Оценка течения гипертонической гипертрофии левого желудочка в амбулаторной практике и определение факторов ее неблагоприятного прогноза у больных гипертонической болезнью (по данным ретроспективного когортного исследования) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Ожерельева Мария Валерьевна

• Ожерельева Мария Валерьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ожерельева Мария Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Суть гипертрофии левого желудочка

1.2. Основные типы гипертрофии

1.3. Особенности структурной перестройки левого желудочка при артериальной гипертонии

1.4. Факторы, влияющие на выраженность гипертрофии

1.5. Структурная основа гипертрофии миокарда

1.6. Нарушение диастолической функции при гипертрофии левого желудочка

1.7. Гипертрофия миокарда опасна, и её необходимо лечить

1.8. Течение гипертонического сердца

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Ход исследования

2.2. Определение содержания маркера синтеза коллагена коллагена и № концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического гормона в крови

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика участников исследования при первичном визите в Научно-диспансерный отдел

3.2. Характеристика участников исследования при повторном визите в Научно-диспансерный отдел

3.3. Изменение клинического состояния больных с гипертонической гипертрофией левого желудочка за время между первичным и повторным визитами

3.4. Изменение сократимости левого желудочка больных с гипертонической гипертрофией за время между первичным и повторным визитами

3.5. Сравнение больных, у кого за время исследования развилась сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса и тех, кто сохранил бессимптомное течение

3.6. Предикторы развития сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса у бессимптомных больных с гипертонической гипертрофией левого желудочка

3.7. Больные с систолической дисфункцией левого желудочка: клинико-функциональная характеристика

3.8. Сравнение больных с «внутренним» механизмом систолической дисфункции и больных с сердечной недостаточностью и сохранной фракцией выброса левого желудочка

3.9. Предикторы развития систолической дисфункции левого желудочка по «внутреннему» механизму у больных с концентрической гипертрофией левого желудочка

3.10. Сравнение больных с различным механизмом развития систолической дисфункции

3.11. Изменение состояния диастолической функции левого желудочка, давления в лёгочной артерии и структурно-функционального состояния правых камер сердца за время исследования

3.12. Предикторы прогрессирования диастолической дисфункции левого желудочка у больных с концентрической гипертонической гипертрофией

3.13. Количественное и качественное изменение гипертрофии левого желудочка за время между первичным и повторным визитами

3.14. Влияние гипертрофии левого желудочка на течение заболевания

3.15. Предикторы госпитализации из-за обострения сердечной недостаточности у больных с гипертонической гипертрофией левого желудочка

3.16. Роль фиброза миокарда в дифференциации различных категорий больных с гипертоническим сердцем

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. За время исследование состояние большинства больных с компенсированным гипертоническим сердцем значительно ухудшилось

4.2. Ухудшение состояния больных с гипертоническим сердцем было связано с ухудшением диастолической функции

4.3. Предикторы ухудшения диастолической функции левого желудочка у больных с гипертоническим сердцем

4.4. Роль фиброза миокарда в дифференциации различных категорий больных с гипертоническим сердцем

4.5. Фиброз миокарда при гипертрофии левого желудочка - компенсаторная реакция или патологический процесс?

4.6. Проблема использования теста на мозговой натрийуретический гормон в диагностике сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса у больных с концентрической гипертрофией

4.7. Развитие систолической дисфункции левого желудочка у больных с гипертоническим сердцем

4.8. Особенности систолической дисфункции по «внутреннему» механизму у больных с гипертоническим сердцем

4.9. Мерцательная аритмия - независимый предиктор развития систолической дисфункции левого желудочка по «внутреннему» механизму

4.10. Развитие систолической дисфункции в результате инфаркта миокарда (по «внешнему» механизму)

4.11. У больных с гипертоническим сердцем статины препятствуют

прогрессии диастолической дисфункции и развитию сердечной недостаточности

4.12. Проблема лечения сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса: смена приоритетов

4.13. Причины недостаточной эффективности блокаторов ренин-ангиотензиновой системы в предотвращении структурно-функционального ухудшения гипертонического сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка течения гипертонической гипертрофии левого желудочка в амбулаторной практике и определение факторов ее неблагоприятного прогноза у больных гипертонической болезнью (по данным ретроспективного когортного исследования)»

Актуальность темы исследования

Артериальная гипертония остаётся лидирующей причиной смерти в мире и одной из глобальных проблем мирового здравоохранения [Campanini, 2002]. Артериальной гипертонией страдает 25% взрослого населения; по данным Фреймингемского исследования, у 90% людей, достигших возраста 55-65 лет, уже есть или вскоре появится артериальная гипертония [Kaplan, 2006]. Течение артериальной гипертонии часто осложняется развитием гипертрофии левого желудочка, которая обнаруживается у 30% больных с любой формой артериальной гипертонии и у 90% лиц с тяжелой формой заболевания [Schmieder, 2000]. В свою очередь, гипертрофия левого желудочка служит мощным независимым предиктором заболеваемости и смертности, способствующим развитию сердечной недостаточности, желудочковой тахиаритмии, мерцательной аритмии, инфаркта миокарда [Lavie, 2006; Gardin, 2001]. Однако, несмотря на то, что артериальная гипертония уже давно приобрела характер пандемии, до сих пор мало что известно о структурно-функциональных особенностях течения гипертонической гипертрофии левого желудочка (или гипертонического сердца, hypertensive heart disease). Как часто при гипертрофии левого желудочка происходит прогрессирование дисфункции левого желудочка и развитие сердечной недостаточности (систолической или диастолической)? У каких больных это происходит чаще, а у каких реже? Какой основной механизм развития систолической дисфункции у больных с гипертоническим сердцем? - вот те вопросы, ответы на которые до сих пор не получены. Знание же всех этих особенностей течения гипертрофии левого желудочка позволит выделять группы высокого риска развития его дисфункции и своевременно принимать соответствующие терапевтические меры.

Степень разработанности темы

Несмотря на то, что артериальная гипертония достаточно изучена в мировой практике, все-таки остаются вопросы о структурно-функциональных особенностях течения и ремоделирования гипертонической гипертрофии левого желудочка у

пациентов с длительным анамнезом гипертонической болезни. Данному вопросу были посвящены лишь единичные малочисленные когортные исследования, так же стоит отметить, что данные работы выполнялись в основном на афроамериканцах [Rame, 2004; Krishnamoorthy A., 2011]. Согласно этим исследованиям, систолическая сердечная недостаточность при гипертонической концентрической гипертрофии левого желудочка возникает достаточно редко (у 20% больных при наблюдении до 7,5 лет [Krishnamoorthy A., 2011]]. Из-за ограниченности информации по естественному течению концентрической гипертрофии мало что известно и о предикторах прогрессирования заболевания. Возможно, здесь имеют значение такие факторы, как характер медикаментозной терапии, возраст больного, тяжесть подлежащей диастолической дисфункции, наличие сопутствующих заболеваний, тяжесть и продолжительность перегрузкой давлением и т.д. Однако вопрос о том, насколько можно по исходным характеристикам предугадать, у кого из больных в последующем разовьётся сердечная недостаточность и как быстро это произойдёт, ещё лишь предстоит выяснить.

Знание же всех этих особенностей течения гипертрофии левого желудочка позволит выделять группы высокого риска развития его дисфункции и своевременно принимать соответствующие терапевтические меры.

Цель исследования - в рамках ретроспективного когортного исследования оценить структурно-функциональные особенности течения заболевания у больных с компенсированным гипертоническим сердцем; разработать алгоритм прогнозирования течения компенсированного гипертонического сердца в зависимости от исходных клинико-инструментальных характеристик больных.

Задачи исследования

1. В рамках ретроспективного когортного исследования определить частоту развития осложнений компенсированного гипертонического сердца (сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса; систолической дисфункции/систолической сердечной недостаточности).

2. Определить частоту прогрессирования диастолической дисфункции левого желудочка у больных скомпенсированным гипертоническим сердцем, а также

оценить вклад диастолических нарушений в развитии систолической дисфункции левого желудочка у этих больных.

3. Оценить влияние выраженности гипертрофии левого желудочка на течение заболевания и структурно-функциональную перестройку левого желудочка у данных больных.

4. Оценить роль фиброза миокарда (по содержанию биохимических маркеров в крови) на течение заболевания и структурно-функциональную перестройку левого желудочка у данных больных.

5. Определить предикторы неблагоприятного течения компенсированного гипертонического сердца (прогрессирования диастолической дисфункции, переход к сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса или систолической дисфункции, госпитализации из-за обострения сердечной недостаточности) и разработать алгоритм лечения больных с гипертоническим сердцем в зависимости от исходных клинико-инструментальных характеристик больных.

Научная новизна работы

1. Впервые на большой когорте изучены структурно-функциональные особенности течения компенсированного гипертонического сердца.

2. Впервые на большой когорте изучены клинические и гемодинамические предикторы неблагоприятного прогноза компенсированного гипертонического сердца, а также разработан алгоритм лечения больных с гипертоническим сердцем в зависимости от исходных клинико-инструментальных характеристик больных.

3. Изучены механизмы формирования систолической дисфункции левого желудочка у больных с гипертоническим сердцем.

4. Впервые на большом числе больных оценена роль фиброза миокарда на всех стадиях естественного течения гипертонического сердца (бессимптомная концентрическая гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса, систолическая дисфункция/систолическая сердечная недостаточность).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установление частоты, клинического значения, а также факторов риска возникновения дисфункциии ЛЖ и частоту развития сердечной недостаточности, определить у каких больных это происходит чаще. По какому основному механизму развивается систолическая дисфункция у больных с гипертоническим сердцем, эти данные являются теоретической базой для формирования профилактической стратегии.

Уточнение факторов риска развития каждого из этих состояний позволит своевременно и более целенаправленно использовать те или иные медикаментозные вмешательства, что в конечном счёте позволит снизить социально-экономическую нагрузку со стороны сердечной недостаточности на систему здравоохранения и улучшить прогноз больных с гипертоническим сердцем.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой когортное ретроспективное исследование, решающее задачу совершенствования прогнозирования и оптимизации профилактики СН, у пациентов с длительным анамнезом гипертонической болезни.

Объект исследования - больные с гипертонической болезнью, которые при обращении в Научно-диспансерный отдел Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова за период с 2002 по 2010 гг. была выявлена концентрическая гипертоническая гипертрофия левого желудочка, протекающая бессимптомно или с минимальными функциональными ограничениями в условиях нормальной фракции выброса левого желудочка.

Предмет исследования: в рамках ретроспективного когортного исследования оценить структурно-функциональные особенности течения заболевания у больных с компенсированным гипертоническим сердцем; разработать алгоритм прогнозирования течения компенсированного гипертонического сердца в зависимости от исходных клинико-инструментальных характеристик больных.

В исследовании использовались клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также математическая обработка данных.

Пoлoжения, вывдсимые на защиту

1. У больных с гипертоническим сердцем для предотвращения развития сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса и поддержания диастолической и систолической функции левого желудочка следует использовать статины, а также лечение, направленное на сдерживание/реверсию фиброза и гипертрофии миокарда (а первую очередь блокаторы ренин-ангиотензиновой системы).

2. В наибольшей степени эти меры оправданы у женщин и лиц пожилого возраста, у которых риск структурно-функционального ухудшения гипертонического сердца максимально высок.

3. У больных с гипертоническим сердцем с целью предотвращения развития систолической дисфункции, связанной с длительной перегрузкой давлением (по «внутреннему» механизму) большое значение имеет поддержание синусового ритма, поскольку возникновение мерцательной аритмии сопряжено с 10-кратным повышением риска этого осложнения.

Степень дoстoвернoсти

Достоверность результатов исследования определяется большим объёмом и корректным формированием (репрезентативностью) изучаемых выборок, применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, высокой информативностью современных методов обследования, адекватностью математических методов обработки данных поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России, Аритмологическом центре ФГБУ «Институт хирургии им.

А.В.Вишневского» Минздрава России, а также могут быть рекомендованы для применения в работе специализированных медицинских центров.

Публикации и апробация работы

Основные положения диссертационной работы отражены в 9 печатных работах, из которых 3 опубликованы в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Результаты работы доложены и обсуждены на пленуме Еигореап Society of СаМю1о§у Congгess (2014), Российском национальном конгрессе кардиологов (2016), а также на заседании межотделенческой конференции по апробации кандидатской диссертации НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» МЗ РФ (2017).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 177 страницах и состоит из 4 глав: введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результаты исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 25 таблиц, 27 рисунков. Библиографический список включает в себя 3 отечественных и 247 иностранных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

Артериальная гипертония остаётся лидирующей причиной смерти в мире и одной из глобальных проблем мирового здравоохранения [Campanini, 2002]. артериальной гипертонией страдает 25% взрослого населения; по данным Фреймингемского исследования, у 90% людей, достигших возраста 55-65 лет, уже есть или вскоре появится артериальная гипертония [Kaplan, 2006]. Течение артериальной гипертонии часто осложняется развитием гипертрофии левого желудочка, которая обнаруживается у 30% больных с любой артериальной гипертонией и у 90% лиц с тяжелой формой заболевания [Schmieder, 2000]. В свою очередь, гипертрофия левого желудочка служит мощным независимым предиктором заболеваемости и смертности, способствующим развитию сердечной недостаточности, желудочковых аритмий, мерцательной аритмии, инфаркта миокарда [Lavie, 2006; Gardin, 2001]. Несмотря на то, что артериальная гипертония уже давно приобрела характер пандемии, до сих пор мало что известно о структурно-функциональных особенностях течения гипертонической гипертрофии левого желудочка (или гипертонического сердца, hypertensive heart disease). Как часто при гипертрофии левого желудочка происходит прогрессирование дисфункции левого желудочка и развитие сердечной недостаточности (систолической или диастолической)? У каких больных это происходит чаще, а у каких реже? Какой основной механизм развития систолической дисфункции у больных с гипертоническим сердцем? - вот те вопросы, ответы на которые до сих пор не получены. Знание же всех этих особенностей течения гипертрофии левого желудочка позволит выделять группы высокого риска развития его дисфункции и своевременно принимать соответствующие терапевтические меры.

1.1. Суть гипертрофии левого желудочка

Гипертрофия миокарда отражает фундаментальную способность сердца приспосабливаться к гемодинамической перегрузке. Любое стабильное повышение нагрузки на сердце, будь то физиологический стимул или патологический процесс,

неминуемо приводит к увеличению массы сердца. В ответ на гемодинамическую перегрузку в сердце включается множество ростовых факторов и внутриклеточных сигнальных путей, приводящих, в конечном счёте, к гипертрофии миокарда. Все эти пути сложным образом пересекаются и оказывают друг на друга взаимное влияние. Подобная избыточность гипертрофических сигналов свидетельствует о крайней важности адекватного и своевременного реагирования со стороны сердца в ответ на повышение гемодинамической нагрузки. Скорее всего, так природа позаботилась о том, чтобы сердце несмотря ни на какие сложности и ни при каких обстоятельствах не прекращало выполнять свою основную функцию -перекачивать кровь

Итак, при артериальной гипертонии левый желудочек справляется с высоким уровнем после нагрузки за счёт равномерного утолщения своих стенок -концентрической гипертрофии [РгоЬЛсЬ, 1992]. Согласно классической модели развития гипертрофии левого желудочка, связанной с перегрузкой давлением, утолщение миокарда, по крайней мере, на начальном этапе, носит адаптивный характер, поскольку за счёт этого сердцу удается уменьшить систолическую нагрузку на стенку левого желудочка, которое было изначально повышено за счёт высокого систолического давления. Благодаря подобной адаптации сердцу удаётся избежать расширения и снижения своей сократимости. Исходя из этих соображений, в начале 80-х годах прошлого столетия корифей отечественной и мировой патофизиологии Феликс Залманович Меерзон сформулировал свою концепцию поэтапного развития гипертрофического процесса [Меегеоп, 1983]. Согласно этой концепции, в самом начале заболевания, когда сердце впервые сталкивается с высокой и продолжительной гемодинамической нагрузкой, оно не в состоянии быстро и адекватно отреагировать на изменившиеся условия своего функционирования - наблюдается дисбаланс между гемодинамической нагрузкой и сократительной работой сердца. При этом активируются многочисленные ростовые сигналы, основная задача которых - «обеспечить» утолщение миокарда (увеличить его сократительную мощь) и тем самым устранить это несоответствие - фаза развития гипертрофии. По мере того, как миокард становится толще,

несоответствие между сократительной работой и нагрузкой постепенно исчезает, и сердце входит в длительную фазу компенсаторной гипертрофии.

Однако уже на стадии компенсаторной (концентрической) гипертрофии левого желудочка в утолщенном миокарде можно обнаружить существенные отклонения от нормы: замедление расслабления и фиброз миокарда [Querejeta R., 2000], снижение скорости укорочения миокардиальных волокон (несмотря на нормальную фракцию выброса левого желудочка [Aurigemma, 1995; Rosen, 2005; Shimizu, 1991], снижение коронарного резерва [Kozáková, 2003] и изменения интрамиокардиальных коронарных артерий (гипертрофия медии и периваскулярный фиброз [Schwartzkopff, 1993]; Рисунок 1).

ф числа

Гипертрофия миоцит

Нарушение кругооборота Са2+

Нарушение энергообеспечения

^ жёсткости

Нарушение расслабления

3 ^Я Нарушение

микроциркуляции

Сдавление сосудов

Нарушение проводимости

ф доставки О2

ф сократимости

Локальные

ф наполнения re-entry Ф коронарного

резерва

Дисфукция ЛЖ

^Аритмии (^Ишемия

Рисунок 1 - Механизмы развития нарушений в миокарде при гипертоническом

сердце [Diez, 2010]

В конечном счёте, все эти процессы приводят к тому, что сердце всё хуже и хуже нагнетает кровь в систолу и всё хуже заполняется кровью в диастолу -развивается сердечная недостаточность [Fröhlich, 1992]. Таким образом, гипертрофия левого желудочка - это изначально патологический процесс, о чём красноречиво свидетельствуют данные многочисленных эпидемиологических исследований, согласно которым концентрическая гипертрофия левого желудочка

является мощным и независимым фактором неблагоприятного прогноза [Levy, 1990].

1.2. Основные типы гипертрофии

Массу миокарда левого желудочка может быть увеличена двумя способами: за счёт утолщения стенок или за счёт увеличения размера полости. При артериальной гипертонии левый желудочек справляется с высоким уровнем после нагрузки за счёт равномерного утолщения своих стенок - концентрической гипертрофии. При этом объём левого желудочка остаётся неизменным. На клеточном уровне такая перегрузка давлением проявляется в виде утолщения кардиомиоцитов. В отличие от этого, перегрузка объёмом (например, при митральной недостаточности) приводит не к утолщению, а к удлинению кардиомиоцитов. В таких случаях принято говорить об эксцентрической гипертрофии, при которой, наоборот, происходит расширение левого желудочка. Каким образом клетки сердца отличают перегрузку давлением от перегрузки объёмом и, соответственно, по-разному на них реагируют, остаётся не ясным.

1.3. Особенности структурной перестройки левого желудочка при артериальной гипертонии

Считается, что при артериальной гипертонии гипертрофия левого желудочка изначально формируется исключительно по концентрическому типу, и это вполне естественно - в противном случае не было бы никакого физиологического смысла в этой реакции, которая во многом носит компенсаторный характер и направлена на нормализацию систолического напряжения на стенку левого желудочка. Как показали данные нашего одномоментного исследования, среди 204 больных с бессимптомной гипертрофией левого желудочка не было выявлено ни одного случая перестройки желудочка по эксцентрическому типу [Овчинников, 2012].

Однако многие больные с артериальной гипертонией имеют сопутствующие заболевания, которые могут оказывать влияние на степень утолщения миокарда. В испытании LIFE наличие у больных с артериальной гипертонией ишемической

болезни сердца было сопряжено с большим размером левого желудочка по сравнению с больными с изолированной артериальной гипертонией [Zabalgoitia, 2001]. Сахарный диабет и ожирение, наоборот, ассоциировались с большим утолщением стенок левого желудочка и меньшим размером его полости [Chahal, 2010; Palmieri, 2001; Avelar, 2007].

Геометрические особенности гипертрофии левого желудочка также определяются нейрогормональным фоном, в частности активностью ренина плазмы [Davila, 2008], содержанием ангиотензина II и альдостерона в крови [Muscholl, 1998; Nakahara, 2007; Olsen, 2002]. Безусловно, ключевым механизмом расширения левого желудочка является распад коллагена в миокарде. С помощью эндомиокардиальной биопсии было показано, что у больных с артериальной гипертонией и систолической сердечной недостаточностью содержание коллагена вокруг кардиомиоцитов гораздо меньше, а вокруг сосудов больше по сравнению с больными с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса [Lopez, 2006].

1.4. Факторы, влияющие на выраженность гипертрофии

Строго говоря, о гипертрофии миокарда можно говорить лишь тогда, когда удаётся обнаружить увеличение размеров кардиомиоцитов [Dorn, 2003], что в клинических условиях сделать невозможно. Поэтому для суждения о наличии гипертрофии левого желудочка обычно судят по величине индекса массы его миокарда, определённой с помощью эхокардиографии. Эхокардиография имеет более высокую чувствительность по сравнению с электрокардиографией. Так, электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка обнаруживаются лишь у 5-10% больных с артериальной гипертонией, в то время как при эхокардиографические признаки - у 30% больных с артериальной гипертонией [Schmieder, 1996]. В качестве критерия гипертрофии левого желудочка рекомендуют использовать значения индекса массы миокарда, превышающие 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин [Lang, 2015]. Однако данные «точки разделения» нормальной массы миокарда от повышенной весьма условны,

поскольку связь массы миокарда с риском сердечно-сосудистых осложнений прослеживается на всём протяжении значений массы миокарда [Schillaci, 2000], поэтому лучше оперировать не самим фактом наличия гипертрофии, а оценивать её тяжесть. Кроме того, индекс массы миокарда не отражает в полной мере весь комплекс изменений, имеющих место при таком сложном и во многом еще не понятом процессе, как гипертрофия миокарда, поскольку не учитывает тяжесть диастолической дисфункции и фиброза миокарда - обязательных атрибутов гипертрофии.

Естественным образом тяжесть гипертрофии зависит от величины артериального давления: чем оно выше, тем толще становится миокард [Savage, 1990]. При этом не менее важно, насколько устойчивый характер носит повышение артериального давления. Так, больные с артериальной гипертонией, у которых отсутствовало ночное снижение давления (что указывает на его стойкое повышение), имели более высокие значения массы миокарда левого желудочка по сравнению с лиц с ночным снижением давления [Devereux, 1992]. Считается, что масса миокарда в большей степени зависит от диастолического, нежели от систолического артериального давления [Devereux, 1992], и лучше коррелирует со среднесуточным артериальным давлением, нежели с давлением, измеренным на приёме у врача [Fagard, 1997].

Однако тяжесть гипертрофии зависит не только от уровня артериального давления. Между больными с гипертоническим сердцем и сопоставимой степенью повышения артериального давления существует значительный разброс значений индекса массы миокарда. Как было показано в крупных когортных исследованиях, при построении многофакторной регрессионной модели анализе различия по систолическому артериальному давлению могли объяснить лишь 50% вариабельности величины индекса массы левого желудочка, измеренного с помощью эхокардиографии [Devereux, 1997] и 68% вариабельности величины индекса массы левого желудочка, измеренного с помощью магнитно-резонансного исследования [Drazner, 2005; Heckbert, 2006]. Эти данные указывают на наличие других, помимо артериального давления, факторов развития гипертрофии.

Поскольку имеются неопровержимые доказательства наследуемости массы миокарда [Post, 1997; Arnett, 2001; Kapuku, 2008], во всём мире ведётся активный поиск модулирующих генетических факторов. Эти исследования находятся на начальной стадии и пока не дали практических результатов. По всей видимости, в формировании массы левого желудочка задействовано множество генетических детерминант, каждая из которых оказывает умеренное модулирующее влияние [Frazer, 2009].

1.5. Структурная основа гипертрофии миокарда

При гипертрофии миокарда в процесс вовлекаются не только мышечные клетки миокарда, но и клетки интерстициального пространства (фибробласты) и клетки коронарного русла. И если на действие ростовых факторов кардиомиоциты отвечают, прежде всего, увеличением своего объёма (клеточная гипертрофия), то фибробласты подвергаются как гипертрофии, так и гиперплазии (пролиферации), причём это случается уже в самом начале заболевания. Пролиферация фибробластов с последующим увеличением синтеза коллагена - основной механизм интерстициального фиброза миокарда при его гипертрофии.

Гипертрофия кардиомиоцитов не ограничивается простым увеличением объёма мышечных клеток и повышением их сократительного потенциала. При гипертрофии также меняется характер функционирования ядерного аппарата клетки: инициируется экспрессия тех генов, которые имели большое значение во время зародышевого развития, но во взрослом возрасте находились в «уснувшем» состоянии. В результате такой смены вектора генной экспрессии формируются сократительные белки и ферменты, структурно и функционально отличающиеся от своих «взрослых» аналогов. Например, в норме в кардиомиоцитах преобладает а-изоформа тяжёлой цепи головки миозина, однако при гипертрофии активизируется синтез Р-изо формы этого белка, характеризующаяся меньшей АТФ-азной активностью. И хотя благодаря такому «изоформному сдвигу» сердце начинает работать в более щадящих энергетических условиях, происходит замедление процесса миофибриллярного укорочения, что чревато снижением сократимости

левого желудочка [Herron, 2001]. Другими примерами изменённой генной экспрессии при гипертрофии являются уменьшение плотности кальциевой АТФ-азы на поверхности мембраны саркоплазматического ретикулума, увеличение выработки натрийуретических пептидов и снижение содержания ферментов, участвующих в окислении жирных кислот с переключением метаболизма клеток на окисление глюкозы. Подобное «субстратное переключение» способствует улучшению энергетики клетки и может являться одним из ключевых механизмов адаптации миокарда к гемодинамической перегрузке [Sack, 1996].

На гемодинамическую перегрузку сердце отвечает увеличением размера кардиомиоцитов. Между начальным (повышение нагрузки) и конечным звеном этого процесса (гипертрофия) расположена сложная, крайне запутанная и во многом ещё не разгаданная цепь событий. В любом случае, для того, чтобы механическая нагрузка привела к росту кардиомиоцитов, она должна быть «переведена» на биохимический язык внутриклеточных ростовых сигналов, которые уже в свою очередь «заставляют» ядро клетки инициировать белковый синтез, необходимый для увеличения размера клетки и его сократительного арсенала. Интересно отметить, что сердце весьма быстро реагирует на гемодинамический стресс. Так, спустя всего несколько минут в клетке наблюдается индукция протоонкогенов немедленного реагирования (c-fos, c-myc, с^'ипи др.), а менее чем через сутки уже можно зафиксировать начальное увеличение кардиомиоцитов [Glennon, 1995].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ожерельева Мария Валерьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф. Т. Давление наполнения левого желудочка: механизмы развития и ультразвуковая оценка / Ф. Т. Агеев, А. Г Овчинников // Сердечная недостаточность. -2012. - № 13. - C. 287-310.

2. Овчинников, А. Г. Роль нарушения баланса коллагена в формировании диастолической дисфункции и оптимизация лечения больных с диастолической дисфункцией с учётом её тяжести и выраженности клинических проявлений : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.05 / Овчинников Артем Германович.- М., 2012. - С. 1-54.

3. Овчинников, А. Г. Состояние диастолической функции у пациентов с ХСН, сохраненной систолической функцией левого желудочка и мерцательной аритмией / А. Г. Овчинников, О. Н. Свирида, Ф. Т. Агеев // Сердечная недостаточность 2010. - № 11. - С. 327-337.

4. Adamson, P. Ongoing right ventricular hemodynamics in heart failure: clinical value of measurements derived from an implantable monitoring system / P. Adamson, A. Magalski, F. Braunschweig, et al. // J. Am. Col. Cardiol. - 2003. - No. 41. - P. 565-571.

5. Ahmed, S. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases: relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease / S. Ahmed, L. Clark, W. Pennington, et al. // Circulation. - 2006. - No. 113. - P. 2089-2096.

6. Alehagen, U. Association between use of statins and mortality in patients with heart failure and ejection fraction of >50 / U. Alehagen, L. Benson, M. Edner., et al. // Circ. Heart Fail. 2015. - No. 8. - P. 862-870.

7. Antoniades, C. Rapid, direct effects of statin treatment on arterial redox state and nitric oxide bioavailability in human atherosclerosis via tetrahydrobiopterin-mediated endothelial nitric oxide synthase coupling / C. Antoniades, C. Bakogiannis, P. Leeson, et al. // Circulation. - 2011. - No. 124. - P. 335-345.

8. Appleton, C. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: new insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study / C. Appleton, L. Hatle, R. Popp // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - No. 12. - P. 426-40.

9. Arai, M. Sarcoplasmic reticulum gene expression in cardiac hypertrophy and heart failure / M. Arai, H. Matsui, M. Periasamy // Circ. Res. - 1994. - No. 74. - P. 555-564.

10. Arnett, D. Sibling correlation of left ventricular mass and geometry in hypertensive African Americans and whites: the HyperGEN study / D. Arnett, Y. Hong, J. Bella, et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - No. 14. - P. 1226-1230.

11. Ather, S. Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction / S. Ather, W. Chan, B. Bozkurt, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - No. 59. - P. 998-1005.

12. Aurigemma, G. Geometric changesallow normal ejection fraction despite depressed myocardial shortening in hypertensive left ventricular hypertrophy / G. Aurigemma, K. Silver, M. Pries, W. Gaasch // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - No. 26. - P. 195-202.

13. Avelar, E. Left ventricular hypertrophy in severe obesity: interactions among blood pressure, nocturnal hypoxemia, and body mass / E. Avelar, T. Cloward, J. Walker, et al. // Hypertension. - 2007. - No. 49. - P. 34-39.

14. Bardy, N., et al. Pressure and angiotensin II synergistically induce aortic fibronectin expression in organ culture model of rabbit aorta. Evidence for a pressure-induced tissue renin-angiotensin system. / N. Bardy, et al. // Circ. Res. - 1996. - No. 79. - P. 708.

15. Bardy, G. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure / G. Bardy, K. Lee, D. Mark, et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - No. 352. - P. 225-237.

16. Berenji, K. Does load-inducedventricular hypertrophy progress to systolic heart failure? / K. Berenji, M. Drazner, B. Rothermel, J. Hill // Am. J. Physiol. - 2005. - No. 289. -H8-H16.

17. Bhatia, S. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study / S. Bhatia, J. Tu, D. Lee, et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - No. 355. - P. 260269.

18. Bishu, K. Biomarkers in acutely decompensated heart failure with preserved or reduced ejection fraction / K. Bishu, A. Deswal, H. Chen, et al. // Am. Heart. J. -2012. - No. 164. - P. 763-770.

19. Bloor, C. Increased gene expression of plasminogen activators and inhibitors in left ventricular hypertrophy / C. Bloor, L. Nimmo, M. McKirnan, et al. // Moll. Cell Biochem. -1997. - No. 176. - P. 265-271.

20. Borlaug, B. Effects of sildenafil on ventricular and vascular function in heart failure with preserved ejection fraction / B. Borlaug, G. Lewis, S. McNulty, et al. // Circ. Heart Fail. 2015. - No. 8. - P. 533-541.

21. Bots, M. ACE inhibition and endothelial function: main findings of PERFECT, a sub-study of the EUROPA trial /M. Bots, W. Remme, T. Lüscher, et al. // Cardiovascro Drugs Therro 2007. - No. 21. - P. 269-279.

22. Brilla, C. Regulation of the structural remodeling of the myocardium: from hypertrophy to heart failure / C. Brilla, B. Maisch // Eur. Heart. J. - 1994. - No. 15 (suppl D). - P. 45-52.

23. Braunwald, E. Congestive heart failure: fifty years of progress / E. Braunwald, M. Bristow // Circulation. - 2000. - No. 102. - IV-14-IV-23.

24. Brush, J. Angina due to coronary microvascular disease in hypertensive patients without left ventricular hypertrophy/ J. Brush, R. Cannon, W. Schenke, et al. // N. Engl. J. Med. 1988. - No. 319. - P. 1302-1307.

25. Bursi, F. Systolic and diastolic heart failure in the community / F. Bursi, S. A. Weston, M. M. Redfield, et al. // JAMA. - 2006. - No. 296. - P. 2209-2216.

26. Burstein, B. Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation / B. Burstein, S. Nattel // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - No. 51. - P. 802-809.

27. Campanini, B. The World Health Report: Reducing Risk, Promoting Healthy Life / B. Campanini. - Geneva : World Health Organization, 2002.

28. Campbell, R. . What have we learned about patients with heart failure and preserved ejection fraction from DIG-PEF, CHARM-Preserved, and I-PRESERVE? / R. Campbell, P. Jhund, D. Castagno, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - No. 60. - P. 2349-2356.

29. Carabello, B. Evolution of the study of left ventricular function: everything old is new again. / B. Carabello // Circulation. - 2002. - No. 105. - P. 2701-2703.

30. Carroll, J. Sex-associated differences in left ventricular function in aortic stenosis of the elderly / J. Carroll, E. Carroll, T. Feldman, et al.// Circulation. - 1992. - No. 86. - P. 10991107.

31. Cazorla, O. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness / O. Cazorla, A. Freiburg, M. Helmes, et al. // Cir. Res. 2000. - No. 86. - P. 59-67.

32. Chahal, N. Newinsights into the relationship of left ventricular geometry and left ventricular mass with cardiac function: a population study of hypertensive subjects / N. Chahal, T. Lim, P. Jain, et al. // Eur. Heart. J. - 2010. - No. 31. - P. 588-594.

33. Chapman, D. Reguation of fibrillar collagen types I and III and basement membrane type IV collagen gene expression in hypertrophied rat myocardium / D. Chapman, K. Weber, M. Eghbali // Circ. Res. - 1990. - No. 67. - P. 787-794.

34. Chaudhry, S. Patterns of weight change preceding hospitalization for heart failure / S. Chaudhry, Y. Wang, J. Concato, et al. // Circulation. - 2007. - No. 116. - P. 1549-1554.

35. Cheitlin, M. The distribution of fibrosis in the left ventricle in congenital aortic stenosis and coarctation of the aorta / M. Cheitlin, M. Rubinowitz, H. McAllister, et al. // Circulation. -1980. - No. 62. - P. 823-830.

36. Cheng, J. Biomarkers of heart failure with normal ejection fraction: a systematic review / J.Cheng, K. Akkerhuis, L. Battes, et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2013. - No. 15. - P. 1350-1362.

37. Chirinos, J. Time-varying myocardial stress and systolic pressure-stress relationship: role in myocardialarterial coupling in hypertension / J. Chirinos, P. Segers, A. Gupta, et al. // Circulation. - 2009. - No. 119. - P. 2798-2807.

38. Cho, G. Global 2-dimensional strain as a new prognosticator in patients with heart failure / G. Cho, T. Marwick, H. Kim, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - No. 54. - P. 618624.

39. Chua, C. Agiotensin II induces TIMP-1 production in pat heart endothelial cells / C. Chua, R. Hamdy, B. Chua // Biochim. Biophys. Acta. - 1996. - No. 1311. - P. 175-180.

40. Cohen, R. Vascular oxidative stress: the common link in hypertensive and diabetic vascular disease / R. Cohen, X. Tong // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2010. - No. 55. - P. 308316.

41. Collier, P. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure? / P. Collier, C. Watson, V Voon., et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2011. - No. 13. - P. 1087-1095.

42. Cory, C. Role of sarcoplasmic reticulum in loss of load sensitive relaxation in pressure overload cardiac hypertrophy / C. Cory, R. Grange, M. Houston // Am. J. Physiol. 1994. - No. 266. - H68-H78.

43. Cotter, G. Fluid overload in acute heart failure-re-distribution and other mechanisms beyond fluid accumulation / G. Cotter, M. Metra, O. Milo-Cotter, et al. // Eur. J. Heart Fail. -2008. - No. 10. - P. 165-169.

44. Davis, B. No. ALLHAT Collaborative Research Group. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ej ection fraction in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial / B. Davis, J. Kostis, L. Simpson, et al. // Circulation. -2008. - No. 118. - P. 2259-2267.

45. Davis, B. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial / B. Davis, J. Kostis, L. Simpson, et al. // Circulation. - 2008. - No. 118. - P. 2259-2267.

46. Davila, D. Patterns ofleft ventricular hypertrophy in essential hypertension: should echocardiography guide the pharmacological treatment? / D. Davila, J. Donis, R. Odreman, et al. // Int. J. Cardiol. - 2008. - No. 124. - P. 134-138.

47. De la Bastie, D. Function of the sarcoplasmic reticulum and expression of its Ca2+ ATPase gene in pressure-overloaded cardiac hypertrophy in the rat / D. De la Bastie, D. Levitsky, L. Rappaport, et al. // Circ. Res. - 1990. - No. 66. - P. 554-564.

48. D'Elia, E. Role of biomarkers in cardiac structure phenotyping in heart failure with preserved ejection fraction: critical appraisal and practical use / E. D'Elia, M. Vaduganathan, M. Gori, et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2015. - No. 17. - P. 1231-1239.

49. Devereux, R. LV mass as a measure of preclinical hypertensive disease / R. Devereux, M. Koren, G. DeSimone, et al. // Am. J. Hypertens. - 1992. - No. 5 (Suppl). - P. 175.

50. Devereux, R. Relations of left ventricular mass to demographic and hemodynamic variables in American Indians: the Strong Heart Study / R. Devereux, M. Koren, G. DeSimone, et al. // Circulation. - 1997. - No. 96. - P. 1416-1423.

51. Devereux, R. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension / R. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts, et al. // JAMA. -2004. - No. 292. - P. 2350-2356.

52. Dhingra, A. Epidemiology of heart failure with preserved ejection fraction / A. Dhingra, A. Garg, S. Kaur, et al. // Curr. Heart Fail. Rep. - 2014. - No. 11. - P. 354-365.

53. Diez, J. A translational approach to hypertensive heart disease / J. Diez, E. Frohlich // Hypertension. - 2010. - No. 55. - P. 1-8.

54. Disertori, M. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation / M. Disertori, R. Latini R., et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - No. 360. - P. 1606-1617.

55. Diwan, A. Nix-mediated apoptosis links myocardial fibrosis, cardiac remodeling, and hypertrophy decompensation / A. Diwan, J. Wansapura, F. Syed, et al. // Circulation. -

2008. - No. 117. - P. 396-404.

56. Dorn, G. II. Phenotyping hypertrophy: eschew obfuscation / G. Dorn II, J. Robbins, P. Sugden // Circ. Res. - 2003. - No. 92. - P. 1171-1175.

57. Drazner, M. Racial differences in heart failure / M. Drazner // N. Engl. J. Med.

2009. - No. 361. - P. 92. - No. author reply 92.

58. Drazner, M. The progression of hypertensive heart disease / M. Drazner // Circulation. - 2011. - No. 123. - P. 327-334.

59. Drazner, M. The transition from hypertrophy to failure: how certain are we? / M. Drazner // Circulation. - 2005. - No. 112. - P. 936-938.

60. Drazner, M. Left ventricular hypertrophy is more prevalent in blacks than whites in the general population: the Dallas Heart Study / M. Drazner, D Dries., R. Peshock, et al. // Hypertension. - 2005. - No. 46. - P. 124-129.

61. Drazner, M. Increased left ventricular mass is a risk factor for the development of a depressed left ventricular ejection fraction within five years: the Cardiovascular Health Study / M. Drazner, J. Rame, E. Marino, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - No. 43. - P. 2207-2215.

62. Ducharme, A. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program / A. Ducharme // Am. Heart. J. -

2006. - No. 152. - P. 86-92.

63. Dun, W. Aged atria: electrical remodeling conducive to atrial fibrillation / W Dun., P. Boyden. // J. Interv. Card. Electrophysiol. - 2009. - No. 25. - P. 9-18.

64. Eggebeen, J. One week of daily dosing with beetroot juice improves submaximal endurance and blood pressure in older patients with heart failure and preserved ejection fraction (published online ahead of print February 2, 2016) / J. Eggebeen, D. Kim-Shapiro, M. Haykowsky, et al. // JACC Heart Fail. [doi: 10.1016/j.jchf.2015.12.013].

65. Esposito, G. Genetic alterations that inhibit in vivo pressure overload hypertrophy prevent cardiac dysfunction despite increased wall stress. / G. Esposito, A. Rapacciuolo, S. Naga Prasad, et al. // Circulation 2002. - No. 105. - P. 85-92.

66. Fagard, R. Prediction of cardiac structure and function by repeated clinic and ambulatory blood pressure. / R. Fagard, J. Staessen, L. Thijs. // Hypertension. -1997. - No. 29. - P. 22-29.

67. Finet, J. Information learned from animal models of atrial fibrillation / J. Finet, D. Rosenbaum, J. Donahue // Cardiol. Clin. - 2009. - No. 27. - P. 45-54.

68. Fox, K. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) / K. Fox // Lancet. - 2003. - No. 362. - P. 782-788.

69. Franssen, C. Myocardial microvascular inflammatory endothelial activation in heart failure with preserved ejection fraction / C. Franssen, S. Chen, A. Unger, et al. // JACC Heart Fail. 2016. - No. 4. - P. 312-314.

70. Frazer, K. Human genetic variationand its contribution to complex traits / K. Frazer, S. Murray, N. Schork, E. Topol // Nat. Rev. Genet. - 2009. - No. 10. - P. 241-251.

71. Frey, N. Hypertrophy of the heart: a newtherapeutic target? / N. Frey, H. Katus, E. Olson, J. Hill // Circulation. - 2004. - No. 109. - P. 1580-1589.

72. Frohlich, E. The heart in hypertension / E. Frohlich, C. Apstein, A. Chobanian, et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - No. 327. - P. 998-1008.

73. Fukuta, H. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure: a preliminary report. / H. Fukuta, D. Sane, S. Brucks, W. Little // Circulation. - 2005. - No. 112. - P. 357-363.

74. Fuster, V. ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American

College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on practice guidelines / V. Fuster, L. Ryden, D. Cannom, et al. // Circulation. - 2011. - No. 123. - E269-367.

75. Ganau, A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. / A. Ganau, R. Devereux, M. Roman, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1992. - No. 19. - P. 1550-1558.

76. Gardin, J. Relation of echocardiography left ventricular mass, geometry and wall stress, and left atrial dimension to coronary calcium in young adults (the CARDIA study) / J. Gardin, C. Iribarren, R. Detrano, et al. // Am. J. Cardiol. - 2005. - No. 95. - P. 626-629.

77. Gardin, J. M-mode echocardiography predictors of six- to seven-year incidence of coronary heart disease, stroke, congestive heart failure, and mortality in an elderly cohort (the Cardiovascular Health Study) / J. Gardin, R. McClelland, D. Kitzman, et al. // Am. J. Cardiol. -2001. - No. 87. - P. 1051-1057.

78. Gheorghiade, M. Acute heart failure syndromes / M. Gheorghiade, P. S. Pang // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - No. 53. - P. 557-573.

79. Gillebert, T. Load dependent diastolic dysfunction in heart failure / T. Gillebert, A. Leite-Moreira, T. S. De Her // Heart Fail. Rev. - 2000. - No. 5. - P. 345-355.

80. Glennon, P. Cellular mechanisms of cardiac hypertrophy / P. Glennon, P. Sugden, P. Poole-Wilson // Br. Heart. J. - 1995. - No. 73. - P. 496-499.

81. Goldberg, L. Stage B heart failure: management of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction. / L. Goldberg, M. Jessup // Circulation. - 2006. - No. 113. - P. 2851-2860.

82. Gomberg-Maitland, M. Inflammation in heart failure with preserved ejection fraction: time to put out the fire / M. Gomberg-Maitland, S. Shah, M. Guazzi // JACC Heart Fail.-2016. - No. 4. - P. 325-328.

83. Gopinathannair, R. Tachycardia-mediated cardiomyopathy: recognition and management / R. Gopinathannair, R. Sullivan, B. Olshansky // Curr. Heart Fail. Rep. - 2009. -No. 6. - P. 257-264.

84. Gosse, P. Prognostic value of the extent of left ventricular hypertrophy and its evolution in the hypertensive patient / P. Gosse, A. Cremer, M. Vircoulon, et al. // J. Hypertens. -2012. - No. 30. - P. 2403-2409.

85. Grossman, W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure / W. Grossman // N. Engl. J. Med. 1991. - No. 325. - P. 1557-1564.

86. Grossman, W. Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle / , W. Grossman // J. Grossman, W. Clin. Invest. 1975. - No. 56. - P. 56-64.

87. Crozatier, B. Stretch-induced modifications of myocardial performance: from ventricular function to cellular and molecular mechanisms / B. Crozatie // Cardiovasc. Res. -1996. - No. 32. - P. 25-37.

88. Haass, M. Body mass index and adverse cardiovascular outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (I-PRESERVE) trial / M. Haass, D. Kitzman, I. Anand, et al. // Circ. Heart Fail. - 2011. - No. 4. - P. 324-331.

89. Haider, A. Systolic blood pressure,diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study / A. Haider, M. Larson, S. Franklin, D. Levy // Ann. Intern. Med. - 2003. - No. 138. - P. 10-16.

90. Hart, C. Load versus humoral activation in the genesis of early hypertensive heart disease / C. Hart, D. Meyer, H. Tazelaar, et al. // Circulation. - 2001. - No. 104. - P. 215-220.

91. Hattori, T. Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses left ventricular remodelling after myocardial infarction in mice / T. Hattori, H. Shimokawa, M. Higashi, et al. // Circulation. - 2004. - No. 109. - P. 2234-2239.

92. Heckbert, S. Traditional cardiovascular risk factors in relation to left ventricular mass, volume, and systolic function by cardiac magnetic resonance imaging: the Multiethnic Study of Atherosclerosis / S. Heckbert, W. Post, G. Pearson, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. - No. 48. - P. 2285-2292.

93. Heidland, U. Left ventricular muscle mass and elevatedheart rate are associated with coronary plaque disruption / U. Heidland, B. Strauer // Circulation. - 2001. - No. 104. - P. 14771482.

94. Hein, S. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart. Structural deterioration and compensatory mechanisms / S. Hein // Circulation. - 2003. - No. 107. - P. 984-991.

95. Herron, T. Loaded shortening and power output in cardiac myocytes are dependent on myosin heavy chain isoform expression / T. Herron, et al. // Am. J. Physiol. -2001. - No. 281. - H1217-1222.

96. Hill, J. Cardiac hypertrophy is not a required compensatory response to short-term pressure overload / J. Hill, M. Karimi, W. Kutschke, et al. // Circulation. -2000. - No. 101. - P. 2863-2869.

97. Hill, J. Cardiac plasticity / J. Hill, E. Olson // N. Engl. J. Med. - 2008. - No. 358. - P. 1370-1380.

98. Hill, J. Targeted inhibition of calcineurin in pressure-overload cardiac hypertrophy: preservation of systolic function / J. Hill, B. Rothermel, K. Yoo, et al. // J. Biol. Chem. -2002. - No. 277. - P. 10251-10255.

99. Hogg, K. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: epidemiology, clinical characteristics, and prognosis / K. Hogg, K. Swedberg, J. McMurray // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - No. 43. - P. 317-327.

100. Hummel, S. Low-sodium DASH diet improves diastolic function and ventricular-arterial coupling in hypertensive heart failure with preserved ejection fraction / S. Hummel, E. Seymour, R. Brook, et al. // Circ. Heart Fail. - 2013. - No. 6. - P. 1165-1171.

101. Hummel, S. Low-sodium dietary approaches to stop hypertension diet reduces blood pressure, arterial stiffness and oxidative stress in hypertensive heart failure with preserved ejection fraction / S. Hummel, E. Seymour, R. Brook, et al. // Hypertension. -2012. - No. 60. - P. 1200-1206.

102. Ingber, D. Mechanical signaling and the cellular response to extracellular matrix in angiogenesis and cardiovascular physiology / D. Ingber // Circ. Res. - 2002. - No. 91. - P. 877887.

103. Inouye, I. Abnormal left ventricular filling: Early findings in mild to moderate systemic hypertension. / I. Inouye, B. Massie, D. Loge, et al. // Am. J. Cardiol. -1984. - No. 53. - P. 120-126.

104. Iwanaga, Y. B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure: comparison between systolic and diastolic heart failure / Y. Iwanaga, I. Nishi, S. Furuiichi, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - No. 47. - P. 742-748.

105. Jelic, S. Vascular inflammation in obesity and sleep apnea. / S. Jelic, D. Lederer, T. Adams, et al. // Circulation. - 2010. - No. 121. - P. 1014-1021.

106. Kahan, T. The importance of left ventricular hypertrophy in human hypertension / T. Kahan // J. Hypertens. - 1998. - No. 16 (Suppl). - P. 23.

107. Kalogeropoulos, A. Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults: the Health ABC (Health, Aging, and Body Composition) study / A Kalogeropoulos, V. Georgiopoulou, B. M. Psaty, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - No. 55. - P. 2129-2137.

108. Kannel, W. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates / W. Kannel, P. Wolf, E. Benjamin, et al. // Am. J. Cardiol. - 1998. - No. 82. - 2N-9N.

109. Kaplan, N. Controversies in hypertension / N. Kaplan., L. Opie // Lancet 2006. - No. 367. - P. 168-176.

110. Kapuku, G. Change of genetic determinants of left ventricular structure in adolescence: longitudinal evidence from the Georgia Cardiovascular Twin Study / G. Kapuku, D. Ge, S. Vemulapalli, et al. // Am. J. Hypertens. - 2008. - No. 21. - P. 799-805.

111. Kawano, H. Angiotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblast / H. Kawano, Y. Do, Y. Kawano, et al. // Circulation. - 2000. - No. 101. - P. 11301137.

112. Kent, R. Passive load and angiotensin II evoke differential responses of gene expression and protein synthesis in cardiac myocytes / R. Kent, et al. // Cir. Res. -1996. - No. 78. - P. 829-838.

113. Kijima, K. Mechanical streatch induces enhanced expression of angiotensin II receptor subtypes in neonatal rat cardiac myocytes / K. Kijima, et al. // Cir. Res. -1996. - No. 79. - P. 887-897.]

114. Kim, S. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases / S. Kim, H. Iwao // Pharmacol. Rev. - 2000. - No. 52. - P. 1134.

115. Klingbeil, A. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension / A. Klingbeil, M. Schneider, P. Martus, et al. // Am. J. Med. -2003. - No. 115. - P. 41-46.

116. Koren, M. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. / M. Koren, R. Devereux, P. Casale, et al. // Ann. Intern. Med. - 1991. - No. 114. - P. 345-52.

117. Kosmala, W. Progression of left ventricular functional abnormalities in hypertensive patients with heart failure: an ultrasonic two-dimensional speckle tracking study / W. Kosmala, R. Plaksej, J. Strotmann, et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2008. - No. 21. - P. 1309-1317.

118. Kozàkovà, M. Coronary vasodilator capacity and hypertension-induced increase in left ventricular mass. / M. Kozàkovà, G. de Simone, C. Morizzo, C. Palombo // Hypertension. -2003. - No. 41. - P. 224.

119. Krishnamoorthy, A. Progression from normal to reduced left ventricular ejection fraction in patients with concentric left ventricular hypertrophy after long-term follow-up. / A. Krishnamoorthy, T. Brown, C. Ayers, et al // Am. J. Cardiol. - 2011. - No. 108. - P. 997-1001.

120. Kuwahara K., Kai H., Tokuda K., et al. Transforming cell growth factor-ß function blocking preve3nts myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in pressure-overloaded rats. / K. Kuwahara, Kai H., Tokuda K., et al. // Circulation. - 2002. - No. 106. - P. 130-135.

121. Lam C., Lyass A., Kraigher-Krainer E., et al. Cardiac dysfunction and noncardiac dysfunction as precursors of heart failure with reduced and preserved ejection fraction in the

community. / C. Lam, A. Lyass, E. Kraigher-Krainer, et al. // Circulation. - 2011. - No. 124. -P. 24-30.

122. Lam, C. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota / C. Lam, V. Roger, R. Rodeheffer, et al. // Circulation. - 2007. - No. 115. - P. 1982-1990.

123. Lang, R. American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee; Task Force on Chamber Quantification; American College of Cardiology Echocardiography Committee; American Heart Association; European Association of Echocardiography; European Society of Cardiology recommendations for chamber quantification. / R. Lang, M. Bierig, R. Devereux, et al. // Eur. J. Echocardiogr. 2006. - No. 7. - P. 79-108.

124. Lavie, C. Left ventricular geometry and mortality in patients >70 years of age with normal ejection fraction. / C. Lavie, R. Milani, H. Ventura, F. Messerli // Am. J. Cardiol. -2006. - No. 98. - P. 1396-1369.

125. Leite-Moreira, A. Afterload induced changes in myocardial relaxation: a mechanism for diastolic dysfunction / A. Leite-Moreira, J. Correia-Pinto, T. Gillebert // Cardiovasc. Res. -1999. - No. 43. - P. 344-353.

126. Levy, D. Left ventricular mass and incidence of coronary heart disease in an elderly cohort: the Framingham Heart Study / D. Levy, R. Garrison, D. Savage, et al. // Ann. Intern. Med. - 1989. - No. 110. - P. 101-107.

127. Levy, D. Prognosticimplications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study / D. Levy, R. Garrison, D. Savage, et al. // N. Engl. J. Med. - 1990. - No. 322. - P. 1561-1566.

128. LeWinter, M. Cardiac titin and heart disease / M. LeWinter, H. Granzier // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2014. - No. 63. - P. 207-212.

129. Lin, F. Targeted a1A-adrenergic receptor overexpression induces enhanced cardiac contractility but not hypertrophy / F. Lin, et al. // Cir. Res. - 2001. - No. 89. - P. 343-350.

130. Linke, W. Gigantic business: titin properties and function through thick and thin. / W. Linke, N. Hamdani // Circ. Res. - 2014. - No. 114. - P. 1052-1068.

131. Litwin, S. Serial echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular geometry and function in rats with pressure-overload hypertrophy. Chronic angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the transition to heart failure / S. Litwin, S. Katz, E. Weinberg, et al. // Circulation. - 1995. - No. 91. - P. 2642-2654.

132. Liu, X. Age- and sex-related atrial electrophysiologic and structural changes / X. Liu, A. Jahangir, A. Terzic, et al. // Am. J. Cardiol. - 2004. - No. 94. - P. 373-375.

133. Lopez, B. Alterations in the pattern of collagen deposition may contribute to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure / B. Lopez, A. Gonzalez, R/ Querejeta, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - No. 48. - P. 89-96.

134. López, B. Biochemical assessment of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease / B. López, A. González, Varo N. , et al. // Hypertension. - 2001. - No. 38. - P. 12221226.

135. López, B. Myocardial collagen cross-linking is associated with heart failure hospitalization in patients with hypertensive heart failure / B. López, S. Ravassa, A. González, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2016. - No. 67. - P. 251-260.

136. Lorell, B. Cardiac hypertrophy: the consequences for diastole / B. Lorell, W. Grossman // J. Am. Coll. Cardiol. - 1987. - No. 9. - P. 1189-1193.

137. Lubien, E. Utility of B-natriuretic pepetide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recording / E. Lubien, A. DeMaria, P. Krishnaswamy, et al. // Circulation. - 2002. - No. 105. - P. 595-601.

138. Macdougall, I. Beyond the cardiorenal anaemia syndrome: recognizing the role of iron deficiency / I. Macdougall, B. Canaud, A. de Francisco, et al. // Eur. J. Heart Fail. -2012. - No. 14. - P. 882-886.

139. Maggioni, A. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) / A. Maggioni, R. Latini, P. Carson, et al. // Am. Heart J. 2005. - No. 149. - P. 548-557.

140. Martin, J. In vitro inhibitory effects of atorvastatin on cardiac fibroblasts: implications for ventricular remodelling / J. Martin, R. Denver, M. Bailey, H. Krum // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2005. - No. 32. - P. 697-701.

141. Mascareno, E., et al. Signal transduction and activator of transcription (STAT) protein-dependent activation of aqngiotensin promoter: a cellular signal for hypertrophy in cardiac muscle / E. Mascareno, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - No. 95. - P. 55905594.

142. Matsubara, J. Pentraxin 3 is a new inflammatory marker correlated with left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with normal ejection fraction / J. Matsubara, S. Sugiyama, Tro Nozaki, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. - No. 57. - P. 861-869.

143. McMurray, J. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / J. McMurray, S. Adamopoulos, S. Anker, et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2012. - No. 14. - P. 803-869.

144. McMurray, J. Heart failure with preserved ejection fraction: clinical characteristics of 4133 patients enrolled in the I-PRESERVE trial / J. McMurray, P. Carson, M. Komajda, et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2008. - No. 10. - P. 149-156.

145. Meerson, F. Compensatory hyperfunction of the heart and cardiac insufficiency / F. Meerson // Circ. Res. - 1962. - No. 10. - P. 250-258.

146. Meerson, F. The failing heart / F. Meerson // Adaptation and de-adaptation / A. Katz, ed. - New York : Raven Press, 1983.

147. Mehta, S. Left ventricular hypertrophy, subclinical atherosclerosis, and inflammation / S. Mehta, J. Rame, A. Khera, et al. // Hypertension. - 2007. - No. 49. - P. 1385-1391.

148. Merz, B. Women and ischemic heart disease paradox and pathophysiology/ B. Merz // JACC Cardiovasc. Imaging. - 2011. - No. 4. - P. 74-77.

149. Milo-Cotter, O. Acute heart failure associated with high admission blood pressure-a distinct vascular disorder? / O. Milo-Cotter, K. Adams, C. O'Connor, et al. // Eur. J. Heart Fail.

- 2007. - No. 9. - P. 178-183.

150. Modesti, P. Release of preformed Ang II from myocytes mediates angiotensinogen and ET-1 gene overexpression in vivo via AT1 receptor / P. Modesti, et al. // J. Mol. Cell. Cardiol.

- 2002. - No. 34. - P. 1491-1500.

151. Mohammed, S. Comorbidity and ventricular and vascular structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: a community based study / Sro Mohammed // Circ. Heart. Fail. 2012. - No. 5. - P. 710-719.

152. Molkentin, J. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy / J. Molkentin, J. Lu, C. Antos, et al. // Cell. - 1998. - No. 93. - P. 215-228.

153. Moss, A. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction / A. Moss, W. Zareba, W. Hall, et al. // N. Engl. J. Med.

- 2002. - No. 346. - P. 877-883.

154. Muscholl, M. Neurohormonal activity and left ventricular geometry in patients with essential arterial hypertension. / M. Muscholl, H. Schunkert, F. Muders, et al. // Am. Heart. J. -1998. - No. 135. - P. 58-66.

155. Nagueh, S. Altered titin expression, myocardial stiffness, and left ventricular function in patients with dilated cardiomyopathy / S. Nagueh, G. Shah, Y. Wu, et al. // Circulation. -2004. - No. 110. - P. 155-162.

156. Najjar, S. Age and gender affect ventricular-vascular coupling during aerobic exercise / S. Najjar, S. Schulman, G. Gerstenblith, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - No. 44. - P. 611617.

157. Nakahara, T. Left ventricular hypertrophy and geometry in untreated essential hypertension is associated with blood levels of aldosterone and procollagen type III amino-terminal peptide / T. Nakahara, Y. Takata, Y. Hirayama, et al. // Circ. J. -2007. - No. 71. - P. 716-721.

158. Neagoe, C. Titin isoform switch in ischemic human heart disease / C. Neagoe, M. Kulke, F. del Monte, et al. // Circulation. - 2002. - No. 106. - P. 1333-1341.

159. Neeland, I. Biomarkers of chronic cardiac injury and hemodynamic stress identify a malignant phenotype of left ventricular hypertrophy in the general population / I. Neeland, M. Drazner, J. Berry, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - No. 61. - P. 187-195.

160. Nochioka, K. CHART-2 Investigators. Prognostic impact of statin use in patients with heart failure and preserved ejection fraction / K. Nochioka, Y. Sakata, S. Miyata, et al. // Circ J 2015. - No. 79. - P. 574-582.

161. Ofili, E. Effect of treatment of isolated systolic hypertension on left ventricular mass / E. Ofili, J. Cohen, J. St. Vrain, et al. // JAMA. - 1998. - No. 279. - P. 778.

162. Okin, P. Relationship of sudden cardiac death to new-onset atrial fibrillation in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy / P. Okin, C. Bang, K. Wachtell, et al. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. - 2013. - No. 6. - P. 243-251.

163. Oldershaw, P. Correlations of fibrosis in endomyocardial biopsies from patients with aortic valve disease / P. Oldershaw, I. Brooksby, M. Davies, et al. // Br. Heart. J. -1980. - No. 44. - P. 609-611.

164. Olsen, M. Is cardiovascular remodeling in patients with essential hypertension related to more than high blood pressure? A LIFE substudy / M. Olsen, K. Wachtell, K., Hermann et al. // Am. Heart. J. 2002. - No. 144. - P. 530-537.

165. Opie, L. Overload hypertrophy and its molecular biology // Heart physiology: from cell to Circulation / L. Opie. - 4th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

166. Owan, T. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction / T. Owan, D. Hodge, R. Herges, et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - No. 355. - P. 251259.

167. Palmer, S. Roles of Ca2+ and crossbridge kinetics in determining the maximum rates of Ca2+ activation and relaxation in rat and guinea pig skinned trabeculae / S. Palmer, C. Kentish // Circ. Res. 1998. - No. 83. - P. 179-186.

168. Palmieri, V. Effect of type 2 diabetes mellitus on left ventricular geometry and systolic function in hypertensive subjects: Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) study / V. Palmieri, J. Bella, D. Arnett, et al. // Circulation. -2001. - No. 103. - P. 102-107.

169. Park, S. Left ventricular torsion by two-dimensional speckle tracking echocardiography in patients with diastolic dysfunction and normal ejection fraction / S. Park, C. Miyazaki, C. Bruce, et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2008. - No. 21. - P. 1129-1137.

170. Patton, K. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is a major predictor of the development of atrial fibrillation: the Cardiovascular Health Study / K. Patton, P. Ellinor, S. Heckbert, et al. // Circulation. - 2009. - No. 120. - P. 1768-1774.

171. Paulus, W. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation / W. Paulus, C. Tschöpe // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - No. 62. - P. 263-271.

172. Paulus, W. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology / W. Paulus, C. Tschöpe, J. Sanderson, et al. // Eur. Heart. J. 2007. - No. 28. - "P. 2539-2550.

173. Paulus, W. Treatment of heart failure with normal ejection fraction. An inconvenient truth! / W. Paulus, J. van Ballegoij // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - No. 55. - P. 526-537.

174. Penpargkul, S. Effect of physical training on calcium transport by rat cardiac sarcoplasmic reticulum / S. Penpargkul, D. Repke, A. Katz, et al. // Circ. Res. - 1977. - No. 40. - P. 134-138.

175. Perlini, S. Midwall mechanics are improved after regression of hypertensive left ventricular hypertrophy and normalization of chamber geometry / S. Perlini, M. Muiesan, C. Cuspidi, et al. // Circulation. - 2001. - No. 103. - P. 678-683.

176. Pfeffer, M. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators / M. Pfeffer, E. Braunwald, L. Moye, et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. - No. 327. - P. 669-677.

177. Pfeffer, J. Regression of leftventricular hypertrophy and prevention of left ventricular dysfunction by captopril in the spontaneously hypertensive rat / J. Pfeffer, M. Pfeffer, I. Mirsky, E. Braunwald // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1982. - No. 79. - P. 3310-3314.

178. Phan, T. Heart failure with preserved ejection fraction is characterized by dynamic impairment of active relaxation and contraction of the left ventricle on exercise and associated with myocardial energy deficiency / T. Phan, K. Abozguia, G. Nallur Shivu, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - No. 54. - P. 402-409.

179. Piccini, J. Incidence and prevalence of atrial fibrillation and associated mortality among Medicare beneficiaries, 1993-2007 / J. Piccini, B. Hammill, M. Sinner, et al. // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. - 2012. - No. 5. - P. 85-93.

180. Piller, L. Long-term follow-up of participants with heart failure in the antihypertensive and lipidlowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) / L. Piller, S. Baraniuk, Simpson L., et al. // Circulation. - 2011. - No. 124. - P. 1811-1818.

181. Post, W. Heritability ofleft ventricular mass: the Framingham Heart Study / W. Post, M. Larson, R. Myers, et al. // Hypertension. - 1997. - No. 30. - P. 1025-1028.

182. Querejeta, R. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease / R. Querejeta, N. Varo, B. López, et al. // Circulation. - 2000. - No. 101. - P. 1729-1735.

183. Ramasubbu, K. Experimental and clinical basis for the use of statins in patients with ischemic and nonischemic cardiomyopathy / K. Ramasubbu, J. Estep, D. L. White, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - No. 51. - P. 415-426.

184. Rame, J. Development of a depressed left ventricular ejection fraction in patients with left ventricular hypertrophy and a normal ejection fraction / J. Rame, M. Ramilo, N. Spencer, et al. // Am. J. Cardiol. 2004. - No. 93. - P. 234-237.

185. Rapaport, E. Natural history of aortic and mitral valve disease / E. Rapaport // Am. J. Cardiol. 1975. - No. 35. - P. 221-227.

186. Redfield, M. Age- and gender-related ventricular-vascular stiffening: a community-based study / M. Redfield, S. Jacobsen, B. Borlaug, et al. // Circulation. - 2005. - No. 112. -P. 2254-2262.

187. Redfield, M. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic / M. Redfield., S. Jacobsen, J. Burnett, et al. // JAMA. - 2003. - No. 289. - P. 194-202.

188. Roger, V. Executive summary: heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association / V. Roger, A. Go, D. Lloyd-Jones, et al. // Circulation. - 2012. - No. 125. - P. 188-197.

189. Rodríguez-Iturbe, B. The immunological basis of hypertension / B. Rodríguez-Iturbe, H. Pons, Y. Quiroz, R Johnson // Am. J. Hypertens. - 2014. - No. 27. - P. 1327-1337.

190. Rosen, B. Left ventricular concentric remodeling is associated with decreased global and regional systolic function: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / B. Rosen, T. Edvardsen, S. Lai, et al. // Circulation. - 2005. - No. 112. - P. 984-991.

191. Rosenberg, M. Echocardiographic diastolic parameters and risk of atrial fibrillation: the Cardiovascular Health Study / M. Rosenberg, J. Gottdiener, S Heckbert., et al. // Eur. Heart. J. - 2012. - No. 33. - P. 904-912.

192. Sack, M. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart / M. Sack, et al. // Circulation. - 1996. - No. 94. - P. 2837-2842.

193. Sanders-van Wijk, S. TIME-CHF investigators. Circulating biomarkers of distinct pathophysiological pathways in heart failure with preserved vs. reduced left ventricular ejection fraction. / S. Sanders-van Wijk, V. van Empel, N. Davarzani, et al. // Eur. J. Heart. Fail. -2015. - No. 17. - P. 1006-1014.

194. Santhanakrishnan, R. Growth differentiation factor 15, ST2, high-sensitivity troponin T, and N-terminal pro brain natriuretic peptide in heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction / R. Santhanakrishnan, J. Chong, T. Ng, et al. // Eur. J. Heart. Fail. - 2012. - No. 14. -P.1338-1347.

195. Sasayama, S. Adaptations of the left ventricle to chronic pressure overload / S. Sasayama, J. Ross Jr, D. Franklin, et al. // Circ. Res. 1976. - No. 38. - P. 172-178.

196. Savage, D. Association of echocardiographic left ventricular mass with body size, blood pressure and physical activity [the Framingham Study] / D. Savage, D. Levy, A. Danneberg, et al. // Am. J. Cardiol. 1990. - No. 65. - P. 371.

197. Schillaci, G. Continuous relation between left ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension. / G. Schillaci, P. Verdecchia, C. Porcellati, et al. // Hypertension. - 2000. - No. 35. - P. 580-586.

198. Schmieder, R. Reversal of left ventricular hypdertrophy in essential hypertension: meta-analysis of randomized studies / R. Schmieder, P. Martus, A. Klingbeil // JAMA. -1996. - No. 275. - P. 1507-1513.

199. Schmieder, R. Hypertension and the heart / R. Schmieder, F. Messerli // J. Hum. Hypertens. 2000. - No. 14. - P. 597-604.

200. Schussheim, A. Left ventricular midwall function improves with antihypertensive therapy and regression of left ventricular hypertrophy in patients with asymptomatic hypertension / A. Schussheim, J. Diamond, R. Phillips // Am. J. Cardiol. - 2001. - No. 87. -P. 61-65.

201. Schwartzenberg, S. Effects of vasodilation in heart failure with preserved or reduced ejection fraction implications of distinct pathophysiologies on response to therapy / S. Schwartzenberg, M. Redfield, A. From, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - No. 59. - P. 442451.

202. Schwartzkopff, B. Structural and functional alterations of the intramyocardial coronary arterioles in patients with arterial hypertension / B. Schwartzkopff, W. Motz, H. Frenzel, et al. // Circulation. - 1993. - No. 88. - P. 993-1003.

203. Sehgal, S. Left ventricular geometry: does shape matter? / S. Sehgal, M. Drazner // Am. Heart J. 2007. - No. 153. - P. 153-155.

204. Shah, K. Prognostic utility of ST2 in patients with acute dyspnea and preserved left ventricular ejection fraction / K. Shah, W. Kop, R. Christenson, et al. // Clin. Chem. -2011. - No. 57. - P. 874-882.

205. Shahin, Y. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on endothelial dysfunction: a meta-analysis of randomised controlled trials / Y. Shahin, J. Khan, N. Samuel, I. Chetter // Atherosclerosis. - 2011. - No. 216. - P. 7-16.

206. Shapiro, B. Acute and chronic ventricular-arterial coupling in systole and diastole: insights from an elderly hypertensive model / B. Shapiro, C. Lam, J. Patel, et al. // Hypertension.

- 2007. - No. 50. - P. 503-511.

207. Shapiro, B. Mineralocorticoid signaling in transition to heart failure with normal ejection fraction / B. Shapiro, T. Owan, S. Mohammed, et al. // Hypertension. - 2008. - No. 51.

- P. 289-295.

208. Shimizu, G. Left ventricular midwall mechanics in systemic arterial hypertension: myocardial function is depressed in pressure-overload hypertrophy / G. Shimizu, Y. Hirota, Y. Kita, et al. // Circulation. - 1991. - No. 83. - P. 1676-1684.

209. Spirito, P. Occurrence and significance of progressive left ventricular wall thinning and relative cavity dilatation in hypertrophic cardiomyopathy / P. Spirito, B. Maron, R. Bonow, S. Epstein // Am. J. Cardiol. 1987. - No. 60. - P. 123-129.

210. Steinberg, B. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes / B. Steinberg, X. Zhao, P. Heidenreich, et al. // Circulation. - 2012. - No. 126. - P. 65-75.

211. Strait, J. Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure / J. Strait, E. Lakatta // Heart Fail. Clin. - 2012. - No. 8. - P. 143-164.

212. Stritzke, J. The aging process of the heart: obesity is the main risk factor for left atrial enlargement during aging / J. Stritzke, M. Markus, S. Duderstadt, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - No. 54. - P. 1982-1989.

213. Sugden, P. Cellular and molecular biology of the myocardium: growth and hypertrophy / P. Sugden, S. Fuller, et al. // Poole-Wilson, P. Heart failure: scientific principles and clinical practice / P. Poole-Wilson, W Colucci, B. Massie (eds). - New York : Churchill Livingstone, 1997.

214. Sun, Y. Aldosterone-induced inflammation in the rat heart: Role of oxidative stress / Y. Sun, J. Zhang, L. Lu, et al. // Am. J. Pathol. - 2002. - No. 161. - P. 1773-1781.

215. Takahashi, N. Novel strategy to prevent atrial fibrosis and fibrillation / N. Takahashi, O. Kume, O. Wakisaka? et al. // Circ. J. - 2012. - No. 76. - P. 2318-2326.

216. Taube, A. Inflammation and metabolic dysfunction: links to cardiovascular diseases / A. Taube, R. Schlich, H. Sell, et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - No. 302. -H2148-2165.

217. Tavazzi, L. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo controlled trial / L. Tavazzi, A. P. Maggioni, R. Marchioli, et al. // Lancet. - 2008. - No. 372. - P. 1231-1239.

218. Thenappan, T. Clinical characteristics of pulmonary hypertension in patients with heart failure and preserved ejection fraction / T. Thenappan, S. Shah, M. Gomberg-Maitland, et al. // Circ. Heart Fail. 2011. - No. 4. - P. 257-265.

219. Tian, N. Interactions between oxidative stress and inflammation in salt-sensitive hypertension / N. Tian, R. Moore, S. Braddy, et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2007. - No. 293. - H3388-3395.

220. Trimarco, B. Cardiac function in systemic hypertension before and after reversal of left ventricular hypertrophy / B. Trimarco, N. De Luca, B. Ricciardelli, et al. // Am. J. Cardiol.

- 1988. - No. 62. - P. 745-750.

221. Tsang, T. Left ventricular diastolic dysfunction as a predictor of the first diagnosed nonvalvular atrial fibrillation in 840 elderly men and women / T. Tsang, B. Gersh, C. Appleton, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - No. 40. - P. 1636-1644.

222. Weber, K. Structural remodeling of the heart by fibrous tissue: Role of circulating hormones and locally produced peptides / K. Weber, Y. Sun, S. Campbel // Eur. Heart. J. -1995. - No. 16 (Suppl N). - P. 12-18.

223. van Heerebeek, L. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure / L. van Heerebeek, A. Borbély, H. Niessen, et al. // Circulation. - 2006. - No. 113.

- P.1966-1973.

224. van Heerebeek, L. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction / L. van Heerebeek, N. Hamdani, I. Falcäo-Pires, et al. // Circulation.

- 2012. - No. 126. - P. 830-839.

225. Vasan, R. The role of hypertension in the pathogenesis of heartfailure: a clinical mechanistic overview. / R. Vasan, D. Levy // Arch. Intern. Med. - 1996. - No. 156. - P. 17891796.

226. Verdecchia, P. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. / P. Verdecchia, G. Shillaci, C. Borgioni, et al. // Circulation. - 1998. -No. 97. - P. 48.

227. Verdecchia, P. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial / P. Verdecchia, J. Staessen, F. Angeli, et al. // Lancet. - 2009. - No. 374. - P. 525-533.

228. Villari, B. Influence of collagen network on left ventricular systolic and diastolic function in aortic valve disease. / B. Villari, S. Campbell, O. Hess, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993. - No. 22. - P. 1477-1484.

229. Villari, B. Sex-dependent differences in left ventricular function and structure in chronic pressure overload / B. Villari, S. Campbell, J. Schneider, et al. // Eur. Heart. J. -1995. - No. 16. - P. 1410-1419.

230. Wachtell, K. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study / K. Wachtell, M. Lehto, E. Gerdts, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2005. - No. 45. - P. 712-719.

231. Wang, J. Preserved left ventricular twist and circumferential deformation, but depressed longitudinal and radial deformation in patients with diastolic heart failure / J. Wang, D. Khoury, Y. Yue, et al. // Eur. Heart J. 2008. - No. 29. - P. 1283-1289.

232. Weber, K. Extracellular matrix remodelling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation / K. Weber // Circulation. - 1997. - No. 96. - P. 4065-4082.

233. Weber, K. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system / K. Weber., C. Brilla // Circulation. - 1991. - No. 83. - P. 18491865.

234. Weber, K. Myocardial fibrosis: functional significance and regulatory factors / K. Weber, C. Brilla, J. Janicki // Cardiovasc. Res. - 1993. - No. 27. - P. 341-348.

235. Weber, K. Collagen remodeling of the pressure-overloaded, hypertrophied nonhuman primate myocardium / K. Weber, J. Janicki, S. Schroff, et al. // Circ. Res. - 1988. - No. 62. -P. 757-765.

236. Weber, K. Structural remodeling of the heart by fibrous tissue: Role of circulating hormones and locally produced peptides / K. Weber, Y. Sun, S. Campbell // Eur. Heart J. -1995. - No. 16 (Suppl N). - P. 12-18.

237. Westermann, D. Cardiac inflammation contributes to changes in the extracellular matrix in patients with heart failure and normal ejection fraction / D. Westermann, D. Lindner, M. Kasner, et al. // Circ. Heart Fail. - 2011. - No. 4. - P. 44-52.

238. Yancy, C. Heart failure in African Americans: pathophysiology andtreatment / C. Yancy // J. Card. Fail. - 2003. - No. 9. - S210-S215.

239. Yancy, C. Clinical presentation, management, and inhospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function / C. Yancy, M. Lopatin, L. Stevenson, et al.// J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - No. 47. - P. 76-84.

240. Yoshimura, M. Expression of aldosterone synthase gene in failing human heart: Quantitative analysis using modified real-time polymerase chain reaction / M. Yoshimura, S. Nakamura, T. Ito, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - No. 87. - P. 3936-3940.

241. Yu, C. Intrathoracic impedance monitoring in patients with heart failure: correlation with fluid status and feasibility of early warning preceding hospitalization / C. Yu, L. Wang, E. Chau, et al. // Circulation. - 2005. - No. 112. - P. 841-848.

242. Yusuf, S. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial / S. Yusuf, M. Pfeffer, K. Swedberg, et al. // Lancet. - 2003. - No. 362. - P. 777-781.

243. Zabalgoitia, M. Impact of coronary artery disease on left ventricular systolic function and geometry in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy (the LIFE study) / M. Zabalgoitia, J. Berning, M. Koren, et al. // Am. J. Cardiol. - 2001. - No. 88. - P. 646-650.

244. Zakeri, R. Temporal relationship and prognostic significance of atrial fibrillation in heart failure patients with preserved ejection fraction: a community-based study / R. Zakeri, A. Chamberlain, V. Roger, M. Redfield // Circulation. - 2013. - No. 128. - P. 1085-1093.

245. Zannad, F. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales Investigators / F. Zannad, F. Alla, B. Dousset, et al. // Circulation. - 2000. - No. 102. - P. 2700-2706.

246. Zhuo, J. Localization and properties of the angiotensin converting enzyme and angiotensin receptors in the heart / J. Zhuo, A. Allen, H. Yamada, et al. // Cardiac rennin-angiotensin system / K. Lindpaintner (ed). - Futura, 1994. - P. 63-88.

247. Zile, M. Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction / M. Zile, W. Little // Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine / edited by Douglas L. Mann, et al. (10th ed). - P. 557-574.