Кулаков В.И., 1999). По данным В.А. Головановой и соавт. (1999), в общей популяции частота инфекции составляет 30,3%, по данным С.И. Роговской (2003) - 44,3%.

Особое значение уделяется поражению шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП) (Новиков А.И. и соавт., 2002). Слизистая оболочка шейки матки при половом контакте постоянно подвергается воздействию различных инфекционных факторов, механических травм (Рудакова Е.Б. и соавт., 1995, 1996; Сидорова H.A., Минкина Г.Н., 1996).

Подавляющее большинство всех цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и, особенно, ее разновидностей, связанных с раком, развивается на фоне папилломавирусной инфекции, и эта инфекция предшествует раку шейки матки (Минкина Г.Н., 1999; Battista et.al., 1988; Schiffman, Brinton, 1995; Сох, 1995; Shinjisato et.al., 1998; Walboomers et.al., 1999; Kjellderg et.al., 2000).

Исследования последних лет показывают, что клинические проявления папилломавирусной инфекции различны и не всегда понятны практическому врачу (Иванян H.H. и соавт., 1999; Апонухина H.A., 2002; Роговская С.И., 2003). Папилломавирусная инфекция чрезвычайно сложна для диагностики, особенно ее латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, изменений в тканях не наблюдается (Battista et.al., 1988; Bosch et.al., 1995; Сох, 1995; Dillner et.al., 1996).

Данные последних лет свидетельствуют о том, что в большинстве случаев папилломавирусная инфекция гениталий манифестирует на фоне микст-инфекций и изменений биоценоза влагалища (Захарова Т.В. и соавт., 2001; Минкина Г.Н. и соавт., 2001; Роговская С.И., 2003; Hakverdi, Tañer, 1997)

Современные исследования указывают на тесную связь между манифестацией папилломавирусной инфекции и изменениями в системе иммунитета (Ершов Ф.И., 1996; Сухих Г.Т. и соавт., 1997; Насырова С.Ф. и соавт., 1998; Долгих Т.И., 2004; Gitsch et.al., 1992; Le Buanec et.al., 1999). У больных с генитальной формой папилломавирусной инфекции отмечается снижение содержания в крови лимфоцитов, уменьшение иммунорегуляторного индекса, подавление способности лейкоцитов продуцировать интерферон и изменения факторов местной защиты (Сухих Г.Т. и соавт. 2002; Новиков А.И и соавт, 2002; Роговская С.И., 2003; Долгих Т.И., 2004; Frankowski et.al., 1997; Strickle et.al., 1997).

Несмотря на имеющиеся данные о состоянии иммунной системы при папилломавирусной инфекции гениталии, проведено недостаточное количество научных исследований по изучению иммунитета при инфицировании вирусом папилломы человека женщин репродуктивного возраста.

Изменения иммунной системы, сопровождающие папилломавирусную инфекцию, обуславливают необходимость иммунокоррекции (Гомберг М.А., Соловьев A.M., 2000; Дубенский В.В. и соавт., 2001; Роговская С.И., 2003; Долгих Т.И., 2004; Hall et.al., 1992).

Таким образом, актуальность настоящей работы определяют: 1) широкая распространенность папилломавирусной инфекции среди населения развитых стран; 2) резкий рост инфицирования вирусом папилломы человека; 3) существенная роль вируса в развитии диспластических и злокачественных новообразований шейки матки; 4) частое сочетание инфекции с другими инфекциями, передаваемыми половым путем; 5) низкая эффективность и отсутствие стойкого терапевтического эффекта после применения традиционных методов терапии; 6) недостаточность данных литературы об инфицировании вирусом папилломы человека женщин репродуктивного возраста.

Цель исследования. Обосновать комплексный подход к диагностике и оптимизировать лечение папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста с использованием иммуномодулирующих средств.

Задачи исследования:

1. Выявить распространенность папилломавирусной инфекции гениталий среди женщин репродуктивного возраста.

2. Определить частоту сочетания папилломавирусной инфекции гениталий с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, и оценить тип микробиоценоза влагалища у пациенток этой группы.

3. Изучить состояние гуморального и клеточного звеньев иммунной системы у женщин репродуктивного возраста с клинической формой папилломавирусной инфекцией гениталий.

4. Изучить влияние иммуномодулирующих препаратов ликопида и линимента циклоферона на состояние иммунной системы женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий.

5. Разработать комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста на основании использования иммуномодулирующих средств (ликопид, циклоферон) и оценить их эффективность.

Научная новизна. Впервые выявлена высокая распространенность папилломавирусной инфекции среди женщин репродуктивного возраста (41,4%) в одном из крупных городов Западной Сибири.

Выявлено, что папилломавирусная инфекция гениталий у женщин репродуктивного возраста в 83,7% случаев сочетается с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, и сопровождается нарушениями микробиоценоза влагалища.

Установлено, что клиническая форма папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением в 2,17 раза уровня индукции интерферона-у в периферической крови. В цервикалыюй слизи в 3,53 раза повышается содержание фактора некроза опухоли-а и в 1,68 раза — секреторного иммуноглобулина, а содержание интерферона-а уменьшается в 5,56 раза. Это доказывает целесообразность включения иммунограммы в комплекс обследования пациенток с данным заболеванием.

На основании полученных результатов разработан патогенетически обоснованный метод лечения папилломавирусной инфекции у данного контингента больных, который позволил повысить уровень интерферона в крови, уменьшить содержание фактора некроза опухоли-а, секреторного иммуноглобулина и повысит содержание интерферона-а в цервикальной слизи. В результате применения метода на 32,5%) повысилась клиническая эффективность лечения, сократилось количество вирусоносителей и рецидивов кондилом.

Практическая значимость. Доказана необходимость комплексного обследования женщин репродуктивного возраста, включающего определение параметров интерферонового статуса и локального иммунитета, для верификации папилломавирусной инфекции с целью своевременной диагностики и лечения данной инфекции, что способствует профилактике предрака и рака шейки матки.

Предложен и внедрен в практику комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста с применением отечественных иммуномодуляторов и методов локальной деструкции, позволяющий повысить клиническую эффективность терапии и нормализовать параметры интерферонового статуса и локального иммунитета.

Внедрение результатов исследования. Представленные в диссертации данные внедрены в практику работы Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии, поликлинического отделения Омского областного клинического кожно-венерологического диспансера, Омского областного перинатального центра, используются в учебном процессе на кафедрах кожных и венерических болезней, акушерства и гинекологии №2 Омской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди женщин репродуктивного возраста распространенность папилломавирусной инфекции гениталий очень высока, причем в большинстве случаев выявляется латентная форма заболевания.

2. Клиническая форма папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением уровня индукции интерферона-у в периферической крови, повышением содержания фактора некроза опухоли-а, секреторного иммуноглобулина и уменьшением содержания интерферона-а в цервикалыюй слизи

3. Лечение папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста с применением иммуномодулирующих средств в сочетании с деструктивными методами терапии имеет более высокую эффективность по сравнению с использованием только деструктивных методов лечения.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены: на совместном заседании Обществ дерматовенерологов и акушеров-гинекологов на тему «Воспалительные заболевания органов мочеполовой системы у женщин» (Омск, 2003), итоговой конференции ЦНИЛ (Омск, 2003), научно-практической конференции «Проблемы и пути решения сексуально-трансмиссивных инфекций» (Омск, 2004), Российском конгрессе «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 17 рисунками. Литературный перечень содержит 87 отечественных и 64 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Вотрина, Ирина Рахимжановна

выводы

1. Папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 41,4% женщин репродуктивного возраста и проявляется как клиническая (54,4%), субклиническая (6,6%) и латентная (39,0%) формы.

2. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин репродуктивного возраста в 83,7% случаев выявляется в сочетании с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, и сопровождается нарушениями микробиоценоза влагалища (95,0%).

3. Клиническая форма папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением уровня индукции интерферона-у в периферической крови (в 2,17 раза), в цервикальной слизи в 3,53 раза повышается содержание фактора некроза опухоли-а и в 1,68 раза - секреторного иммуноглобулина, а содержание интерферона-а уменьшается в 5,56 раза.

4. Иммуномодуляторы (ликопид и линимент циклоферона) оказывают влияние на состояние интерферонового статуса, выражающееся в повышении уровня интерферона-а на 116,6%, спонтанного интерферона-у на 178,6%) и индуцированного интерферона-у на 183,3%. Изменяется локальное производство цитокинов: существенно уменьшается содержание фактора некроза опухоли-а (в 3,3 раза), умеренно — секреторного иммуноглобулина (в 1,7 раза), а содержание интерферона-а увеличивается в 5,6 раза.

5. Лечение с применением иммуномодулирующих средств в сочетании с деструктивными методами терапии позволяет на 32,5% повысить клиническую эффективность по сравнению с использованием только деструктивных методов лечения. Через шесть месяцев после комплексного лечения частота рецидивов кондилом снижается на 17,5%, а персистенция вируса - на 20,0%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем женщинам репродуктивного возраста с подозрением на папилломавирусную инфекцию гениталий необходимо проводить комплексное обследование с применением метода ПЦР-диагностики, расширенной кольпоскопии, цитологиченского, гистологического исследований, с целью исключения/обнаружения атипического эпителия вульвы, влагалища и шейки матки для определения формы папилломавирусной инфекции и выбора тактики ведения пациентки.

2. При сочетании папилломавирусной инфекции гениталий с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, рекомендуется поэтапное лечение:

I этап - лечение сопутствующих инфекций, передаваемых половым путем;

II этап - коррекция микробиоценоза влагалища эубиотиками;

III этап - лечение папилломавирусной инфекции.

3. Для лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста целесообразно использовать комплексный подход: сочетание деструктивных методов терапии в совокупности с иммуномодулирующими средствами.

4. Контроль излеченности необходимо проводить через один, три и шесть месяцев. Для этого целесообразно определять вирус папилломы человека методом ПЦР, проводить расширенную кольпоскопию, цитологическое и гистологическое (по показаниям) исследования.

5. Половые партнеры женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий подлежат обязательному обследованию, лечению (по показаниям) с целью предотвращения дальнейшей передачи инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вотрина, Ирина Рахимжановна, 2005 год

1. Андреев А.И. Возможности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике плоских кондилом шейки матки /

2. A.И. Андреев // Акушерство и гинекология. — 1990. №2. - С. 25.

3. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция у женщин / под ред.

4. B.И. Кулакова. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 112 с.

5. Багирова М.Ш. Состояние микробиоценоза влагалища и методы его коррекции у пациенток с папилломавирусной инфекцией шейки матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Ш. Багирова. М., 1994. - 25 с.

6. Башмакова М.А. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей / М.А. Башмакова, A.M. Савичева. М. : Мед. книга ; Н. Новгород : НГМА, 1999. - 14 с.

7. Белокриницкий Д.В. Методы клинической иммунологии / Д.В. Белокриницкий // Лабораторные методы исследования в клинике : Справочник. М., 1987. - С. 277-311.

8. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. -СПб. : Наука, 2000.- 199 с.

9. Блауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии : пер. с нем. / Г. Блауэр ; под ред. С.И. Роговской. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 287 с.

10. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере (для профессионалов) / В. Боровиков. СПб. : Питер, 2001. -656 с.

11. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. -СПб.: Фолиант, 2002. С. 195-229.

12. Бычков В.И. Роль патологической дифференцировки в уровне эксфолиации элементов многослойного эпителия шейки матки / В.И. Бычков, Э.Г. Быков, В.П. Козаченко // Арх. патологии. 1987. - Т. 49, № 7.-С. 38-42.

13. Васильев М.Ю. Вирусы папилломатоза человека и рак шейки матки /М.Ю. Васильев//Эксперим. онкология. 1989. - Т. 11, №2.-С. 8-12.

14. Васильева В.В. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) / В.В. Васильева // Инфекции, передаваемые половым путем. 1999. - № 5. - С. 20-28.

15. Гайятт Г. Путеводитель читателя медицинской литературы / под ред. Г. Гайятта, Д. Ренни. М.: Медиа Сфера, 2003. - 382 с.

16. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

17. Голованова В.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально-активных девушек-подростков / В.А. Голованова, В.И. Новик, Ю.А. Гуркин // Вопр. онкологии. 1999. - Т. 45, № 6. - С. 623-626.

18. Головина Л.И. Кольпоскопическая и цитологическая оценка плоских кондилом и их связи с интраэпителиальной неоплазией шейки матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.И. Головина. СПб., 1994. -25 с.

19. Гомберг М.А. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией / М.А. Гомберг, А.М. Соловьев // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2000. № 2. - С. 23-27.

20. Григорян С.С. Характеристика индукторов интерферона / С.С. Григорян, Ф.И. Ершов // Индукторы интерферона и другие иммуномодуляторы в радиологии и онкологии : материалы науч. конф. -Обнинск, 1989.-С. 56-59.

21. Долгих Т.И. Современные подходы к лабораторной диагностике генитальных инфекций / Т.И. Долгих // Генитальные инфекции и патология шейки матки : (клинические лекции) / под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. — Омск, 2004. С. 102-111.

22. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И.1. Ершов.-М., 1996.-240 с.

23. Ершов Ф.И. Интерфероновый статус в норме и при различных заболеваниях / Ф.И. Ершов, С.С. Григорян, Е.П. Готовцева // Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996. - С. 135-146.

24. Железникова Г.Ф. О механизме развития неспецифической иммуносупресии при вирусных инфекциях / Г.Ф. Железникова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1995. - № 5. - С. 122-124.

25. Захарова Т.В. Системный анализ папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин молодого возраста : дис. . канд. мед. наук / Т.В. Захарова. — Тула, 2001. 150 с.

26. Здоровье молодежи: забота общества : доклад исследовательской группы ВОЗ по проблемам молодежи в свете стратегии достижения здоровья для всех к 2000 г. М. : Медицина, 1987. - 128 с. - ( Серия технических докл. ; ВОЗ ; № 731)

27. Зуев В.М. Лечение фоновых заболеваний шейки матки, влагалища,вульвы с помощью СОг-лазера : автореф. дис.канд. мед. наук. / В.М.1. Зуев. М., 1988.-24 с.

28. Иглесиас-Кортит Л. Репродуктивное здоровье (в 2-х томах) : пер. с англ. / под ред. Л. Кейта, Г. Бергера, Д. Эдельмана / Л. Иглесиас-Кортит, Дж. Иглесиас-Гью. М. : Медицина, 1998. - Т. 2. Редкие инфекции. - С. 390-402.

29. Иммунологические аспекты профилактики вирусных инфекций // Бюл. ВОЗ,- 1987.-Т. 65, № 1.-С.1-9.

30. Киселев Ф.Л. Клонирование трансформированных генов вирусов папилломы человека типа 18 / Ф.Л. Киселев // Вопр. вирусологии. 1997. - № 6. - С. 248-251.

31. Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения / Ф.Л. Киселев // Вопр. вирусологии. 1997. - № 6. - С. 248-251.

32. Клиническая иммунология / ред A.B. Караулов. М. : МИА., 1999. -806 с.

33. Клиническая иммунология и аллергология / под. ред. A.B. Караулова. М. : МИА, 2002. - 651 с.

34. Клюкина Л.Б. Цитологическая картина во влагалищном мазке при воспалительном процессе / Л.Б. Клюкина, Г.И. Кузина, В.П. Лаппо и др. // Лаб. дело. 1988. -№ 8. -С. 42-45.

35. Ковальчук Л.В. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Иммунология. 1990. - № 5. - С. 45-48.

36. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий : руководство для врачей / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. 5-е изд., доп. - СПб. : Изд-во «Ольга», 2000. - С. 270-311.

37. Коханевич Е.В. Кольпоцервикоскопия : атлас / Е.В. Коханевич. -Киев : Вища школа, 1997. 49 с.

38. Краснопольский В.Н. Патология влагалища и шейки матки / В.Н. Краснопольский, В.Е. Радзинский, С.Н Буянова. М. : Медицина, 1997. -272 с.

39. Кривошеев Б.Н. Терапевтическая эффективность солкодерма у больных с папилломавирусными поражениями кожи и слизистых оболочек / Б.Н. Кривошеев, Ю.М. Криницина // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2001. - № 6. - С. 10-15.

40. Кулаков В.И. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки / В.И. Кулаков, И.А. Аполихина, В.Н. Прилепская и др. // Практическая гинекология. 1999. - Т. 1, № 2. - С. 46.

41. Куперт А.Ф. Эпителий экто- и эндоцервикса в онтогенезе / А.Ф. Куперт // Акушерство и гинекология. 1981. - № 6. — С. 18-21.

42. Куперт А.Ф. Об аутоиммунном компоненте патогенеза псевдоэрозии шейки матки / А.Ф. Куперт, К.В. Солудун // Акушерство и гинекология. 1988. - № 8. - С. 62-64.

43. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин. М. : Высш. школа, 1980. -283 с.

44. Малевич К.И. Методы лазеротерапии в акушерстве и гинекологии: справочное пособие / К.И. Малевич, П.С. Русакевич. Минск : Высш. школа, 1992.-75 с.

45. Манухин И.Б. Заболевания наружных половых органов у женщин / И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошина. М, : МИА, 2002. - 303 с.

46. Манухин И.Б. Генитальная папилломавирусная инфекция: метод, реком. / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, М.А. Геворкян. М., 1997. - 10 с.

47. Мелихова Н.Ю. Лазерная вапоризация и эндогенные цитокины в комплексном лечении поражений шейки матки вирусом папилломы человека : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Ю.Мелихова. Смоленск, 1997.-23 с.

48. Минкина Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. -М. : Аэрографмедиа, 2001. 112 с.

49. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки : автореф. дис . д-ра мед.наук / Г.Н. Минкина. М., 1999. -38 с.

50. Насырова С.Ф. Биоценоз влагалища и местный иммунитет у нерожавших женщин с псевдоэрозией шейки матки : Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии / С.Ф. Насырова, В.А. Кулавский // Журнал акушерства и женских болезней. 1998. - № 2. - С. 89.

51. Нестерова И.В. Экспрессия онкогенов шейки матки, содержащих и не содержащих геном вируса папилломы человека : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Нестерова. М., 1995. - 24 с.

52. Новиков, А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс / А.И. Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова. М. : Медицина, 2002. - 176 с.

53. Определение пролиферативной активности эпителия при папилломавирусной инфекции / И.Б. Манухин, Г.А. Франк, Г.Н. Минкина и др. // Вести. РАМН. 1997. - № 2. - С. 20-24.

54. Онкогинекология : руководство для врачей / ред. З.Ш. Гилязутдинова, М.К. Михайлов. М. : МЕДпресс, 2000. - 383 с.

55. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М.А. Пальцев // Арх. патологии. 1996. - № 6. - С. 37.

56. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта (диагностика и комбинированный метод лечения) : метод, рекомендации / Ю.К. Скрипкин, A.A. Кубанова, И.И. Богатырева и др. М., 1996. - 8 с.

57. Показатели иммунитета больных с папилломавирусной инфекцией гениталий / Г.Т. Сухих, Н.К. Матвеева, И.А. Апонухина и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2 - С. 20-25.

58. Прилепской В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции / под ред. проф. В.Н. Прилепской. М. : МЕДпресс, 2000. - 423 с.

59. Препараты интерферона, интерфероногена в лечении заболеваний половых органов, обусловленных вирусом папилломы человека / С.И. Роговская, Н.С. Логинова, Л.З. Файзуллин, Г.Т. Сухих // Инфекции, передаваемые половым путем. 1998. - № 5. - С. 27-30.

60. Прилепская В.Н. Лечение фоновых заболеваний шейки матки у молодых нерожавших женщин / В.Н. Прилепская, М.Н. Костава, Н.М. Назарова // Акушерство и гинекология. 1992. -№ 8-12. - С. 53-55.

61. Прилепская В.Н. Кольпоскопия: практическое руководство / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межевитинова. М. : Гэотар медицина, 1997.- 108 с.

62. Прилепская В.Н. Кондиломы / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, М.Н. Костава// Заболевания шейки матки. М., 1997. - С. 73-81.

63. Прилепская В.Н. Современная терминология в колькоскопии и еетрактовка в клинической практике / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межевитинова // Акушерство и гинекология. 1998. - № 8-12. - С. 58-61.

64. Радзинский В.Е. Радиохирургическое лечение при доброкачественных заболеваниях шейки матки / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 1999. № 1. — С. 84-47.

65. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. -М. : МедиаСфера, 2002. 305 с.

66. Роговская С.И. Некоторые особенности течения хламидиоза у женщин с ПВИ гениталий : Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская, J1.A. Устюжанина // Журн. акушерства и женских болезней 1998. - № 2. - С. 67.

67. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.И. Роговская. М., 2003. - 38 с.

68. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки: клиника, диагностика, лечение : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Б. Рудакова. М., 1996. - 42 с.

69. Рудакова Е.Б. Пролиферативная активность эпителия шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем / Е.Б. Рудакова, A.B. Кононов, И.Г. Возникевич // Акушерство и гинекология. 1995. - № 1. -С. 48-50.

70. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. C.B. Петрова, Н.Г. Райхмана. Казань, 2000. - 287 с.

71. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки / П.С. Русакевич. -Минск : Высшая школа, 2000. 170 с.

72. Сидорова H.A. Цитологический метод в выявлении инфекции вируса пипилломы человека / H.A. Сидорова, Г.Н. Минкина // Российский онкологический журн. 1996. - № 2. - С. 25-29.

73. Скрипкин Ю.К. Инфекции, передаваемые половым путем / Ю.Е. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, Г.Д. Селисский. М. : Мед пресс-Информ, 2001.-368 с.

74. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б. Славин. М. : Медицина, 1989. - 304 с.

75. Сорокина Г.С. Криогенный и комбинированный метод лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С. Сорокина. М., 1983. - 23 с.

76. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, J1.B. Ванько, В.И. Кулаков. Н. Новгород ; М., 1997. - 100 с.

77. Трубин В.Б. Комплексное лечение остроконечных кондилом с использованием высокого и низкоинтенсивного лазерного излучения у женщин репродуктивного возраста : автореф. дис. . канд.мед.наук / В.Б. Трубин. Уфа, 1997. - 26 с.

78. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

79. Фокина Т.А. Комплексная терапия заболеваний шейки матки у больных с нарушением менструального, цикла : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Фокина. М., 1990. - 22 с.

80. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.И. Фролова. М., 2002. - 19 с.

81. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогепеза цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки / И.И. Фролова //

82. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 78-86.

83. Хламидийная инфекция у больных с заболеваниями шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Н.В. Коптелова, А.В. Болотовский // Акушерство и гинекология. 1991. - № 6. - С. 53-54.

84. Шарапова О.В. Современные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин: пути решения / О.В. Шарапова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинаталогии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 7-10.

85. Шахнес И.Е. Комплексное лечение бородавок / И.Е.Шахнес, А.Г.Туманян // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2002. - № З.-С. 30-34.

86. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции / В.В. Дубенский, В.П. Кузнецов, Д.Л. Беляев, Н.Н. Слюсарь // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 5. - С. 54-58.

87. Яковлева И.А. Классификация предрака и рака шейки матки / И.А. Яковлева, Б.Г. Кукутэ // Арх. патологии. 1977. - Т. 39, № 1. - С. 18-25.

88. Antila T. Serotyipes of Chlamidia trachomatis and risk for cervical squamous cell carcinoma / T. Antila et al. // JAMA. 2001. - Vol. 285, № 1. -P. 47-51.

89. A prospective study on the risk of cervical intra-epithelial neoplazma among healthy subjects with serum anibodies to HPV DNA in cervical stears / K.L. Chua, F. Wiklund, P. Lenner et al. // Int. J. Cancer. 1996. - Vol. 68, № l.-P. 56-59

90. Arends M.J. Human papillomavirus type 18 associates with more advanced cervical neoplasia than human papillomavirus type 16 / M.J. Arends,

91. Y.K. Donaldson, E. Duvall et al. // Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24, № 4. - P. 432-437.

92. Basta A. Human papilloma virus (HPV) infections of the uterine cervix, vagina and vulva in women of childbearing age / A. Basta, M. Strama, K. Pitynski // Ginekol. Pol. 1994. - VOL.65, № 10. - P. 563-569.

93. Beutner K.R. Therapeutic approaches to genital warts / K.R. Beutner, A. Ferenczy // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102, N5. - P. 28-37.

94. Brinton L.A. Risk factors for cervical cancer by hystology / L.A. Brinton, R. Herrero, W.C. Reeves // Gynecol. Oncol. 1993. - Vol. 51, №3. -P. 301-306.

95. Brynskov J. Cytokines in inflammatory bowel disease / J.Brynskov, O.H.Nielsen, I.Ahnfelt-Ronne, K.Bendtzen // Scand. J. Gastroenterol. 1992. -Vol. 27, № 11.-P. 897-906.

96. Camoglio L. Altered expression of interferon-gamma and interleukin-4 in inflammatory bowel disease / L.Camoglio, A.A. Te Velde, A.J.Tigges et al. // Inflamm. Bowel. Dis. 1998. - Vol. 4. - P. 285-290.

97. Case-control study of reproductive risk factors associated with cervical cancer / B. Mukherjee, S. Sengupta, S. Shaudhuri e et al. // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 59, № 4. - P. 476-482.

98. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor / A. Frega, P. Stentella, G. Sperga et al. // Eur. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18, № 1. - P. 76-77.

99. Combs G.F. Chemopreventive mechanism of selenium / C.F. Combs // Med. Klin. 1999. - Vol. 15, № 94. - P. 18-24.

100. Cox J.T. Epidemiology of cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus / J.T. Cox // Baillires CLin. Obstet. Gynaecol. -1995.-Vol. 9, № l.-P. 1-37.

101. Cytokine production pattens in cervical intraepithelial neoplasia:association with human papillomavirus infection / M. Clerici, M. Merola et al. // J. Natl. Canaer.Inst. 1997. - Vol. 89, № 3. - P. 245-250.

102. Dhanawada K.R. Characterizations of human keratinocytes transformed by high risk human papillomavirus types 16 or 18 and herpes simplex virus type 2 / K.R. Dhanawada, L. Garrett, P. Smith // J. Gen. Virol. -1993.-Vol. 74.-P. 955-963.

103. Drapkin A.L. Cervical intraepithelial neoplasia in HIV-infected women in southeastern US population / A.L. Drapkin, E.J. Livingston, R. Dobge // South Med. J. 1997. - Vol. 90, № 9. - P. 893-896.

104. Disruption of the papillomavirus type 16 E2 gene protect cervical carcinoma cells from E2- inducted apoptosis / A.M. Sanchez-Petez, S. Soriano, A.R. Clare, K. Gaston // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78, № 11. - P. 30003018.

105. Ganther H.E. Selenium metabolism, selebnoproteins and mechanisms of cancer prevention: complexities with thiredoxin reductase. / H.E. Ganther // Cardinogenesis. 1999. - Vol. 20, № 9. - P. 1657-1666.

106. Hakverdi A.U. Treatment of chronic cervitis:the loop electrosugiccal exision procedure / A.U. Harvedvi, C.E. Taner // Zentralbl. Gynakol. 1997. - Vol. 119, № 1. - P. 16-210.

107. Handley J. Treatment of anogenital warts / J. Handley, W.Dinsmore // Review J. European Acad. Dermotol.Venerol. 1994. - Vol. 3. -P. 251-265.

108. Hall S.S. IL-12 at the crossroads / S.S. Hall // Science. 1995. -Vol. 268, № 5216. - P. 1432-1434.

109. Hassan E. Cervical cytology in adolescence / E. Hassan, C. Relakis, I. Matalliotakis // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 24, № 1. -P. 28-30.

110. HPV 16 and cigarette smoking as risk factor for high-grade cervical intraepithelial displasia / G.Y.F. Ho, A.S. Kadish, R.D. Burk et al. // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. - P. 281-285.

111. Human papillomavirus infection of the uterine cervix in immune suppressed women after kidney transplantation / G. Gitsch, C. Kainz, E. Pohanka et al. // Geburtshilfe. Frauenheilkd. 1992. - Vol. 52, № 12. - P. 7677.

112. Human hapillomavirus typel6 E7 protein sensitizes cervical keratinocytes to apoptosis and release of interleukin-1 alpha / M. Iglesias, K. Yen, et al. // Oncogene. 1998. -Vol. 17, № l.-P. 1195-1205.

113. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer woridwide / J.M.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos et al. // J. Pathol. 1999. - Vol. 189, № 1. - P. 12-19.

114. Isacson C. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human papillomavirus type / C. Isacson, T.D. Kessis, L. I lendrick, K.R. Cho // Cancer Res. 1996. - Vol. 53, № 4. - P. 669-674.

115. Israels L. Apoptosis / L. Israels, E. Israels // The oncologist. -1999. Vol. 4, №4. - P. 332-339.

116. Improving abherence to screening follow-among women with annormal Pap smears: results a large clinik-based of trhree intervention strategies / A.C. Marcus, L.A. Crane, C.P. Kaplan et al. // Medical Carw. -1992. Vol. 30, № 3. - P. 216-230.

117. Inverse modulation of IL-10 and IL-12 in the blood of women with preneoplastic of the uterine cervi / N. Jacobs et al. // Clin. Exp. Immuno. 1998.-Vol. 111, № l.-P. 219-243.

118. Interlaboratory agreement among results of human papillomavirus type 16 enzyme-linked immunosorbent assays / H.D. Strickler, A. Hildesheim, R.P. Viscidi et al. // J. Clin. Mikrobiol. 1997. - Vol. 35. - P. 1751-1756.

119. Kiess V.W. Hormonal control of programmed cell death/apoptosis / V.W. Kiess, B. Gallaher // Eur. J. Endocrinjlog. 1998. - Vol. 138. - P. 482491.

120. King M.M. The detection of adducts in human cervix tissue DNA using 32P-postabelling: a study with smoking history and oral contraceptive use / M.M. King, A. Hollingsworth, J. Cuzick, R.C. Garner // Carcinogenesis. 1994. - Vol. 15. - P. 1097-1100.

121. Kuzeva V. Colposcopical, cytological and histological findings in female patients with STD / V. Kuzeva, P. Kostova, J. Kamarashev // Abstr. 4th congr. of Eur. Acad, of Dermatol. Venerol. Brussel, Belgium, 1995. - Vol. 5, № 1. - P. 1-123

122. Le Buanec H. HPV-16 E7 but not E6 oncogenic protein triggers both cellular immunosuppresion and angiogenic processes / H. Le Buanec, R.D. Anna, A. Lachgar // Biomed. Pharmacother. 1999. - Vol. 53, №9. - P. -424-431.

123. Liehr J.G. Mechanism of metabolic.activation-and inactivation of catechol estrogenic: a basic of genotoxini / Leihr J.G. // Polycycl. Arorn.Compounds. 1994. - Vol. 6. - P. 229-239.

124. Limphocyte subpopulations in the blood of women with HVP 16 positive and negative cervical cancer / A. Frankowski, K. Wictorowicz, W. Kedria e et al. // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18, №5. - P. 394-396.

125. Ostergard D.R. Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia / D.R. Ostergard // Obstet. Gynecol. 1980. - № 3. - P. 56-231.

126. Pfister H. Taxonomy and Evolutions of Papillomaviruses / H. Pfister, P.G. Fuchs // Intervirology. 1994. - №37. - P. 143-149.

127. Prevalece of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer

128. SCC) / F.X. Bosch, M.M. Manos, N. Munoz et al. // J. Natl. Cancer Inst. -1995. Vol. 87, №11. - P. 796-802.

129. Prevelence of human papillomavirus DNA in cervical tissue. Retrospective analisis of 855 cervical biopsies / J. Backe, T. Roos, L. Mulfinger, J. Marttius // Arch. Gynecol. Obstet. 1997. - Vol. 259, № 2. - P. 69-77.

130. Risk factors for cervical cancer in Thainland: a case-control studi / S. Chichareon, R. Herreo, N. Munoz et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. -Vol. 7, №90(1).-P. 50-57.

131. Role of parity and human papillomavirus in cervicalcancer: the IARC multicentric case-control study / N. Munoz et al. // Lancet. 2002. -Vol. 359.-P. 1093-1101.

132. Reid R. Biology and colposcopic features of human papillomavirus-associated cervical disease / R. Reid // Obstet. Gynecol. North. Am. 1993.-Vol. 20.-№ l.-P. 123-151.

133. Serum levels of soluble tumor-necrosis-factor receptors in patients with benign and malignant HHV-associatiated anogenital lisions / M. Malejczyk et al. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 73, №1. - P. 16-19.

134. Seropositivies to human papillomavirus types 16, 18 or 33 capsicidis and to Chlamidia trachomatis are markets of sexual behavier / J. Dillner, I. Kallings, C. Brihmer et al. // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173, № 6. -P. 1394-1398.

135. Sero-epidemiological study of the relationship between transmitted agents and cervical cancer in Honduras / A. Ferrera, M.F. Bay, P. Herdrink et al. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 73, № 6. - P. 781-785.

136. Schiffman, M.N. The epidemiology of cervical carcinogenesis / M.N. Schiffman, L.A. Brinton//Cancer. 1995. - Vol. 76. - P. 1888-1901.

137. Sheets E.E. Association between cervical neoplasia and apoptosis as detected by in citu nuclear tabeling / E.E. Sheets, C.P. Crum, J. Yeh // Gynecol. Oncol. 1996.-Vol. 63, №1.-P. 94-100.

138. Shoji, Y. Correlation of apoptosis with humor cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma // Y. Shoji, M. Saegusa, Y. Takano // J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 49, №2. - P. 134-138.

139. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intraepitethelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection / L. Kjellderg et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82. -P. 1332-1338.

140. Smith, E.M. The frequency of human papillomavirus detection in postmenopausal women replacement therapy / E.M. Smith, S.R. Jonson // Gynec. Oncol. 1997. - Vol. 65, № 3. - P. 441-446.

141. Strategies for global control of cervical cancer / J. Ponten, H.O. Adami et al. // Ibid. 1995. - Vol. 60, № 1. - P. 1-26.

142. Toledo-Cuevas, E.M. La proteina P53 y los oncogenes de papillomavirus humanos en la carcinogenenesis del cuello uterino / E.M. Toledo-Cuevas, A. Garcia-Carranca // Revista de investigation Clinica. 1996. -Vol. 48, № l.-P. 59-68.

143. Treds in mortality from cervical cancer in the Nordic contries: association with organized screening programmes / E. Laara, N.E. Day, M. Hakama et al. // Lancet. 1987. - Vol. 1, № 8544. - P. 1247-1249.

144. Viral coinfections in human papillomavirus-associated anogenital lesions according to the serostatus for the human immunodeficiency virus / C. Bernard, C. Mougin, L. Madoz et al. // Int. Cancer. 1992. - Vol. 52. - P. 731735.

145. Wu R. Different susceptibility of cervical keratinocytes containing human pappilomavirus to cell-mediated citotoxicity / R. Wu, N. Coleman, M. Stanley // Chin. Med. J. (Engl). 1996. - Vol. 109, №11.- P. 854-858.

146. Yager J.D. Molecular mechanisms of oestrogen cacrcinogenesis / J.D. Yager, J.G. Liehr // Am. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. - Vol. 36. - P. 203-232.

147. Zur Hausen H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix / H. Zur Hausen // Cancer. 1994. - Vol. 343. - P. 955-957.