Сравнительные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза группы высокого риска у детей по протоколам МБ-2002 И МБ-2008 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Литвинов Дмитрий Витальевич

• Литвинов Дмитрий Витальевич
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Литвинов Дмитрий Витальевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Острый лимфобластный лейкоз: эпидемиология, патогенез

1.2 Диагностика острого лимфобластного лейкоза, клинические и лабораторные признаки заболевания

1.3 Определение группы риска рецидива острого лимфобластного лейкоза

1.4 Лечение острого лимфобластного лейкоза

1.4.1 Основные принципы и этапы лечения острого лимфобластного лейкоза

1.4.2 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе

1.4.3 Новые препараты и методы лечения острого лимфобластного лейкоза

1.4.4 Лечение поражения центральной нервной системы и других (внекостномозговых) локализаций

1.4.5 Лечение рецидивов острого лимфобластного лейкоза

1.4.6 Сопроводительное лечение и катамнез

1.5 Оценка эффективности лечения острого лимфобластного лейкоза разными исследовательскими группами

1.6 Прогноз течения и исходов острого лимфобластного лейкоза

1.6.1 Основные принципы оценки прогноза

1.6.2 Ответ на лечение кортикостероидами

1.6.3 Изменения в периферический крови и костном мозге в процессе лечения, минимальная остаточная болезнь

1.6.4 Поражения других (внекостномозговых) локализаций

1.7 Рецидивы острого лимфобластного лейкоза

1.8 Генетические факторы и прогноз течения и исходов острого лимфобластного лейкоза у детей

1.8.1 Влияние генетических факторов на эффективность лечения, метаболизм и токсичность препаратов

1.9 Особенности течения, лечения и исходов заболевания у больных острым лимфобластным лейкозом из группы высокого риска

1.9.1 Лечение пациентов группы высокого риска и его исходы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии отбора пациентов в исследования МБ-2002 и МБ-2008 и процедура сбора данных. Клиники-участницы

2.2 Инициальное обследование пациентов

2.3 Разделение больных на группы риска

2.4 Критерии оценки ответа на терапию и определение событий

2.5 Описание концепции исследуемых протоколов и терапевтических планов

2.6 Описание терапевтических элементов

2.6.1 Протокол лечения МБ-2002

2.6.2 Протокол лечения МБ-2008

2.6.3 Отличия в схемах химиотерапевтического лечения пациентов группы высокого риска в протоколах МБ-2002 и МБ-2008

2.7 Формирование групп больных для проведения статистического анализа

2.8 Характеристика пациентов сравниваемых групп

2.8.1 Характеристика пациентов группы высокого риска протокола МБ-2002

2.8.2 Характеристика пациентов группы высокого риска протокола МБ-2008

2.8.3 Характеристика пациентов группы промежуточного риска протокола МБ-2002, имевших инициальный лейкоцитоз >100 х 109/л и В-линейный иммунофенотип, достигших ремиссии на 36 день индукции

2.8.4 Характеристика пациентов группы высокого риска протокола МБ-2008, имевших инициальный лейкоцитоз > 100 х 109/л и В-линейный иммунофенотип, достигших ремиссии на 36 день индукции

2.9 Статистический анализ и определение событий

Глава 3. ОБЩИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНЕНИЯ ТЕРАПИИ ГРУППЫ

ВЫСОКОГО РИСКА ПО ПРОТОКОЛАМ МБ-2002 И МБ-2008 И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНЕНИЯ ТЕРАПИИ ПОДГРУПП БОЛЬНЫХ, ФОРМИРУЮЩИХ ГРУППУ ВЫСОКОГО РИСКА ПО ПРОТОКОЛАМ МБ-2002 И МБ-2008 И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Анализ результатов терапии пациентов группы высокого риска протокола МБ-2002

4.2 Анализ результатов терапии пациентов группы высокого риска протокола МБ-2008

4.3 Сравнительный анализ результатов терапии пациентов отдельных подгрупп, формирующих группу высокого риска изучаемых протоколов

4.3.1 Анализ результатов терапии пациентов группы промежуточного риска протокола МБ-2002, имевших инициальный лейкоцитоз > 100 х 109/л и В-линейный иммунофенотип, достигших ремиссии на 36 день индукции

4.3.2 Анализ результатов терапии пациентов группы высокого риска протокола МБ-2008, имевших инициальный лейкоцитоз > 100 х 109/л и В-линейный иммунофенотип, достигших ремиссии на 36 день индукции

4.3.3 ОЛЛ с транслокацией (9;22)

4.3.4 ОЛЛ с транслокацией (4;11)

4.3.5 Пациенты с ОЛЛ, не достигшие ремиссии на 36 день индукции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза группы высокого риска у детей по протоколам МБ-2002 И МБ-2008»

ВВЕДЕНИЕ

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у детей, характеризующееся поражением клеток-предшественников иммунной системы и до середины XX века бывшее абсолютно фатальным [33; 44; 63; 114; 284]. Начиная с 90-х годов прошлого столетия эффективность лечения ОЛЛ резко увеличилась. При современной постановке диагноза с учетом генетических факторов и проведения риск-адаптированной терапии, около 90% детей с ОЛЛ живут 5 и более лет [2; 64; 65; 66; 83; 139; 147; 243; 284; 289].

Такой прогресс стал возможным благодаря проведению мультицентровых проспективных исследований [295; 296]. В каждой последующей версии лечебных протоколов всех исследовательских групп учитывается все большее количество прогностических признаков, основными из которых являются: 1) специфические генетические аномалии, отражающие «биологию» опухолевых клеток и зачастую дающие ключ к целенаправленной терапии, как например в случае наличия Филадельфийской хромосомы; 2) иммунологический вариант лейкозных клеток (наличие маркеров Т- или В-линии дифференцировки бластов); 3) показатели, отражающие инициальную «массу» опухоли - лейкоцитоз крови (варианты с инициальным лейкоцитозом более 30-50 х 109/л имеют худший прогноз), экстрамедулярное поражение в виде увеличения лимфоузлов средостения и селезенки, признаки специфического поражения других, нелимфоидных органов пациента, в первую очередь - ЦНС); 4) показатели, характеризующие ранний ответ на проводимое лечение («кинетику» ответа), оцениваемый по скорости достижения цитологической ремиссии и уровню «минимального резидуального клона» бластных клеток [24; 27; 84; 92; 104; 107; 114; 130; 138; 148; 205; 241; 274; 287; 330; 379]. Прогностическое значение имеют также такие характеристики пациентов, как возраст (более неблагоприятное течение ОЛЛ у детей до 1 года и подростков), пол (для некоторых подгрупп пациентов), сопутствующие заболевания и состояния

(например, синдром Дауна, показатели нутритивного статуса) [31; 39; 80; 126; 164; 199; 206; 224; 280; 284; 321; 372].

Для оптимизации лечебных воздействий основным критерием является разделение больных на группы риска: 1) стандартного, 2) промежуточного и 3) высокого риска (в последнее время некоторые авторы стали также выделять группу «очень высокого» риска, в которую попадают рефрактерные к терапии первой и второй линии пациенты) [33; 74; 110; 137; 147; 150; 162; 199; 240; 241; 253; 284; 329].

Лечение пациентов группы высокого риска (ГВР) является одной из наиболее сложных проблем детской гематологии/онкологии, показатели выживаемости у данной подгруппы составляют пока всего 50-70% [11; 17; 26; 34; 37; 40; 41; 50; 62; 67; 77; 79; 97; 111; 112; 149; 153; 190; 199; 202; 208; 216; 275; 284; 299; 309; 322; 332; 338; 380; 384]. К критериям высокого риска, используемым большинством научных групп по изучению ОЛЛ, относятся:

• Наличие конкретных генетических аномалий, ассоциированных с плохим прогнозом, таких как транслокация 1;(9;22) с наличием транскрипта химерного гена БСК/ЛВЬ; транслокация 1(4;11) с наличием транскрипта химерного гена МЬЬ/ЛБ4, иногда - других аномалий 1Ц23 региона, гиподиплоидии и др. [17; 25; 103; 114; 161; 188; 229; 284; 287];

• Отсутствие цитоморфологической ремиссии - уровень бластов в костном мозге > 5% после окончания индукционной терапии (обычно, на 5-6 неделе) или сохраняющаяся значительная экстрамедуллярная «масса» опухоли (например, регрессия лимфоузлов средостения менее, чем на 70% от инициальных размеров) или отсутствие санации ликвора (признаки принадлежности к ГВР, описанные одними из первых) [112; 149; 273; 284; 332].

• Неудовлетворительный ответ на циторедуктивную фазу лечения в течение первой недели кортикостероидов и одного интратекального введения химиопрепаратов. Большинство исследовательских групп считает такой плохой ответ (сохранение числа бластов в крови >1000 клеток/мкл) маркером резистентности опухоли к стандартной терапии и предполагают необходимость

ранней интенсификации лечения с переводом в группу высокого риска [112; 245; 284; 355].

В последние годы в качестве одного из основных интегральных независимых критериев принадлежности к ГВР большинством исследователей используется уровень «минимальной остаточной болезни» (МОБ) в определенных «точках» протокола, отражающий кинетику ответа. При обнаружении высокого уровня этого показателя молекулярно-генетическими и/или цитофлуориметрическими методами, также целесообразна интенсификация терапии с последующим проведением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [13; 55; 57; 60; 84; 86; 92; 94; 105; 121; 131; 132; 158; 180; 181; 199; 257; 272; 282; 284; 286; 292; 300; 315; 331; 341; 357; 374; 379].

В комплексном лечении пациентов с ОЛЛ исторически используется один и тот же ограниченный набор препаратов - различные кортикостероиды, метотрексат, 6-меркаптопурин, винкристин, Ь-аспаргиназа, антрациклины [27; 54; 63; 65; 74; 284]. Интенсификация терапии достигается использованием вариабельного количества интенсивных и коротких блоков полихимиотерапии (ПХТ), включающих в себя высокие дозы химиопрепаратов. Состав этих блоков уже также является традиционным и практически неизменным в течение нескольких десятилетий, мало отличаясь в протоколах разных исследовательских групп.

Важным компонентом лечения пациентов ГВР давно стала ТГСК, механизм действия которой основан на сочетании мегадозовой химиотерапии и тотального облучения тела с иммунотерапевтическим воздействием клеток донора [1; 13; 26; 49; 59; 68; 77-79; 82; 284; 298].

В последние годы применяют и ряд новых препаратов, основными из которых являются ингибиторы тирозинкиназы, специфически применяемые при ОЛЛ с обнаружением БСК/ДВЬ транскрипта, новые антиметаболиты при Т- и В-клеточных резистентных формах ОЛЛ, моноклональные антитела против некоторых рецепторов, экспрессирующихся на бластных клетках и иммунокомпетентные клетки со специфической противоопухолевой активностью,

что позволяет надеяться на повышение эффективности терапии больных ГВР [3; 6; 12; 34; 41; 42; 43; 62; 67; 95; 108; 109; 115; 123; 124; 135; 144; 146; 156; 179; 191; 196; 202; 204; 207; 208; 216; 219; 222; 227; 275; 279; 283; 290; 302; 307; 350; 359; 361; 392].

Поскольку группы таких пациентов обычно малы, исследования в этой области продолжаются. Важными являются тщательная оценка и анализ результатов терапии ГВР в мультицентровых проспективных рандомизированных исследованиях, к которым относятся проводимые в России и ряде стран СНГ исследования протокольной группы «Москва-Берлин».

Цель исследования

Оптимизация лечения детей с ОЛЛ в группе высокого риска на основе сравнения эффективности использования риск-адаптированных программ терапии по протоколам МБ-2002 и МБ-2008.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и отдаленные результаты лечения детей с ОЛЛ ГВР по протоколам МБ-2002 и МБ-2008, в зависимости от инициальных клинико-лабораторных данных, наличия транслокаций 1(9;22) и 1(4;11) и ответа на лечение на 8, 15 и 36 дни индукционной терапии.

2. Провести сравнительный анализ эффективности лечения ОЛЛ по протоколам МБ-2002 и МБ-2008 в ГВР по каждому критерию риска и лечебным опциям (использование ПЭГ-аспарагиназы в начале индукции, ответ на лечение в ходе индукции, сравнительная оценка различных блоков ПХТ и ТГСК во второй линии лечения при резистентном течении заболевания).

3. Оценить эффективность лечения по изучаемым протоколам больных с ОЛЛ из В-клеток-предшественников с инициальным лейкоцитозом >100 х 109/л в

зависимости от примененной схемы терапии и уровня компетенции клиник, участвующих в многоцентровых исследованиях «Москва-Берлин».

4. Определить прогностическое значение различных показателей, характеризующих эффективность лечения, с использованием многофакторного анализа и значений выживаемости.

5. Разработать и внедрить в практику алгоритм принятия решений и оптимальных лечебных опций у детей, больных ОЛЛ ГВР.

Научная новизна

Впервые проведено сравнение эффективности лечения детей, больных ОЛЛ ГВР, по протоколам МБ-2002 и МБ-2008. Установлено, что эффективность лечения по протоколу МБ-2008 выше, за счет применения ПЭГ-аспарагиназы в индукционной фазе, более частого проведения ТГСК и изменения состава блоков интенсивной ПХТ, что отразилось на улучшении общей выживаемости (ОВ).

Впервые показано, что эффективность лечения пациентов подгрупп ОЛЛ с 1(9;22), а также - не ответивших на лечение в фазу индукции, существенно выше при использовании протокола МБ-2008, чем МБ-2002.

Впервые установлено, что эффективность лечения пациентов, носителей транслокации 1(9;22), может быть существенно увеличена при беспрерывном применении иматиниба, даже без использования высокодозных блоков ПХТ.

Впервые установлено, что существенное значение в эффективности лечения пациентов группы высокого риска по протоколам МБ-2002 и МБ-2008 имеет уровень компетенции и «мощность» клиники лечения.

Практическая значимость

У детей с ОЛЛ ГВР, раннее включение в состав фазы индукции ремиссии ПЭГ-аспарагиназы, использование трансплантации ГСК после достижения у этой группы больных первой ремиссии, а при ОЛЛ с носительством транслокации

1;(9;22), использование режима непрерывного приема иматиниба - обеспечивают более высокую эффективность терапии, оцениваемой по частоте рецидивов и числу случаев полной продолжительной ремиссии, а также - общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ).

Основными показателями, которые необходимо учитывать у детей, больных ОЛЛ для решения вопроса о необходимой и достаточной интенсивности терапии, являются возраст, пол, иммунофенотип ОЛЛ, инициальный лейкоцитоз, «ответ» на 8, 15, 36 день, наличие 1(9;22), поскольку эти показатели имеют существенное прогностическое значение.

Перевод пациентов с ОЛЛ ГВР в крупные центры, имеющие наибольший опыт и компетенции ведения подобных больных, будет способствовать улучшению их общей и бессобытийной выживаемости, снижению частоты рецидивов и летальности, обусловленной терапией.

Положения, выносимые на защиту

1. Общие результаты терапии пациентов ГВР по протоколам МБ-2002 и МБ-2008 в целом сопоставимы, при этом достигнуто улучшение показателей ОВ на протоколе МБ-2008 за счет проведенной оптимизации лечения с использованием ПЭГ-аспарагиназы в фазе индукции, увеличением интенсивности блоков химиотерапии и более частым применением ТГСК.

2. Определение инициальной «массы опухоли» и оценка «ответа» на 8, 15 и 36 дни индукции являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения по обоим протоколам.

3. Увеличение интенсивности лечения у больных ОЛЛ с инициальным лейкоцитозом 100 х 109/л и более и В-линейным иммунофенотипом, достигших клинико-лабораторной ремиссии на 36 день индукции, в рамках мультицентрового исследования не показало преимуществ в выживаемости.

4. Терапия средней интенсивности по режиму для группы промежуточного риска с параллельным постоянным приемом иматиниба у больных с 1(9;22) ОЛЛ

является лучшей альтернативой высокодозной ПХТ с прерывистым использованием препарата.

5. Результаты терапии пациентов с t(4;11) ОЛЛ на протоколе МБ-2008 не лучше, чем на протоколе МБ-2002 и требуют изменения стратегии лечения.

6. Результаты терапии пациентов ОЛЛ очень высокого риска (не достигших ремиссии на 36 день индукции) на протоколе МБ-2008 сопоставимы с результатами МБ-2002 и не были улучшены применением новых блоков ПХТ с использованием неларабина. Увеличение ОВ и БСВ дает только проведение ТГСК.

7. Результаты терапии отдельных подгрупп пациентов ГВР указывают на необходимость проведения терапии у этих пациентов только в наиболее крупных центрах с максимальным опытом и набором компетенций для ведения подобных больных и своевременного выполнения ТГСК в первой ремиссии.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием в качестве источника базы данных проспективного мультицентрового исследования с тотальной регистрацией всех больных и регулярным обновлением событий. Это привело к формированию большой репрезентативной выборки, достаточной для проведения выбранных методов статистического анализа. Материалы и основные положения диссертации были неоднократно доложены и обсуждались в рамках ежегодных протокольных совещаний мультицентровой группы «Москва-Берлин» в Москве в 2012-2019 гг.; на 42-м Конгрессе Международного общества детской онкологии (International Society of Paediatric Oncology - SIOP (Бостон, США, 21-24 октября 2010г.); 44-м Конгрессе Международного общества детской онкологии (International Society of Paediatric Oncology - SIOP (Лондон, Великобритания, 5-10 октября 2012г.); 15-й Международной конференции «Острые лейкемии» (Acute Leukemias XV. Biology and Treatment Strategies, Мюнхен, Германия 22-25 февраля

2015 г.); 42-м ежегодном Конгрессе Европейского общества по трансплантации костного мозга (European Society for Bone Marrow Transplantation - EBMT (Валенсия, Испания, 03-06 апреля 2016 г.); 43-м ежегодном Конгрессе Европейского общества по трансплантации костного мозга (European Society for Bone Marrow Transplantation - EBMT (Марсель, Франция, 26-29 марта 2017 г.); 60-м ежегодном Конгрессе Американского общества гематологии (American Society of Hematology - ASH, Сан Диего, США, 01-04 декабря 2018 г.); 46-м Виртуальном Конгрессе Европейского общества по трансплантации костного мозга (European Society for Bone Marrow Transplantation - EBMT (29 августа - 01 сентября 2020 г.); 47-м Виртуальном Конгрессе Европейского общества по трансплантации костного мозга (European Society for Bone Marrow Transplantation - EBMT (14 - 17 марта 2021 г.); 63-м ежегодном Конгрессе Американского общества гематологии (American Society of Hematology - ASH, Атланта, США, 11-14 декабря 2021 г.); а также в рамках научного конгресса, посвященного юбилею Центра в 2021 году - «Детская онкология, гематология и иммунология XXI века: от науки к практике», Москва 2729 мая 2021 г.

Диссертация апробирована в ходе научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ) 02.02.2023 г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования и практические рекомендации, выработанные на её основе, используются в работе следующих отделений: онкогематологии (заведующая - д.м.н. Н.В.Мякова), гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии (заведующий - к.м.н. Д.В.Литвинов), боксированного отделения детской гематологии/онкологии (заведующая - к.м.н. Л.А.Хачатрян), детской

гематологии/онкологии (заведующий - д.м.н. А.А.Масчан), трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №1 (заведующая - к.м.н. Л.Н.Шелихова), трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №2 (заведующий - д.м.н. Д.Н.Балашов), стационара кратковременного лечения (заведующий стационаром -к.м.н. А.В.Пшонкин); лабораторий: цитогенетики и молекулярной генетики (заведующая - к.м.н. Ю.В.Ольшанская), молекулярной биологии (заведующая -к.м.н. Е.В.Райкина), клинико-диагностической лаборатории (заведующая - к.м.н. С.А.Плясунова) ФГБУ «НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, в работе региональных центров и отделений детской гематологии/онкологии, входящих в состав мультицентровой группы «Москва-Берлин».

По результатам исследования опубликовано 37 научных печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных в перечне ВАК - 20.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно выполнил выгрузку всех имевшихся в реляционных базах обоих протоколов данных в разработанную им обезличенную научную базу в программе Microsoft Excel 2010, содержавшую 67 регистрационных полей, сформировал цели и задачи исследования, выполнил анализ данных литературы, провел статистическую обработку и анализ полученных результатов. Кроме того, значительная часть пациентов, проходивших лечение в двух отделениях, входивших в исследования, находилась под непосредственной курацией автора.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, 4 главы, заключение, выводы и практические рекомендации. Объем работы составляет 312 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 53 таблицами, 55 рисунками. Библиографичекие указатели содержат 399 источников литературы, в том числе 95 отечественных и 304 иностранных.

Работа выполнена в Институте онкологии, радиологии и ядерной медицины (директор - д.м.н., профессор А.И.Карачунский) ФГБУ «НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ (Генеральный директор - д.м.н., професор Г.А.Новичкова) на материале базы данных Кооперативной группы «Москва-Берлин» по исследованию ОЛЛ у детей (руководитель протокола и главный исследователь - д.м.н., профессор А.И.Карачунский; соруководитель протокола -д.м.н. Ю.В.Румянцева; научные консультанты - академик РАН, профессор А.Г.Румянцев, профессор Гюнтер Хенце).

Законные представители всех пациентов, включенных в исследование, подписывали информированное добровольное согласие с обязательным разрешением на обработку персональных данных в научных целях.

Соответствие исследования паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научных специальностей: 3.1.6. Онкология, лучевая терапия (пункты 2, 5, 6, 10); 3.1.28. Гематология и переливание крови (пункты 4, 6, 8, 13). Диссертация посвящена изучению взаимосвязи инициальных клинико-лабораторных показателей, факторов риска и результатов терапии педиатрических пациентов группы высокого риска острого лимфобластного лейкоза, лечившихся по программам МБ-2002 и МБ-2008, а также выявлению наиболее значимых закономерностей, влияющих на прогноз выздоровления.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Острый лимфобластный лейкоз: эпидемиология, патогенез.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - наиболее частое злокачественное новообразование у детей и подростков (~ 25-30%). Заболеваемость ОЛЛ в этой возрастной группе может варьировать от 10 до 40/100 тыс. населения [33; 44; 74; 284].

В настоящий момент накапливается все больше данных о наличии генетически обусловленных предрасполагающих факторах развития, по-меньшей мере, некоторых случаев ОЛЛ у детей. Зачастую, именно такие случаи носят рефрактерный характер [122; 176; 177; 178; 194; 195; 197; 220; 325].

Это заболевание чаще развивается у мальчиков, чем у девочек (соотношение

I,3-1,5:1,0), и практически в любом возрасте, однако чаще всего у детей 3-6 лет [203; 284].

Имеются данные о том, что развитие и течение ОЛЛ отличаются у представителей разных рас. Так, по сводным данным, которые приводят С-Н. Рш и соавт. (2003), среди лиц белой расы, больных ранним В-клеточным вариантом ОЛЛ было 53,7%, а черной - 39,0%, пре-В вариантом - 24,9% и 24,0%, переходным преВ вариантом - 4,0% и 3,2%, зрелым В-клеточным - 2,0% и 2,0%, Т-клеточным -15,4% и 31,8% соответственно. Индекс ДНК >1,16 определялся у 22,1% детей белой и 8,3% черной расы, гиподиплоидный кариотип у 4,9% и 6,0% соответственно, псевдодиплоидный у 37,0% и 40,3%, гипердиплоидный у 14,8% и 17,9%, варианты с количеством хромосом >50 у 29,0% и 16,4%, ОЛЛ с «нормальным кариотипом» у 13,7% и 18,9%. Генотип с транслокацией (1;19)/Е2А-РВХ1 определялся в 2,9% и

II,0%, транслокацией (9;22) ^34^11)/ВСК-АВЬ1 в 2,4% и 5,9%, 1(4;11)ДО^23)/КМТ2А-АЕЕ1 в 3,0% и 1,5%, 1(12;21)(р13д22)/ ЕТУ6-ЯШХ1 в 18,9% и 13,2% случаев соответственно [293].

Эти данные, а также результаты других исследований, свидетельствуют о том, что у представителей черной расы чаще определяется ряд неблагоприятных

характеристик ОЛЛ: Т-клеточный фенотип, ранний пре-В-фенотип, ДНК индекс < 1,16, гипердиплоидия (> 50 хромосом), транслокация (1; 19), что влияет на прогноз [261; 264; 284; 293].

Необходимо подчеркнуть, что биологическая классификация ОЛЛ претерпела значительные изменения - начиная с морфологической, затем -иммунологической (разделение на Т- и В-клеточные формы с разными подтипами) и, наконец, наиболее современной, учитывающей генетические факторы. В основе клинической классификации с самого начала использования программной терапии лежала стратификация (разделение) на группы риска (подробнее речь об этом пойдет ниже) [27; 36; 63; 203; 284].

С помощью различных методов (анализ полиморфизма ДНК, генетических рекомбинаций, кариотипов клеток и др.) установлено, что лейкемические клетки имеют клональное происхождение [14; 114; 194; 201; 234; 291].

Развитие ОЛЛ (в т.ч. у детей) это многоступенчатый процесс. Показано, что пре-лейкемические клоны могут находиться в «дремлющем» состоянии много лет перед активацией [177; 178; 291]. Этот процесс связан с чередой случайных и взаимосвязанных генетических событий и эпигенетических влияний, приводящих к нарушениям пролиферации и дифференцировки клеток с селекцией наиболее устойчивых к внешним влияниям клонов. В большинстве случаев (до 80-90%) клетками-мишенями, в которых происходят генетические изменения, являются клетки-предшественники незрелых В-лимфоцитов, а в 10-20% - клетки-предшественники Т-лимфоцитов. В некоторых случаях лейкоз может быть смешанным - лейкозные клетки могут иметь маркеры и Т- и В-лимфоцитов [112; 114; 138; 179; 201; 247; 284; 291; 301; 354; 371].

Предрасполагающие к развитию ОЛЛ генетические факторы у детей удается обнаружить приблизительно в 5% случаев - выявляются определенные генетические нарушения, например, транслокации тяжелых цепей иммуноглобулинов, мутации в системах генов, ответственных за регуляцию клеточного цикла и апоптоза (например, 1ДК2), усиление экспрессии генов рецепторов цитокинов (СКЬБ2 и др.). Однако, известны ситуации, когда значение

таких факторов существенно выше - например, при синдроме Дауна риск развития ОЛЛ увеличивается в 20 раз [122; 197; 215; 242; 291; 386; 398].

Трансформация гемопоэтических клеток в лейкозные происходит в связи с нарушениями контроля нормальной пролиферации, блока дифференциации, устойчивости к апоптотическим сигналам и усиления самообновления. Возникновение и поддержание клонов лейкозных клеток зависит от особенностей генетических аберраций. Отмечена сильная корреляция между первичными хромосомными аномалиями и «спектром» вторичных мутаций (в том числе «сочетанных»), определяющих субтип ОЛЛ [138; 177; 197; 203; 256; 291; 337].

К настоящему времени описаны многочисленные генетические повреждения, которые лежат в основе патогенеза ОЛЛ, включая нарушения экспрессии белков - продукции онкопротеинов, транслокации, нарушения транскрипции [142; 161; 184; 214; 244; 262; 295; 383].

Имеются некоторые данные о том, что «пусковым фактором» в опухолевой трансформации (внутриутробно) может быть и инфекция [177], однако это далеко не бесспорно [200].

Следует подчеркнуть, что экзогенные (не влияющие на генотип лимфоидных клеток) факторы практически не играют роли в патогенезе ОЛЛ [110; 284].

1.2 Диагностика острого лимфобластного лейкоза, клинические и лабораторные признаки заболевания

Экспансия лейкозных клеток в костном мозге приводит к замещению нормальных клеточных элементов опухолевыми. Клиническая симптоматика зависит от степени такого замещения и выхода клеток опухоли в периферическую кровь с миграцией в лимфатические узлы (в том числе средостения), печень, селезенку, ЦНС и др. [138; 284].

Диагностика ОЛЛ первоначально основана на обнаружении более 25% бластных клеток в костном мозге. Бластные клетки также могут в вариабельных количествах обнаруживаться в крови [107; 138; 284].

Дифференциальная диагностика проводится чаще всего [33]:

• С инфекциями, прежде всего, вирусной (инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирус, парвовирус В19, аденовирус), а также бактериальной (токсоплазмоз) этиологии;

• С другими новообразованиями в костном мозге (острый миелобластный лейкоз, лимфомы, миелодисплазии);

• Метастатическими поражениями костного мозга при солидных опухолях (нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга);

• Аутоиммунными и ревматологическими заболеваниями (апластические анемии, ревматоидный артрит, системная красная волчанка).

Основные мероприятия для диагностики ОЛЛ [33; 284]:

• Исследование периферической крови (в первую очередь цитологический анализ лейкоцитов) и выявление тромбоцитопении.

• Пункция и забор костного мозга для цитологического, цитохимического, иммунологического и молекулярно-генетического исследований.

• Рентгенологическое (в том числе - КТ) исследование органов грудной клетки (в первую очередь для выявления изменений в средостении).

• Спинномозговая пункция - получение материала для цитологического исследования.

• УЗИ органов брюшной полости, в первую очередь, для изучения печени и селезенки (а также мезентериальных лимфатических узлов и др.).

• Разумеется, необходимым является изучение анамнеза, клинической симптоматики, осмотр больного (неврологическая симптоматика, симптомы инфекции, определение размеров печени и селезенки и др.).

Основными клиническими симптомами ОЛЛ являются:

• Лихорадка (50-60% пациентов), эта симптоматика может исчезнуть через 3-е суток после начала индукционной терапии [284].

• Тромбоцитопения, кровотечение и кровоизлияния, анемия, гранулоцитопения, которая чревата инфекционными осложнениями; иногда эозинофилия - она может быть связана с клоном лейкозных клеток, но может определяться и аллергической реакцией, например, на применяемые лекарства; ожирение и летаргия могут быть проявлениями анемии или ЦНС поражения [107; 152; 206; 223].

• Примерно у трети детей может обнаруживаться снижение двигательной активности, хромота, боли в костях, артралгия, чаще всего это связано с лейкемической инфильтрацией лейкозных клеток в костно-мозговые полости. При рентгенологическом исследовании может обнаруживаться компрессия позвоночника, периостальная реакция, остеопороз и др. [211; 260; 270].

• Редкими симптомами могут быть головная боль, рвота, респираторный дистресс, олиго- или анурия при наличии СОЛ [284].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Литвинов Дмитрий Витальевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алейникова О.В., Янушкевич П.Г., Прудников Д.В., Марейко Ю.Е., Кирсанова Н.П., Алексейчик А.В., Мишкова О.А., Быданов О.И., Минаковская Н.В. «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах у детей, подростков и молодых взрослых в Республике Беларусь». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020. Т. 19. No 2. С. 62-70.

2. Алескерова Г.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В., Валиев Т.Т., Курдюков Б.В., Батманова Н.А., Менткевич Г.Л. «Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002. Дискуссионный клуб». Онкопедиатрия. 2016. Т. 3. No 4. С. 302-308.

3. Афанасьев Б.В. «Клеточная и фармакологическая иммунотерапия онкологических заболеваний». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. Т. 6. No S1. С. 155.

4. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л., Паина О.В., Боровкова А.С., Кузьмич Е.В., Быкова Т.А., Деев Р.В., Исаев А.А. «Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016. Т. 3. No 3. С. 3036.

5. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Цисская К.О., Белогурова М.Б., Менткевич Н.Г., Янкелевич Н.Я., Долгополов И.С., Усс Л.А., Миланович Н.Ф., Алейникова О.В., Крыжановский О.И., Скоробогатова Е.В., Масчан А.А., Румянцев А.Г. «Результаты трансплантации гемопоэтических предшественников у детей в России и Белоруссии по данным отчета рабочей группы по трансплантации у детей». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1997. Т. 76. No 4. С. 3.

6. Батманова Н.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В., Гривцова Л.Ю., Серебрякова И.Н., Менткевич Г.Л. «Бортезомиб в программной терапии рецидивов и рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей». Клиническая

онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017. Т. 10. No 3. С. 381-389.

7. Безнос О.А., Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Тупицын Н.Н. «Диагностика минимальной остаточной болезни при острых лимфобластных лейкозах у детей». Иммунология гемопоэза. 2018. Т. 16. No 1. С. 6-61.

8. Безнос О.А., Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Шервашидзе М.А., Серебрякова И.Н., Баранова О.Ю., Османов Е.А., Тупицын Н.Н. «Определение минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов Euroflow». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017. Т. 10. No 2. С. 158-168.

9. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Ивановская М.Б., Гарбузова И. А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Лагойко С., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И. «Сравнительный анализ режимов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза BFM-90M, MB-91 и РЕСО-92 в Москве и Санкт-Петербурге». Онкогематология. 2009. Т. 4. No 4. С. 12-21.

10. Бойченко Э.Г., Попов А.М., Макарова Т.А., Дохина Н.Н., Гарбузова И.А., Макарова О.В., Аракаев О.Р., Фечина Л.Г., Карачунский А.И. «Острый лимфобластный лейкоз из ранних предшественников Т-клеток». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015. Т. 14. No 1. С. 38-45.

11. Бондаренко С.Н., Масчан А.А., Шелехова Т.В., Доронин В.А., Мякова Н.В., Моисеев И.С., Дарская Е.И., Самородова И.А., Смирнова А.Г., Паина О.В., Быкова Т.А., Бабенко Е.В., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Эффективность и токсичность блинатумомаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острого лимфобластного лейкоза». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017. Т. 10. No 4. С. 528-529.

12. Бондаренко С.Н., Паровичникова Е.Н., Масчан А.А., Баранова О.Ю., Шелехова Т.В., Доронин В.А., Мельниченко В.Я., Капланов К.Д., Успенская О.С., Соколов А.Н., Мякова Н.В., Моисеев И.С., Маркова И.В., Дарская Е.И., Смирнова А.Г., Быкова Т.А., Аюбова Б.И., Самородова И.А., Бабенко Е.В., Бархатов И.М. и др. «Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2019. Т. 12. No 2. С. 145-53.

13. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Станчева Н.В., Вавилов В.Н., Гиндина Т.Л., Бабенко Е.В., Алянский А.Л., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Эффективность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе в зависимости от стадии заболевания». Гематология и трансфузиология. 2014. Т. 59. No 1-S1. С. 14.

14. Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. «Лейкемические стволовые клетки». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. Т. 4. No 3-4. С. 5-9.

15. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Латыпова М.В., Рябикова Е.С., Петрова И.А., Паина О.В., Дарская Е.И., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Сложность хромосомных нарушений у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов». Вестник гематологии. 2019. Т. 15. No 2. С. 27-28.

16. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Николаева Е.Н., Петрова И.А., Бондаренко С.Н., Алянский А. Л., Станчева Н. В., Слесарчук О. А., Аверьянова М. Ю., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Анализ хромосомных нарушений у детей и подростков с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015. Т. 8. No 4. С. 420-427.

17. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В., Боровкова А.С., Кожокарь П.В., Слесарчук О.А., Гудожникова Я.В., Дарская Е.И., Алянский А.Л., Бондаренко С.Н., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Острый лимфобластный

лейкоз с транслокацией t(4;11)(q21; q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017. Т. 10. No 3. С. 342-350.

18. Глуханюк Е.В., Илларионова О.И., Кашпор С.А., Плясунова С.А., Мякова Н.В., Масчан А.А., Попов А.М. «Изменение экспрессии CD19 опухолевыми клетками при применении блинатумомаба у детей с рецидивами и рефрактерным течением В-линейного острого лимфобластного лейкоза». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Т. 16. No 4. С. 21-26.

19. Горошкова М.Ю., Румянцева Ю.В., Алейникова О.В., Дудкин С.А., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Козлова О.Б., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Башарова Е.В., Тимофеева В.Н., Павлова Г.П., Злобина В.Д., Утробина О.А., Банщикова Е.С. и др. «Оптимизация терапии нативной E.Coli-аспарагиназой в протоколе ALL-MB 2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом стандартной группы риска». Онкогематология. 2008. Т. 3. No 3. С. 25-33.

20. Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Серебрякова И.Н., Тупицын Н.Н. «К дальнейшей стандартизации определения остаточных бластных клеток в костном мозге детей с В-линейными острыми лимфобластными лейкозами на 15-й день индукционной терапии». Иммунология гемопоэза. 2011. Т. 8. No 1. С. 35-54.

21. Дудкин С.А., Карачунский А.И., Варфоломеева С.Р., Злобина В.Д., Инюшкина Е.В., Кондратчик К.Л., Лаврухин Д.Б., Лебедев В.В., Литвинов Д.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Павлова Г.П., Парошин Г.М., Рогачева Е.Р., Стренева О.В., Сухачева М.В., Тимофеева В.Н., Тюкалова Н.Р., Чипсанова Н.Ф., Шамардина А.В. и др. «Острый лимфобластный лейкоз с факторами риска у детей: результаты лечения по данным мультицентрового исследования ALL-BFM-90M и ALL-MB-91». Вопросы

гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. Т. 3. No 3. С. 10-17.

22. Земцова Л.В., Зеркаленкова Е.А., Апрелова Е.В., Солдаткина О.И., Тимофеева Н.М., Новичкова Г.А., Масчан А.А., Масчан М.А., Ольшанская Ю.В. «Генетическая диагностика PICALM-MLLT10-положительных лейкозов у детей». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. Т. 6. No S1. С. 56.

23. Зеркаленкова Е.А., Лебедева С. А., Кашпор С. А., Солдаткина О.И., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Попов А.М., Ольшанская Ю.В. «Определение минимальной остаточной болезни при КМТ2А-ассоциированных острых лейкозах у детей». Исследования и практика в медицине. 2019. Т. 6. No S. С. 118.

24. Исаева Е.А., Жаринов В.С., Наседкина Т.В., Митяева О.Н., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Карачунский А.И., Заседателев А.С., Румянцев А.Г. «Хромосомные аберрации при остром лимфобластном лейкозе у детей». Детская онкология. 2004. No 3-4. С. 12-18.

25. Исаева Е.А., Жаринов В.С., Наседкина Т.В., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Тимаков А.М., Инюшкина Е.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. «Анализ хромосомных аберраций и их прогностическое значение при остром лимфобластном лейкозе у детей». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2. No 4. С. 59-66.

26. Казанцев И.В., Паина О.В., Станчева Н.В., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток как терапия спасения для пациентов с онкогематологическими заболеваниями группы высокого риска». Онкогематология. 2008. Т. 3. No 4. С. 47b-48.

27. Карачунский А.И. «Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей». Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева. Москва, 1999.

28. Карачунский А.И., Бурштейн Е.С., Варфоломеева С.Р., Дудкин С.А., Злобина В.Д., Лаврухин Д.Б., Лебедев В.В., Литвинов Д.В., Махортых Т.Ж., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Павлова Г.П., Самочатова Е.В., Стренёва О.В., Рогачева Е.Р., Тимаков А.М., Тимофеева В.Н., Тюкалова Н.Р., Чипсанова Н.Ф., Шамардина А.В. и др. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB-91 и ALL-BFM-90: результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. Т. 1. No 2. С. 24-29.

29. Карачунский А.И., Данелян С.О., Байдун Л.В., Зиненко Д.А., Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. «Опыт использования резервуара Ommaya в лечении рецидивирующей нейролейкемии». Гематология и трансфузиология. 1993. Т. 38. No 7. С. 44-47.

30. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Румянцева Ю.В., Тимаков А.М., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Дудкин С.А., Лебедев В.В., Варфоломеева С.Р., Тимофеева В.Н., Херольд Р., Штакельберг А., Хенце Г., Румянцев А.Г. «Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALL-BFM 90M: анализ эффективности и токсичности». Терапевтический архив. 2007. Т. 79. No 7. С. 19-26.

31. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хейнце Г. «Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1995. Т. 74. No 4. С. 138-140.

32. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Штакельберг А., Самочатова Е.В., Байдун Л.В., Хартманн Р. «Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты)». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1995. Т. 74. No 2. С. 10-16.

33. Карачунский А.И., Румянцева Ю.В., Румянцев А.Г. «Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: критическое использование

мирового опыта в России». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011. Т. 10. No 2. С. 15-31.

34. Карачунский А.И., Румянцева Ю.В., Фон Штакельберг А. «Анти-СБ19-моноклональные антитела при острой лимфобластной лейкемии у детей». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016. Т. 3. No 4. С. 6072.

35. Карачунский А.И., Штакельберг А., Мякова Н.В. «Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года». Гематология и трансфузиология. 1997. Т. 42. No 5. С. 14-18.

36. Кисляк Н.С., Ленская О.В., Румянцев А.Г. «Клинико-цитологические аспекты острых лейкозов у детей». Гематология и трансфузиология. 1985. Т. 30. No 3. С. 3-8.

37. Кожокарь П.В., Паина О.В., Боровкова А.С., Фролова А.С., Осипова А.А., Екушов К.А., Рахманова Ж.З., Бабенко Е.В., Маркова И.В., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Повторная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток как метод терапии детей с рефрактерным течением онкогематологических заболеваний». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. Т. 6. No S1. С. 162-163.

38. Комков М.А., Мирошниченкова А.М., Ольшанская Ю.В., Мякова Н.В., Дьяконова Ю.Ю., Минервина А.А., Мамедов И.З., Лебедев Ю.Б., Масчан А.А., Масчан М.А. «Детекция перестроек иммуноглобулиновых генов при острых лимфобластных лейкозах с использованием высокопроизводительного секвенирования нового поколения». Гематология и трансфузиология. 2016. Т. 61. No 4. С. 200-204.

39. Лория С.С., Семочкин С.В., Трипутень Н.З., Румянцев А.Г. «Эффективность протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 в лечении подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом». Вопросы

гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. Т. 3. No 3. С. 18-22.

40. Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л., Афанасьев Б.В. «Достижения и проблемы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных с цитогенетически неблагоприятными вариантами острых лейкозов (обзор литературы)». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2019. Т. 12. No 2. С. 11-19.

41. Маркова И.В., Бондаренко С.Н., Галас М.А., Паина О.В., Кожокарь П.В., Бабенко Е.В., Екушов К.А., Алянский А.Л., Аюбова Б.И., Гиндина Т.Л., Семенова Е.В., Моисеев И.С., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Роль моноклональных антител (анти-CD19, анти-CD22) в терапии рефрактерных форм и рецидивов В-клеточного острого лимфобластного лейкоза». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. Т. 6. No S1. С. 165-166.

42. Маркова И.В., Бондаренко С.Н., Паина О.В., Бабенко Е.В., Гиндина Т.Л., Бархатов И.М., Семенова Е.В., Моисеев И.С., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Эффективность и безопасность терапии анти-CD22 моноклональным антителом при рецидивах и рефрактерных формах В-линейного острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99. No 4. С. 27-34.

43. Маркова И.В., Зубаровская Л., Паина О.В., Бондаренко С., Кожокарь П.В., Фролова А.С., 2 Рахманова Ж.З., Галас М., Екушов К.А., Бабенко Е.В.,

Гиндина Т.Л., Бархатов И.М., Семенова Е.В., Моисеев И.С., Афанасьев Б.В. «Оценка эффективности и безопасности блинатумомаба в терапии рецидивов и рефрактерных форм В-линейного острого лимфобластного лейкоза у детей». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019. Т. 98. No 4. С. 158164.

44. Масчан М.А., Мякова Н.В. 25 «Острый лимфобластный лейкоз у детей». Онкогематология. 2006. Т. 1. No 1-2. С. 50-63.

45. Масчан М.А., Скоробогатова Е.В., Шелихова Л.Н., Балашов Д.Н., Благонравова О.Л., Долгополов И.С., Субботина Н.Н., Вахонина Л.В., Фечина Л.Г., Менткевич Г.Л., Паина О.В., Геворгян А.Г., Быкова Т.А., Диникина Ю.В., Субора А.Ю., Бронин Г.О., Алянский А.Л., Новичкова Г.А., Масчан А.А., Зубаровская Л.С. и др. «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей в России: краткий обзор активности в 2015-2018 гг». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020. Т. 19. No 2. С. 22-29.

46. Махонова Л.А., Маякова С.А., Попа А.В., Тупицын Н.Н., Морозова О.В., Божьева М.Г., Слугин А.И., Валиев Т.Т., Гаврилова И.Е., Курдюков Б.В., Серебрякова И.Н., Беляева Е.С., Менткевич Г.Л. «Современные подходы к диагностике и терапии лимфоидных опухолей у детей». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2009. Т. 87. No 4. С. 15-18.

47. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Грицаев С.В., Зейналова П.А., Зинина Е.Е., Зубаровская Л.С., Капорская Т.С., Константинова Т.С., Крючкова И.В., 1 Ксензова Т.И., Масчан М.А., Медведева Н.В., Мельниченко В.Я., Минаева Н.В., Моторин Д.В., Мясников А.А., Поп В.П., Попова Н.Б. и др. «Анализ трансплантационной активности в РФ за 2018 г. (отчет межрегионального регистра)». Гематология и трансфузиология. 2020. Т. 65. No S1. С. 180.

48. Мякова Н.В., Байдун Л.В., Беликова Л.Ю., Карачунский А.И., Клебанова Н.Г., Кравченко Е.Г., Кудряшова Ю.С., Тимаков А.М., Штакельберг А., Румянцев А.Г., Хенце Г. «Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90M и ALL-MB-91». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1997. Т. 76. No 4. С. 7.

49. Паина О.В., Кожокарь П.В., Боровкова А.С., Фролова А.С., Екушов К.А., Быкова Т.А., Рахманова Ж.З., Галас М.А., Хабирова А.Г., Семенова Е.В., Бондаренко С.Н., Бабенко Е.В., Гиндина Т.Л., Алянский А.Л., Бархатов И.М., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Результаты аллогенной трансплантации

гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с применением неманипулированного трансплантата у детей и подростков, страдающих острыми лейкозами высокой группы риска: опыт 10 лет наблюдения». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018. Т. 17. No 2. С. 21-27.

50. Паина О.В., Станчева Н.В., Семенова Е.В., Бондаренко С.Н., Слесарчук О.А., Бабенко Е.В., Иванова Н.Е., Алянский А.Л., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей и подростков с резистентными формами острых лейкозов». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015. Т. 2. No 3. С. 3945.

51. Пашанов Е.Д., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Шипицына И.П., Трахтман П.Е., Дышлевая З.М., Скворцова Ю.В., Благонравова О., Масчан М.А., Курникова Е.Е., Персианцева М.И., Митюшкина Т.А., Масчан А.А., Румянцев А.Г. «Характеристика инфекционных заболеваний у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. Т. 4. No 2. С. 68-81.

52. Позднякова О.О., Петерс К., Скоробогатова Е.В., Румянцев С.А., Масчан А.А., Гаднер Х. «Сравнительная токсичность режимов кондиционирования при трансплантации костного мозга у детей с острыми лейкозами». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1997. Т. 76. No 4. С. 4.

53. Попа А.В. «Возможности адекватного выбора различных препаратов аспарагиназы». Онкогематология. 2007. Т. 2. No 1. С. 52-56.

54. Попа А.В. «Препараты аспарагиназы в лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом». Эффективная фармакотерапия. 2010. No 22. С. 32-35.

55. Попов А.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Фадеева М.С., Пащенко А.Б., Савицкий В.П., Левадный А.А., Цаур Г.А., Кашпор С. А., Плясунова С. А., Фечина Л. Г., Алейникова О. В., Карачунский

А.И. «Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы Российско-Белорусской кооперативной группы». Онкогематология. 2016. Т. 11. N0 4. С. 64-73.

56. Попов А.М., Лагойко С.Н., Румянцева Ю.В., Луговская С.А., Фечина Л.Г., Румянцев С. А., Карачунский А.И. «Проблемы иммунофенотипирования в России: опыт работы референсного центра кооперированной клинической группы «Москва-Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015. Т. 14. N0 1. С. 58-61.

57. Попов А.М., Цаур Г.А., Солодовников А.Г., Вержбицкая Т.Ю., Стренева О.В., Хлебникова О.П., Шориков Е.В., Савельев Л.И., Карачунский А.И., Фечина Л.Г. «Влияние различных прогностических факторов на наличие минимальной резидуальной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом по окончании индукционной терапии по протоколу ЛЬЬ-МБ-2008». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2012. Т. 11. N0 4. С. 20-27.

58. Прудников Д.В. «Рецидив острого лимфобластного лейкоза у детей подростков после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: частота, элементы патогенеза, факторы риска, терапевтическая тактика». Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2018. Т. 4. N0 3. С. 385398.

59. Прудников Д.В., Кирсанова Н.П., Марейко Ю.Е., Минаковская Н.В., Алейникова О.В. «Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей, подростков и молодых взрослых в Республике Беларусь». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019. Т. 98. N0 4. С. 14-22.

60. Прудников Д.В., Марейко Ю.Е., Кирсанова Н.П., Минаковская Н.В., Алейникова О.В. «Влияние значения минимальной остаточной болезни на риск развития рецидива при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, подростков и молодых пациентов с острым

лимфобластным лейкозом». Вопросы гематологии/онкологии ииммунопатологии в педиатрии. 2020. Т. 19. No 2. С. 93-102.

61. Прудников Д.В., Янушкевич П.Г., Исайкина Я.И., Минаковская Н.В., Алейникова О.В. «Факторы риска развития рецидивов после аллогенной трансплантации у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом». Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. Т. 6. No S1. С. 38.

62. Романова К.И., Абугова Ю.Г., Дьяконова Ю.Ю., Макарова О.В., Масчан М.А., Смирнова Н.В., Мякова Н.В. «Опыт применения неларабина при рецидивирующем/рефрактерном течении острого лимфобластного лейкоза у детей: собственные клинические наблюдения». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2013. Т. 12. No 4. С. 38-41.

63. Румянцев А.Г. «Лечение острого лейкоза у детей на современном этапе». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1980. Т. 59. No 5. С. 57-62.

64. Румянцев А.Г. «Научные достижения и перспективы развития детской гематологии/онкологии». Вопросы современной педиатрии. 2010. Т. 9. No 4. С. 7-15.

65. Румянцев А.Г. «Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: эмпирические, биологические и организационные аспекты». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015. Т. 14. No 1. С. 5-15.

66. Румянцев А.Г. «Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95. No 4. С. 11-22.

67. Румянцев А.Г. «Перспективы таргетной терапии острого лейкоза у детей». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Т. 16. No 2. С. 62-74.

68. Румянцев А.Г., Масчан А.А. «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей». Руководство для врачей. Москва, 2003.

69. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. «Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях». Москва, 2009.

70. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Жесткова Н.М., Жиганова Т.В., Карачунский А.И., Крыжановский О.И., Масчан А.А., Мазо И.Б., Шнейдер М.М. «Результаты лечения острого лейкоза у детей с использованием программ интенсивной терапии». Гематология и трансфузиология. 1994. Т. 39. No 2. С. 18-21.

71. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Румянцев С.А. «Причины смерти детей с острыми лейкозами, не связанные с резистентностью к лечению». Международный журнал медицинской практики. 2000. No 6. С. 69-71.

72. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Хамдан Т. «Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1991. Т. 70. No 11. С. 58-63.

73. Румянцев С.А., Майорова О.А., Румянцев А.Г. «Пуповинная кровь -источник гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации». Терапевтический архив. 2007. Т. 79. No 7. С. 53-57.

74. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. «Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва-Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2007. Т. 6. No 4. С. 13-21.

75. Самочатова Е.В., Асланян Л.С., Беликова Л.Ю., Вовк Д.Ю., Долгих Е.Е., Дудкин С.А., Злобина В.Д., Карачунский А.И., Конратчик К.Л., Курилова И.В., Кравченко Е.Г., Лебедев В.В., Лужина И.И., Масчан А.А., Моргунова М.А., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Полищук В.Б., Пономарев И.В., Попова Н.А. и др. «Ретроспективный анализа результатов программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированному протоколу BFM в кооперированном исследовании девяти клиник России (1991-1996)». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1997. Т. 76. No 4. С. 6.

76. Самочатова Е.В., Асланян К.С., Беликова Л.Ю., Вовк Д.Ю., Долгих Е.Е., Дудкин С.А., Злобина В.Д., Карачунский А.И., Кондратчик К.Л., Курилова И.В., Кравченко Е.Г., Лебедев В.В., Лужина И.И., Масчан А.А., Моргунова М.А., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Полищук В.Б., Попова Н.А., Санеев О.Б. и др. «Причины неудач при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом, по модифицированному протоколу БФМ ОЛЛ 90. Ретроспективный анализ». Детская онкология. 1997. No 3-4. С. 24.

77. Семенова Е.В. «Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков группы высокого риска». Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. Санкт-Петербург, 2014

78. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Вавилов В.Н., Морозова Е.В., Бондаренко С.Н., Сипол А.А., Паина О.В., Слесарчук О.А., Бархатов И.М., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза». Онкогематология. 2011. Т. 6. No 4. С. 19-27.

79. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Бондаренко С.Н., Вавилов В.Н., Багге Д.А., Паина О.В., Разумова С.В., Боровкова А.С., Быкова Т.А., Рац А.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. «Лечение рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков: реиндукция ремиссии с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2013. Т. 6. No 1. С. 53-58.

80. Семочкин С.В., Лория С. С., Карачунский А.И., Тимаков А.М., Румянцев А.Г. «Острый лимфобластный лейкоз у подростков и лиц молодого возраста: результаты терапии по протоколам ALL-BFM-90M и ALL-MB-91». Вопросы

гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. Т. 4. No 3-4. С. 25-31.

81. Сёмочкин С.В., Лория С.С., Куликова С.С., Антипова Л.А., Бобкова М.М., Иванова В. Л., Луговская С. А., Лунин В. В., Наумова Е. В., Почтарь М. Е., Хуажева Н.К., Черныш С.А., Румянцев А.Г. «Современные подходы к терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков и лиц молодого возраста». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2009. Т. 8. No 1. С. 26-32.

82. Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Трахтман П.Е., Масчан А. А., Румянцев А.Г., Киргизов К.И. «Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей». Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2011. Т. 90. No 4. С. 12-15.

83. Столярова Е.А., Мигаль Н.В. «Совершенствование принципов терапии ОЛЛ у детей (обзор литературы)». Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2018. Т. 4. No 4. С. 542-550.

84. Столярова Е.А., Мигаль Н.В., Белевцев М.В., Мовчан Л.В., Быданов О.И., Попов А.М., Фечина Л.Г., Алейникова О.В. «Прогностическое значение скорости регрессии лейкемических клеток на этапе индукционной терапии у пациентиов с острым лимфобластным лейкозом». Здравоохранение (Минск). 2019. No 6. С. 51-57.

85. Столярова Е.А., Мигаль Н.В., Белевцев М.В., Мовчан Л.В., Быданов О.И., Попов А.М., Фечина Л.Г., Алейникова О.В. «Влияние ПЭГ-аспарагиназы на скорость регрессии лейкемических клеток на этапе индукционной терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом». Здравоохранение (Минск).2019. No 7. С. 58-65.

86. Столярова Е.А., Мигаль Н.В., Белевцев М.В., Мовчан Л.В., Быданов О.И., Попов А.М., Фечина Л.Г., Алейникова О.В. «Роль минимальной остаточной болезни в прогнозировании рецидива острого лимфобластного лейкоза у детей». Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2019. Т. 5. No 2. С. 183-193.

87. Федюкова Ю.Г., Бойченко Э.Г., Попов А.М., Карачунский А.И. «Острый лимфобластный лейкоз из ранних предшественников Т-клеток у детей: диагностика и клинические исходы». Евразийский союз ученых. 2018. No 72(52). С. 56-60.

88. Цаур Г.А., Друй А.Е., Солодовников А.Г., Попов А.М., Шапочник А.П., Вахонина Л.В., Власова А.А., Ригер Т.О., Вержбицкая Т.Ю., Ольшанская Ю.В., Шориков Е.В., Аракаев О.Р., Савельев Л.И., Фечина Л.Г. «Делеции гена IKZF1 - независимый прогностический фактор у детей с острым лимфобластным лейкозом из В-линейных предшественников». Онкогематология. 2016. Т. 11. No 4. С. 32-48.

89. Цаур Г.А., Друй А.Е., Солодовников А.Г., Попов А.М., Шапочник А.П., Вержбицкая Т.Ю., Вахонина Л.В., Власова А.А., Ригер Т.О., Ольшанская Ю.В., Шориков Е.В., Цвиренко С.В., Стренева О.В., Савельев Л.И., Фечина Л.Г. «Делеции в гене IKZF1 (IKAROS) у детей с острым лимфобластным лейкозом из В-линейных предшественников». Вестник гематологии. 2017. Т. 13. No 2. С. 85-86.

90. Цаур Г.А., Ольшанская Ю.В., Друй А.Е. «BCR-ABLL-подобный острый лимфобластный лейкоз у детей». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019. Т. 18. No 1. С. 112-126.

91. Чернышева О.А., Гривцова Л.Ю., Серебрякова И.Н., Купрышина Н.А., Шолохова Е.Н., Шервашидзе М.А., Палладина А.Д., Курдюков Б.В., Попа А.В., Тупицын Н.Н. «Диагностика острых лимфобластных лейкозов из Т-линейных предшественников и подходы к мониторингу минимальной остаточной болезни». Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2019. Т. 12. No 1. С. 79-85.

92. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т. «Совершенствование программ терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: акцент на минимальную остаточную болезнь». Онкогематология. 2020. Т. 15. No 3. С. 12-26.

93. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Батманова Н.А., Тупицын Н.Н., Серебрякова И.Н. «Современные иммунологические критерии стратификации групп

риска острого лимфобластного лейкоза из предшественников В-клеток у детей». Современная онкология. 2019. Т. 21. No 4. С. 22-26.

94. Шервашидзе М.А., Гривцова Л.Ю., Тупицын Н.Н., Менткевич Г.Л., Курдюков Б.В., Попа А.В. «Роль оценки минимальной остаточной болезни в распределении по группам риска у детей, больных острым лимфобластным лейкозом». Онкопедиатрия. 2015. Т. 2. No 3. С. 364-365.

95. Von Stackelberg A., Романова К.И. «Роль моноклональных антител в терапии лимфопролиферативных заболеваний». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015. Т. 14. No 2. С. 20-37.

96. Aberuyi N., Rahgozar S., Ghodousi E., Ghaedi K. Drug Resistance Biomarkers and Their Clinical Applications in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Front Oncol. 2020; 9:1496. doi:10.3389/fonc.2019.01496.

97. Alexander S. Clinically defining and managing high-risk pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014; 2014(1):181-9. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.181.

98. Andersen J., Szumlanski C., Weinshilboum R., Schmiegelow K. Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/ methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr. 1998; 87(1): 108-11. doi: 10.1080/08035259850158001.

99. Andersen M., Autio K., Barbany G., Borgstrom G., Cavelier L., Golovleva I. et al. Paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia with t(1;19)(q23;p13): clinical and cytogenetic characteristics of 47 cases from the Nordic countries treated according to NOPHO protocols. Br J Haematol. 2011; 155(2):235-243. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08824.x.

100. Andersson A., Ma J., Wang J., Chen X., Gedman A. et al. The landscape of somatic mutations in Infant MLL rearranged acute lymphoblastic leukemias. Nat Genet. 2015; 47(4): 330-337. doi: 10.1038/ng.3230.

101. Aplenc R., Fisher B., Huang Y., Li Y., Alonzo T., Gerbing R. et al. Merging of the national cancer institute-funded cooperative oncology group data with an administrative data source to develop a more effective platform for clinical trial

analysis and comparitive effectiveness research: a report from the Children's oncology group. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012; 21 Suppl 2(Suppl 2):37-43. doi: 10.1002/pds.3241.

102. Arico M., Valsecchi M., Rizzari C., Barisone E., Biondi A., Casale F. et al. Long-term results of the AIEOP-ALL-95 Trial for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: insight on the prognostic value of DNA index in the framework of Berlin-Frankfurt-Muenster based chemotherapy. J Clin Oncol. 2008; 26(2):283-9. doi: 10.1200/JC0.2007.12.3927.

103. Arico M., Schrappe M., Hunger S., Carroll W., Conter V., Galimberti S. et al. Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005. J Clin Oncol. 2010; 28(31):4755-61. doi: 10.1200/JC0.2010.30.1325.

104. Armstrong S., Look A. Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2005; 23(26):6306-15. doi: 10.1200/JC0.2005.05.047.

105. Bader P., Hancock J., Kreyenberg H., Goulden N., Niethammer D., Oakhill A. et al. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor for post-transplant outcome in children with ALL. Leukemia. 2002; 16(9):1668-72. doi: 10.1038/sj.leu.2402552.

106. Bartholomew J., Dai H., August K., Ryan R., Stegenga K. Feasibility of Outpatient High-Dose Methotrexate Infusions in Pediatric Patients With B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia. J Adv Pract Oncol. 2018; 9(4):381-386. PMCID: PMC6347087.

107. Bartram C., Schrauder A., Köhler R., Schrappe M. Acute lymphoblastic leukemia in children: treatment planning via minimal residual disease assessment. Dtsch Arztebl Int. 2012; 109(40):652-658. doi:10.3238/arztebl.2012.0652.

108. Barwe S., Quagliano A., Gopalakrishnapillai A. Eviction from the sanctuary: Development of targeted therapy against cell adhesion molecules in acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol. 2017; 44(2):101-112. doi:10.1053/ j.seminoncol.2017.06.005.

109. Bassan R., Bourquin J., DeAngelo D., Chiaretti S. New Approaches to the Management of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2018; JCO2017773648. doi:10.1200/ JCO.2017.77.3648.

110. Belson M., Kingsley B., Holmes A. Risk factors for acute leukemia in children: a review. Environ Health Perspect. 2007; 115(1):138-145. doi:10.1289/ ehp.9023.

111. Bhojwani D., Kang H., Moskowitz N., Min D., Lee H., Potter J. et al. Biologic pathways associated with relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group Study. Blood. 2006; 108(2):711-7. doi: 10.1182/blood-2006-02-002824.

112. Bhojwani D., Howard S., Pui C. High-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma. 2009; 9 Suppl 3(Suppl 3):S222-S230. doi:10.3816/CLM.2009.s.016.

113. Bhojwani D., Pui C-H. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2013; 14(6):e205-e217. doi:10.1016/S1470-2045(12)70580-6.

114. Bhojwani D., Yang J., Pui C-H. Biology of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin North Am. 2015; 62(1):47-60. doi:10.1016/j.pcl. 2014.09.004.

115. Biondi A., Schrappe M., De Lorenzo P., Castor A., Lucchini G., Gandemer V. et al. Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol. 2012; 13(9):936-945. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70377-7.

116. Blanco E., Beyene J., Maloney A., Almeida R., Ethier M., Winick N. et al. Non-relapse mortality in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2012; 53(5):878-885. doi: 10.3109/ 10428194.2011.639018.

117. Bleakley M., Shaw P., Nielsen J. Allogeneic bone marrow transplantation for childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: comparison of outcome in patients with and without a matched family donor. Bone Marrow Transplant. 2002; 30(1):1-7. doi: 10.1038/sj.bmt.1703601.

118. Bleyer W.A., Poplack D.G. Intraventricular versus intalumbar methotrexate for central-nervous-system leukemia: prolonged remission with the Ommaya reservoir. Med.Pediatr.Oncol. 1979, 6(3), pp.207-213. Doi: 10.1002/mpo.2950060304.

119. Boer J., den Boer M. BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukaemia: From bench to bedside. Eur J Cancer. 2017; 82:203-218. doi:10.1016/j.ejca. 2017.06.012.

120. Boissel N., Sender L. Best Practices in Adolescent and Young Adult Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia: A Focus on Asparaginase. J Adolesc Young Adult Oncol. 2015; 4(3):118-28. doi: 10.1089/jayao.2015.0014.

121. Borowitz M., Devidas M., Hunger S., Bowman W., Carroll A., Carroll W. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Childrens' Oncology Group study. Blood. 2008; 111(12):5477-85. doi: 10.1182/blood-2008-01-132837.

122. Brisson G., Alves L., Pombo-de-Oliveira M. Genetic susceptibility in childhood acute leukaemias: a systematic review. Ecancermedicalscience. 2015; 9:539. doi:10.3332/ecancer.2015.539.

123. Brown P., Hunger S., Smith F., Carroll W., Reaman G. Novel targeted drug therapies for the treatment of childhood acute leukemia. Expert Rev Hematol. 2009; 2(9):145. doi: 10.1586/ehm.09.1.

124. Brown V., Fang J., Alcorn K., Barr R., Kim J., Wasserman R., Grupp S. Rapamycin is active against B-precursor leukemia in vitro and in vivo, an effect that is modulated by IL-7-mediated signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100(25):15113-8. doi: 10.1073/pnas.2436348100.

125. Buchanan G., Rivera G.K, Pollock В., Boyett J., Chauvenet A., Wagner H. et al. Alternating drug pairs with or without periodic reinduction in children with acute lymphoblastic leukemia in second bone marrov, remission: a Pediatric Oncology Group study. Cancer. 2000; 88(5):1166-74. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(20000301)88:5<1166::aid-cncr29>3.0.co;2-w.

126. Buitenkamp T., Izraeli S., Zimmermann M., Forestier E., Heerema N., van den Heuvel-Eibrink M. et al. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014; 123(1):70-77. doi: 10.1182/blood-2013-06-509463.

127. Bürger B., Zimmermann M., Mann G., Kühl J., Löning L., Riehm H. et al. Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol. 2003; 21(2):184-8. doi: 10.1200/JC0.2003.04.096.

128. Burke M. How to manage asparaginase hypersensitivity in acute lymphoblastic leukemia. Future Oncol. 2014; 10(16):2615-27. doi: 10.2217/fon.14. 138.

129. Cahen V., Li Y., Getz K., Elgarten C., DiNofia A., Wilkes J. et al. Identifying relapses and stem cell transplants in pediatric acute lymphoblastic leukemia using administrative data: Capturing national outcomes irrespective of trial enrollment. Pediatr Blood Cancer. 2020; e28315. doi:10. 1002/pbc.28315.

130. Campana D. Molecular determinants of treatment response in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008; 2008:366-373. doi: 10.1182/asheducation-2008.1.366.

131. Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2009; 46(1):100-6. doi: 10.1053/j.seminhematol.2008.09.001.

132. Campana D. and Pui C-H. Minimal residual disease-guided therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2016, Apr 6; 129(14): 1913-1918. doi: 10.1182/blood-2016-12-725804.

133. Cao P., Yu Y., Wang W., Xu H., He Y. Fluorescence in situ hybridization comparison of the prognostic factors in adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia: A retrospective analysis of 282 cases. Exp TherMed. 2018; 16(6):4674-4684. doi:10.3892/etm.2018.6821.

134. Capria S., Molica M., Mohamed S., Bianchi S., Moleti M., Trisolini S. et al. A review of current induction strategies and emerging prognostic factors in the management of children and adolescents with acute lymphoblastic

leukemia. Expert Rev Hematol. 2020; 13(7):755-769. doi: 10.1080/17474086.2020. 1770591.

135. Cario G., Leoni V., Conter V., Baruchel A., Schrappe M. and Biondi A. BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia in childhood and targeted therapy. Haematologica, 2020, V.105(9): 2200-2204. doi: 10.3324/haematol.2018.207019.

136. Carpenter P., Snyder D., Flowers M., Sanders J., Gooley T., Martin P. et al. Prophylactic administration of imatinib after hematopoietic cell transplantation for high-risk Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood. 2007; 109(7): 27913. doi: 10.1182/blood-2006-04-019836.

137. Carroll W., Hunger S., Borowitz M. et al. Risk-adapted therapy for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL): the Children's Oncology Group (COG) approach. Ann Hematol. 2008; 87(suppl 1a):S42-S44.

138. Carroll W., Raetz E. Clinical and laboratory biology of childhood acute lymphoblastic leukemia. JPediatr. 2012; 160(1):10-18. doi:10.1016/j.jpeds.2011. 08.006.

139. Carroll W., Hunger S. Therapies on the horizon for childhood acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Pediatr. 2016; 28(1):12-18. doi:10.1097/MOP. 0000000000000293.

140. Chebihi Z., Belkhayat A., Chadli E., Hilal L., Skhoun H., Hessissen L. et al. Cytogenetic Profile of Moroccan Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Analysis of 155 Cases With a Review of the Literature. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(6):e241-e248. doi:10.1016/j.clml.2018.04.004.

141. Chen I-M., Harvey R., Mullighan C., Gastier-Foster F., Wharton W., Kang H. et al. Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group. Blood. 2012; 119(15):3512-3522. doi: 10.1182/blood-2011-11-394221.

142. Cheng Q., Yang W., Raimondi S., Pui C-H., Relling M., Evans W. Karyotypic abnormalities create discordance of germline genotype and cancer cell phenotypes. Nat Genet. 2005; 37(8):878-82. doi: 10.1038/ng1612.

143. Chessells J., Veys P., Kempski H., Henley P., Leiper A., Webb D., Hann I. Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2003; 123(3):396-405. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04584.x.

144. Chiaretti S., Gianfelici V., O'Brien S., Mullighan C. Advances in the Genetics and Therapy of Acute Lymphoblastic Leukemia. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016; 35:e314-22. doi: 10.1200/EDBK_156628.

145. Choi H., Kim H., Kang H., Lee J., Shin H., Park H. et al. Thromboembolism in children with cancer: a retrospective multicenter study in Korea. J Thromb Thrombolysis. 2019; 47(4):558-565. doi:10.1007/s11239-019-01808-x.

146. Cohen M., Johnson J., Massie T., Sridhara R., McGuinn W., Abraham S. et al. Approval summary: nelarabine for the treatment of T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res. 2006; 12(18):5329-35. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0606.

147. Conter V., Arico M., Basso G., Biondi A., Barisone E., Messina C. et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91 and 95 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2010(a); 24(2):255-264. doi:10.1038/leu.2009.250.

148. Conter V., Bartram C., Valsecchi M., Schrauder A., Panzer-Grümayer R., Möricke A. et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood. 2010(b); 115(16):3206-3214. doi: 10.1182/blood-2009-10-248146.

149. Conter V., Valsecchi M., Parasole R., Putti M., Locatelli F., Barisone E. et al. Childhood high-risk acute lymphoblastic leukemia in first remission: results after chemotherapy or transplant from the AIEOP ALL 2000 study. Blood. 2014; 123(10):1470-1478. doi: 10.1182/blood-2013-10-532598.

150. Cooper S., Brown P. Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin North Am. 2015; 62(1):61-73. doi:10.1016/j.pcl.2014.09.006.

151. Coustan-Smith E., Ribeiro R., Stow P., Zhou Y., Pui C-H., Rivera G. et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic

leukemia who have a superior clinical outcome. Blood. 2006; 108(1):97-102. doi: 10.1182/blood-2006-01-0066.

152. De Leonardis F., Koronica R., Daniele R., Santoro N. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura in a Child Treated for Acute Lymphoblastic Leukemia: Case Report and Review of Literature. JPediatr Hematol Oncol. 2018; 40(7):558-559. doi:10.1097/MPH.0000000000001050.

153. Den Boer M., van Slegtenhorst M., De Menezes R., Cheok M., Buijs-Gladdines J., Peters S. et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009; 10(2):125-34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70339-5.

154. Diouf B., Crews K., Lew G., Pei D., Cheng C., Bao J. et al. Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2015; 313(8):815-23. doi: 10.1001/jama.2015.0894.

155. Domenech C., Suciu S., De Moerloose B., Mazingue F., Plat G., Ferster A. et al. Dexamethasone (6 mg/m2/day) and prednisolone (60 mg/m2/day) were equally effective as induction therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia in the EORTC CLG 58951 randomized trial. Haematologica. 2014; 99(7):1220-1227. doi: 10.3324/haematol.2014.103507.

156. Douer D. Will novel agents for ALL finally change the natural history? BestPract Res Clin Haematol. 2014; 27(3-4):247-58. doi: 10.1016/j.beha. 2014.10.006.

157. Duval M., Suciu S., Ferster A., Rialland X., Nelken B., Lutz P. et al. Comparison of Escherichia coli-asparaginase with Erwinia-asparaginase in the treatment of childhood lymphoid malignancies: results of a randomized European Organisation for Research and Treatment af Cancer - Children's Leukemia Group phase 3 trial. Blood. 2002; 99(8):2734-9. doi: 10.1182/blood.v99.8.2734.

158. Dworzak M., Froschl G., Printz D., Mann G., Pötschger U., Mühlegger N. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002; 99(6): 1952-8. doi: 10.1182/blood.v99.6.1952.

159. Eden O., Harrison G., Richards S., Lilleyman J., Bailey C., Chessells J. et al. Long-term follow-up of the United Kingdom Medical Research Council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-1997. Medical Research Council childhood leukaemia working party. Leukemia. 2000; 14(12):2307-20. doi: 10.1038/sj.leu.2401962.

160. Ellison L., Pogany L., Mery L. Childhood and adolescent cancer survival: a period analysis of data from the Canadian Cancer Registry. Eur J Cancer. 2007; 43:19671975. doi: 10.1016/j.ejca.2007.05.014.

161. Ernst P., Wang J., Korsmeyer S. The role of MLL in hematopoiesis and leukemia. Curr Opin Hematol. 2002; 9(4):282-287. doi:10.1097/00062752-200207000-00004.

162. Escherich G., Horstmann M., Zimmermann M., Janka-Schaub G. et al. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): Long-term results of trials 82, 85, 89, 92 and 97. Leukemia. 2010; 24(2):298-308. doi: 10.1038/leu. 2009.249.

163. Escherich G., Zimmermann M., Janka-Schaub G., CoALL study group. Doxorubicin or daunorubicin given upfront in a therapeutic window are equally effective in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. A randomized comparison in trial CoALL 07-03. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60(2):254-7. doi: 10.1002/pbc.24273.

164. Etan Orgel, Celia Framson, Rubi Buxton, Jiyoon Kim, Gang Li, Jonathan Tucci, David R.Freyer, Wrili Sun, Matthew J.Oberlry, Christina Dieli-Conwright and Steven D.Mittelman. Caloric and nutrient restriction to augment chemotherapy afficacy for acute lymphoblastic leukemia: the IDEAL trial. Blood Advances. 2021, 13 april, V.5, N.7: 1853-61. doi: 10.1182/bloodadvances.2020004018.

165. Evans W., Hon Y., Bomgaars L., Coutre S., Holdsworth M., Janco R. et al. Preponderance of thiopurine S-methyltransferase deficiency and heterozygosity among patients intolerant to mercaptopurine or azathioprine. J Clin Oncol. 2001; 19(8):2293-301. doi: 10.1200/JCO.2001.19.8.2293.

166. Evans W., Relling M. Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics. Nature. 2004; 429(6990):464-8. doi: 10.1038/nature02626.

167. Fardell J., Vetsch J., Trahair T. et al. Health-related quality of life of children on treatment for acute lymphoblastic leukemia: A systematic review. Pediatr Blood Cancer. 2017; 64(9):10.1002/pbc.26489. doi:10.1002/pbc. 26489.

168. Fernandez C., Smith C., Yang W., Daté M., Bashford D., Larsen E. et al. HLA-DRB1*07:01 is associated with a higher risk of asparaginase allergies. Blood. 2014; 124(8):1266-76. doi: 10.1182/blood-2014-03-563742.

169. Fung A., Horton S., Zabih V., Denburg A., Gupta S. Cost and cost-effectiveness of childhood cancer treatment in low-income and middle-income countries: a systematic review. BMJ Glob Health. 2019; 4(5):e001825. doi: 10. 1136/bmjgh-2019-001825.

170. Gafter-Gvili A., Fraser A., Paul M. et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1(1):CD004386. doi: 10.1002/14651858.CD004386. pub3.

171. Gao J., Liu W. Prognostic value of the response to prednisone for children with acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22(22):7858-7866. doi:10.26355/eurrev_201811_16411.

172. Gaynon P., Harris R., Altman A., Bostrom B., Breneman J., Hawks R. et al. Bone Marrow Transplantation Versus Prolonged Intensive Chemotherapy for Children With Acute Lymphoblastic Leukemia and an Initial Bone Marrow Relapse Within 12 Months of the Completion of Primary Therapy: Children's Oncology Group Study CCG-1941. J Clin Oncol. 2006; 24(19):3150-6. doi: 10.1200/ JCO.2005.04.5856.

173. Gaynon P., Angiolillo A., Carroll W., Nachman J., Trigg M., Sather H. et al. Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia. 2010; 24(2):285-297. doi: 10.1038/leu.2009.262.

174. Gillette T., Cabrera M., Tarlock K., Murphy C., Chisholm K., Stacey A. Rapidly Progressive, Isolated Subretinal Leukemic Relapse: A Case Report. Ocul Oncol Pathol. 2018; 4(4):220-224. doi:10.1159/000484054.

175. Goldstone A., Richards S., Lazarus H. et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008; 111(4):1827-1833. doi:10.1182/blood-2007-10-116582.

176. Greaves M., Maia A., Wiemels J., Ford A. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood. 2003; 102(7):2321-33. doi: 10.1182/blood-2002-12-3817.

177. Greaves M. A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Cancer. 2018; 18(8):471-484. doi:10.1038/s41568-018-0015-6.

178. Greaves Mel, Cazzaniga Valeria, Ford Anthony. Can we prevent childhood Leukaemia? Leukemia (2021) 35: 1258-1264. https://doi. org/ 10.1038/s41375-021-01211-7.

179. Guest E., Stam R. Updates in the biology and therapy for infant acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Pediatr. 2017; 29(1):20-26. doi:10.1097/ M0P.0000000000000437.

180. Guidal C., Vilmer E., Grandchamp B., Cavé H. A competitive PCR-based method using TCRD, TCRG and IGH rearrangements for rapid detection of patients with high levels of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2002; 16(4):762-4. doi: 10.1038/sj.leu.2402396.

181. Gupta S., Devidas M., Loh L.M., Raetz E.A., Chen S., Wang C., Brown P., Carroll A.J., Heerema N.A., Gastier-Foster J.M., Dunsmore K.P., Larsen E.C., Maloney K.W., Mattano Jr. L.A., Winter S.S., Winick N.J., Carroll W.L., Hunger S.P., Borowitz M.J., and Wood B.L. Flow cytometric vs morphologic assessment of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's

Oncology Group (COG). Leukemia. 2018 June; 32(6): 1370-1379. doi: 10.1038/s41375-018-0039-7.

182. Gupta S., Pole J., Guttmann A., Sung L.Validation of a registry-derived risk algorithm based on treatment protocol as a proxy for disease risk in childhood acute lymphoblastic leukemia. BMC Med Res Methodol. 2013; 13:68. doi: 10.1186/14712288-13-68.

183. Hakim H., Dallas R., Zhou Y., Pei D., Cheng C., Flynn P., Pui C., Jeha S. Acute Respiratory Infections in Children and Adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer. 2016; 122(5):798-805. doi: 10.1002/cncr.29833.

184. Hampton G., Frierson H. Classifying human cancer by analysis of gene expression. TrendsMolMed. 2003; 9(1):5-10. doi: 10.1016/s1471-4914(02)00006-0.

185. Handgretinger R., Lang P. The history and future prospective of haplo-identical stem cell transplantation. Cytotherapy. 2008; 10(5):443-51. doi: 10.1080/ 14653240802251507.

186. Hann I., Vora A., Richards S., Hill F., Gibson B., Lilleyman J. et al. Benefit of intensified treatment for all children with acute lymphoblastic leukaemia: results from MRC UKALL XI and MRC ALL97 randomised trials. UK Medical Research Council's Working Party on Childhood Leukaemia. Leukemia. 2000; 14(3):356-363. doi:10.1038/sj.leu. 2401704.

187. Harms D., Janka-Schaub G. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL):long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia. 2000; 14(12):2234-9. doi: 10.1038/sj.leu.2401974.

188. Harrison C. Cytogenetics of paediatric and adolescent acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2009; 144(2):147-56. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07417.x.

189. Harrison C., Haas O., Harbott J., Biondi A., Stanulla M., Trka J. et al. Detection of prognostically relevant genetic abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: recommendations from the Biology and Diagnosis Committee of the International Berlin-Frankfurt-Munster study group. Br J Haematol. 2010; 151(2): 132-142. doi:10.1111/j.1365-2141.2010. 08314.x

190. Harvey R., Mullighan C., Chen I-M., Wharton W., Mikhail F., Carroll A. et al. Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010; 115(26):5312-21. doi: 10.1182/blood-2009-09-245944.

191. Harvey R., Tasian S. Clinical diagnostics and treatment strategies for Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv. 2020; 4(1):218-228. doi:10.1182/bloodadvances.2019000163.

192. Heerema N., Carroll A., Devidas M. Loh M., Borowitz M., Gastier-Foster J. et al. Intrachromosomal amplification of chromosome 21 is associated with inferior outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia treated in contemporary standard-risk children's oncology group studies: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 2013; 31(27):3397-3402. doi: 10.1200/ JC0.2013.49.1308.

193. Henze G., von Stackelberg A. Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia. ChildhoodLeukemias. 2006; P.473-486.

194. Hjalgrim L., Madsen H., Melbye M. et al. Presence of clone-specific markers at birth in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Cancer. 2002; 87(9):994-999. doi:10.1038/sj.bjc.6600601.

195. Holmfeldt L., Wei L., Diaz-Flores E., Walsh M., Zhang J., Ding L. et al. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2013; 45(3):242-252. doi: 10.1038/ng.2532.

196. Horvat T., Seddon A., Ogunniyi A., King A., Buie L., Daley R. The ABCs of Immunotherapy for Adult Patients With B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Ann Pharmacother. 2018; 52(3):268-276. doi: 10.1177/ 1060028017736539.

197. Huang F., Liao E., Li C., Yen C., Yu S. Pathogenesis of pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia: Molecular pathways and disease treatments. Oncol Lett. 2020; 20(1):448-454. doi:10.3892/ol.2020.11583.

198. Hunger S., Loh M., Whitlock J., Winick N., Carroll W., Devidas M. et al. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60(6):957-963. doi: 10.1002/pbc. 24420.

199. Hunger S., Mullighan C. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med. 2015; 373(16): 1541-1552. doi:10.1056/NEJMra1400972.

200. Hwee J., Tait C., Sung L., Kwong J., Sutradhar R., Pole J. A systematic review and meta-analysis of the association between childhood infections and the risk of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Cancer. 2018; 118(1): 127-137. doi:10.1038/bjc.2017.360.

201. Iacobucci I., Mullighan C. Genetic Basis of Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2017; 35(9):975-983. doi:10.1200/JCO.2016.70.7836.

202. Imai C. Current status of cancer immunotherapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents in Japan. Rinsho Ketsueki. 2020; 61(6):673-681. doi: 10.11406/rinketsu.61.673.

203. Inaba H., Greaves M., Mullighan C. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2013; 381(9881):1943-1955. doi:10.1016/S0140-6736(12)62187-4.

204. Inaba H., Pui C. Immunotherapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38(4):595-610. doi:10.1007/s10555-019-09834-0.

205. Inukai T., Kiyokawa N., Campana D., Coustan-Smith E., Kikuchi A., Kobayashi M. et al. Clinical significance of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Tokyo Children's Cancer Study Group Study L99-15. Br J Haematol. 2012; 156(3):358-365. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08955.x.

206. Iughetti L., Bruzzi P., Predieri B., Paolucci P. Obesity in patients with acute lymphoblastic leukemia in childhood. Ital J Pediatr. 2012; 38:4. doi: 10. 1186/1824-7288-38-4.

207. Jabbour E., Sasaki K., Ravandi F., Huang X., Short N., Khouri M. et al. Chemoimmunotherapy with inotuzumab ozogamicin combined with mini-hyper-CVD, with or without blinatumomab, is highly effective in patients with

Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first salvage. Cancer. 2018; 124(20):4044-4055. doi: 10.1002/cncr.31720.

208. Jeha S., Gaynon P., Razzouk B., Franklin J., Kadota R., Shen V. et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006; 24(12):1917-23. doi: 10.1200/JC0. 2005.03.8554.

209. Jeremias I., Schewe D. Characteristics and Therapeutic Targeting of Minimal Residual Disease in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Adv Exp Med Biol. 2018; 1100:127-139. doi:10.1007/978-3-319-97746-1_8.

210. Jin M., Xu S., An Q. Central nervous disease in pediatric patients during acute lymphoblastic leukemia (ALL): a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22(18):6015-6019. doi:10.26355/eurrev_201809_15937.

211. Jonsson O., Sartain R., Ducore J., Buchanan G. Bone pain as as initial symptom of childhood acute lymphoblastic leukemia: association with nearly normal hematologic indexes. J Pediatr. 1990; 117(2 Pt 1):233-7. doi: 10.1016/s0022-3476(05) 80535-9.

212. Kamps W., Bokkerink J., Hakvoort-Cammel F., Veerman A., Weening R., van Wering E.et al. BFM-oriented treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of DCLSG protoce- ALL-8 (1991-1996). Leukemia. 2002; 16(6):1099-111. doi: 10.1038/sj.leu.2402489.

213. Kamps W., van der Pal-de Bruin K., Veerman A., Fiocco M., Bierings M., Pieters R. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia. 2010; 24(2):309-19. doi: 10.1038/leu.2009.258.

214. Kang H., Chen I-M., Wilson C., Bedrick E., Harvey R., Atlas S. et al. Gene expression classifiers for relapse-free survival and minimal residual disease improve risk classification and outcome prediction in pediatric B-precursor acute

lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;115(7):1394-405. doi: 10.1182/blood-2009-05-218560.

215. Karakurt N., Uslu L, Aygun C., Albayrak C. Hematological disturbances in Down syndrome: single centre experience of thirteen years and review of the literature. Turk J Pediatr. 2019; 61(5):664-670. doi:10.24953/turkjped.2019.05. 004.

216. Karol S., Pui C. Personalized therapy in pediatric high-risk B-cell acute lymphoblastic leukemia. Ther Adv Hematol. 2020; 11:2040620720927575. Published 2020 Jun 2. doi:10.1177/2040620720927575.

217. Kato M., Manabe A. Treatment and biology of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Int. 2018; 60(1):4-12. doi:10.1111/ped.13457.

218. K^sy J., Januszkiewicz-Lewandowska D. Genes and childhood leukemia. Postepy HigMedDosw (Online). 2015; 69:302-8. doi: 10.5604/17322693. 1142719.

219. Khan M., Siddiqi R., Tran T. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia: A review of the genetic basis, clinical features, and therapeutic options. Semin Hematol. 2018; 55(4):235-241. doi:10.1053/j.seminhematol. 2018.05.001.

220. Klco J.M. and Mullighan C.G. Advances in germline predisposition to acute leukaemias and myeloid neoplasms. Nature Review Cancer, 2021, V.21, February, 122-137. https://doi.org/10.1038/s41568-020-00315-z.

221. Klumper E., Pieters R., Veerman A., Huismans D., Loonen A., Hahlen K. et al. In vitro cellular drug resistance in children with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995; 86(10):3861-8.

222. Kochuparambil S., Litzow M. Novel antibody therapy in acute lymphoblastic leukemia. CurrHematolMaligRep. 2014; 9(2):165-73. doi: 10.1007/ s11899-014-0202-9.

223. La Starza R., Trubia M., Testoni N., Ottaviani E., Belloni E., Crescenzi B. et al. Clonal eosinophils are a morphologic hallmark of ETV6/ABL1 positive acute myeloid leukemia. Haematologica. 2002; 87(8):789-94.

224. Ladhani S., Empringham B., Wang K., Portwine C., Banfield L., de Souza R. et al. Overweight and obesity management strategies in survivors of paediatric acute lymphoblastic leukaemia: a systematic review protocol. BMJ Open. 2018; 8(6):e022530. doi:10.1136/bmjopen-2018-022530.

225. Lee J., Cho B. Prognostic factors and treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Korean JPediatr. 2017; 60(5):129-137. doi:10.3345/kjp. 2017.60.5.129.

226. Lee S., Yang J. Pharmacogenomics in acute lymphoblastic leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2017; 30(3):229-236. doi:10.1016/j.beha. 2017.07.007.

227. Lengline E., Beldjord K., Dombret H., Soulier J., Boissel N., Clappier E. Successful tyrosine kinase inhibitor therapy in a refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with EBF1-PDGFRB fusion. Haematologica. 2013; 98(11):e146-148. doi: 10.3324/haematol.2013.095372.

228. Levinsen M., Taskinen M., Abrahamsson J., Forestier E., Frandsen T., Harila-Saari A. et al. Clinical features and early treatment response of central nervous system involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(8):1416-1421. doi: 10.1002/pbc.24981.

229. Li Z., Zhang W., Wu M., Zhu S., Gao C., Sun L. et al. Gene expression-based classification and regulatory networks of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2009; 114(20):4486-4493. doi:10.1182/blood-2009-04-218123.

230. Liberzon E., Avigad S., Stark В., Zilberstein J., Freedman L., Gorfine M. et al. Germline ATM gene alterations are associated with susceptibility to sporadic T-cell acute lymphoblastic leukemia in children. Genes Chromosomes Cancer. 2004; 39(2):161-6. doi: 10.1002/gcc.10306.

231. Liu H., Yeh T., Hou J., Chen K., Huang T., Chang C., Liang D.Triple intrathecal therapy alone with omission of cranial radiation in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014; 32(17):1825-29. doi: 10.1200/JC0. 2013.54.5020.

232. Loh M., Goldwasser M., Silverman L., Poon W., Vattikuti S., Cardoso A. et al. Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber

Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood. 2006; 107(11):4508-13. doi: 10.1182/blood-2005-08-3451.

233. Loh M., Zhang J., Harvey R., Roberts K., Payne-Turner D., Kang H. et al. Tyrosine kinome sequencing of pediatric acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group TARGET Project. Blood. 2013; 121(3):485-488. doi: 10.1182/blood-2012-04-422691.

234. Lu J., Getz G., Miska E., Alvarez-Saavedra E., Lamb J., Peck D. et al. MicroRNA expression pro files classify human cancers. Nature. 2005; 435(7043): 834-8. doi: 10.1038/nature03702.

235. Lund B., Asberg A., Heyman M., Kanerva J., Harila-Saari A., Hasle H. et al. Risk factors for treatment related mortality in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer. 2011; 56(4):551-559. doi: 10.1002/pbc.22719.

236. Ma X., Urayama K., Chang J., Wiemels J., Buffler P. Infection and pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood Cells Mol Dis. 2009; 42(2):117-20. doi: 10.1016/j.bcmd.2008.10.006.

237. Madhusoodhan P., Carroll W., Bhatla T. Progress and Prospects in Pediatric Leukemia. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2016; 46(7):229-241. doi:10.1016/j.cppeds.2016.04.003.

238. Mahoney D., Shuster J., Nitschke R., Lauer S., Steuber C., Camitta B. Intensification with intermediate-dose intravenous methotrexate is effective therapy for children with lower-risk B-precurstr acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2000; 18(6):1285-94. doi: 10.1200/ JC0.2000.18.6.1285.

239. Maia Rda R., Wünsch Filho V. Infection and childhood leukemia: review of evidence. Rev Saude Publica. 2013; 47(6):1172-85. doi: 10.1590/s0034-8910.2013047004753.

240. Malard F., Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2020; 395(10230): 1146-1162. doi:10.1016/S0140-6736(19)33018-1.

241. Maloney K., Shuster J., Murphy S., Pullen J., Camitta B. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology

Group studies from 1986-1994. Leukemia. 2000; 14(12):2276-85. doi: 10.1038/sj.leu.2401965.

242. Maloney K., Carroll W., Carroll A., Devidas M., Borowitz M., Martin P. et al. Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood. 2010; 116(7):1045-50. doi: 10.1182/blood-2009-07-235291.

243. Maloney K., Devidas M., Wang C. et al. Outcome in Children With Standard-Risk B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Children's Oncology Group Trial AALL0331. J Clin Oncol. 2020; 38(6):602-612. doi:10. 1200/JCO.19.01086.

244. Malouf C., Ottersbach K. Molecular processes involved in B cell acute lymphoblastic leukaemia. Cell Mol Life Sci. 2018; 75(3):417-446. doi:10.1007/ s00018-017-2620-z.

245. Manabe A., Ohara A., Hasegawa D., Koh K., Saito T., Kiyokawa N. et al. Significance of the complete clearance of peripheral blasts after 7 days of prednisolone treatment in children with acute lymphoblastic leukemia: the Tokyo Children's Cancer Study Group Study L99-15. Haematologica. 2008; 93(8):1155-60. doi: 10.3324/haematol.12365.

246. Marks D., Paietta E., Moorman A. et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood. 2009; 114(25):5136-5145. doi:10.1182/blood-2009-08-231217.

247. Maruffi M., Sposto R., Oberley M., Kysh L., Orgel E. Therapy for children and adults with mixed phenotype acute leukemia: a systematic review and metaanalysis. Leukemia. 2018; 32(7):1515-1528. doi:10.1038/s41375-018-0058-4.

248. Medawar C., Mosegui G., Vianna C., Costa T. PEG-asparaginase and native Escherichia coli L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents: a systematic review. Hematol Transfus Cell Ther. 2020; 42(1):54-61. doi:10.1016/j.htct.2019.01.013.

249. Mei L., Ontiveros E., Griffiths E., Thompson J., Wang E., Wetzler M. Pharmacogenetics predictive of response and toxicity in acute lymphoblastic leukemia therapy. Blood Rev. 2015; 29(4):243-9. doi: 10.1016/j.blre.2015.01.001.

250. Merli P., Algeri M., Del Bufalo F., Locatelli F. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2019; 14(2):94-105. doi:10.1007/s11899-019-00502-2.

251. Miano M., Labopin M., Hartmann O., Angelucci E., Cornish J., Gluckman E. et al. Haematopoietic stem cell transplantation trends in children over the last three decades: a survey by the paediatric diseases working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007; 39(2):89-99. doi: 10.1038/sj.bmt. 1705550.

252. Mitchell C., Richards S., Kinsey S., Lilleyman J., Vora A., Eden T. et al. Benefit of dex- amethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol. 2005; 129(6):734-45. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05509.x.

253. Mitchell C., Richards S., Harrison C., Eden T. Long-term follow-up of the United Kingdom's Medical Research Council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-2001. Leukemia. 2010; 24(2):406-18. doi: 10.1038/ leu.2009.256.

254. Moghrabi A., Levy D., Asselin B., Barr R., Clavell L., Hurwitz C. et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007; 109(3):896-904. doi: 10.1182/blood-2006-06-027714.

255. Moorman A., Ensor H., Richards S., Chilton L., Schwab C., Kinsey S. et al. Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol. 2010; 11(5):429-438. doi: 10.1016/ S1470-2045(10)70066-8.

256. Moorman A. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Blood Rev. 2012; 26(3): 123-135. doi:10.1016/j.blre.2012.01.001.

257. Moppett J., Burke G., Steward C., Oakhill A., Goulden N. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Pathol. 2003; 56(4):249-253. doi:10.1136/jcp.56.4.249.

258. Moricke A., Zimmermann M., Reiter A., Henze G., Schrauder A., Gadner H. et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010; 24(2):265-284. doi:10.1038/leu.2009.257.

259. Moriyama T., Relling M., Yang J. Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015; 125(26):3988-95. doi: 10.1182/ blood-2014-12-580001.

260. Mostoufi-Moab S., Ward L. Skeletal Morbidity in Children and Adolescents during and following Cancer Therapy. Horm Res Paediatr. 2019; 91(2):137-151. doi:10.1159/000494809.

261. Mrozek K., Heerema N., Bloomfield C. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev. 2004; 18:115-36. doi: 10.1016/S0268-960X(03)00040-7.

262. Mullighan C., Goorha S., Radtke I., Miller C., Coustan-Smith E., Dalton J. et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature. 2007; 446(7137):758-64. doi: 10.1038/nature05690.

263. Mullighan C., Phillips L., Su X., Ma J., Miller C., Shurtleff S. et al. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science. 2008; 322(5906):1377-80. doi: 10.1126/science.1164266.

264. Mullighan C. Genomic characterization of childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2013; 50(4):314-24. doi: 10.1053/j. seminhematol.2013.10.001.

265. Mullighan C., Jeha S., Pei D., Payne-Turner D., Coustan-Smith E., Roberts K. et al. Outcome of children with hypodiploid ALL treated with risk-directed therapy based on MRD levels. Blood. 2015; 126(26):2896-2899. doi: 10. 1182/blood-2015-09-671131.

266. Mulrooney D., Ness K., Neglia J., Whitton J., Green D., Zeltzer L. et al. Fatigue and sleep disturbance in adult survivors of childhood cancer: a report from the

Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Sleep. 2008; 31:271-81. doi: 10.1093/sleep/31.2.271.

267. Nachman J., Cherlow J., Sather H. et al. Effect of initial central nervous system (CNS) status on event-free survival (EFS) in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL). MedPediatr Oncol. 2002; 39:277.

268. Nachman J., Heerema N., Sather H., Camitta B., Forestier E., Harrison C. et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007; 110(4):1112-1115. doi: 10.1182/blood-2006-07-038299.

269. Neglia J., O'Leary M., Bhatia S. Late Sequelae in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia: Impact on Long-Term Survival and Quality of Life. In: Reaman G., Smith F. (eds) Childhood Leukemia. Pediatric Oncology. Springer, Berlin, Heidelberg. (2011) https://doi.org/10.1007/978-3-642-13781-5_9.

270. Ness K., Kaste S., Zhu L., Pui C-H., Jeha S., Nathan P. et al. Skeletal, neuromuscular and fitness impairments among children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015; 56(4):1004-11. doi: 10. 3109/10428194.2014.944519.

271. Nguyen K., Devidas M., Cheng S., La M., Raetz E., Carroll W. et al. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Leukemia. 2008; 22(12):2142-50. doi: 10.1038/ leu.2008.251.

272. Nyvold C., Madsen H., Ryder L., Seyfarth J., Svejgaard A., Clausen N. et al. Precise quantification of minimal residual disease at day 29 allows identification of children with acute lymphoblastic leukemia and an excellent outcome. Blood. 2002; 99(4):1253-8. doi: 10.1182/blood.v99.4.1253.

273. Oudot C., Auclerc M., Levy V., Porcher R., Piguet C., Perel Y. et al. Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol. 2008; 26(9):1496-1503. doi: 10.1200/JCO.2007.12.2820.

274. Patrick K., Wade R., Goulden N., Mitchell C., Moorman A., Rowntree C. et al. Outcome for children and young people with Early T-cell precursor acute

lymphoblastic leukaemia treated on a contemporary protocol, UKALL 2003. Br J Haematol. 2014; 166(3):421-424. doi: 10.1111/bjh.12882.

275. Pehlivan K., Duncan B., Lee D. CAR-T Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia: Transforming the Treatment of Relapsed and Refractory Disease. Curr HematolMalig Rep. 2018; 13(5):396-406. doi:10.1007/s11899-018-0470-x.

276. Pelland-Marcotte M., Hwee J., Pole J., Nathan P., Sung L. Incidence of infections after therapy completion in children with acute lymphoblastic leukemia or acute myeloid leukemia: a systematic review of the literature. Leuk Lymphoma. 2019; 60(9):2104-2114. doi:10.1080/10428194.2019.1573369.

277. Peters C., Locatelli F., Bader P. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children and Adolescents. In: Carreras E., Dufour C., Mohty M., Kröger N., editors. The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies [Internet]. 7th edition. Cham (CH): Springer; 2019. Chapter 72. doi: 10.1007/9783-030-02278-5 72.

278. Pfeifer H., Wassmann B., Pavlova A., Wunderle L., Oldenburg J., Binckebanck A. et al. Kinase domain mutations of BCR-ABL frequently precede imatinib-based therapy and give rise to relapse in patients with de novo Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood. 2007; 110(2):727-34. doi: 10.1182/blood-2006-11-052373.

279. Pierro J., Hogan L., Bhatla T., Carroll W. New targeted therapies for relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia. Expert Rev Anticancer Ther. 2017; 17(8):725-736. doi:10.1080/14737140.2017.1347507.

280. Pieters R., Schrappe M., De Lorenzo P., Hann I., De Rossi G., Felice M. et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet. 2007; 370(9583):240-250. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61126-X.

281. Pinilla-Ibarz J. Cathcart K., Korontsvit T., Soignet S., Bocchia M., Caggiano J. et al. Vaccination of patients with chronic myelogenous leukemia with bcr- abl oncogene breakpoint fusion peptides generates specific immune responses. Blood. 2000; 95(5):1781-7.

282. Pongers-Willemse M., Verhagen O., Tibbe G., Wijkhuijs A., de Haas V., Roovers E. et al. Real-time quantitative PCR for the detection of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia using junctional region specific TaqMan probes. Leukemia. 1998; 12(12):2006-14. doi: 10.1038/sj.leu. 2401246.

283. Porkka K., Koskenvesa P., Lundan T., Rimpilainen J., Mustjoki S., Smykla R. et al. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood. 2008; 112(4):1005-12. doi: 10.1182/blood-2008-02-140665.

284. Pui C-H. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children Leukaemias (eds C-H.Pui). Cambridge university press. 2006a. - P.439-486.

285. Pui C-H. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006b; 142-146. doi:10.1182/asheducation-2006.1.142.

286. Pui C-H. and Campana D. Minimal residual disease in pediatric ALL. Oncotarget. 2017; 8(45): 78251-52.

287. Pui C-H., Carroll W., Meshinchi S., Arceci R. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol. 2011; 29(5):551-65. doi: 10.1200/JCO.2010.30.7405.

288. Pui C-H., Cheng C., Leung W., Rai S., Rivera G., Sandlund J. et al. Extended follow-up of long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2003a; 349(7):640-9. doi: 10.1056/NEJMoa035091.

289. Pui C-H., Evans W. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006; 354(2):166-178. doi:10.1056/NEJMra052603.

290. Pui C-H., Jeha S. New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6(2):149-165. doi:10.1038/ nrd2240.

291. Pui C-H., Nichols K., Yang J. Somatic and germline genomics in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16(4):227-240. doi:10.1038/s41571-018-0136-6.

292. Pui C-H., Pei D., Coustan-Smith E., Jeha S., Cheng C., Bowman W.P., Sandlund J.T., Ribeiro R.C., Rubnitz J.E., Inaba H., Bhojwani D., Gruber T.A., Leung W.H., Downing J.R., Evans W.E., Relling M.V., and Campana D. Clinical utility of sequentional minimal residual disease measurements in the context of risk-based therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: a prospective study. Lancet Oncol, 2015 April; 16(4): 465-471. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70082-3.

293. Pui C-H., Sandlund J., Pei D. et al. Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA. 2003b; 290(15):2001-2007. doi:10.1001/jama.290.15.2001.

294. Pui C-H., Sandlund J., Pei D., Campana D., Rivera G., Ribeiro R. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood. 2004; 104(9):2690-6. doi: 10.1182/blood-2004-04-1616.

295. Pui C-H., Yang J., Hunger S., Pieters R., Schrappe M., Biondi A. et al. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Progress Through Collaboration. J Clin Oncol. 2015; 33(27):2938-48. doi: 10.1200/JC0.2014.59.1636.

296. Pui C-H., Yang J., Bhakta N., Rodriguez-Galindo C. Global efforts toward the cure of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Child Adolesc Health. 2018; 2(6):440-454. doi:10.1016/S2352-4642(18)30066-X.

297. Pullen J., Shuster J., Link M., Borowitz M., Amylon M., Carroll A. et al. Significance of commonly used prognostic factors differs for children with T cell acute lymphocytic leukemia (ALL), as compared to those with B-precursor ALL. A Pediatric Oncology Group (POG) study. Leukemia. 1999; 13(11):1696-707. doi: 10.1038/sj.leu.2401555.

298. Pulsipher M., Bader P., Klingebiel T., Cooper L. Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(1 Suppl):62-71. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.11.009.

299. Pulsipher M., Peters C., Pui C. High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17(1 Suppl):S137-S148. doi:10.1016/j.bbmt.2010.10.005.

300. Qin X., Zhang M., Liu W. Application of minimal residual disease monitoring in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22(20):6885-6895. doi:10.26355/eurrev_201810_16158.

301. Rack K., van den Berg E., Haferlach C., Beverloo H., Costa D., Espinet B. et al. European recommendations and quality assurance for cytogenomic analysis of haematological neoplasms. Leukemia. 2019; 33(8):1851-1867. doi: 10.1038/s41375-019-0378-z.

302. Raetz E., Cairo M., Borowitz M., Blaney S., Krailo M., Leil T. et al. Chemoimmunotherapy reinduction with epratuzumab in children with acute lymphoblastic leukemia in marrow relapse: a Children's Oncology Group Pilot Study. J Clin Oncol. 2008a; 26(22):3756-62. doi: 10.1200/JTO.2007.15.3528.

303. Raetz E., Borowitz M., Devidas M., Linda S., Hunger S., Winick N. et al. Reinduction platform for children with first marrow relapse in acute lymphoblastic leukemia: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2008b; 26(24):3971-3978. doi: 10.1200/JCO. 2008.16.1414.

304. Raetz E., Salzer W. Tolerability and efficacy of L-asparaginase therapy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2010; 32(7):554-563. doi:10.1097/MPH.0b013e3181e6f003.

305. Raimondi S., Behm F., Roberson P., Williams D., Pui C-H.., Crist W., et al. Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implications of the t(1;19). J Clin Oncol. 1990; 8(8):1380-1388. doi: 10.1200/JCO.1990.8.8.1380.

306. Ramsey L., Panetta J., Smith C., Yang W., Fan Y., Winick N. et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood. 2013; 121(6):898-904. doi: 10.1182/ blood-2012-08-452839.

307. Rank C., Stock W. Should immunologic strategies be incorporated into frontline ALL therapy? Best Pract Res Clin Haematol. 2018; 31(4):367-372. doi: 10.1016/j.beha.2018.09.015.

308. Relling M., Pui C-H., Sandlund J., Rivera G., Hancock M., Boyett J. et al. Adverse effect of anticonvulsants on efficacy of chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. Lancet. 2000; 356(9226):285-90. doi: 10.1016/S0140-6736 (00)02503-4.

309. Ribera J., Ortega J., Oriol A., Bastida P., Calvo C., Pérez-Hurtado J. et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol. 2007; 25(1): 1624. doi: 10.1200/JC0.2006.06.8312.

310. Rivera G., Hudson M., Liu Q., Benaim E., Ribeiro R., Crist W., Pui C-H. Effectiveness of intensified rotational combination chemotherapy for late hematologic relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996; 88(3):831-7.

311. Rivera G., Zhou Y., Hancock M., Gajjar A., Rubnitz J., Ribeiro R. et al. Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2005; 103(2):368-76. doi: 10.1002/cncr.20743.

312. Rizzari C., Valsecchi M., Arico M., Conter V., Testi A., Barisone E. et al. Effect of protracted high-dose L-asparaginase given as a second exposure in a Berlin-Frankfurt-Miinster-based treatment: results of 223 the randomized 9102 intermediate-risk childhood acute lymphoblastic leukemia study: a report from the Associazione Ital- iana Ematologia Oncologia Pediatrica. J Clin Oncol. 2001; 19(5):1297-303. doi: 10.1200/JC0.2001.19.5.1297.

313. Roberts K. Genetics and prognosis of ALL in children vs adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018; 2018(1):137-145. doi: 10.1182/ asheducation-2018.1.137.

314. Rocha J., Cheng C., Liu W., Kishi S., Das S., Cook E. et al. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005; 105(12):4752-8. doi: 10.1182/blood-2004-11-4544.

315. Rocha J., Xavier S., de Lima Souza M., Assumpçao J., Murao M., de Oliveira B. Current Strategies for the Detection of Minimal Residual Disease in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016; 8(1):e2016024. doi: 10.4084/MJHID.2016.024.

316. Rocha V., Cornish J., Sievers E., Filipovich A., Locatelli F., Peters C. et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood. 2001; 97(10):2962-71. doi: 10.1182/blood.v97.10.2962.

317. Rodriguez-Galindo C., Friedrich P., Alcasabas P., Antillon F., Banavali S., Castillo L. et al. Toward the Cure of All Children With Cancer Through Collaborative Efforts: Pediatric Oncology As a Global Challenge. J Clin Oncol. 2015; 33(27):3065-73. doi: 10.1200/ JC0.2014.60.6376.

318. Ross M., Zhou X., Song G., Shurtleff S., Girtman K., Williams W. et al. Classification of pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Blood. 2003; 102(8):2951-59. doi: 10.1182/blood-2003-01-0338.

319. Rubnitz J., Wichlan D., Devidas M., Shuster J., Linda S., Kurtzberg J. et al. Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol. 2008; 26(13):2186-91. doi: 10.1200/JC0.2007.14.3552.

320. Rubnitz J., Inaba H., Dahl G., Ribeiro R., Bowman W., Taub J. et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukemia: Results of the AML02 multicenter trial. Lancet Oncol. 2010; 11(6):543-552. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70090-5.

321. Rytting M., Jabbour E., O'Brien S., Kantarjian H. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Cancer. 2017; 123(13):2398-2403. doi:10.1002/cncr.30624.

322. Saarinen-Pihkala U., Gustafsson G., Carlsen N., Flaegstad T., Forestier E., Glomstein A. et al. Outcome of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL): Nordic results on an intensive regimen with restricted central

nervous system irradiation. Pediatr Blood Cancer. 2004; 42(1):8-23. doi: 10.1002/pbc.10461.

323. Sadowitz P., Smith S., Shuster J., Wharam M., Buchanan G., Rivera G. Treatment of late bone marrow relapse in children with acute lymphoblastic 74 leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood. 1993; 81(3):602-9.

324. Sallan S., Ritz J., Pesandro J., Gelber R., O'Brien C., Hitchcock S. et al. Cell surface antigens: prognostic implications in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1980; 55:395-402.

325. Sandoval C., Swift M. Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxia-telangiectasia. Med Pediatr Oncol. 1998; 31(6):491-497. doi: 10.1002/ (sici)1096-911x(199812)31:6<491::aid-mpo5>3.0.co;2-b.

326. Sava C., Ritli L., Balmo§ A., Iuhas A., Marian P., Motorca M., Lele L. et al. Unusual extramedullary relapses in a case of common B-cell acute lymphoblastic leukemia. Case report and review of literature. Rom J Morphol Embryol. 2019; 60(1):249-254.

327. Schafer E., Irizarry R., Negi S., McIntyre E., Small D., Figueroa M. et al. Promoter hypermethylation in MLL-r infant acute lymphoblastic leukemia: biology and therapeutic targeting. Blood. 2010; 115(23):4798-809. doi: 10.1182/ blood-2009-09-243634.

328. Schmiegelow K., Forestier E., Hellebostad M., Heyman M., Kristinsson J., Söderhäll S. et al. Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2010; 24(2):345-354. doi:10.1038/leu.2009.251.

329. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., Harbott J., Ludwig W., Henze G. et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Münster. Leukemia. 2000; 14(12):2205-2222. doi:10.1038/sj.leu.

330. Schrappe M. Prognostic factors in childhood acute lymphoblastic leukemia. Indian J Pediatr. 2003; 70(10):817-824. doi:10.1007/BF02723806.

331. Schrappe M., Valsecchi M., Bartram C., Schrauder A., Panzer-Grümayer R., Möricke A. et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study. Blood. 2011; 118(8):2077-2084. doi: 10.1182/blood-2011-03-338707.

332. Schrappe M., Hunger S., Pui C-H., Saha V., Gaynon P., Baruchel A. et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2012; 366(15): 1371-1381. doi:10.1056/NEJMoa1110169.

333. Schrauder A., von Stackelberg A., Schrappe M., Cornish J., Peters C. et al. Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(Suppl 2):S71-4. doi: 10.1038/bmt.2008.58.

334. Schroeder H., Garwicz S., Kristinsson J., Siimes M., Wesenberg F., Gustafsson G. Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based study of 315 patients from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Med Pediatr Oncol. 1995; 25(5): 372-8. doi: 10.1002/mpo.2950250503.

335. Schultz K., Pullen D., Sather H., Shuster J., Devidas M., Borowitz M. et al. Risk-and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood. 2007; 109(3):926-935. doi:10.1182/blood-2006-01-024729.

336. Schultz K., Carroll A., Heerema N., Bowman W., Aledo A., Slayton W. et al. Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group Study AALL0031. Leukemia. 2014; 28(7):1467-1471. doi: 10.1038/leu.2014.30.

337. Schwab C., Chilton L, Morrison H., Jones L., Al-Shehhi H., Erhorn A. et al. Genes commonly deleted in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: association with cytogenetics and clinical features. Haematologica. 2013; 98(7):1081-1088. doi:10.3324/haematol.2013. 085175.

338. Seibel N., Steinherz P., Sather H., Nachman J., Delaat C., Ettinger L. et al. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood. 2008; 111(5):2548-2555. doi: 10.1182/blood-2007-02-070342.

339. Selim A., Moore A. Molecular Minimal Residual Disease Monitoring in Acute Myeloid Leukemia: Challenges and Future Directions. J Mol Diagn. 2018; 20(4):389-397. doi:10.1016/j.jmoldx.2018.03.005.

340. Shah N., Kantarjian H., Kim D., Réa D., Dorlhiac-Llacer P., Milone J. et al. Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008; 26(19):3204-12. doi: 10.1200/ JC0.2007.14.9260.

341. Shen Z., Gu X., Mao W., Yin L., Yang L., Zhang Z. et al. Influence of pre-transplant minimal residual disease on prognosis after Allo-SCT for patients with acute lymphoblastic leukemia: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2018; 18(1):755. doi:10.1186/s12885-018-4670-5.

342. Sherborne A., Hemminki K., Kumar R., Bartram C., Stanulla M., Schrappe M. et al. Rationale for an international consortium to study inherited genetic susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2011; 96(7):1049-54. doi: 10.3324/haematol.2011.040121.

343. Short N., Jabbour E., Albitar M., de Lima M., Gore L., Jorgensen J. et al. Recommendations for the assessment and management of measurable residual disease in adults with acute lymphoblastic leukemia: A consensus of North American experts. Am JHematol. 2019; 94(2):257-265. doi:10.1002/ajh.25338.

344. Siegel S., Stock W., Johnson R., Advani A., Muffly L., Douer D. et al. Pediatric-Inspired Treatment Regimens for Adolescents and Young Adults With Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Review. JAMA Oncol. 2018; 4(5): 725-734. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5305.

345. Silverman L., Gelber R., Dalton V., Asselin B., Barr R., Clavell L. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood. 2001; 97(5):1211-1218. doi:10.1182/blood.v97.5.1211.

346. Silverman L., Stevenson K., O'Brien J., Asselin B., Barr R., Clavell L. et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (19852000). Leukemia. 2010a; 24(2):320-334. doi:10.1038/leu.2009.253.

347. Silverman L., Supko J., Stevenson K., Woodward C., Vrooman L., Neuberg D. et al. Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010b; 115(7): 1351-1353. doi: 10.1182/blood-2009-09-245951.

348. Sive J., Buck G., Fielding A., Lazarus H., Litzow M., Luger S. et al. Outcomes in older adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): results from the international MRC UKALL XII/ECOG2993 trial. Br J Haematol. 2012; 157(4):463-471. doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09095.x.

349. Smith M., Seibel N., Altekruse S., Ries L., Melbert D., O'Leary M., Smith F., Reaman G. Outcomes for children and adolescents with cancer: Challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol. 2010; 28:2625-2634.

350. Soverini S., Bassan R., Lion T. Treatment and monitoring of Philadelphia chromosome-positive leukemia patients: recent advances and remaining challenges. JHematol Oncol. 2019; 12(1):39. doi:10.1186/s13045-019-0729-2.

351. Stankovic T, Marston E. Molecular mechanisms involved in chemoresistance in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Srp Arh CelokLek. 2008; 136(3-4):187-92. doi: 10.2298/sarh0804187s.

352. Stanulla M., Schaeffeler E., Flohr T., Cario G., Schrauder A., Zimmermann M. et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2005; 293(12):1485-89. doi: 10.1001/jama.293.12.1485.

353. Stary J., Zimmermann M., Campbell M., Castillo L., Dibar E., Donska S. et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol. 2014; 32(3):174-184. doi:10.1200/ JCO.2013.48.6522.

354. Stary J., Zuna J., Zaliova M. New biological and genetic classification and therapeutically relevant categories in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. F1000Res. 2018; 7:F1000 Faculty Rev-1569. doi:10. 12688/f1000research.16074.1.

355. Steinherz P., Gaynon P., Breneman J., Cherlow J., Grossman N., Kersey J. et al. Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia--the importance of early marrow response: report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol. 1996; 14(2):389-398. doi: 10.1200/JCO.1996.14.2.389.

356. Stork L., Sather H., Hutchinson R., et al. Comparison of mercaptopurine (MP) with thioguanine (TG) and IT methotrexate (ITM) with IT "triples" (ITT) in children with SR-ALL: results of CCG 1952 [abstract]. Blood. 2002; 100:156a.

357. Stow P., Key L., Chen X., Pan Q., Neale G., Coustan-Smith E. et al. Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010; 115(23):4657-63. doi: 10.1182/blood-2009-11-253435.

358. Szczepanski T, Orfao A, van der Velden V., San Miguel J., van Dongen J. .Minima, residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol. 2001; 2(7):409-17. doi: 10.1016/s1470-2045(00)00418-6.

359. Taraseviciute A., Broglie L., Phelan R., Bhatt N., Becktell K., Burke M. What is the Role of Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) for Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) in the Age of Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) Therapy? J Pediatr Hematol Oncol. 2019; 41(5):337-344. doi: 10. 1097/MPH.0000000000001479.

360. Tasian S., Loh M., Hunger S. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2017; 130(19):2064-2072. doi:10.1182/blood-2017-06-743252.

361. Tasian S. Acute myeloid leukemia chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy: how far up the road have we traveled? Ther Adv Hematol. 2018; 9(6): 135-148. doi:10.1177/2040620718774268.

362. Teachey D., Hunger S. Predicting relapse risk in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2013; 162(5):606-620. doi: 10.1111/bjh. 12442.

363. Teachey D., Pui C-H. Comparative features and outcomes between paediatric T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2019; 20(3):e142-e154. doi:10.1016/S1470-2045(19)30031-2.

364. Terwilliger T. and Abdul-Hay M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update. Blood Cancer Journal (2017), 7, e577; doi: 10.1038/bcj. 2017.53.

365. Toyoda Y., Manabe A., Tsuchida M., Hanada R., Ikuta K., Okimoto Y. et al. Six months of maintenance chemotherapy after intensified treatment for acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol. 2000; 18(7):1508-16. doi: 10.1200/JC0.2000.18.7.1508.

366. Trevino L., Shimasaki N., Yang W., Panetta J., Cheng C., Pei D. et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol. 2009; 27(35):5972-78. doi: 10.1200/JC0.2008.20.4156.

367. Triarico S., Maurizi P., Mastrangelo S., Attina G., Capozza M.A., Ruggiero A. Improving the brain delivery of chemotherapeutic drugs in childhood brain tumors. Cancers 2019, 11, 824. Doi: 10.3390/cancers11060824.

368. Trueworthy, R., Shuster, J., Look, T., Crist W., Borowitz M., Carroll A. et al. Ploidy of lym- phoblasts is the strongest predictor of treatment outcome in B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992; 10(4):606-13. doi: 10.1200/JC0.1992.10.4.606.

369. Tsuchida M., Ohara A., Manabe A., Kumagai M., Shimada H., Kikuchi A. et al. Long-term results of Tokyo Children's Cancer Study Group trials for childhood acute lymphoblastic leukemia, 1984-1999. Leukemia. 2010; 24(2):383-96. doi: 10.1038/leu.2009.260.

370. Uzunel M., Mattsson J., Jaksch M., Remberger M., Ringden O. The significance of graft-versus-host disease and pretransplantation minimal residual disease status to outcome after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2001; 98(6):1982-84. doi: 10.1182/blood. v98.6.1982.

371. Vadillo E., Dorantes-Acosta E., Pelayo R., Schnoor M. T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): New insights into the cellular origins and infiltration mechanisms common and unique among hematologic malignancies. Blood Rev. 2018; 32(1):36-51. doi:10.1016/j.blre.2017.08.006.

372. van den Berg H., van der Lelie J. Acute lymphoblastic leukaemia in puberty and adolescence. Ann Oncol. 2000; 11(11):1375-1379. doi:10.1023/a: 1026538713236.

373. van der Veer A., Waanders E., Pieters R., Willemse M., Van Reijmersdal S., Russell L. et al. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood. 2013; 122(15):2622-2629. doi: 10.1182/blood-2012-10-462358.

374. van Dongen J., Seriu T., Panzer-Grumayer E., Biondi A., Pongers-Willemse M., Corral L. et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet, 1998; 352(9142):1731-8. doi: 10. 1016/S0140-6736(98)04058-6.

375. van Dongen J., van der Velden V., Bruggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood. 2015; 125(26):3996-4009. doi:10.1182/ blood-2015-03-580027.

376. Veerman A., Kamps W., van den Berg H., van den Berg E., Bokkerink J., Bruin M. et al. Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: Results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol. 2009; 10(10):957-966. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70228-1.

377. Vetsch J., Wakefield C., Robertson E., Trahair T., Mateos M., Grootenhuis M. et al. Health-related quality of life of survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review. Qual Life Res. 2018; 27(6):1431-1443. doi:10.1007/s11136-018-1788-5.