Корреляция иммунофенотипа и кариотипа бластных клеток в динамике программной полихимиотерапии у детей, больных острым лейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Плужникова, Галина Эдуардовна

• Плужникова, Галина Эдуардовна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Плужникова, Галина Эдуардовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Иммунологические и генетические основы развития лейкоза обзор литературы).

1.1 Проблемы лимфопоэза и эритропоэза в норме и патологии.

1.2 Диагностика острых лейкозов.

1.3 Минимальная остаточная болезнь.

1.4 Роль онкогенов и генов-супрессоров в развитии лейкозов.

1.5 Хромосомные аберрации при острых лейкозах.

1.5.1 Острый лимфобластный лейкоз.

1.5.2 Острый нелимфобластный лейкоз.

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования.

2.1 Объем исследования.

2.1.1 Лабораторные методы исследования.

2.1.2 Методика получения метафазных хромосом из ПКМ.

2.1.3 Иммунофенотипирование клеток ПЬСМ.

2.2 Определение событий.

2.3 Характеристика исследованной группы больных.

2.4 Методы математического анализа.

ГЛАВА 3 Собственные данные.

3.1 В-клеточный острый лимфобластный лейкоз.

3.1.1 Иммунологическая характеристика исследуемой группы больных.

3.1.2 Иммунологическая характеристика бластных клеток КМ при В-ОЛЛ.

3.1.3 Клиническое значение нарушений кариотипа бластных клеток КМ при В-ОЛЛ.

3.2 Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз.

3.2.1 Инициальные характеристики пациентов с Т-клеточным вариантом ОЛЛ.

3.2.2 Иммунологическая характеристика исследуемой группы.

3.2.3 Иммунологическая характеристика бластных клеток КМ при Т-ОЛЛ.

3.2.4 Клиническое значение нарушений кариотипа бластных клеток КМ при Т-ОЛЛ.

3.2.5 Результаты терапии пациентов с разными вариантами Т-ОЛЛ.

3.3 Бифенотипический ОЛ.

3.4 Недифференцированный ОЛ.

3.5 ОЛ из НК.

3.6 Развитие рецидивов ОЛЛ.

3.7 Минимальная остаточная болезнь.

3.8 Острый миелоидный лейкоз.

3.8.1 Иммунологическая характеристика исследуемой группы.

3.8.2 Клиническое значение иммунофенотипирования бластных клеток при ОМЛ.

3.8.3 Клиническое значение нарушений кариотипа бластных клеток КМ при ОМЛ.

ГЛАВА 4 Корреляционные взаимосвязи при ОЛ.

4.1 Взаимосвязь между ответом пациентов на ПХТ и хромосомными аберрациями при разных вариантах ОЛ.

4.1.1 В-ОЛЛ, BII вариант.

4.1.2 ОНЛЛ.

4.2 Взаимосвязь между ответом пациентов на ПХТ и коэкспрессией неродственных маркеров властными клетками при разных хромосомных аберрациях.

4.2.1 CD3 4+и прогноз терапии при О Л.

4.2.2 HLA-DR+ и прогноз терапии при ОЛ.

4.2.3 CD 133+и прогноз терапии при О Л.

4.3 Корреляция между рецидивом ОЛ и коэкспрессией CD 19+ при ОМЛ (Ml иМ2 варианте) с t(8;21).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Корреляция иммунофенотипа и кариотипа бластных клеток в динамике программной полихимиотерапии у детей, больных острым лейкозом»

Острые лейкозы — опухолевое заболевание гемопоэтической системы, при котором лейкемические нарушения происходят на уровне коммитированной уни- или бипотентной костномозговой клетки-предшественницы. На их долю приходится 30 - 40% всех злокачественных заболеваний у детей (Naomi J. W. et al., 2004). По данным отечественных и зарубежных авторов на острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) приходится 80%, на острый нелимфобластный лейкоз (OHJIJI) - 20% (Алейникова О.В., 2007, Pui С.Н., 1995).

Основой современного разделения острого лейкоза на варианты послужила классификация, предложенная в 1976 г. группой французских, американских и британских гематологов (FAB классификация). Она опирается на морфологические и цитохимические характеристики бластных клеток. Позже (в 80-х гг.) иммуноф енотипирование бластных клеток с использованием моноклональных антител позволило значительно улучшить диагностику лейкозов за счет выявления степени дифференцировки опухолевых клеток (Попа А.В. и соавт., 1999; Тупицын Н.И. и соавт., 2001; Bain В., 1999). На основе иммунологических признаков принято выделять В- и Т-линейные острые лимфобластные лейкозы, острые нелимфобластные лейкозы.

В соответствии с уровнем дифференцировки В-лимфоцитов различают 4 подварианта В-ОЛЛ: BI (про-В) OJIJI, BII (common) ОЛЛ, Bill (пре-В) ОЛЛ, BIV (зрелый В) ОЛЛ. В Т-линейных - про-Т (TI), пре-Т (TII), кортикальный Т (Till), зрелый Т (TIV). Выделенные иммунологические варианты отличаются по клинике и ответу на терапию.

Дальнейшее развитие лабораторных методов, а именно - внедрение кариотипирования бластов показал, что спектр хромосомных нарушений при гемобластозах миелоидной природы отличается от такового при новообразованиях из лимфоидных клеток, а для В-клеточных лейкозов мутации иные, чем для Т-клеточных (Флейшман Е.В., 2001; Mitelman F., 1995; Pui С.-Н., 2001).

Так как популяция лейкозных клеток является потомством одной трансформированной клетки, то и весь клон характеризуется рядом одинаковых хромосомных и молекулярно-генетических нарушений, которые усложняются в ходе опухолевой прогрессии. Показано, что в дебюте острого лейкоза первичные хромосомные аберрации выявляются у 80-90% больных (Pui С.-Н., 1995). В тех случаях, когда комплекс классических диагностических критериев не дает ответа на вопрос, имеется ли в исследуемом случае неопластический процесс или нет, обнаружение клона клеток с однотипными приобретенными хромосомными перестройками или молекулярно-генетическими изменениями позволяет с уверенностью поставить диагноз опухоли и отвергнуть возможность неопухолевого процесса: приобретенные изменения наблюдаются, только в опухоли, а врожденные - во всех клетках организма. Выявление типичных хромосомных перестроек важно для окончательной постановки диагноза, выбора тактики лечения, проведения мониторинга минимальной остаточной болезни (MRD) (Van Dongen J.M., et al., 1999; Алейникова O.B., 2007).

С начала 70-х годов XX века в мире было выделено и проанализировано более 100 факторов риска острого лимфобластного лейкоза у детей. Большая часть из них в связи с интенсификацией и стандартизацией терапии потеряла свое прогностическое значение. Некоторые факторы риска остаются актуальными до сегодняшнего дня, среди них основными являются уровень инициального лейкоцитоза, возраст пациента и иммунофенотип бластных клеток. Инициальный гиперлейкоцитоз и Т-клеточный иммунофенотип бластных клеток относятся к достаточно хорошо изученным факторам риска острого лимфобластного лейкоза у детей и коррелируют с плохим прогнозом вследствие развития большего количества рецидивов (Владимирская Е.Б. и соавт., 1997). Как с этими показателями соотносятся данные об изменении кариотипа изучено недостаточно.

В последние годы проводятся интенсивные исследования биологии опухолевого роста лейкемической опухоли. FAB-классификация не дает возможности стратифицировать заболевание по факторам риска. Такая стратификация - необходимое условие совершенствования терапии. В классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, предложенной ВОЗ в 1999 г. (Schoch С. et al., 2003; Harris N.L. et al., 2004; Bruning R.D. et al., 2001), на основании иммунофенотипических и цитогенетических признаков сделана попытка оценки клинических особенностей с использованием биологических характеристик опухолевого роста. Классификация ВОЗ (2001) опирается на признании основополагающего значения молекулярно-генетических событий в развитии и клиническом оформлении острый лимфобластный лейкоз. Однако в последующие годы оказалось, что представленные в классификации ВОЗ цитогенетические формы острого нелимфобластного лейкоза также не являются однородными, а включают в себя различные варианты генных мутаций.

Для некоторых наиболее часто встречаемых транслокаций выделены группы с хорошим, относительно благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Однако в каждом конкретном случае предсказание ответа на лечение является весьма трудной задачей. Только комплекс клинико-лабораторных показателей позволяет с некоторой долей вероятности сделать предположение о возможности получения ремиссии.

Актуальность изучения данной проблемы обусловлена необходимостью выяснить прогностическое значение неслучайных хромосомных аберраций в комплексе с иммунофенотипическими данными в процессе программной полихимиотерапии для их дальнейшего клинического использования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение корреляционной взаимосвязи цитогенетических нарушений бластных клеток и их иммунофенотипических особенностей в динамике полиохимиотерапии у детей Ростовской области, больных острым лейкозом.

Задачи исследования:

1. Исследовать спектр хромосомных аберраций, встречающихся у детей в дебюте разных вариантов острого лейкоза (Т- и В-клеточные, недифференцированный, бифенотипический, из натуральных киллеров и миелоидный), в процессе терапии и при минимальной остаточной болезни;

2. Изучить изменения иммунного фенотипа бластных клеток в динамике заболевания;

3. Выявить наиболее информативные прогностические критерии развития заболевания на основе установленных корреляционных взаимоотношений между цитогенетическими и иммунофенотипическими особенностями бластных,. клеток у больных острым лейкозом.

Научная новизна темы f

- Впервые у детей Ростовской области установлены корреляционные взаимоотношения между кариотипом и иммунофенотипом бластных клеток при остром лимфобластном, остром миелоидном и других лейкозах.

- Впервые определены наиболее информативные прогностические критерии динамики заболевания, основанные на исследовании кариотипа и иммунофенотипа бластных клеток.

- Впервые показана возможность выделения больных в группы риска в плане прогноза ответа на терапию с учетом выявленных иммунофенотипических и цитогенетических особенностей лейкозного клона.

Научно-практическая значимость

Научно-практическая значимость работы заключается в расширении представлений о спектре неслучайных хромосомных аберраций при различных вариантах острого лейкоза у детей и их значимости как в процессе лейкемизации, так и при развитии минимальной остаточной болезни и рецидива заболевания. Полученные результаты не только дополняют существующие представления, но и вносят новые аспекты в изучение патогенеза острого лейкоза у детей, позволяют до начала лечения выявлять детей с неблагоприятными факторами прогноза, отнести их к соответствующей группе риска и назначить адекватную терапию.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследований используются для диагностики и выбора терапии OJI в детском онкогематологическом центре ОДБ г. Ростова-на-Дону, а также в лекционном курсе на кафедре детских болезней №1 РостГМУ ФА ЗСР.

10

Заключение диссертации по теме «Онкология», Плужникова, Галина Эдуардовна

114 ВЫВОДЫ.

1. Среди OJIJI T-OJIJI является прогностически крайне неблагоприятным вариантом лейкоза с 62% летальности, прогноз которого не зависит от коэкспрессии неродственных маркеров и отсутствия хромосомных аберраций. BI вариант OJIJI является наиболее благоприятным в плане прогноза ответа на терапию вне зависимости от наличия клональных изменений бластных клеток; у больных BII OJIJI (CD 10+) ответ на терапию зависит от наличия t(9;22), нарушений длинного плеча 11 хромосомы (отягощающие факторы); а гипердиплоидность и нормальный кариотип относятся к благоприятным факторам.

2. В прогнозировании ответа на терапию при OMJI большое значение принадлежит нарушениям кариотипа бластных клеток: транслокация t(15;17)(q22;qll), предвещает хороший ответ на терапию; при t(8;21)(q22;q22) - прогноз зависит от наличия коэкспрессии CD19+ на бластных клетках миелоидной линии (его присутствие усугубляет течение заболевания); делеции del(l l)(q23); del(12)(pl3) предопределяют крайне неблагоприятное течение.

3. Рецидив заболевания у больных B-OJIJI с MRD (30,6%) и хромосомными аберрациями (48%) наблюдается чаще, чем у пациентов без MRD (11,1%) и с нормальным кариотипом (22%); смертность у больных с рецидивом заболевания достигает 86%.

4. Экспрессия бластными клетками антигена CD34+ имеет благоприятное значение для течения заболевания в случае B-OJIJI. При T-OJIJI выявление повышенной экспрессии CD34+ утяжеляет прогноз, а экспрессия CD 133+ предвещает хороший ответ на терапию.

5. При OMJI (Ml и М2) коэкспрессия CD19+, ассоциированная с t(8;21), прогностически неблагоприятна; коэкспрессия миелобластами CD34+ также прогностически неблагоприятна. При бифенотипическом OJI сочетание высокой экспрессии HLA-DR+, CD34+ с хромосомной патологией прогнозирует плохой ответ на терапию.

6. Изучение коррелятивных взаимосвязей между кариотипом и иммунофенотипом бластных клеток выявило отчетливую зависимость между нарушениями иммунофенотипа и определенными хромосомными аберрациями, а также коэкспрессией неродственных маркеров, что может быть использовано для прогнозирования ответа и выбора адекватной программы лечения.

116

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Успехи в терапии острых лейкозов у детей за последние 10 - 15 лет позволяют говорить о том, что 80% больных приходят к полному излечению. Этих результатов не могло быть без фундаментальных исследований в области биологии возникновения и развития лейкозного клона (Владимирская Е.Б. и соавт., 1991, Сергеев А.Г. др., 2000, Пономарев В.Б. и соавт., 2000, Владимирская Е.Б., 2003, Gilliland D.G. et al., 2004). Прорыв в изучении молекулярно-генетических основ канцерогенеза позволяет говорить о том, что не за горами время массовой генотерапии лейкемий. Новый препарат «Гливек», являющийся ингибитором протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) -аномального фермента, продуцируемого химерным геном Bcr-Abl филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе, который также подавляет пролиферацию Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, индуцирует их апоптоз, является «первой ласточкой» патогномичной терапии в онкогематологии.

Для обеспечения дифференцированного подхода в терапии лейкозов есть необходимость определиться с факторами риска, в основе которых лежат биологические особенности опухолей. В течение длительного периода времени на роль определяющих факторов выдвигались различные характеристики больного организма, но так и не было выявлено определяющего фактора. Нами проведена попытка выяснить место иммунофенотипа и кариотипа бластных клеток в стратификации групп риска.

Исходя из общего плана обследования пациентов при поступлении в онкогематологичекое отделение больницы, все пациенты прошли иммунологическое обследование. В иммунограмме больных В-ОЛЛ в дебюте заболевания мы отметили повышение абсолютных и относительных показателей CD 19+ в сравнении со здоровыми детьми в 3-3,5 раза. На 36-й день ПХТ относительное содержание В-лимфоцитов понизилось, хотя и оставалось выше показателей здоровых детей, абсолютные числа упали ниже этих показателей, видимо, как следствие ПХТ.

Количество CD3+ клеток в инициальной стадии у пациентов с BII, вариантом OJI было гораздо ниже по сравнению со здоровыми, а при BI -незначительно выше во всех возрастных группах, причем падение уровня Т-клеток проявлялось в зависимости от возраста пациентов — чем старше дети, тем ниже уровень содержания. После проведения полихимиотерапии абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов приблизилось к показателям здоровых детей. Можно предположить, что такая динамика клеточного состава периферической крови обусловлена тем, что у детей младших возрастных групп отмечается большее число незрелых лимфоцитов.

Клеточный иммунитет больных T-OJIJI характеризовался понижением относительного количества Т- и В-лимфоцитов, а их абсолютные количества при этом проявляли противоположные тенденции: Т-лимфоцитов было (максимально) в 6 раз меньше чем у здоровых детей (возраст 8-16 лет), а В-лимфоцитов — в 3 меньше (возраст 8-16 лет). На 36 день терапии количество CD 19+ лимфоцитов увеличилось, как в абсолютных, так и в относительных величинах. Количество CD3+ лимфоцитов также приблизилось к показателям здоровых детей, при этом относительные значения повысились в 2,5 раза, а абсолютные снизились в 7 раз.

Иммунологический статус больных OMJ1 проявлял разные тенденции, в зависимости от варианта OJI. При OMJI-M2 варианте до начала терапии относительное содержание Т-лимфоцитов было гораздо ниже показателей здоровых детей; Ml и МЗ варианты характеризовались близкими к нормальным показателями относительного содержания, несмотря на то, что выражено снижение абсолютных значений в 1,5 раза. При этом содержание В-лимфоцитов (и абсолютное и относительное) в инициальной стадии М2 варианта было в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой, а при Ml и МЗ - на 30% ниже. Но по окончании курса терапии относительное содержание CD 19+ достоверно не имело значительных отличий от здоровых детей.

Иммунологический статус больных лейкемией детей исследован в ряде работ как отечественных, так и зарубежных исследователей (Асланян К.С.,

2003, Бортникова О.Г., 2006, Haynes B.F.et al., 1999). Установлено наличие у них в начале заболевания нарушений в Т- и В- звеньях иммунитета, усугубляющихся агрессией лейкозного клона и ПХТ. Эти сведения нашли подтверждение и в нашей работе.

Диагностический алгоритм ОЛ основан на исследовании кариотипа и иммунофенотипа бластных клеток КМ в дебюте заболевания.

При В-клеточном ОЛЛ количество бластных клеток в пунктате КМ разнилось по вариантам от 69,1±10,3% при BI до 90,8±8,4% при BII, промежуточное значение имел ВШ вариант - 87,6±4,5%.

Иммунофенотипирование бластных клеток в дебюте заболевания проведено у всех больных. Наиболее часто на бластных клетках при В-ОЛЛ коэкспрессировались миеломаркеры CD13+ - у 20,6%, CD33+ - у 32,8%, маркер активированных клеток HLA-DR+ - у 99% больных. Реже отмечалась коэкспрессия Т-маркера CD7+ - у 11 % (рис. 1).

Рисунок 1. Экспрессия дифференцировочных маркеров в дебюте В-ОЛЛ в зависимости от течения заболевания.

Проводилось сопоставление величины и частоты экспрессии дифференцировочных маркеров у больных В-ОЛЛ. Установлено, что худший ответ на терапию сопровождался экспрессией маркера поздней активации HLA-DR+ (р<0,05) В тоже время, экспрессия таких антигенов, как, CD 13+, CD 133+ оказалась выше при более благоприятном варианте лейкоза. Антигены Т-клеточной линии CD3+, CD5+ выявлялись в обеих прогностических группах и не демонстрировали ясных для прогноза тенденций.

Из 66 больных ОЛЛ с исследованным кариотипом бластных клеток, у 29 (44%) была обнаружена хромосомная патология. Все пациенты были отнесены к В-ОЛЛ. Палитра нарушений не была неожиданной: это ряд транслокаций t(9;22)(q34;ql 1), t(4;lI)(q21;q23), t(ll;19), делеции - del(6)(q23), del(9)(p21), комплексные нарушения 46,XY,t(7;8),t(8;9),del(7). У 13 (44,8%) человек отмечена гипердиплоидность. Хуже всего ответ на терапию был у пациентов с нарушениями, затрагивающими 1 lq23 - 100% дали рецидив. На данный момент 80% пациентов с Ph хромосомой также дали рецидив. 83% больных с нормальным кариотипом находятся в стойкой ремиссии, такие же результаты лечения получены и у больных с гипердиплоидным кариотипом (рис.2). 100т

80

604020

0J □ Рецидив □ Ремиссия

Другие Гипер- llq23 t(9;22) Норма диплоид ность

Рисунок 2. Результаты терапии при разных нарушениях кариотипа у детей с В-ОЛЛ.

Хромосомная патология, отмеченная нами в ходе исследования, относится к неслучайным хромосомным перестройкам, новых аберраций мы не выявили. Так, t(9;22) и t(4; 11) входят в протокол ALL-MB-2002 как тактикоопределяющие и однозначно отнесены к группе высокого риска. При t(ll;19) могут затрагиваться разные гены, что обуславливает различную чувствительность к химиопрепаратам (Флейшман Е.В., 2001). Прогностическое значение делеции del(6)(q23) не ясно, хотя она встречается достаточно часто - в 5-10% ОЛЛ; del(9)(p21) более характерна для Т-ОЛЛ, при В-ОЛЛ группа пациентов с этой аберрацией клинически гетерогенна, что и предопределяет трудность в оценке прогностической значимости. Комплексные нарушения кариотипа предвещают худший ответ на терапию. В нашем исследовании пациент с комплексом хромосомных аберраций умер в первом рецидиве. Гипердиплоидность, как и ожидалась, исходя из данных литературы (Williams D.L. et al., 1990, Schlegelber В. et al., 1999), была благоприятна в плане прогноза - из 13 человек 11 вышли в стойкую ремиссии. Один пациент дал рецидив (бластоз в дебюте достигал 94,5%), еще один умер в ремиссии от сопутствующего заболевания, т.о. выживаемость в группе составила 84,6%.

Ни у одного пациента с В-ОЛЛ и известным кариотипом, давшим впоследствии рецидив заболевания, не выявлено коэкспрессии миелоидных маркеров. Т-лимфоидные маркеры встречены у 21% давших рецидив заболевания. Маркер стволовых клеток CD34+ был повышен у детей с разными хромосомными аберрациями, вышедших в ремиссию. Однако, при нормальном кариотипе его экспрессия оказалась выше у детей с плохим ответом на терапию.

При Т-ОЛЛ бластоз был высоким - 76,9± 15,2% (р>0,05), характеризовался разбросом по вариантам, но не столь существенным (80,1±18,6%, 72,4±9,8%, 71% при TI, TII и ТГУвариантах соответственно), как при В-ОЛЛ.

При Т-ОЛЛ только у 3 из 10 пациентов выявлена коэкспрессия стволовоклеточного маркера CD34+ и маркера активированных клеток HLA-DR+ (рис.2). Сколько-нибудь существенного повышения экспрессии миелоидных маркеров CD13+, CD33+ не отмечалось.

Сравнение экспрессии дифференцировочных маркеров при В- и Т-ОЛЛ представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Сравнительная характеристика экспрессии бластными клетками КМ дифференцировочных маркеров при В- и Т-ОЛЛ в дебюте.

Анализируя ответ на ПХТ детей с Т-ОЛЛ в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток мы отметили, что CD34+ экспрессировался только в группе детей с плохим ответом на терапию.

Таким образом значение данного антигена для прогноза поведения лейкозного клона различна для В- и Т-ОЛЛ: при первом он благоприятен, а во втором случае предвещает плохой исход.

О.В. Алейникова и соавт. (2001), Г.В. Коленкова (2002) отмечали, что экспрессия лимфобластами стволовоклеточных маркеров CD34+ и CD133+ характерна для детских лейкозов и ассоциирована с хорошим прогнозом при В-ОЛЛ. Характер ассоциации при Т-клеточном лейкозе оставался дискутабельным. Ранее Н.Н. Тупицын и соавт.(1998) указывали на то, что для Т-ОЛЛ взаимосвязь между иммунофенотипом и прогнозом терапии существует с «общим» антигеном CD10: отсутствие его экспрессии на бластных клетках ассоциирована с плохим прогнозом. В нашем исследовании экспрессия стволовоклеточных антигенов (CD34+, CD 133+) у детей, вышедших в ремиссию исходно значительно превышала таковые показатели здоровых детей (60,1% и 50,0% соответственно), a CD 10+ антиген не был выявлен ни у одного пациента с Т-ОЛЛ, при этом из 10 пациентов только 1 находится в стойкой ремиссии.

Из 7 больных Т-ОЛЛ, у которых был исследован кариотип бластных клеток, хромосомные аберрации не были выявлены ни в одном случае. При этом миелоидные маркеры бластными клетками не экспрессировались. Следовательно, Т-ОЛЛ следует отнести к группе высокого риска по течению заболевания.

Бифенотипический ОЛ характеризуется экспрессией маркеров неродственных клеточных линий. Высока экспрессия маркера активированных клеток HLA-DR (у 100% пациентов), стволовоклеточных CD34 (у 66,6% пациентов), CD 133 (у 33,3% пациентов). Хромосомный анализ выявил нарушения кариотипа у 2 больных из 3. Летальность в группе - 66,6%. Из умерших один ребенок имел t(9;22), другой - нормальный кариотип. Ребенок с t(9;l I)(p22;q23) вышел в ремиссию после лечения. Для бифенотипического ОЛ не выявлено ассоциаций с определенными хромосомными аберрациями, хотя Hanson С.A. et al. (1993) указывает на высокую встречаемость t(9;22), нарушений затрагивающих регион 1 lq23.

Исследование минимальной остаточной болезни весьма актуально в свете решения проблемы стойкой ремиссии. Для отслеживания MRD мы использовали только иммунофенотипирование бластных клеток по контрольным точкам протоколов терапии. Надо отметить, что сейчас для диагностики остаточного лейкозного клона применяются методы проточной цитометрии и полимеразной цепной реакции.

Из 36 человек с В-ОЛЛ, у которых была выявлена MRD, хромосомные аберрации встречены у 22 человек, CD34+ не экспрессировался ни в одном случае, экспрессия HLA-DR+ была высока у 68% больных. 11 пациентов дали рецидив, из них умерли 9. Нарушения кариотипа выявлялись у 7. Из 35 детей, не имевших MRD, в ремиссию вышли 31 человек, 9 из них имели те или иные хромосомные нарушения. CD34+экспрес сировали 56% пациентов, а экспрессия

HLA-DR+ наблюдалась у 70%. 4 человек дали впоследствии рецидив, среди них у 3 наблюдалась хромосомная патология.

Острый миелобластный лейкоз был отмечен у 17 пациентов. Смертность в это группе составила 53%. При кариотипировании хромосомные аберрации выявлены у 75% больных. В более ранних исследованиях указывается частота обнаружения хромосомной патологии - 83,3% - О.В. Алейникова (2002), S.C. Raimondi et al. (1999) -78%.

Из-за малочисленности группы мы не смогли проследить прогностических ассоциаций, однако только 50% детей с коэкспрессией Т-клеточных маркеров при Ml варианте вышли в ремиссию, при этом в кариотипе выявлена транслокация t(8;21).

Единственный ребенок с коэкспрессией CD 19+ и имевший t(8;21) умер в рецидиве. Г.В. Коленкова (2002) указывает на наличие такой прогностически неблагоприятной ассоциации при Ml и М2 вариантах. Хромосомные аберрации, отмеченные в группе с OMJI, относятся к ранее известным, неслучайным находкам (рис.4), В 100% случаях при МЗ варианте выявлена t(15;17). Прогностически благоприятная группа. Умер один ребенок в ремиссии от сопутствующего заболевания. чел. Умерли □ Всего

Без Другие 1Ц23 t(8;21) t(15;17) нарушений

Рисунок 4. Исход терапии ОМЛ при разных хромосомных аберрациях.

При анализе коррелятивных связей между исследуемыми показателями бластных клеток КМ мы получили следующие данные:

При BII варианте OJIJI корреляция между транслокацией t(9;22), нарушениями длинного плеча 11 хромосомы и риском развития рецидива заболевания достоверно высока. Гипердиплоидный кариотип предвещает хороший ответ на терапию.

При OMJI наличие транслокации t(15;17) предвещает хороший ответ на терапию, выход пациента в стадию ремиссии. Из-за малочисленности других групп (делеция длинного плеча 11 хромосомы, делеция короткого плеча 12 хромосомы) статистический анализ не представляется возможным.

Разные варианты OJI, сопровождавшиеся коэкспрессией CD34+, проявляли разные зависимости — при B-OJIJI экспрессия CD34+ предвещала хороший ответ на терапию, даже при наличии транслокации (9;22). При Т-ОЛЛ прогноз плохой. При бифенотипическом ОЛ наличие CD34+ также ассоциировано с рецидивом заболевания. v», f

Между ответом пациентов на ПХТ и экспрессией HLA-DR+ на бластных клетках мы не смогли выявить никакой зависимости.

Стволовоклеточный маркер CD 133+ экспрессировался у незначительного числа пациентов (у 14%) с О Л. В силу этого статистический анализ не возможен, однако, чаще этот маркер был отмечен у больных с хорошим ответом на терапию (вышедших в ремиссию).

Весьма интересна взаимосвязь между экспрессией бластными клетками CD19+, транслокацией t(8;21) и рецидивом заболевания при Ml и М2 вариантах ОМЛ. В нашем исследовании только 1 ребенок имел такое сочетание признаков. Он дал рецидив заболевания. Двое детей с данной транслокацией, но без экспрессии CD 19+ находятся в ремиссии.

Н АРУ

НИЯ КАРХОТИПА

НЕБЛ А

Г О П Р И Я Т Н Ы И

ИСХОД

Рисунок 5. Вероятность неблагоприятного исхода заболевания при ОЛЛ с CD 10+ иммунофенотипом.

Выявление Филадельфийской хромосомы в дебюте В-ОЛЛ в 80% случаев сопровождается рецидивом заболевания с летальным исходом. MRD не была выявлена ни в одном случае. Нарушения длинного плеча 1 lq23 (транслокации с разными хромосомами партнерами) в 100% при В-ОЛЛ сопровождаются рецидивом заболевания и 50% летальностью. MRD сопровождала более благоприятный исход - ребенок находится во второй ремиссии. При гипердиплоидности у детей с В-ОЛЛ в 14% случаев наблюдался неблагоприятный исход - один ребенок умер в ремиссии, другой - в первом рецидиве. 22% детей с гипердиплоидностью имели MRD на 36-й день ПХТ. При наличии кариотипа без нарушений, 20% больных дали ранний рецидив, летальность в котором составила 75%. MRD была отмечена у 45% больных этой группы. Из них 22% дали рецидив, летальность достигла 100% (рис.5).

Прогностически благоприятным признаком при ОМЛ оказалось наличие t(15;17) (только 20% больных имели неблагоприятный исход), нормальный кариотип нельзя столь однозначно отнести к прогностически значимым данным, t(8;21), как показал анализ, нельзя оценивать в отрыве от результатов иммунофенотипирования. нарушения длинного плеча 11 хромосомы проявляют негативную тенденцию в плане прогноза, но однозначно оценить не представляется возможным из-за малочисленности выборки (рис.6).

Рисунок 6. Вероятность неблагоприятного исхода заболевания при ОМЛ.

Таким образом, изучение коррелятивных взаимосвязей между кариотипом и иммунофенотипом бластных клеток выявило отчетливую зависимость между нарушениями фенотипа и определенными хромосомными аберрациями, а также коэкспрессией неродственных маркеров. Проведенное исследование способствует прогнозированию развития заболевания, выбору адекватной программы лечения, а динамическое наблюдение позволяет переводить лечение больных на программы высокого риска в случаях появления новых отягощающих признаков ухудшения течения заболевания (MRD, новые хромосомные аберрации, рецидив заболевания и др.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Плужникова, Галина Эдуардовна, 2008 год

1. Алейникова О.В. Современные технологии диагностики и лечения острых лейкозов у детей: автореф. дис. .д-ра мед.наук. — М. — 1999.

2. Алейникова О.В., Буглова С.Е., Пролесковская И.В. и соавт. Прогностическая значимость миелоидных коэкспрессий при остром лимфобластном лейкозе у детей Республики Беларусь. // Гематол. и трансфузиол. 1999.- №6. - С. 21-22

3. Алейникова О.В., Пролесковская И.В., Буглова С.Е. Иммунофенотипы острого лимфобластного лейкоза у детей Республики Беларусь и их прогностическое значение. // Гематол. и трансфузиол. — 2001. №1 - С. 10-14.

4. Алейникова О.В., Потапнев М.П., Сыцкевич О.Н. и соавт. Соверешенствование комплексной диагностики острых лейкозов у детей в республике Беларусь. // Гематол. и трансфузиол. — 2002. №2 — С.42-44.

5. Алейникова О.В. Технологии визуализации в медицине. < Книга 2. Диагностика острых лейкозов и опухолей центральной нервной системы у детей. Минск, ОИПИ НАЛ Беларуси, 2007.- 244с.

6. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Л. - Медицина - 1989. - 247 с.

7. Алексеев Н.А. Гематология детского возраста: Руководство для врачей -С-Пб.: Гиппократ.- 1998.- 544 с.

8. Асланян К.С. Эффективность иммунореабилитации в сопроводительной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: автореф. дис.канд. мед. наук. Ростов. - 2003.

9. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека. Л. - Медицина - 1985 — 107 с.

10. Ю.Балакирев С.А. Врожденный острый лейкоз у детей // Детская онкология. -1999. -№1. С.29-31.

11. П.Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Махонова JI.A. и соавт. Иммунологический фенотип лейкозной клетки. М, Медицина - 1989. -240 с.

12. Барышников А.Ю, Программированная клеточная смерть (апоптоз). Клиническая онкогематология под ред. Волковой М.А. 2001 - С.36-42.

13. Беликова Л.Ю., Карачунский А.И., Самочетова Е.В. // Пособие для врачей -гематологов. Москва.-2002.- 51с.

14. Бене М.К., Кастолди Г. Предложения по иммунологической классификации острых лейкозов. // Гематол. и трансфузиол 1996. №6, -С. 43-45.

15. Борисевич Н.В., Белевцев М.В., Алейникова О.В. Иммунологическая характеристика первых рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей и оценка эволюции иммунофенотипа бластных клеток в рецидиве // Гематология и трансфузиология — 2004. №6 С. 10-13.

16. Бортникова О.Г. Особенности течения острого лимфобластного лейкоза у детей в зависимости от его иммунологического фенотипа: автореф дис.к.м.н. Ростов-на-Дону. - 2006.

17. Будаева Д.Д., Чернов В.М., Цыден-Ешеева Е.Х. Медико-статистический мониторинг лейкозов у детей Республики Бурятии в период с 1986 по 1995 г. // Гематол. и трансфузиол. 1999. №6. С. 25-27.

18. Владимирская Е.Б. Теломер и теломераза в канцерогенезе. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии. 2003. — Т.2. - №4. - С. 5966.

19. Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. Особенности патогенеза острых лейкозов у детей. // Гематология и трансфузиология. — 1997. №1. - С. 812.

20. Владимирская Е.Б. Апоптоз в регуляции клеточного равновесия и формировании опухолевого роста. // Гематология и трансфузиология. — 2003. -Т.2. №1. — С.4-9.

21. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. — М. — 1985. — 206с.

22. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Лорие Ю.Ю.и соавт. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы. // Тер. архив 2000. - №7. - С. 9-13.

23. Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Скляренко Л.М. и соавт. Диагностика лейкозов. Атлас и практическое руководство. Киев: Морион, 2000 -224с.

24. Глузман Д.Ф., Сидоренко С.П., Надгорная В. А. Цитохимия и иммуноцитология злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Киев. — 1982.

25. Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М., Надгорная В.А. и соавт. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей. Киев: Морион, 2003: 156с.

26. Белогурова М.Б. Детская онкология: Руководство для врачей. / Под ред. Белогуровой М.Б. СПб. Спец. Лит. - 2002. - 351 с.

27. Домрачева Е. В., Асеева Е. А. Достижения и перспективы гематологической цитогенетики (по материалам кариологической лаборатории ГНЦ РАМН). // Гематол. и трансфузиол., 2001. - №3, С. 1416.

28. Исаева Е.А., Жаринов B.C., Наседкина Т.В., и соавт. Анализ хромосомных аберраций и их прогностическое значение при остром лимфобластном лейкозе у детей. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии. — 2003. — т.2 №4 — С.59-66.

29. Исаева Е.А., Жаринов B.C., Наседкина Т.В. и соавт. Клиническое значение молекулярно-генетических аномалий при лейкозах у детей. Пособие для врачей-гематологов. М. - 2004 - 21 с.

30. Карачунский А.И., Беликова Л.Ю., Штакельберг А.С. и соавт. Лечение рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей: основные итоги в группе BFM и анализ собственного 7 летнего опыта // Гематология и трансфузиология. 1998.-- том 43. - №6. - С.8-13.

31. Клецкий С.К. Лейкозы. Миелодиспластические синдромы. В сб. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей. Под ред Черствого Е.Д. Минск. 2002. - 400с.

32. Коленкова Г. В. Маркеры острого лейкоза в диагностике и прогнозе заболевания у детей. // Гематол. и трансфузиол., 2002. - №2. - С.28 -32.

33. Коленкова Г.В. Маркеры О Л в диагностике и прогнозе заболевания у детей. // Гематология и трансфузиология. 2001.- №3.- С.27-29.

34. Коленкова Г.В., Ленская Р.В., Тимаков A.M. Присутствие неродственных , антигенов на лейкозных клетках костного мозга при остром лейкозе у детей. // Гематол. и трансфузиол. — 1999 №4. - С. 14-17

35. Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их взаимодействия. // www.RosOncoWeb.ru — 2002.

36. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. // www.RosOncoWeb.ru 2002

37. Ленская Р.В., Коленкова Г.В., Тимаков A.M. 56 случаев острого лейкоза у детей с маркерами неродственных линий на лейкозных клетках костного мозга. // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 6. - С. 20-21.

38. Ленская Р.В., Коленкова Г.В., Кондратик К.Л. Эволюция иммунофенотипа опухолевых клеток в ранних рецидивах острого лимфобластного лейкоза у детей. // Гематология и трансфузиология.-1997. -№5.-С. 28-31.

39. Лория С.С., Румянцев А.Г., Дербенева Л.И. Некоторые прогностические характеристики при остром лимфобластном лейкозе в подростковом возрасте. // Гематол. и трансфузиол. — 1999. № 6. - С. 24-25.

40. Луговская С.А., Почтарь М.Е, Тупицын Н.Н. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. Москва, 2005.- 168 с.

41. Луговская С.А., МорозоваВ.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика лейкозов. / МЗ РФ, Российская академия последипломного образования.1999.-70с.

42. Ольшанская Ю.В., Домрачева Е.В. Хромосомные перестройки при острых лейкозах. М. - МЕДпресс-информ. - 2006.- 112 с. ■ *

43. Пономарев В.Б., Румянцев А.Г. Теоретические основы и перспективы генотерапии в гематологии и онкологии. // Гематол. и трансфузиол. —2000.-№1, С. 29-39.

44. Попа А.В., Маякова С.А., Тупицын Н.Н. Результаты лечения детей, больных острым миелобластным лейкозом, в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток.// Гематолог, и трансфузиол.- 1999. -№6 С.27

45. Радионова Г.К., Тихонова Г.И. Профессия родителей и заболеваемость детей. Ретроспективное онкоэпидемиологическое исследование // Бюллетень НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. Н. А. Семашко. — М., 1999. — С.89 — 95.

46. Сергеев А.Г., Иванов Р.А., Фечина Л.Г. Диагностическое и прогностическое значение генетических аномалий опухолевых клеток при лейкозах. // Гематол. и трансфузиол. 2000. - № 1. — С. 28-33.

47. Татосян А.Г., Зуева Э.Ш. Механизмы активации онкогенов. /Клиническая онкогематология под ред. Волковой М.А. 2001. - С.22-28.

48. Тупицын Н.Н., Божьева М.Г., Гаврикова Н.В. и соавт. Острые смешанно-линейные лимфобластные лейкозы с экспрессией стволовоклеточных антигенов (CD34+). // Гематол. и трансфузиол. 1999. - № 6. - С. 19-21.

49. Тупицын Н.Н.Иммунодиагностика бластозов. // В сб. Клиническая онкогематология под. Ред. Волковой М.А. 2001. - С.124-145.

50. Тупицын Н.Н., Попа А.В., Маркина И.Г. и соавт. Клиническое значение иммунофенотипа острых миелобластных лейкозов. // Гематол. и трансфузиол. 1998. - № 3. - С. 3-5.

51. Тупицын Н.Н. Острые смешанно-линейные лейкозы человека. // Гематол. и трансфузиол. 1990. - №8. - С. 18-20.

52. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Кириченко О.П. и соавт. Хромосомная транслокация t(10;ll) при остром нелимфобластном лейкозе. // Гематол. и трансфузиол. 2000. - №5.- С.7-10.

53. Флейшман Е.В. Клиническое значение хромосомного анализа в онкогематологии. // В сб. «Клиническая онкогематология» под ред. М.А.Волковой.- М., Медицина. 2001. - 507 с.

54. Френкель М.А. Костномозговое кроветворение. // В сб. «Клиническая онкогематология» под ред. М.А.Волковой.- М., Медицина. -2001.-507 с.

55. Чернов В.М. Заболеваемость детей злокачественными новообразованиями и радиационно-индуцированными формами гемобластозов в некоторых регионах Российской Федерации послеаварии на Чернобыльской АЭС. // Гематология и трансфузиология. -2001 -№3 С. 16-21.

56. Чернов В.М., Будаева Д.Д. Критерии оценки основных медико-статистических показателей при изучении лейкозов у детей. // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 4. - С.48-50.

57. Чернов В.М., Погорелова Э.И., Лескова С.Г. Лейкозы в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями у детей РФ: динамика, сопоставление с зарубежным уровнем, критический анализ. // Гематология и трансфузиология.-1997.-№5.-С.10-14.

58. Чертков И.Л., Дризе Н.И. Как обеспечивается поддержание кроветворной системы. // Гематол. и трансфузиол. 1998 - т. 43, № 4. - С.З - 8.

59. Чибураев В.И., Фокина М.В. Национальный профиль по гигиене окружающей среды Российской Федерации (Национальный доклад) подготовлен под общей редакцией В.И. Чибураева и проф. М.В. Фокина рабочей группой: Москва, 2003 г.

60. Шахбазян Г.Б., Митерев Г.Ю., Булычев Т.И. Иммуноморфологические и иммунофлюоресцентные методы исследования в иммунодиагностике острых лейкозов // Гематология и транфузиология. 1993. - №1. - С.31-33.

61. Altieri A., Castro F., Bermejo J. Number of siblings and the risk of lymphoma, leukemia, and myeloma by histopathology. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2006. 15(7). P. 1281 - 1286.

62. Amarante-Mendes K.A., Gustavo P., Anne J. McGahon et al: Bcl-2-independent Bcra-Abl-mediated resistance to apoptosis: protection is correlated with up regulation of Bcl-xL. Oncogene. — 1998. - P.2153.

63. Arana R-M., Paredes A.R., Nieto S. et al. A t(l;22)(pl3;ql3) in four children with acute megakaryo-blastic leukemia (M7), two with Down syndrome. // Cancer Genet Cytogenet. -2000. Vol.120. - P. 160-162.

64. Arico M., Valsecchi M.G., Camitta В. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. // N Engl J Med. 2000. - Vol. 342. - P. 998-1006.

65. Bain B. Leukemia diagnosis. 2nd ed. Oxford. - 1999. - 200p.

66. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7): a report of the French-American-British Cooperative Group. // Ann Intern Med. 1985. - Vol. 103. -P.460-462.

67. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of acute leukemia. French-American-British (FAB) co-operative group. // Br J Haematol. 1976. - Vol. 33.- P.451-458.

68. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T., et al. Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-MO). // Br J Haematol. 1991. - Vol. 78. - P.325-329.

69. Bentz M., Schro'eder M., Herz M. et al. Detection of trisomy 8 on blood smears using fluorescence in situ hybridization. // Leukemia. 1993. — Vol.7. — P.752-757.

70. Berger R., Bernheim J., Broquet J.C. et al. t(8;14) translocation in a Burkitt's type of lymphoblastic leukemia. // Br J Haematol. 1986. - Vol. 43. - P.87-89.

71. Berger R., Chen S.G., Chen Z. Philadelphia-positive leukemia. Cytogenetic and molecular aspects. // Cancer Genet Cytogenet. — 1990. Vol. 44. - P. 143145.

72. Bernstein J., Dastugue N., Haas O.A., et al. Nineteen cases of the t(l;22)(pl3;ql3) acute megakaryoblastic leukaemia of infants/children and a 'review of 39 cases: report from a t(l;22) study group. // Leukemia. 2000. -Vol. 14.-P. 216-218.

73. Biondi A., Cimino G., Pieters R. et al. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia // Blood. Vol. 96, N 1 - 2000. - P. 24-33.

74. Brandt J.T., Tisone J.A., Bochman J.E. et al. Abberant expression of CD 19 as a marker of monocytic lineage in acute myelogenous leukemia // Am. J. Pathol. 1997. - Vol. 107, N 3. - P. 283-291.

75. Bruning R.D., Malutes E., Harris N.L. et al. Summery of the WHO classification of tumour of haematopoieticand lymphoid tiaaues. 2001. - 230 P

76. Byrd J.C., Ruppert A.S., Mrozek K. et al. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(pl3q22) or t(16;16)(pl3;q22): results from CALGB 8461. // J Clin Oncol. 2004. -Vol. 22.-P. 1087-1094.

77. Carroll A., Civin C., Schneider N., et al. The t(l;22)(pl3;ql3) is nonrandom and restricted to infantswith acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. //Blood. 1991. - Vol. 78. P.748-752.

78. Cave H., Bosch J., Suciu S., et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. // N Engl J Med. 1998 -Vol.339. -P.:591-598.

79. Cayuela J.M., Madani A., Sanhes L. et al: Multiple tumor-supressor gene 1 inactivation is the most freuquent genetic alteration in T-cell acute lymphoblastic leukemia. // Blood. 1996. - Vol. 87. P. 2180.

80. Cnattingius S., Zack M.M., Ekbom A., et al. Prenatal and neonatal risk factors for childhood lymphatic leukemia. //Blood. 1995. - Vol.87. - P.908-914.

81. Cortes J.E., Kantajian H.M: Acute lymphoblastic leukemia. // Cancer. 1995. -Vol. 76.-P.2393.

82. Crist W., Caroll A., Shuster J. et al: Philadelphia chromosome positive childhood acute lymphoblastic leukemia: Clinical and cytogenetic characteristics and treatment outcome. A Pediatric Oncnlogy Group (POG) Study. // Blood. 1990. - Vol. 76. - P.489.

83. Crist W.M., Can-oil A.J., Shuster JJ. et al.: Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(l;19)(q23;pl3). A Pediatric Oncology Group Study. // Blood. 1990. - Vol. 76. - P.l 17-122.

84. Croce C.M., Isobe M., Palumbo A. et al. Gene for alpha-chain of human T-cell receptor: location of chromosome 14 region involved in T-cell neoplasms. // Science. 1985. - Vol. 227-P. 1044-1047.

85. Croce C.M., Nowell P.C.: Molecular basis of human В cell neoplasia. // Blood. 1985.-Vol. 65.-P 1-5.

86. Cullinan P. Childhood allergies, birth order and family size. // Thorax. 2006.-61(1). P. 3-5.

87. Dastugue N., Lafage-Pochitaloff M., Pages M.P. et al. Cytogenetic profile of childhood and adult megakaryoblastic leukemia (M7): a study of the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique (GFCH). // Blood. 2002. - Vol. 100.-P. 618-626.

88. Dedera D.A., Waller E.K., LeBrun D.P., et al. Chimeric homeobox gene E2A-PBX1 induces proliferation, apoptosis, and malignant lymphomas'in transgenic mice. // Cell. 1993. - Vol. 74. - P.833-843.

89. Delaunay J., Vey N., Leblanc Т., et al. Prognosis of inv(16)/t(16;16) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 110 cases from the French AML Intergroup. // Blood. 2003. - Vol. 102. - P.462-469.

90. Dockerty J., Draper G., Vincent Т., et al. Case-control study of parental age, parity and socioeconomic level in relation to childhood cancers. // Int. J. Epidemiol., December 1, 2001; 30(6): 1428 1437.

91. Downing J.R., Shannon K.M. Acute leukemia: a pediatric perspective. // Cancer Cell. 2002. - Vol. 2. - P.437-445.

92. Dunphy C.H., Chu J.Y. Aberrant CD2 expression in precursor-B acute lymphoblastic leukemia in childhood. // Hematol. 1996. - Vol 52. - P. 224226.

93. Emminger-Shmitmaier W., Emminger W., Gadner H. Die acute leikemie kindesalter // Pediat. Prax. 1993. - V.45. - P. 415-426.

94. Faderl S., Hagor M., Kantaijan M. et al. // Blood. 1998. - Vol.91. - P. 3995-4019.

95. Faderl S., Kantarjian M., Talpaz M. et al: Clinical Significance Of Cytogenetic Abnormalities In Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. // Blood. 1998. -Vol. 91.-P. 3995-4019.

96. Fears S., Vignon C., Bohlander S.K. et al: Correlation between the ETV6/CBFA2 (TEL/AML1) fusion gene and karyotypic abnormalities in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia // Genes Chromosomes Cancer. 1996. - Vol. 17. - P. 127.

97. Fenaux P., Lai J.L., Morel P. et al. Cytogenetics and their prognostic value in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) excluding L3. // Med. Pediatr. Oncol. 1993. - Vol. 18. - P. 240-246.

98. Fink F.M., Gadner H. Acute leukemia in childhood. // Wien-Med-Wochen-Schr.- 1991 Vol. 141.-P. 190-195.

99. Fink F.M., Koller U., Mayer H. et al. Prognostic significance'*of myeloid-associated antigen expression on blast cell in children with acute lymphoblastic leukemia. //Med. Pediatr. Oncol. 1993. - Vol. 21. - P. 340-346.

100. Ford A.M., Ridge S.A., Cabrera M.E. et al. In utero rearrangements in the trithorax-related oncogene in infant leukaemias. // Nature. 1993. - Vol. 363. -P. 358-360.

101. Frish В., Bart R. Atlas of Bone Marrow Pathology. Kluwer. - 1990. - 213p.

102. Galigiuri M.A., Strout M.P., Gilliland D.G. Molecular biology of acute myeloid leukemia. // Semin Oncol. 1997. - Vol. 24. - P. 32-44.

103. Garipidou V., Yamada Т., Prentice H.G. et al: Trisomia 8 in acute lymphoblastic leukemia (ALL): A case report and update of the literature. // Leukemia. 1990. - Vol. 4. -P.717.

104. Gerard В., Cave H., Guidal C. et al. Delineation of a 6 с M commonly deleted region in childhood acute lymphoblastic leukemia on the 6q chromosomal arm. // Leukemia. — 1997. Vol. 11. — P.28.

105. Gilliland D.G., Jordan C.T., Felix C.A. The Molecular Basis of Leukemia. // Hematology. 2004. - Vol.80. - P. 97.

106. Golub T.R., Barker G.F., Stegmaier K. et al: The TEL gene contributes to the pathogenesis of mieloid and lymphoid leukemias by diverse molecular genetic mechanisms/Blood. 1997. - Vol. 85. -P.3665.

107. Greaves M.F., Verbi W., Tilley R. et al: Human T-cell leukaemia virus (HTLV) in the United Kingdom. // Int J Cancer. 1984. - Vol. 33. - P. 795.

108. Hanson C.A., Abaza M., Sheldon S. et al. Acute biphenotypic leukemia: immunophenotypic and cytogenetic analysis. // Haematol. — 1993. — Vol. 84 — P. 49-60.

109. Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W., eds. World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France. — 2004. —345 p.

110. Harrison N.L. The detection and significance of chromosomal abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Blood. 2001. —.Vol. 15. - P. 49-59.

111. Haskova V., Kaslik J., Mate J. Novy sposob stanoveni circulujicich I immunokomplexu v lidskych serech. // Ces.Lec.Ces. 1977. - Vol.116, №14. — P.436-437.

112. Haynes B.F., Denning S.M., Singer K.H. et al. Immunology Today. France. -1999.-115 p.

113. Heerema N.A.: Cytogenetics abnormalities and molecular markers of acute lymphoblastic leukemia, in Pochebly C, Civin CL (eds): Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. — North America. — 1990. — 795 p.

114. Heim S., Mitelman F.Cancer Cytogenetics. Second ed. Willey-Liss. - 1995. - 854 p.

115. Henze G. Leukimian / Deucher Arzte-Verlag. 1993. -P.200.

116. Hjalgrim L. L., Rostgaard K., Hjalgrim H. et al. Birth Weight and Risk for Childhood Leukemia in Denmark, Sweden, Norway, and Iceland. // Journal of the National Cancer Institute. 2004. - Vol. 96. - P. 1549-1556.

117. Hjalgrim L., Westergaard Т., Rostgaard K. et al. Birth Weight as a Risk Factor for Childhood Leukemia: A Meta-Analysis of 18 Epidemiologic Studies. // Am. J. Epidemiol., October 15, 2003; 158(8): 724 735.

118. Huang Y., Zhi-Min Y., Ishiko T. et al. Pro-apoptotic effect of the c-Abl tyrosine kinase in the cellular response to 1-P-D-arabinofuranosylcytosine. // Oncogene. 1997. - Vol. 15. - P. 1947-1952.

119. Hunger S: Chromosomal translocations involving the E2A ge'ne in acute lymphoblastic leukemia: Clinical features and molecular pathogenesis. // Blood. 1996.-Vol. 87.-P. 1211.

120. Inaba Т., Roberts W.M., Shapiro L.H. et al: Fusion of the leucine zipper gene HLF to the E2A gene in human acute B-lineage leukemia. // Science. 1992. -Vol. 257.-P.531.

121. Jenkins R.B., LeBeau M.M., Kraker W.J. et al. Interphase fluorescence in situ hybridization: a sensitive method for trisomy 8 detection in bone marrow specimens. // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 3307-3315.

122. Kaatsch P., Haaf H.G., Michaelis J. Jahresbeicht 1995 des deutsehen kinderkrebs register Mainz. - 1996. - P. 104.

123. Kaatsch P., Kaletsch U., Sprinx C. Jahresbeicht 1998 des deutsehen kinderkrebs register — Mainz. — 1999. — P. 118.

124. Kalwinsky D.K., Hayashi Y., Behm F.G. et al. Cytogenetics of childhood acute nonlymphocytic leukemia. // Cancer Genet Cytogenet. — 1989. — Vol. 40. -P. 13-27.

125. Kalwinsky D.K., Raimondi S.C., Schell M.J. et al. Prognostic impotance of cytogenetic subgroups in de novo pediatric acute nonlymphocytic leucemia. // Clin Oncol. 1990. - Vol. 8. - P. 75-83.

126. Kaneko Y., Maseki N., Homma C. et al. Chromosome translocations involving 7q35 and 7pl5 in childhood T-cell leukemia/lymphoma. // Blood. -1988. Vol. 72. - P. 534-538.

127. Kaneko Y., Skikano Т., Maseki N. et al: Clinical characteristics of infant acut leukemia with or without 1 lq23 translocations. // Leukemia. 1988. - Vol. 2. -P. 672.

128. Kaye S.A., Robison L.L., Smithson W.A. et al. Maternal, reproductive history and birth characteristics in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Cancer. 1991.-Vol. 68. -P.1351-1355.

129. Kleinhauer E. Erkrankungen des blutes und der bluud bindenden Organe bosartige Tumoren / Spunger verlag. 1997. - P.284.

130. Kojima S., Matsuyama Т., Sato T. et al. Down's syndrome and acute leukemia in children: an analysis of phenotype by use of monoclonal antibodies and electron microscopic platelet peroxidase reaction. // Blood. — 1990.-Vol. 76.-P. 2348-2353.

131. Koller P.C. The Role of Chromosomes in Cancer Biology. Recent Resalts in Cancer Reseach/ Springer Verlag, Berlin. 1974.

132. Korsmeyer S.J.: Chromosomal translocations in lymphoid malignancies reveal novel proto-oncogenes. // Annu Rev Immunol. — 1992. — Vol. 10. — P.785.

133. Kowalszyc J., Sandberg A.A.: A possible subgroup of ALL with 9p-. // Cancer Genet Cytogenet. 1983. - Vol. 9. - P. 383.

134. Krause Т., ChristensP., Wohlfahrt J. et al. Second-Trimester Maternal Serum Alpha-Fetoprotein and Risk of Adverse Pregnancy Outcome // Obstet. Gynecol., February 1, 2001; 97(2): 277 282.

135. LeBeau M.M., Espinosa R., Davis E.M. et al. Cytogenetic and molecular delineation of a region of chromosome 7 commonly deleted in malignant myeloid diseases. // Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 1930-1935.

136. Lenormand В., Vanier J.P. Bene M.C. et al., CD2+CD19+ acute lymphoblastic leukemia in 16 children and adults: clinical and biological features. // Haematol. 1993. - Vol. 83. - P.580-588.

137. Levan A. Some current problems of cancer cytogenetics. Hereditas. — 1967. - 355 p.

138. Lion Т., Haas O.A., Harbott J. et al. The translocation t(l;22)(pl3;ql3) is a nonrandom marker specifically associated with acute megakaryocyte leukemia in young children. // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 3325-3330.

139. Little J. /Epidemiology of Childhood Cancer. Lions. — 1999. - 386 p.

140. Mancicni M., Vegna M.L., Castoldi G.L. et al. Partial deletions of long arm of chromosome 6: biologic and clinical implications in .adult acute lymphoblastic leukemia. // Blood. 2002. - Vol.16. - P.2055-2061.

141. Mancini G., Carbonara A., Heremans G. Immunochemical quantitation of antiges by single redial immunodiffusion. // Immunochemistry. 1965. V.2. — P. 235-240.

142. Martineau M., Clark R., Farrell D.M. et al: Isochromosomes in acute lymphoblastic leukaemia: i(21q) is a significant finding. // Genes Chromosomes Cancer. 1996. — Vol. 17. -P.21.

143. Martinez-Climent J.A., Lane N., Rubin C.M. et al. Clinical and prognostic significance of chromosomal abnormalities in childhood acute myeloid leukemia. //Leukemia. 1995. - Vol. 9. -P.95-101.

144. Martinez-Climent J.A. Molecular cytogenetics of childhood hematological malignancies. //Leukemia. 1997. - Vol. 11. P.1999-2021.

145. Maule M., Merletti F., Pastore G. et al. Effects of Maternal Age and Cohort of Birth on Incidence Time Trends of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.,- 2007. 16(2). P. 347 -351.

146. McLean Т., Ringold S., Neuberg D. et al. TEL/AML-1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. //Blood. 1996 - Vol.88. -P.4252-4255.

147. Melo J.V.: The diversity of bcr-abl fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. // Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 2375.

148. Menasce L.P., Orphanos V., Santibanez-akoref M. et al: Deletion of a common region on the long arm of chromosome 6 in acute lymphoblastic leukemia. // Genes Chromosomes Cancer. 1994. — Vol. 10. - P.26.

149. Mertens F., Johansson В., Mitelman F.: Isochromasomes in neoplasia. // Genes Chromosomes Cancer. 1994. - Vol. 10. -P.221.

150. Michaelis J., Kaletsch U., Burkart W. et al. Infant leukemia after Chernobyl accident. // Nature. 1997. - Vol.387. - P.246.

151. Mitelman F. Cancer cytogenetics update 2005. // Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2005. - Vol. 15. - P. 342.

152. Mitelman F. ISCN 1995. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel, Switzerland. - 1995. - 472 p.

153. Mitelman F.: Acute lymphoblastic leukemia, in Heim S, Mitelman F. (eds) Cancer Cytogenetics. Willey-Liss. — 1995. - 180 p.

154. Naomi J. W., William L. Carroll, Stephen P. Hunger. Childhood Leukemia // New Advances and Challenges. 2004. -Vol. 351. - P. 601-603.

155. Nowell P.C., Hungerford D.A.: A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. // Science. — 1960. Vol. 132. — P.1497.

156. Oshimura M., Freeman A.I., Sandgerg A.A.: Chromosomes and causation of human cancers and leukemia. XXIII. Near-haploidy in acute leukemia. // Cancer. 1977. - Vol. 40. - P. 1143.n J J

157. Paietta E., Van Ness В., Bennet J et al. Lymphoid lineage-associated features in acute myeloid leukemia: phenotypic and genotypic correleitions. // Br.J. Haematol. 1992. - Vol 82. - P. 324-331.

158. Parkin D.M., Clayton D., Black RJ. et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 year follow-up. // Br J Cancer. 1996. - Vol. 73. - P. 10061012.

159. Pathology and genetics of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. -Lyon.-2001.-352p.

160. Petridou E., Ntouvelis E., Dessypris N., et al. Maternal Diet and Acute Lymphoblastic Leukemia in Young Children. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2005. 14(8). P: 1935 - 1939.

161. Petridou E., Trichopoulos D., Dessypris N. et al. Infant leukaemia after in utero exposure to radiation from Chernobyl. // Nature. 1996. - Vol. 382. - P. 352-353.

162. Ponger-Willems M.J., Serin Т., Stols F. et al. Primers and protocols for standardized detection of MRD in ALL using immunoglobulin and T cell receptor gene rearrangements and TALI detections as PCR tarfets.// Leukemia. -1999.-Vol.13.-P.110-118.

163. Prigogina E.L., Fleishman E.W., Puchkova O.E. et al.: Chromosomes in acute leukemia. // Hum Genet. 1979. - Vol. 53. - P.5.

164. Privitera E., Luciano A., Ronchetti D. et al: Molecular variants of the 1; 19 chromosomal translocation in pediatric acute lymphoblastic leukemia. // Leukemia. 1994. - Vol. 8. - P.554.

165. Pui C.H. Childhood leukemias. // New Engl. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1618-1630.

166. Pui C.H., Becm F.G., Raimondi S.C. et al. Secondary acute myeloid leukemia in children treated for acute lymphoid leukemia. Engl. Med. — 1989. 150 p.

167. Pui C.H., Caroll A.J., Raimondi S.C. et al: Isochromosomes in childhood acute lymphoblastic leukemia: A collaborative study of 83 cases. // Blood. -1992.-Vol.79.-P.2384.

168. Pui C.H., Crist W.M., Look A.T. Biology and clinical significance of cytogonetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leucemia. // Blood. 1990.-Vol. 76. — P.1449-1463.

169. Pui C.H., Gaynon P.S., Boyett J.M. et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11 q23 chromosomal region. //Lancet. 2002. - Vol. 359.-P.1909-1915.

170. Pui C.H., Raimondi S.C., Borowitz MJ. et al. Immunophenotypes and karyotypes of leukemic cells in children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia.//Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11.-P. 1361-1367.

171. Pui C.H., Raimondi S.C., Hancock M.L. et al: Immunologic, cytogenetic, and clinical characterization of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(l;19)(q23;pl3) or its derivative. // Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12. -P.2601.

172. Pui C.H., Sallan S., Relling M.V. et al. International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Sausalito, CA, 30 November 1 December 2000.//Leukemia.-2001.-Vol. 15.-P. 707-715.

173. Pui C.-H. Two tales of infant leukemia // Blood. 2006. Vol. 107. - P. 4576 -4577

174. Rabbits Т.Н. Chromosomal translocations in human cancer. // Nature. -1994. Vol. 372. - P. 143-149.

175. Raimondi S.C., Behm F.G., Roberson P.K. et al. Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implications of the t(l;19). // Clin. Oncol. 1990. - Vol.8. - P.1380-1388.

176. Raimondi S.C., Behm F.G., Singh B. et al. Cytogenetics of childhood T-cell leukemia. // Blood. 1988. - Vol. 72. - P. 1560-1566.

177. Raimondi S.C., Pui C.H., Behm F.G. et al. 7q32-q36 translocation in childhood T-cell leukemia: cytogenetic evidence for involvement of the T cell receptor beta-chain gene. // Blood. 1987. - Vol. 69. - P. 131-134.

178. Raimondi S.C., Pui C.H., Head D. et al: Trisomia 21 as the sole acquired chromosomel abnormality in chaild with acute lymphoblastic leukemia. // Leukemia. -1992. Vol. 6. - P.171.

179. Raimondi S.C., Williams D.L., Callichan T. et al.: Non random involvement of the 12pl2 breakpoint in chromosome abnormalities of childhood acute lymphoblastic leukemia. // Blood. 1989. - Vol. 68. - P.69.

180. Raimondi S.C: Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2237.

181. Razzouk B.I., Raimondi S.C., Srivastava D.K. et al. Impact of treatment on the outcome of acute myeloid leukemia with inversion 16: a single institution's experience. // Leukemia. 2001. - Vol. 15. - P.1326-1330.

182. Reynolds P., Behren J., Elkin E. Birth Characteristics and Leukemia in Young Children. // Am. J. Epidemiol. 2002. -Vol. 155. - P. 603 - 613.

183. Riehm H., Gadner H., Henze G. et al. Results and significances six randomized trials in four consetive ALL-BFM-studies// Hematol. Blattrausfus. 1990. -Vol.33. -P.439-450.

184. Roman E., Simpson J., Ansell P. et al. Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia and Infections in the First Year of Life: A Report from the United Kingdom Childhood Cancer Study. // Am. J. Epidemiol. 2007. - Vol. 165. -P. 496 - 504.

185. Romana S.P., Le ConiaT M., Berger R.: t(12;21): A recurrent translocation in acute lymphoblastic leukemia. // Genes Chromosomes Cancer. — 1994. Vol. 9. -P.186.

186. Romana S.P., Poiler H., Le Coniat M. et al: High frequency of t(12;21) in childhood В-lineage acute lymphoblastic leukemia. // Blood. — 1995. — Vol. 86. — P.4263.

187. Ross J.A., Perentesis J.P., Robison L.L. et al. Big babies and infant leukemia: a role for insulin-like growth factor-1? // Cancer Causes Control. 1996. -Vol.7.-P.553-559.

188. Ross J.A., Potter J.D., Shu X.O. et al. Evaluating the relationships among material reproductive history, birth characteristics, and infant leukemia: a report from the Children's Cancer Group. // Ann Epidemiol. — 1997. Vol.7. -P.172-179. ' я

189. Ross J.A. Maternal diet and infant leukemia: a role for DNA topoisomerase II inhibitors? // Int Cancer Suppl. 1998. - Vol. 11.- P.26-28. "

190. Rowley J.D., Potter D. Chromosomal banding pattern in acute nonlymphocytic leukemia. // Blood. 1976. - Vol. 47. - P. 705-721.

191. Rubnitz J.E., Downing J.R., Pui C.H. et al: TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: A new genetic marker with prognostic significance. // Clin Oncol. 1997. - Vol. 15. - P.l 150.

192. Rubnitz J.E., Raimondi S.C., Tong X. et al. Favorable impact of the t(9;ll) in childhood acute myeloid leukemia. // Clin Oncol. — 2002. — Vol. 20. -P.2302—2309.

193. Sandberg A.A: The Chromosomes in Human Cancer and Leukemia. New York. - 1995. - 180 p.

194. Schlegelber В.,. Metzke S,. Harder S. et al. Classical and molecular cytogenetics of tumor cells in diagnostic cytogenetics. Wegner. - 1999. -p.185.

195. Seeker-Walker L.M., Lawler S.D., Hardisty R.M.: Prognostic implications of chromosomal findings in acute lymphoblastic leukemia at diagnosis. // Br Med. 1978. - Vol. 2. -P.1529.

196. Second M.I.C. Cooperative Study Group. Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of the acute myeloid leukaemias. // Br Haematol. 1988. - Vol. 68. - P.487-494.

197. Sherratt Т., Morelli C., Boyle J.M. et al: Analysis of chromosomes 6 deletions in lymphoid malignancies provides evidence for a region of minimal deletion within a 2-megabase segment of 6q21. // Chromosome Res, 1997. -Vol. 5.-P.118.

198. Shiramizu В., Magrath I. Localization of breakpoints by polymerase chain reaction in Burkitt's lymphoma with 8; 14 translocation. // Blood. 1990. -Vol. 75.-P. 1848-1852.

199. Shu X.O., Ross J.A., Pendergrass T.W. et al. Parental alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of infant leukemia: a Childrens Cancer Group study. //Nat. Cancer. Inst. 1996. - Vol.88. -P.24-31.

200. Shurtleff S.A., Bujis A., Behm F.G. et al. TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12;21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL anddefines a subgroup with an excellent prognosis. // Leukemia. 1985. - Vol. 9. -P. 1995.

201. Silengo M., Vassalo E., Barisone E. et al.: Monosomia 20 in childhood acute lymphoblastic leukemia. // Cancer Genet Cytogenet. 1992. - Vol. 59. — P.177.

202. Spector L., Davies S., Robison L. et al. Birth Characteristics, Maternal Reproductive History, and the Risk of Infant Leukemia: A Report from the Children's Oncology Group // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007. -Vol. 16.-P. 128- 134.

203. Stegmaier K., Pendse S., Barker G.F. et al: Frequent loss of heterozygosity at the TEL gene locus in acute lymphoblastic leukemia of childhood. // Blood. — 1995.-Vol. 86.-P.38.

204. Sweetser D.A., Chen C.S., Blomberg A.A. et al. Loss of heterozygosity in • childhood de novo acute myelogenous leukemia. // Blood. 2001. - Vol. 98(4).-P.l 188- 1194.

205. Tenen D.G. Disruption of differentiation in human cancer: AML shows the way. // Nat Rev Cancer. 2003. - Vol.3. - P.89-101.

206. Third Internathional Workshop in Leukemia: Chromosomal abnormalities and their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia. // Cancer Res. 1983.-Vol.43.-P. 868.

207. Thirman M.J., Gill H.J., Burnett R.C. et al. Rearrangement of the MLL gene in acute lymphoblastic and acute myeloid leukemias with llq23 chromosomal translocations. // New Engl Med. 1993. - Vol. 329. - P. 909-914.

208. Trent J.M., Olson S., Lawn R.M.: Chromosomal localizaition of human leukocyte, fibroblastand immune interferon genes by means of in situ hybridization. // Natl Acad Sci USA. 1982. - Vol. 79. - P.7809.

209. Tsuchiya H., Sonbaty S.S., Watanabe M. et al. Analysis of myeloid characteristics in acute lymphoblastic leukemia. // Leukemia Res. 1993. -Vol. 17.-P. 809-813.

210. Uckun F.M., Gaynon P., Sather H. et al. Clinical features and treatment outcome of children with biphenotypic CD2+CD19+ acute lymphoblastic leukemia: A Children Cancer Group Study. // Blood. 1997. - Vol. 89. - P. 2488-2493.

211. United Kingdom Cancer Cytogenetics Group: Primary, single,autosomal trisomies associated with haematological disorders. // Leuk Res. 1992. - Vol. 16.-P.841.

212. Valeur-Jensen K., Pedersen C., Westergaard T. et al. Risk Factors for Parvovirus В19 Infection in Pregnancy. // JAMA. 1999. - Vol.281. - P. 1099- 1105.

213. Van Dongen J.M., Macintyre E.A., Gabert J.A. et al. Standardized RT-PCR analisis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease // Leukemia: 1999. -Vol.13.-P.1901-1928.

214. Wertelecki W., Mantel N. Increased birthweight in leukemia. // Pediatr Res.- 1973.-Vol. 7. -P.:132-138.

215. Westergaard Т., Andersen P.K., Pedersen J.B. et al. Birth characteristics, sibling patterns and acute leukemia risk in childhood: a population-based cohort study. // Natl Cancer Inst. 1997. - Vol. 89. - P.939-947.

216. Westergaard Т., Rostgaard K., Wohlfahrt J., et al. Sibship Characteristics and Risk of Allergic Rhinitis and Asthma. // Am. J. Epidemiol. 2005. — Vol. 162. -P 125 - 132.

217. Whelan S.L .Cancer incidence in the five continents/ Eds. Whelan S.L., Ferlay I.J.APC. 2003, v. VIII.

218. Wiemels J.L., Xiao Z., Buffler P.A. et al. In utero origin of t(8;21) AML1-ETO translocations in childhood acute myeloid leukemia. // Blood. — 2002. — Vol.99.-P.3801-3805.

219. Willemse M., Seriu Т., Hettinger K. et al. Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. // Blood. 2002 - Vol. 99, N 12. - P. 4386-4393.

220. Williams D.L., Raimondi S.C., Pui C.H. et al: Evolving chromosome patterns and new cytogenetics in childhood acute lymphoblastic leukemia. New York. - 1990.-587p.

221. Yip В., Pawitan Y., Czene K. Parental age and risk of childhood cancers: a population-based cohort study from Sweden // Int. J. Epidemiol. 2006. - Vol. 35.-P. 1495- 1503.

222. Yuki Y., Imoto I., Imaizumi M. et al. Identification of a novel fusion gene in a pre-B acute lymphoblastic leukemia with t(l;19)(q23;pl3). // Cancer Sci. -2004.-Vol. 95.-P.503.

223. Ziemin van der Poel S., McCabe N.R., Gill H.J. et al. Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 1 lq23 translocations associated with human leukemias. //Natl Acad Sci USA. 1991. - Vol. 88. - P. 10735-10739.

224. Zilber L.A., Abelev G.I. The virology and Immunology of; Cancer (II edition). // Oxford. Pergamon Press. - 1968. - 206 p.