Роль портальной гипертензии и некоторых метаболических нарушений в развитии кардиогемодинамических расстройств у больных вирусным циррозом печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Морозова, Евгения Ивановна

• Морозова, Евгения Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Морозова, Евгения Ивановна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сердечно - сосудистые аспекты действия гепатотропных вирусов

1.2. Состояние портально-печеночного кровотока и центральной гемодинамики у больных с циррозом печени

1.3. Морфофункциональные изменения сердца у больных с циррозом печени

1.4. Роль нарушений энергетического и субстратного метаболизма в формировании кардиогемодинамических расстройств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы исследования

2.2. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ЦИРРОЗОМ

ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

4.1. Состояние кардиогемодинамики у больных ВЦП в зависимости от клинического течения и тяжести заболевания

4.2. Структурно-функциональные особенности правого желудочка и легочной артерии у больных вирусным циррозом печени в зависимости от тяжести заболевания

4.3. Особенности цитоархитектоники и диастолической дисфункции левого

желудочка у больных ВЦП в зависимости от тяжести заболевания

ГЛАВА 5. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

5.1. Содержание НЭЖК, глицерола и адениловых нуклеотидов в крови

>

больных ВЦП в зависимости от клинического течения заболевания

5.2. Содержание НЭЖК, глицерола и адениловых нуклеотидов в крови в зависимости от наличия диастолической дисфункции правого и левого желудочка у больных ВЦП

5.3. Содержание НЭЖК, глицерола и адениловых нуклеотидов в крови при различных вариантах ремоделирования левого желудочка у больных ВЦП

ГЛАВА 6. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ, КАРДИОГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ В РАЗВИТИИ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА

6.1. Корреляционные взаимосвязи между уровнем жирных кислот,

адениловых нуклеотидов, диаметром воротной вены и

кардиогемодинамическими параметрами

6.2. Многофакторный пошаговый регрессионный анализ в прогнозе развития

поражения сердца у больных вирусным циррозом печени

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - кровоток во время систолы предсердий

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

AJ1T - аланинаминотрансфераза

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

ACT - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВВ - воротная вена

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ВЦП - вирусный цирроз печени

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДД ПЖ - диастолическая дисфункция правого желудочка

ДФ - диастолическая функция

Е - кровоток раннего диастолического наполнения желудочка

ЖК - жирные кислоты

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИОТС ЛЖ - индекс относительной толщины стенки левого желудочка

ИФН-а - интерферон - а

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДО ЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

Кр - креатин

Крф - креатинфосфат

КСО ЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка

КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛА - легочная артерия

Л Г - легочная гипертензия

лж - левый желудочек

лп - левое предсердие

ммлж - масса миокарда левого желудочка

МО лж - минутный объем левого желудочка

нг лж - нормальная геометрия левого желудочка

нэжк - неэстерифицированные жирные кислоты

опсс - общее периферическое сопротивление сосудов

оцк - объем циркулирующей крови

пвт - противовирусная терапия

пг - портальная гипертензия

пдсж - пассивные диастолические свойства желудочка

пег-ИФН-а - пегилированный интерферон-а

ПЖ - правый желудочек

ПОЛ - перекисное окисление липидов

пп - правое предсердие

птв - протромбиновое время

пэ - печеночная энцефалопатия

сн - сердечная недостаточность

ссс - сердечно-сосудистая система

СУ - систолическое укорочение

тзс лж - толщина задней стенки левого желудочка

тмжп - толщина межжелудочковой перегородки

тспж - толщина стенки правого желудочка

УЗИ - ультразвуковое исследование

УО лж - ударный объем левого желудочка

ФВ - фракция выброса

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

Фн - неорганический фосфат

ФИО - фактор некроза опухоли

хвг - хронический вирусный гепатит

хг - хронический гепатит

хсн - хроническая сердечная недостаточность

ЦГД - центральная гемодинамика

ЦК МП - цирротическая кардиомиопатия

ЦП - цирроз печени

чсс - частота сердечных сокращений

эглж - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

эзэ - энергетический заряд эритроцита

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭТе - фракция медленного наполнения желудочка

НВУ - вирус гепатита В

НСУ - вирус гепатита С

1УЯТ - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

N0 - оксид азота

со - оксид углерода

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль портальной гипертензии и некоторых метаболических нарушений в развитии кардиогемодинамических расстройств у больных вирусным циррозом печени»

ВВЕДЕНИЕ

Цирроз печени остается серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира и занимает значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения [144, 153]. При всеобщем признании полиэтиологичности этой патологии ведущая роль в ее возникновении принадлежит гепатотропным вирусам, на фоне которых проявляется выраженное воздействие других повреждающих агентов [33, 77, 135, 137, 153, 194, 197, 244]. Необходимо отметить, что парентеральные вирусные гепатиты - одна из наиболее серьезных и актуальных проблем современного здравоохранения [68, 70, 73, 79, 86, 108, 170, 169, 183, 235, 277, 306, 337]. Более 500 млн. человек в мире хронически инфицированы вирусами гепатитов В (НВУ) или С (НСУ) [23, 36, 57, 59, 68, 164, 215]. Не является исключением в этом отношении и Россия, где регистрируется неуклонный рост показателей распространенности всех форм вирусных гепатитов [26, 34, 70, 77, 166], что, несомненно, влечет за собой высокие цифры заболеваемости вирусными циррозами печени [11, 25, 112, 139, 149, 244, 265,308, 322].

Наиболее частыми осложнениями цирроза печени, как известно, являются асцит, печеночная энцефалопатия и кровотечения из варикозно -расширенных вен пищевода. Однако, в последнее время, все больше исследователей уделяют внимание гемодинамическим расстройствам со стороны различных органов и систем, значительно усугубляющим течение цирроза печени и негативно влияющим на прогноз заболевания [40, 43, 71, 75, 114, 132, 283]. С этой точки зрения активно изучаются и структурно -функциональные изменения сердечно-сосудистой системы, обозначаемые термином «цирротическая кардиомиопатия» [35, 128, 198, 203, 281, 289].

Согласно современной точке зрения, сущность ЦКМП заключается в изменении толщины миокарда желудочков, их систолической и

диастолической дисфункции и снижении толерантности к физическим и фармакологическим нагрузкам [132, 190, 232, 340]. В настоящее время активно изучается изменение левого желудочка у таких больных, в том числе его ремоделирование. Однако морфофункциональные изменения правых отделов сердца с изучением диастолической функции правого желудочка, а также исследованием параметров легочной артерии в литературе освещены недостаточно полно.

До настоящего времени остаются неясными и некоторые вопросы патогенеза сердечнососудистых нарушений у данной категории больных. Известно, что еще на стадии вирусного гепатита происходит повреждение мелких кровеносных сосудов [211, 217, 227, 248, 256, 257, 258, 260, 261, 266, 300, 301, 313, 318, 323]. При этом немаловажную роль в развитии васкулита отечественные и зарубежные ученые отводят активации вирусами иммунного ответа [25, 73, 74, 76, 81, 87, 108, 150, 223, 234, 245, 276, 284, 305, 328].

На стадии цирроза печени в формировании кардиогемодинамических расстройств у больных ВЦП, наряду с портальной гипертензией, немаловажное значение могут иметь и метаболические нарушения в миокарде [29, 50]. Известно, что функциональная недостаточность печени ведет к нарушениям в жирно-кислотном статусе крови и системе адениловых нуклеотидов [102], при этом основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются неэстерифицированные жирные кислоты [27, 32, 311]. Имеются многочисленные работы, показывающие, что при ряде патологических состояний (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, гипертоническая болезнь, подагра, острое отравление уксусной кислотой, инсулинорезистентность) развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом [32, 51, 55, 100, 103, 162]. Этот синдром характеризуется увеличением уровня жирных кислот в крови при относительном уменьшении содержания глицерола [124]. Вместе с тем, исследований, касающихся взаимосвязи нарушения жирнокислотного обмена

у больных ВЦП с развитием кардиогемодинамических расстройств не проводилось.

Наряду с дисбалансом субстратного метаболизма при сердечной недостаточности закономерно происходит сбой в системе макроэргических фосфатов [115]. Однако у больных ЦП исследования системы адениловых нуклеотидов проводились лишь с целью изучения выраженности воспалительного процесса в печени [102], и работ, посвященных изучению энергетического метаболизма в совокупности с морфофункциональными изменениями сердца, нами не найдено.

Таким образом, до настоящего времени нет полной ясности в сложных вопросах патогенеза кардиогемодинамических расстройств у больных ЦП. В связи с чем становится актуальным проведение исследования, которое позволило бы в комплексе рассмотреть клинические особенности цирротической кардиомиопатии и механизмы формирования ее у пациентов с ВЦП с точки зрения влияния на систолическую и диастолическую функции левого и правого желудочков нарушений в жирнокислотном статусе и системе адениловых нуклеотидов эритроцитов крови.

Цель исследования:

Выявить закономерности кардиогемодинамических нарушений у больных вирусным циррозом печени в зависимости от тяжести клинического течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Установить закономерности изменений кардиогемодинамических параметров у больных вирусным циррозом печени в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и выраженности портальной гипертензии.

2. Изучить содержание неэстерифицированных жирных кислот и глицерола сыворотки крови у этой категории больных.

3. Исследовать содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у пациентов с различной степенью тяжести вирусного цирроза печени.

4. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между изученными биохимическими показателями и степенью расстройств внутрисердечной гемодинамики и установить возможную роль метаболических нарушений в развитии морфофункциональных изменений сердца.

Научная новизна

Впервые у больных с вирусным циррозом печени установлены клинические закономерности кардиогемодинамических расстройств и их зависимость от нарушений в системе субстратного и энергетического метаболизма.

Установлено, что у 23,3% пациентов развивается легочная гипертензия, протекающая с изменением формы легочного потока, преимущественно в группе больных с тяжелым течением заболевания.

У больных вирусным циррозом печени в 31,1% случаев формируется диастолическая дисфункция правого желудочка преимущественно у больных с установленной легочной гипертензией.

Впервые у пациентов с вирусным циррозом печени выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот, выраженность которого зависит от тяжести клинического течения заболевания.

Установлены нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов эритроцитов крови: снижение уровня АТФ при одновременном повышении концентрации АДФ и АМФ, увеличение «фосфатного потенциала», уменьшение величины энергетического заряда эритроцитов. Вышеописанные изменения наиболее выражены у больных вирусным циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью с наличием асцита, диастолической дисфункцией правого и левого желудочков, а также у пациентов с концентрической и эксцентрической гипертрофией левого желудочка.

Между изменением содержания НЭЖК и глицерола сыворотки крови, адениловых нуклеотидов эритроцитов крови и изученными структурно-функциональными параметрами сердца установлены корреляционные взаимосвязи, которые указывают на возможную патогенетическую роль выявленных нарушений в формировании кардиогемодинамических расстройств.

Установлены прогностические критерии (в многофакторной регрессионной модели) формирования диастолической дисфункции ПЖ и развития ЛГ у больных с вирусным циррозом печени.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе данные позволяют расширить представление о формировании кардиогемодинамических нарушений у больных с ВЦП, характеризующихся изменениями как левых, так и правых отделов сердца при различной степени тяжести заболевания.

Полученные новые сведения раскрывают некоторые механизмы морфофункциональных расстройств сердца при ВЦП, находящихся в зависимости не только от выраженности портальной гипертензии, но и от нарушения в системе субстратного и энергетического метаболизма.

В результате проведенного исследования показана необходимость проведения комплексного обследования пациентов с ВЦП, включающего эхокардиографическое исследование с оценкой состояния диастолической функции правого желудочка, выявление легочной гипертензии, а также определение в крови уровня макроэргических фосфатов и неэстерифицированных жирных кислот.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с вирусным циррозом печени выявлено повышение давления в малом круге кровообращения, характеризующееся наличием легочной гипертензии у 23,3% больных, увеличением массы миокарда ПЖ, степень изменения которых находится в зависимости от тяжести клинического течения и выраженности портальной гипертензии.

У 31,1 % больных развивается диастолическая дисфункция ПЖ, преимущественно у пациентов с легочной гипертензией. У 45% пациентов установлена диастолическая дисфункция ЛЖ, зависимая от тяжести течения заболевания и геометрических моделей ЛЖ.

2. У больных ВЦП развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот на фоне уменьшения уровня АТФ, увеличения содержания АДФ и АМФ в эритроцитах, а также снижения энергетического заряда эритроцитов крови. Наиболее выраженные изменения установлены у пациентов с длительным течением заболевания, осложненного асцитом, на фоне наличия диастолической дисфункции ПЖ и формирования типов ремоделирования, протекающих с увеличением массы миокарда ЛЖ.

3. Характер корреляционных взаимоотношений между структурно-функциональными изменениями сердца и содержанием в крови НЭЖК и макроэргических фосфатов в крови может указывать на роль выявленных метаболических нарушений в формировании кардиогемодинамических расстройств у больных ВЦП.

4. Прогностическую значимость в формировании диастолической дисфункции ПЖ имеют: увеличение среднего давления и соотношения раннего и позднего потоков в легочной артерии, повышение коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение энергетического заряда эритроцитов. Независимыми прогностическими критериями для развития легочной гипертензии у больных ВЦП являются: длительность заболевания, увеличение диаметра и скорости потока ЛА, уменьшение скорости медленного потока транстрикуспидального клапана, повышение соотношений НЭЖК/АТФ и АДФ><АМФ/АТФ. Апробация диссертации. Результаты исследования доложены и

обсуждены на XVII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца:

диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008 II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); I Съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2013), III Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2012); Межрегиональной научно-практической конференции «Медицинские технологии и оборудование» (Чита, 2012).

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 20 научных работ, из них 4 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицей и 12 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, 3 глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 208 отечественных и 131 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сердечно - сосудистые^аспекты действия гепатотропных вирусов.

В последние годы широко обсуждается роль парентеральных вирусов гепатита в повреждении не только ткани печени, но и других органов и систем, в том числе сердечно-сосудистой системы (ССС) [8, 33, 83, 166]. Вопрос о необходимости подробного изучения состояния ССС у больных ХВГ нашел свое отражение в целом ряде научных работ. Однако, он еще далек от своего окончательного разрешения. До последнего времени остаются неясными особенности клинического течения ХВГ, оказывающие специфическое влияние на работу ССС [118].

На стадии хронического гепатита происходит структурно-морфологическая перестройка печени, создаются условия для развития портальной гипертензии [8], которая может усугублять развивающуюся на фоне выраженного воспаления печеночной ткани гепатоцеллюлярную недостаточность. Последняя, в свою очередь, влечет за собой целый ряд нарушений физиологических функций печени [68, 84] и провоцирует патологические изменения в различных органах и системах, в том числе и в сердечно-сосудистой [165]. Местные нарушения кровообращения печени запускают каскад вегетативных, нейрогуморальных и метаболических реакций, обусловливающих изменения центральной гемодинамики, что еще больше усугубляет расстройства внутрипеченочного кровотока, тем самым замыкая порочный круг [99, 118].

Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе сосудистых повреждений важную роль играют циркулирующие в крови факторы воспаления и прокоагулянты [191]. Печень играет центральную роль в

поддержании гемостаза, так как большинство коагуляционных факторов, антикоагулянтных протеинов, компонентов системы фибринолиза и стимуляторов тромбоцитопоэза синтезируются гепатоцитами [92, 205, 208]. Кроме того, ретикулоэндотелиальная система печени обеспечивает клиренс активированных форм гемостатических факторов. Изменения функции печени при острых и хронических заболеваниях инициируют гемостатические отклонения [118], что может играть немаловажную роль в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при вирусных гепатитах.

Также в литературе встречаются данные о нарушениях процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у данной категории больных [5, 206]. Они проявляются накоплением продуктов ПОЛ различной степени с образованием активных форм кислорода на фоне снижения активности антиоксидантной защиты [112, 179], что не может не оказывать повреждающего действия на клеточном и системном уровне.

Многие исследования посвящены нарушению кислородного обеспечения организма на фоне хронического гепатита [159, 220]. Так, в исследовании Кузьминой Т.Ю и соавт. показано, что у больных вирусным гепатитом В развивается диссоциация между интенсивностью транспорта и потребления кислорода тканями, а также сдвигом кислотно — основного состояния крови, которые могут приводить к гипоксии жизненно важных органов, в том числе миокарда [98].

Кроме того, в последние годы активно обсуждается влияние вирусных гепатитов на иммунную систему человека. Известно, что наряду с прямым цитотоксическим действием вирусов на гепатоциты имеют место индуцированные вирусами гепатита В и С иммунные нарушения [25, 73, 74, 108, 216], которые не только усугубляют гепатотропный эффект вирусов, но и оказывают системное действие на организм [68, 70, 77, 87, 150, 284]. Так, многие зарубежные исследователи описывают в своих работах формирование васкулитов, преимущественно у HCV-инфицированных больных [223, 234, 245, 276, 305, 328].

Связь между активной вирусной инфекцией и последующим развитием кардиомиопатии до сих пор твердо не установлена. Хотя было показано, что у значительного процента больных с кардиомиопатией иммунологические параметры отличаются от нормальных, их точная роль в этиологии данного заболевания остается невыясненной. Возможен избирательный приобретенный дефект или повреждение субпопуляции супрессорных Т-лимфоцитов, что может послужить основой развития аутоиммунного расстройства. Однако пусковой механизм кардиомиопатии остается неизвестным. Специфические антигены - измененные вирусные частицы или поврежденная ткань миокарда - могут вызывать иммунологические реакции через цитотоксический Т-клеточный механизм [74].

В настоящее время обозначен широкий спектр клинических проявлений ХВГ, вызванных внепеченочной репликацией НВУ- и НСУ-инфекции, в том числе в клетках иммунной системы [68, 207, 277]. По данным исследований, установлено наличие репликации НВУ в мононуклеарных клетках крови, клетках лимфатических узлов селезенки, костного мозга, моноцитов [68, 77], что, безусловно, может провоцировать сбой в иммунной системе организма. Также обсуждается роль возможной репликации НСУ в различных органах и тканях с последующим развитием цитотоксических Т-клеточных реакций, направленных на антигены вируса, аутоантигены, образовавшиеся вследствие непосредственного повреждающего действия вируса на клеточном уровне и, как следствие, развитие аутоиммунного механизма повреждения тканей [34, 68, 77, 168, 277]. Шнюкова Т.В. и соавт., изучая состояние сердечно-сосудистой системы при хронических вирусных гепатитах, доказала, что поражение сердца при хроническом инфицировании гепатотропными вирусами с признаками нарушения его структуры и функции сопровождается высоким уровнем антимиокардиальных антител с максимумом у больных ХВГ С (За генотип) и ХВГ В+С при отсутствии проявлений миокардиального некроза [195]. Таким образом, в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы может

играть роль оседание циркулирующих иммунных комплексов как в

миокарде, так и в стенке сосудов разного калибра. Вместе с тем, ряд авторов

считает, что вирусные инфекции в большинстве случаев оказывают обратный

эффект в отношении аутоиммунитета, т. е. предупреждают развитие

аутоиммунных реакций [56]. Таким образом, вопрос о роли иммунной Ч»~ г-

системы в патогенезе поражения сердца остается открытым.

Хронический вирусный гепатит, протекающий без очевидных клинических признаков поражения ССС, сопровождается ее структурными и функциональными изменениями в рамках системности поражения при хроническом инфицировании гепатотропными вирусами. Клинические проявления таких нарушений у больных ХГ зачастую имеют неспецифический характер, что существенно затрудняет их диагностику. Больные могут предъявлять жалобы на снижение толерантности к физической нагрузке, перебои в работе сердца, одышку [195]. Такие симптомы зачастую списываются на лихорадку и астенический синдром. Более полная картина поражения сердца складывается при проведении больным инструментальных исследований (ЭКГ, эхокардиографии, доплерокардиографии). Профиль сердечного ритма у больных хроническим вирусным гепатитом, по данным некоторых исследований, характеризуется склонностью к тахикардии, повышением частоты встречаемости некоторых аритмий (экстрасистолии, синусовой аритмии, преходящей синоаурикулярной блокады, миграции водителя ритма по предсердиям) в периоды ночного сна и бодрствования, изменение вариабельности ритма [195]. По данным эхокардиографии у больных хроническим гепатитом вирусного генеза с умеренной активностью воспаления может развиваться концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ, тогда как у больных с высокой активностью воспаления отмечается концентрическая гипертрофия ЛЖ. Отмечается тенденция к гипертрофии правого желудочка с развитием его диастолической дисфункции [54, 99, 191]. Имеются данные о снижении фракции выброса и повышении индекса массы миокарда ЛЖ [195, 118].

Такие изменения объясняются периферической вазодилатацией и гипердинамическим типом кровообращения [68].

Следует отметить, что многие исследователи указывают на кратное увеличение процента таких осложнений после назначения больным терапии ИФН-а [9, 150, 170, 202], объясняя такой феномен наличием скрытого миокардита [206]. По данным других источников, интерферонотерапия самостоятельно провоцирует обострение внепеченочных проявлений HBV- и HCV-инфекции, в том числе со стороны ССС [21, 209]. Так, Tagawa H. и соавт. В своем исследовании описал случаи развития полной АВ-блокады, снижения фракции выброса, появления выпота в полости перикарда у больных с вирусным гепатитом на фоне интерферонотерапии [226].

Тем временем, в литературе описаны исследования, в результате которых противовирусная терапия нивелировала большинство структурно-функциональных отклонений сердечно-сосудистой системы, в том числе аритмий, а также способствовала нормализации количества и частоты встречаемости повышенного уровня антимиокардиальных антител, за исключением больных с микст-инфекцией [195, 286]. У больных хроническим вирусным гепатитом С до начала лечения определялось снижение ФВ JDK и фракционного сокращения, повышение ИММЛЖ. В динамике противовирусной терапии определялась нормализация показателей ФВ ЛЖ и фракционного сокращения и достоверное снижение ИММЛЖ.

1.2. Состояние порталыго-печеночного кровотока и центральной гемодинамики у больных с циррозом печени.

Портальная гипертензия является ведущим синдромом, характерным для цирроза печени, основными клиническими проявлениями которого являютс§- асцит и варикозное расширение вен., пищевода и желудка. Патогенез расстройств портальной гемодинамики сложен и до конца не изучен [45].

Констатируя уникальность ангиоархитектоники печени, объединяющей портальную и кавальную венозные, артериальную, лимфатическую и биллиарную системы в единое целое, вследствие чего печеночная гемодинамика чрезвычайно чувствительна к любому воздействию на организм, а ее нарушения могут влиять на функцию сердца, следует отметить недостаточную изученность гемодинамики печени [15]. Значимость исследований в данном вопросе определяется большой чувствительностью ткани печени к кислородному голоданию и неизбежным изменением органного кровообращения при различных ее заболеваниях [119].

Сосудистые нарушения — одно из важных патогенетических звеньев прогрессирования патологического процесса различных органов, в том числе печени [93, 109, 205]. В связи с тем, что морфологические изменения при хронических гепатитах развиваются в непосредственной близости с разветвлениями кровеносных сосудов, циркуляторные отклонения возникают уже на ранних стадиях заболевания [206].

Указывая на возможную роль нарушений гемодинамики печени в прогрессировании ее поражений, большинство исследователей считает их вторичными, обусловленными механическими факторами: сдавлением сосудов узлами регенерации, разрастанием соединительной ткани [109, 119]. Известно, что именно с изменения в системе внутрипеченочной портокавальной системы запускается необратимый процесс замещения

соединительной тканью печеночных клеток, регенерация которых еще допустима при условиях ненарушенного внутрипеченочного кровотока [6].

Известно, что развитие синдрома портальной гипертензии тесно связано с хронизацией процессов повреждения печени, в первую очередь развитием фиброза [127, 186, 219], возникающего и прогрессирующего на

V-

фоне некровоспалительных явлений в печеночной паренхиме [157]. Кроме того, имеются работы, доказывающие, что наряду с некрозом гепатоцитов немаловажную роль играет и их апоптоз [7, 90, 229]. В патогенезе фиброгенеза ткани печени первостепенную роль отводят фибропластической функции клеток Ито и портальных фибробластов, которая активируется цитокинами. Источником фиброгенных цитокинов и факторов роста служат гепатоциты и пролифирирующие клетки билиарного эпителия, эндотелиоциты, клетки Купфера, которые являются мощным стимулом активации и трансформации клеток Ито и портальных фибробластов в миофибробласты [1, 41, 140, 246]. Развитие фиброза печени, которое сопровождается отложением компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген I, III, IV типов, ламинина, фибронектина и т.д. в пространствах Диссе, приводит к образованию базальной мембраны эндотелиоцитов внутридольковых венозных капилляров. Закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляются процессы обмена между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены, описано в литературе, как «феномен капилляризации синусоидов». Эти изменения обусловливают нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами, что приводит к развитию гипоксии и вовлечению печеночных клеток в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в

воротной вене, развивается синдром портальной гипертензии и включаются функциональные порто-кавальные шунты [141].

Даже невысокая степень гистологической активности хронического

гепатита сопровождается фиброзом печени [58, 112, 142]. Процессы

фиброгенеза приводят к нарушению структуры соединительно-тканного

V-

каркаса печени, провоцируя функциональную несостоятельность параллельно идущих процессов регенерации и формирование цирротической трансформации органа [41, 127, 199]. Гарбузенко Д.В. описывает две теории патогенеза портальной гипертензии при циррозе. В основе одной из них ("backward flow") лежит увеличение печёночного сосудистого сопротивления, преимущественно на уровне синусоидов. Факторы, повышающие резистентность, по его мнению делятся на статические, связанные с фиброзом и формированием узлов регенерации, которые нарушают архитектуру печени, и обратимые - в результате изменений метаболизма местно действующих вазоактивных веществ: NO и эндотелина-1, продуцируемых синусоидальными клетками. Таким образом, вышеописанные изменения способствуют повышению портального сосудистого сопротивления. Как следствие, предшествующие коллатеральные вены расширяются, формируя порто-кавальные шунты. Вместе с тем, нормализация портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что приводит к хронизации портальной гипертензии ("forward flow" теория) [41].

В последнее время широко обсуждается состояние микроциркуляции печеночной ткани у больных с вирусными гепатитами и циррозом печени [39, 109]. Предпосылками для ее нарушения при хронических заболеваниях печени является сложность кровообращения печени, которая осуществляется через систему воротной и печеночной вен, а также печеночной артерии. Появление воспалительного процесса или нарушение микроархитектоники

печени затрудняет процессы кровоснабжения в терминальных отделах сосудистого русла [85], что может еще более усугублять развивающиеся в печеночной ткани патологические процессы и, тем самым, привести к образованию порочного круга.

Так доказано, что при хронических заболеваниях печени прежде всего происходит повреждение эндотелиальных клеток печеночных синусоидов, что приводит к значительному повышению уровня эндотелина [23]. Помимо этого, в механизмах регуляции синусоидального тока крови принимает участие оксид азота. При повреждениях печени и развитии портальной гипертензии продукция внутрипеченочного оксида азота снижается. Таким образом, развивается динамический компонент портальной гипертензии, характеризующийся активным сокращением синусоидальных клеток, обусловленным как снижением синтеза эндогенных вазодилятаторов, так и избыточным образованием вазоконстрикторов [40, 153]. Предполагается, что избыточная продукция N0 приводит к уменьшению активности протеинкиназы [73] и ШюА-киназы [76], вызывая нарушение полимеризации актина [183] и фосфориляции миозина [135]. Это способствует снижению чувствительности гладких мышц сосудов к находящимся в сосудистом русле вазоконстрикторам [44]. Наряду с этим, отмечено активное выделение клетками Ито и Купфера проколлагена и, как следствие, образование базальной мембраны и коллагенизация пространства Диссе, что является органической основой ПГ [153].

Печень получает кровь из воротной вены и печеночной артерии, причем большая часть протекающей через печень крови воротного происхождения. Воротная вена поставляет печени кровь от селезенки, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта. Хорошо известно, что значение портального кровообращения не только в том, чтобы доставлять к печени вещества, подлежащие обезвреживанию. Оно также обеспечивает печень пластическими веществами и кислородом [270].

Нарушение портального кровоснабжения неизбежно будет отражаться на функциях печени, от которых, безусловно, зависит состояние и других органов и систем. Доказано, что при нарушении детоксицирующей функции (проникновение в сосудистое русло эндотоксинов и цитокинов) увеличивается синтез оксида азота эндотелиальными клетками [119].

а-

Поступление в кровь из поврежденных гепатоцитов вазоактивных веществ (гистамина, серотонина), циркулирующих вазодилататоров приводит к генерализованной вазодилатации и снижению общего периферического сопротивления сосудов [43]. Неадекватная периферическая вазодилатация, как показано в ряде работ, обусловливает компенсаторную активацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение уровня антидиуретического гормона, следствием чего является увеличение объема циркулирующей крови, ударного и минутного объема кровообращения, что, в конечном итоге, приводит к формированию портокавальных и портопульмональных шунтов. Кроме того, периферическая вазодилатация и внутриорганный венозный застой снижают эффективный объем крови и активность барорецепторов. Развивается тенденция к артериальной гипотонии. В результате возникает стимуляция симпатической нервной системы и повышенная выработка катехоламинов. Однако, как показали исследования, чувствительность сосудов к норадреналину при портальной гипертензии значительно снижена, так же как и к другим вазоконстрикторам. Точного объяснения данного факта нет, хотя предполагается, что это связано с гиперглюкагонемией. Комбинация из увеличения уровня циркулирующих вазодилататоров и уменьшения чувствительности сосудов к эндогенным вазоконстрикторам является причиной полнокровия внутренних органов [38]. Нарастание тяжести портальной гипертензии сопровождается снижением линейной скорости кровотока в венах портальной системы, увеличением объемного кровотока по селезеночной вене, артериального притока к печени, селезенке. По данным Милягина В.А. [119] у больных с циррозом печени выявляется

прямая корреляционная связь между уровнем портального давления и сердечным выбросом, обратная корреляционная связь между портальным давлением и общим периферическим сопротивлением. Несомненно, что увеличение сердечного выброса на фоне сниженного общего периферического сопротивления у больных ЦП приводит к увеличению притока крови в портальную систему и способствует поддержанию портального давления на высоких цифрах. Можно предположить, что изменения системной гемодинамики при ЦП направлены на поддержание портального давления с целью обеспечения эффективной гемодинамики печени. Доказано, что в поддержании портальной гипертензии при циррозе печени большую роль играет гиперкинетический вариант системной гемодинамики [153, 171]. По мере же нарастания тяжести диффузных поражений печени формируются гипокинетический и гиповолемический типы ЦГД [96].

Таким образом, гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока при портальной гипертензии сопровождается увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления и вызывает циркуляторные нарушения практически во всех органах, включая желудочно-кишечный тракт, почки, лёгкие [37, 44, 111, 185].

В то же время, Берестень Н.Ф. и соавт. в своей работе по исследованию центральной гемодинамики при патологии печени высказывают мнение, что гипердинамический синдром при циррозе печени не связан с гиперкинетическим типом ЦГД [128], а представляется как ответ функционального состояния сердечно-сосудистой системы на возмущающий фактор эндогенного или экзогенного характера, реализующийся через хронотропный механизм нарастания МО сердца с обязательной гипертензивной реакцией.

В последнее время также активно обсуждаются механизмы развития гепато-пульмонального синдрома и влияния его на состояние портальной

гемодинамики [73, 145, 175, 210, 212, 232, 238, 239, 240, 241, 243, 264, 268, 269, 271, 285, 292, 293, 297, 296, 298, 312, 316, 321]. Ряд авторов указывают на роль сброса крови из портальной системы в легочный кровоток, в результате чего, в него попадают субстанции, которые в норме обезвреживаются печенью. Следствием этого является расширение внутрилегочных капилляров и ремоделирование сосудов, приводящие к нарушению оксигенации крови, циркуляторной гипоксемии. Уменьшение поступления кислорода к печеночной паренхиме, в свою очередь, усугубляет течение патологического процесса, способствует прогрессированию процессов фиброзирования печени [153, 43] и, как следствие, усугубляет портальную гипертензию.

Гарбузенко Д.В. при изучении гемодинамических нарушений, обусловленных циррозом печени, показывает, что легочное кровообращение отвечает на наличие портальной гипертензии двояко [38]. У большинства больных в результате развития спонтанных артериовенозных шунтов возникает гипоксемия, приводящая к уменьшению сосудистого сопротивления и легочной вазодилатации. Данное состояние определяется как гепатопульмональный синдром. В более редких случаях портосистемное шунтирование при циррозе печени способствует спазму мелких легочных сосудов с развитием пульмональной гипертензии. Данные изменения не могут не сказаться на функциональном состоянии печени и внутрисердечной гемодинамики.

Таким образом, можно говорить о сложности и многогранности процессов патогенеза портальной гипертензии, провоцирующей расстройства циркуляции практически во всех органах и развитием в них тяжелых патологических изменений. Отсутствие объективной информации о состоянии взаимосвязей гемодинамики печени и сердца не только затрудняет диагностику, но и делает проблематичным прогнозирование течения заболевания и эффективности различных способов терапии [15].

1.3. Морфофункциональные изменения сердца у больных с циррозом печени

Большое значение в настоящее время приобретает изучение взаимодействия портальной гипертензии и состояния сердечно-сосудистой системы [47, 65, 107, 127, 207, 304]. В_последнее время для данного варианта поражения сердца все более широко используют термин «цирротическая кардиомиопатия» [132, 231, 327]. Согласно современной точке зрения, сущность ЦКМП заключается в изменении толщины миокарда желудочков, систолической и диастолической дисфункции и снижении толерантности к физическим и фармакологическим нагрузкам [132]. При этом диастолические маркеры точнее систолических отражают функциональное состояние миокарда и его резерв, предшествуют изменениям систолической функции уже на начальных стадиях заболевания, что представляет определенный интерес с позиций ранней диагностики кардиогемодинамических нарушений [191]. Причины подобных изменений до конца не ясны, однако считают, что ведущую роль играют 2 механизма: механическая перегрузка сердца и нейрогуморальные факторы. Доказательством этому является исчезновение кардиогемодинамических расстройств у таких больных после трансплантации печени [65, 132].

При циррозе печени достоверно нарушается систолическая и диастолическая продольная функция правых и левых отделов сердца, при этом, по мнению некоторых авторов, наиболее ранними являются изменения функции правого желудочка [43, 65]. Имеются данные, что при всех классах цирроза печени правый желудочек вовлекается в процесс ремоделирования, что проявляется тенденцией к развитию его сферичности, гипертрофии миокарда и развитием диастолической дисфункции [54, 65, 187]. Немало работ посвящено исследованию изменений правого желудочка при различных заболеваниях, которые указывают на значимость его диастолической дисфункции в формировании хронической сердечной

недостаточности [60, 136, 161, 174, 176, 177, 309]. Кроме того, некоторые исследователи отмечают формирование легочной гипертензии у больных циррозом печени, что может быть связано как с нарушенным портальным кровотоком, активацией нейрогуморальных факторов, так и иммунным повреждением мелких сосудов, в том числе легочных, на фоне активного вирусного гепатита [186]. Совокупность этих факторов может провоцировать спазм капилляров, кровь из правых отделов сердца вынуждена преодолевать все уменьшающийся просвет легочных сосудов, давление в полости правого желудочка возрастает. В результате длительно существующей гиперфункции ПЖ и истощения резервных возможностей его сократимости может прогрессировать сердечная недостаточность [147].

Следует отметить, что в последнее время все большее количество исследований посвящено изменениям левого желудочка у больных с циррозом печени [327, 335]. Структурные изменения левых отделов сердца у таких больных зависят от стадии компенсации портальной гипертензии и проявляются изменением массы миокарда желудочка, геометрии его полости и стенок, а также перегрузкой левого предсердия. Наиболее типичным и часто встречающимся изменением ЛЖ при ЦП исследователи отмечают систолическую дисфункцию [132, 218], причина которой до настоящего времени остается неясной. Ряд авторов отмечают, что снижение способности к нагрузке, а также ухудшение кардиального ответа могут быть следствием снижения максимального потребления кислорода и анаэробного порога при ЦП [132]. Другие немаловажную роль отводят увеличению продукции оксида азота (N0) и оксида углерода (СО) на фоне портальной гипертензии [132, 224, 230, 250, 280, 290]. N0 и СО оказывают негативное действие на сократимость кардиомиоцитов. Увеличение их концентрации может быть связано с повышением активности индуцибельной Ж)-синтазы и гемоксигеназы. При этом наблюдается стимуляция гуанилатциклазы и увеличение продукции цГМФ, который фосфорилирует протеинкиназу в и ингибирует поступление ионов кальция в цитоплазму кардиомиоцитов.

Некоторые исследователи связывают повышение активности N0 с увеличением секреции цитокинов, в частности ФНО [279], который подавляет адренергическую систему сердца, вызывает изменения гомеостаза внутриклеточного кальция и способствует апоптозу кардиомиоцитов [132]. Кроме того, в зарубежной и отечественной литературе активно обсуждается роль нарушения Р-адренергической регуляции у больных с ЦП. Известно, что в норме при активации Р-адренорецепторов сокращения сердца усиливаются [189]. У пациентов с ЦП обнаружено снижение плотности Р-адренорецепторов, а также уровня СБ-белка и активности аденилатциклазы. Эти изменения в конечном итоге могут приводить к уменьшению концентрации цАМФ и снижению сократимости кардиомиоцитов [132, 214]. Также, по мнению некоторых исследователей, в снижении инотропной функции сердца у пациентов с циррозом печени имеет определенное значение и активация канабиноидных рецепторов 1 типа в кардиомиоцитах [189].

Еще одним характерным признаком ЦКМП является диастолическая дисфункция (ДД), которой, по данным современной литературы, уделяется немаловажное значение [4, 65, 231, 274, 327, 334]. Было установлено, что она зависит от двух основных факторов - активного расслабления (релаксации) и пассивных диастолических свойств желудочка [13]. ПДСЖ зависят от толщины миокарда, степени его фиброзирования, инфильтрации различными патологическими субстанциями, состояния перикарда [336]. Любой из этих факторов способен сделать желудочек более жестким, что, в свою очередь, ведет к снижению его растяжимости. Второй главный фактор диастолической функции - активное расслабление. Скорость релаксации желудочков контролируется поступлением ионов кальция в саркоплазматический ретикулум и их выходом из миоцитов. Указанные процессы регулируются АТФ-азой саркоплазматического ретикулума и сарколеммальным кальциевым насосом. Но, так как указанные кальциевые токи направлены против градиента концентрации, то обеспечение их

транспорта требует затраты энергии [247]. Поэтому уменьшение содержания АТФ и, вследствие этого, торможение выхода кальция из цитоплазмы и их захвата саркоплазматическим ретикулумом, вызывают замедление релаксации [110, 196, 335].

Если систолическая функция ЛЖ у пациентов при измерении ФВ в покое в большинстве случаев оказывалась сохранной у пациентов с компенсированным ЦП, то диастолические параметры заполнения ЛЖ были патологическими и характеризовались медленным желудочковым расслаблением и ухудшением желудочкового заполнения в раннюю фазу (диастолическая дисфункция I типа) [146]. Причиной снижения наполнения левого желудочка в диастолу считают увеличение его жесткости, вследствие мелкоочагового кардиосклероза и гипертрофии миокарда на фоне портальной гипертензии [189]. Так, Ро^ М. И соавт. при изучении течения диастолической дисфункции на разных стадиях НСУ-ассоциированных болезней печени выявили, что наличие гипертрофии стенок ЛЖ на доцирротической стадии указывает на участие НСУ-инфекции в этом структурном нарушении [330]. У больных ЦП при наличии асцита диастолическая дисфункция выявляется уже в покое (увеличение диаметра левого предсердия). Влияние асцита, особенно напряженного, на ухудшение ДФ ЛЖ было описано многими авторами [132,242], которые наблюдали значительное улучшение диастолических параметров после парацентеза при напряженном асците. Дальнейшее ухудшение ДФ, вероятно, возникает из-за таких физических факторов, как большая гемодинамическая перегрузка, увеличение внутригрудного давления и высокое стояние диафрагмы из-за внутрибрюшного накопления жидкости. ДД наиболее выражена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, у которых, как правило, отмечается сочетание гипертрофии миокарда, нарушений сократительной функции, изменения объемов камер сердца [189, 231, 333]. После трансплантации печени диастолическая функция может нормализоваться [184].

В настоящее время наиболее доступным и информативным методом исследования диастолической функции ЛЖ и ПЖ является допплерографическая оценка митрального и трикуспидального кровотока [138, 236, 339]. При проведении данного исследования регистрируются следующие показатели: максимальная скорость раннего пика Е, максимальная скорость предсердной систолы А, соотношение E/A, время изоволюметрического расслабления (IVRT) и фаза медленного наполнения желудочков (DTe) [88]. На основании полученных данных определяют тип спектра потока [125]: нормальный, гипертрофический, псевдонормальный, декомпенсированный (рестриктивный) тип. Худший прогноз у больных с ХСН отмечают при наличии рестриктивного типа диастолического наполнения желудочка [125]. В целом у больных ЦП отсутствует возможность увеличения пиковой скорости наполнения — индикатора диастолической функции, что при проведении доплерэхокардиографии проявляется снижением коэффициента E/A [132].

Важным фактором, усугубляющим диастолическую дисфункцию, является гипертрофия миокарда, которая выражена умеренно и зависит от наличия асцита и этиологии ЦП. Гипертрофия миокарда ЛЖ может возникать вследствие гемодинамической перегрузки или нейроэндокринной активации (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эндотелина-1, симпатической стимуляции) [132]. При микроскопическом исследовании может определяться гипертрофия кардиомиоцитов, изменение пигментации, вакуолизация ядер, отек и фиброз миокарда [310]. При обследовании наблюдается увеличение таких параметров как ММЛЖ, ИММЛЖ, ИОТСЛЖ, ТЗСЛЖ, утолщение межжелудочковой перегородки [160]. У многих авторов возникают вопросы, почему сердце при ЦП гипертрофируется при наличии низкой постнагрузки (артериальной вазодилатации). Предполагают, что продолжительная потребность в поддержании высокого выброса при наличии интенсивности систолического сокращения (высокие ФВ и индекс ударного объема) может провоцировать гипертрофию кардиомиоцитов [132,

187]. С утолщением миокарда и ригидностью ЛЖ ассоциировано и снижение толерантности к физической нагрузке при ЦП, что приводит к ухудшению диастолической функции с метаболическими расстройствами, развитию инотропной и хронотропной несостоятельности в ответ на нагрузку [132]. Быстрая регрессия гипертрофии JDK после трансплантации печени указывает на уменьшение размеров миокардиоцитов после ликвидации механической нагрузки.

Кроме этого, наряду с гипертрофией ЛЖ при циррозе печени, выявляются различные варианты ремоделирования ЛЖ, которое заключается в уменьшении размеров его полости при нормальной массе миокарда. Изменение геометрической формы ЛЖ также является предиктором возникновения у пациентов ХСН [125]. Большинство авторов для оценки геометрии ЛЖ в своих работах пользуются классификацией, предложенной A.Canau (1992), согласно которой выделяют концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концентрическое ремоделирование левого желудочка [275]. Эта классификация основана на определении массы миокарда левого желудочка и относительной толщины его стенки. Выделение вышеуказанных типов ремоделирования левого желудочка имеет большое клиническое значение, так как от типа ремоделирования зависит количество осложнений и прогноз заболевания пациентов [295]. Ряд авторов считают прогностически более неблагоприятными концентрические типы ремоделирования [113, 155, 172, 187, 213, 275]. Денисов A.A. в своем исследовании по изучению структурно-функциональных изменений сердца при хронических вирусных заболеваниях печени установил, что при циррозе печени класса А отмечается концентрическая, при циррозе печени класса С — эксцентрическая гипертрофия левого желудочка, при циррозе печени класса В - ремоделирование миокарда характеризуется гетерогенностью показателей с превалированием концентрической гипертрофии левого желудочка [54].

В настоящее время исследователей интересует взаимосвязь различных вариантов ремоделирования левого желудочка с нарушениями его диастолического наполнения. Диастолическая дисфункция JDK может выявляться и без эхокардиографических признаков его гипертрофии [103]. Возможным патогенетическим механизмом развития ДД JDK является миокардиальный фиброз, преимущественно в субэндокардиальном слое, который ведет к увеличению ригидности стенки желудочков и вследствие этого к ухудшению пассивных диастолических свойств желудочка [82]. По мнению многих авторов, наиболее неблагоприятным для развития нарушений диастолического наполнения является концентрическое ремоделирование ЛЖ [113, 172]. Другие исследователи утверждают, что нарушение диастолической функции ЛЖ происходит преимущественно при концентрической гипертрофии ЛЖ [143]. Работ, посвященных изучению взаимосвязи структурного ремоделирования сердца с нарушениями диастолического наполнения ЛЖ у больных вирусным циррозом печени, в доступной нам литературе мы не обнаружили.

Все вышеуказанные изменения левых и правых отделов сердца не могут не сказаться и на состоянии проводящей системы сердца. Кроме того, электрофизиологические нарушения при циррозе печени развиваются вследствие изменения свойств клеточной мембраны, нарушения функции адренорецепторов, пострецепторных сигнальных систем и генерализованной дисфункции ионных каналов [167]. Вышеописанные изменения могут приводить к задержке электрического возбуждения и механического сокращения, которая проявляется электромеханическим разобщением. Нарушения функции ионных каналов сопровождаются удлинением потенциала действия, которое приводит к увеличению длительности интервала QT. Вследствие уменьшения тока кальция в клетку, может наблюдаться расширение комплекса QRS. Повышение уровня желчных кислот может приводить к изменению текучести мембран клеток, которая влияет на функцию (З-адренорецепторов. Левченко В.А. и соавт. при

изучении состояния сердечной деятельности у больных циррозом печени по данным суточного ЭКГ-мониторирования выявили экстрасистолы, эпизоды синусовой тахикардии или преходящие нарушения проводимости. Кроме того у таких больных отмечались значительные изменения циркадного ритма сердечной деятельности в виде увеличения среднего уровня ЧСС, доминирования эрготропных тенденций в вегетативной регуляции [167].

Таким образом, проблема взаимоотношений структурных изменений миокарда с его функциональными характеристиками у больных вирусным циррозом печени остается недостаточно изученной, что позволяет проводить дальнейшие исследования в этой области.

1.4. Роль нарушений энергетического и субстратного метаболизма в формировании сердечной недостаточности

В последние годы сформировалось новое направление кардиологической науки - молекулярная кардиология [16, 106, 158, 178]. Благодаря успехам, достигнутым в исследованиях метаболизма миокарда, увеличились возможности познания тонких механизмов, обеспечивающих сокращение и расслабление сердечной мышцы, внутриклеточного накопления и транспорта энергии, синтеза и распада белка и т.п. [117]. Расширение исследований по этим направлениям позволяет не только вскрыть тонкие механизмы патологии сердечно-сосудистой системы, но и разработать наиболее эффективные методы профилактики и лечения [94, 126, 148].

Многие физиологические и метаболические процессы тесно связаны с системой энергетического обеспечения клеток [200]. Ведущим звеном биоэнергетики клетки является адениловая система, которая координирует метаболизм клетки. Изменение состояния этой системы представляет собой раннюю, неспецифическую ответную реакцию организма на экстремальные воздействия. В начальных стадиях они носят компенсаторный характер, в дальнейшем происходят структурно-функциональные повреждения липидного компонента биологических мембран, меняется активность ряда ферментов и систем детоксикации, рецепторов, транспортных белков и др., что приводит к срыву адаптационно-компенсаторных механизмов.

Известно, что сердечная мышца имеет свою «топливную экономику», которая чутко реагирует на широкий спектр изменений ее окружения. Сердце «метаболически всеядно» и способно извлекать энергию из окисления НЭЖК, глюкозы, молочной кислоты и других окисленных продуктов [67, 253]. Однако, необходимым условием нормального функционирования «исполнительных» клеток сердечной мышцы является поддержание должного (то есть соответствующего их потребностям) уровня синтеза,

транспорта и утилизации АТФ - универсального носителя энергии в клетке. Исходными веществами, из которых в миокарде путем биохимического превращения с участием кислорода (окисления) образуется АТФ, являются захватываемые кардиомиоцитами из кровотока неэстерифицированные жирные кислоты и глюкоза [222]. При этом образование АТФ через окисление глюкозы требует на 10-30% меньше кислорода, чем образование АТФ из ЖК. Если сердце работает в обычном режиме, миокард использует преимущественно жирные кислоты [123, 125, 284, 337].

Источником ЖК в организме человека являются нейтральные жиры или триглицериды, которые под влиянием липопротеиновой липазы расщепляются на НЭЖК и глицерол [182, 326]. Окисление этого источника энергии покрывает 60-70% потребности сердечной мышцы [338]. Жирные кислоты, связанные с альбуминами плазмы, извлекаются из этой связи и захватываются кардиомиоцитами. Все дальнейшие превращения ЖК начинаются с их активации — образования ацил-КоА, которое происходит в цитоплазме. В митохондрии ацил-КоА попадает с помощью особого переносчика - карнитина. Далее уже в митохондриях длинные цепи ацил-КоА подвергаются р-окислению с образованием ацетил-КоА, который затем окисляется в цикле Кребса с образованием АТФ [27]. Миокардом в качестве источника энергии предпочтительно используются ненасыщенные жирные кислоты [80].

Если требуется увеличить интенсивность работы сердца, то используется преимущественно глюкоза. Это обусловлено тем, что при использовании глюкозы эффективность преобразования энергии выше. Так, на 1 моль кислорода при использовании глюкозы синтезируется на 14% больше АТФ, чем при использовании жирной кислоты [80]. Метаболизм глюкозы осуществляется по двум основным метаболическим путям: гликолизу и окислительному декарбоксилированию [16]. За счет гликолиза образуется от 5 до 10 % общего количества АТФ.

Образующаяся в митохондриях в результате процесса окислительного

фосфорилирования АТФ транспортируется в цитозоль клетки для потребления (то есть для обеспечения сокращения и расслабления миофибрилл, синтеза белков, работы энзимов и ионных насосов) в виде креатинфосфата посредством специальной ферментной (так называемой креатинкиназной) системы. В регуляции постоянства концентрации АТФ в клетке участвует также макроэргическое соединение креатинфосфат, выполняющий роль "энерготранспортирующего челнока", т. е. переносит энергию, заключенную в макроэргических связях АТФ, от мест образования к местам утилизации. Это связано с тем, что молекула креатина имеет высокую скорость диффузии, которая почти на порядок выше, чем АТФ, поэтому АТФ самостоятельно не может перемещаться к местам использования энергии [67, 105].

Примерно 80% образующейся в кардиомиоцитах энергии расходуется для процессов сокращения в миофибриллах,15% - на поддержание работы кальциевого насоса в саркоплазматическом ретикулуме, мембранного натрий-калиевого насоса и работы специальных калиевых каналов. Около 5% всей энергии используемой сердечной мышцей тратится на синтетические процессы, происходящие в ядре кардиомиоцита [80].

Одним из критериев оценки состояния адениловой системы, по которому можно судить о состоянии процессов синтеза и расходования АТФ, является энергетический заряд клетки. Энергетический заряд - это мера метаболически доступной энергии, запасенной в адениловой системе. Адениловая система полностью заряжена, если из всех возможных аденилнуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в клетке присутствует только АТФ -в этом случае Э3=1. Если в клетке адениловые нуклеотиды присутствуют только в виде АМФ, то Э3=0. Обычно концентрация высокоэнергетической АТФ в клетках значительно превышает сумму концентраций АДФ и АМФ [105]. Энергетический баланс системы при этом равен 0,7-0,8. Такое состояние является физиологической нормой и поддерживается метаболическими процессами на постоянном уровне. Это означает, что

системы организма функционируют с наименьшей затратой энергии, а скорость образования АТФ равна скорости ее использования. Если энергетический заряд клетки понижается (количество АТФ уменьшается, а АДФ и АМФ - увеличивается), то ускоряются процессы, ведущие к образованию АТФ, т. е. дыхание. Если же энергетический заряд системы превышает нормальный уровень и приближается к единице (много АТФ, мало АДФ и АМФ), то процессы синтеза АТФ и функционирование переносчиков дыхательной цепи тормозятся. Следовательно, система адениловых нуклеотидов осуществляет регуляцию процессов, ответственных за поставку и утилизацию энергии в клетке, и поддерживает оптимальный уровень функционирования, требующий наименьших затрат энергии. Большинство регуляторных ферментов биосинтеза максимально активны при величине ЭЗ выше 0,85, и их активность резко падает при снижении ЭЗ ниже 0,75. Определение одного лишь количества АТФ в ткани не является сколько-нибудь прогностическим тестом, поэтому необходимым условием является определение содержания полного набора адениловых нуклеотидов, включающего АМФ, АДФ и АТФ [17, 61]. Измеряя их содержание внутри клетки в среднем, нельзя судить о том, нормально ли функционирует кардиомиоцит; для этого следует вычислить концентрацию этих молекул в пространстве, окружающем миофибриллы, в области саркоплазматического ретикулума и ионных насосов сарколеммы [129]. Однако методов для проведения таких измерений пока нет, и поэтому их приходится экстраполировать из общих оценок. Известно, что развитие любого заболевания сопряжено с нарушением структурно-функциональных характеристик тех или иных клеток организма. В работах многих авторов установлена высокая степень корреляции изменений свойств мембран эритроцитов и клеточных мембран внутренних органов, что позволяет использовать эритроцитарные мембраны в качестве наиболее доступной модели для установления общих мембранных характеристик, так как ей присущи основные принципы молекулярной организации плазматических

мембран [62, 173]. Ранее проведенные исследования отечественных и зарубежных авторов подтверждают высказывание, что эритроцит, в частности его мембрана, являются своеобразным «зеркалом», отражающим состояние клеток других тканей и систем [14, 61, 66, 101, 122, 163, 173, 200], в том числе печени и сердца.

При поражении сердечной мышцы закономерно происходят изменения энергетического метаболизма, в том числе у больных с циррозом печени на фоне портальной гипертензии. Кроме того, печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов. Нарушение ее функции при цирротической перестройке ткани не может не сказаться на метаболизме организма в целом и органов и систем в отдельности.

При ряде патологических состояний (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, сахарный диабет, подагра) развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом [51, 66, 100, 101, 103, 123, 254, 288]. Этот синдром характеризуется увеличением содержания жирных кислот в крови при относительном уменьшении содержания глицерола. В развитии синдрома нарушения утилизации жирных кислот важная роль принадлежит активации симпатико-адреналовой системы. Повышенное высвобождение катехоламинов, наблюдаемое при этих состояниях, приводит к активации тканевых липаз, увеличению гидролиза триглицеридов и повышению концентрации освобождающихся при этом жирных кислот. Однако в условиях гипоксии потребление мобилизованных жирных кислот затруднено, так как утилизация миокардом ЖК осуществляется только аэробным путем. В результате происходит повышение их внутриклеточной концентрации. Избыток ЖК вызывает ряд неблагоприятных эффектов, а именно, повышение потребления миокардом кислорода, разобщение окислительного фосфорилирования, торможение митохондриальных ферментов и снижение скорости энергообеспечения

мышечного сокращения [123, 287]. Избыточное встраивание НЭЖК в мембраны клеток, возникающее при повышении их содержания в крови, нарушает их структуру и формирует состояние дисфункции эндотелия. В мембране жирные кислоты формируют локальные участки, образующие ионные каналы, через которые начинается поток одно- и двухвалентных катионов по электрохимическому градиенту (градиенту концентрации). В цитозоль устремляется № и Са, клетку покидают К и М£ [278], что приводит к нарушению функции клеток [16]. Кроме того, в условиях гипоксии НЭЖК проявляют выраженное аритмогенное действие [252, 337]. По мнению В.Н. Титова (1999), действие НЭЖК формирует состояние, которое можно назвать метаболическим стресс-синдромом, основу которого составляет повышенный уровень НЭЖК и их токсическое действие на клеточные структуры. Бельков В. указывает на то, что при ишемии потребление НЭЖК падает, их уровень в плазме возрастает, что ведет к самым серьезным последствиям, а повышенные натощак уровни НЭЖК являются фактором риска для больных с сахарным диабетом [32]. По данным Нойбауэра Ш., расстройство процессов утилизации данного субстрата, ведущее к перебоям в работе сердца при СН, может быть обусловлено нарушением захвата субстрата, его окисления или тем и другим или возникать вследствие изменения соотношения жирных кислот (60-90%) и глюкозы (10-40%), используемых в синтезе АТФ [129]. Кроме того, было обнаружено, что уровни НЭЖК прямо пропорционально связаны: 1) с индексом массы тела; 2) с объемом талии; 3) с частотой пульса; 4) с уровнями триглицеридов в плазме; 5) с показателями воспаления [220, 221].

По сравнению с нормальным миокардом, в гипертрофированном сердце увеличивается скорость окисления глюкозы [46, 121, 167], что сочетается с повышением активности клеточных ферментов гликолитической цепи [204, 231, 295]. Возможно, это связано с тем, что в процессе развития сердечной гипертрофии и СН наступает реактивация фетальной программы энергообеспечения: переход с [3-окисления ЖК на гликолиз. На крысах линии

БНЯ показано, что в процессе развития гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности снижается экспрессия гена, кодирующего ключевой фермент р-окисления - ацил-КоА-дегидрогеназу [279]. Следует также заметить, что углеводы, точнее продукты их окисления, легко превращаются в жирные кислоты, тогда как жирные кислоты не могут превращаться в углеводы. Это связано с тем, что ацетил-КоА, образующийся при катаболизме ЖК, не может метаболизироваться в пируват вследствие необратимости пируватдегидрогеназной реакции [105].

В условиях гиперфункции сердца увеличивается потребление кислорода миокардом. Однако, несмотря на это, окислительный синтез АТФ отстает от возрастающего расхода АТФ, поэтому концентрация его снижается на 10-20%, а креатинфосфата на 50% [205]. Одновременно увеличивается концентрация АДФ, АМФ, аденозина и неорганического фосфора и, соответственно, возрастают такие важные параметры, характеризующие мощность аппарата ресинтеза АТФ, как отношения АДФ+Фн/АТФ и Кр/КрФ. Изменения этих показателей обусловлено не повреждением органелл, а изменением регуляции их работы, что составляет сущность нарушений энергообеспечения в гипертрофированном сердце. Что касается нарушения функции гипертрофированного сердца, то существуют две концепции недостаточности гипертрофированного сердца: 1) нарушение утилизации энергии АТФ в сократительном аппарате миофибрилл (теория нарушения утилизации) и 2) дефицит АТФ, обусловленный нарушением окислительного фосфорилирования в гипертрофированной сердечной мышце (теория энергетического дефицита). Таким образом, в гипертрофированном миокарде снижена как мощность системы окислительного фосфорилирования, так и способность миофибрилл утилизировать энергию АТФ [205]. Кроме того, активность многих ферментов, выполняющих ведущую роль как в катаболических, так и в анаболических процессах, зависит от концентрации АТФ, АДФ и АМФ, которые действуют как аллостерические активаторы или ингибиторы и соответственно ускоряют или

замедляют действие ферментов, и, следовательно, изменяют функционирование систем генерации высокоэнергетических электронов.

Работ, посвященных изучению данных вопросов у больных с циррозом печени, сравнительно мало и большинство авторов [14, 62, 98, 181] изучали лишь отдельные стороны метаболических изменений. Изучение взаимосвязи комплексных изменений в системе адениловых нуклеотидов и жирных кислот с кардиогемодинамическими показателями у больных вирусным циррозом печени в доступной нам литературе не найдено.

Таким образом, анализ литературных данных позволяет убедиться, что вопрос о взаимосвязи структурных и функциональных изменений правого и левого желудочка при циррозе печени с особенностями его энергетического и субстратного метаболизма остается практически неизученным. В этой связи представляется интересным проведение исследования, позволяющего разрешить возникающие в процессе изучения литературы вопросы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2Л. Материалы и методы исследования

В настоящей работе представлены результаты обследования 120 человек, проведенного в течение 2007-2013 гг. на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии (ректор - д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ А.В. Говорин), в отделении терапии МУЗ «Городская клиническая больница №1», ГУЗ «Краевая инфекционная больница» г. Читы, Консультативно-диагностической поликлинике Читинской государственной медицинской академии. У всех пациентов было получено информированное согласие на проведение исследований. В работе с обследуемыми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964, 2000 ред.).

Критерии включения в исследование:

• Больные с вирусным циррозом печени не получающие ПВТ Критерии исключения из исследования:

• Возраст старше 55 лет;

• Наличие ВИЧ - инфекции;

• Эссенциальная и симптоматические артериальные гипертензии;

• Сосудистые заболевания головного мозга (ишемический и геморрагический инсульты);

• Заболевания сердца (стенокардия; инфаркт миокарда; реваскуляризация коронарных артерий);

• Эндокринные нарушения (нарушение функции щитовидной железы, сахарный диабет);

• Хронический алкоголизм;

• Злокачественные новообразования;

• Хроническая обструктивная болезнь легких;

• Бронхиальная астма;

• Хроническая почечная недостаточность;

• Воспалительные заболевания (острые, хронические в стадии обострения);

• Беременность;

• Психические заболевания, психоорганический синдром. Общее клиническое обследование

Помимо общеклинического обследования, включающего максимально полный сбор анамнеза и физикальное обследование, всем больным проводилось комплексное лабораторное и инструментальное исследование: клинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови (билирубин, ACT, AJ1T, альбумин, мочевина, креатинин, глюкоза, общий холестерин), ультразвуковое исследование печени, селезенки, почек, ЭКГ, эхокардиография. В случае отсутствия у больных клинических проявлений портальной гипертензии (асцит), проводились ФГДС, эластометрия печени, скенирование печени.

Эхокардиографическое исследование

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «VIVID -3-expert GE» (США) [192, 120]. Определялись следующие показатели:

• Размер правого предсердия в диастолу (1И1), мм;

• Размер левого предсердия в диастолу (ЛП), мм;

• Размер правого желудочка в диастолу (ПЖ), мм;

• Толщина стенки правого желудочка в диастолу (ТСПЖ), мм;

• Конечный систолический и конечный диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ, соответственно);

• По формуле Ь. Те1сЬо1г [36] вычисляли конечный систолический и конечный диастолический объемы левого желудочка (КСО и КДО, соответственно):

КСО = 7,0/(2,4 + КСР)хКСР3 КДО = 7,0/(2,4 + КДР) хКДР3;

• Ударный объем левого желудочка (УО ЛЖ), в мл, по формуле: УО ЛЖ = КДО-КСО;

• Минутный объем сердца (МО): МО = УО ЛЖхЧСС,

где ЧСС - частота сердечных сокращений в 1 минуту;

• Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу (ТМЖПд и ТЗСд, соответственно);

• Индекс относительной толщины стенки левого желудочка (ИОТС ЛЖ): ИОТС ЛЖ = (ТМЖПд + ТЗСд)/КДР ЛЖ.

За повышение ИОТС ЛЖ принимались значения 0,45 и более;

• Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) в граммах определяли в соответствии с Репп-сопуепйоп по формуле[31]:

ММЛЖ = 1,04 х ((ТМЖПд+ТЗСд+К ДР)3-К ДР3)-13,6

За верхнюю границу нормы принимали следующие значения: мужчины >259 г, женщины >166 г[31];

• Рассчитывался индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) по формуле: ИММЛЖ = ММЛЖ/ППТ,

где ПИТ - площадь поверхности тела в м2;

• ППТ предварительно определяли по формуле [2]: ППТ = 0,007184хР0-725 + В0-425, где Р - рост, В - вес.

За верхнюю границу нормальных значений принимались следующие величины: 100 г/м2 для женщин и 131 г/м2 для мужчин.

• Систолическое укорочение (СУ):

СУ = ((КДР ЛЖ-КСР ЛЖ)/КДО) хЮ0%.

• Фракция выброса левого желудочка (ФВ):

ФВ = ((КДО ЛЖ - КСО ЛЖ)/КДО ЛЖ) х Ю0%

Кроме определения отдельных показателей кардиогемодинамики проводилась идентификация геометрических моделей архитектоники левого желудочка на базе таких показателей, как ИОТС ЛЖ и ММЛЖ [291]:

• Нормальная геометрия левого желудочка (НГ ЛЖ): нормальные величины ММЛЖ, ИОТС ЛЖ;

• Концентрическое ремоделирование левого желудочка (КР ЛЖ): увеличение ИОТС ЛЖ при нормальной величине ММЛЖ;

• Концентрическая гипертрофия левого желудочка (КГ ЛЖ): увеличение ММЛЖ и ИОТС ЛЖ;

• Эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (ЭГ ЛЖ): увеличение ММЛЖ при нормальном ИОТС ЛЖ

Для оценки диастолической функции левого желудочка проводилось исследование трансмитрального потока методом допплеровской эхокардиографии из апикального доступа в 4-камерном сечении при положении контрольного (стробируемого) объема между створками митрального клапана. Определялись следующие величины [69, 120]:

• Максимальная скорость потока быстрого наполнения (Е), м/с;

• Максимальная скорость потока артериального наполнения (А), м/с;

• Отношение Е/А, усл.ед.;

• Фаза медленного наполнения (DTe): интервал от окончания потока быстрого наполнения до начала потока медленного наполнения, мс;

• Время изоволюметрического расслабления (IVRT): интервал от момента окончания аортального потока до начала трансмитрального потока, мс.

Для оценки диастолической дисфункции правого желудочка проводилось исследование транстрикуспидального потока методом допплеровской эхокардиографии из апикального доступа в 4-камерном

сечении при положении контрольного (стробируемого) объема между створками трикуспидального клапана [3, 192]. Определялись следующие величины:

• Максимальная скорость потока быстрого наполнения (Е), м/с;

• Максимальная скорость потока медленного наполнения (А), м/с;

• Отношение E/A, усл.ед.;

• Фаза медленного наполнения (DTe), мс;

• Время изоволюметрического расслабления миокарда (IVRT), мс.

Кроме определения значений отдельных параметров трансмитрального и транстрикуспидального потока проводилось определение типа спектра потока. Для этого использовались следующие критерии [118]:

• Нормальный тип: E/A = 1,0-2,0; IVRT ЛЖ = 50-60 мс; DTe>l 70мс;

• Гипертрофический тип: Е/А<1,0; IVRT ЛЖ>60 мс; DTe <170 мс;

• Псевдонормальный тип: E/A = 1,0-2,0; IVRT ЛЖ<50 мс; DTe —»0;

• Декомпенсированный тип: Е/А>2,0; IVRT ЛЖ<50 мс; DTe —>0.

Наряду с этим изучались некоторые параметры легочной артерии и легочного потока [53, 192]:

• Диаметр легочной артерии (ЛА), мм;

• Скорость потока легочной артерии (V peak), см/сек;

• Систолическое давление в легочной артерии (Р sist), мм.рт.ст.;

• Среднее давление в легочной артерии (Р ср), мм.рт.ст.;

• Время ускорения (AT);

• Время выброса крови из правого желудочка (ET);

• Отношение АТ/ЕТ, усл.ед;

• Градиент давления между правым предсердием и правым желудочком

(PG), мм.рт.ст.

Методы изучения показателен субстратного и энергетического метаболизма

Исследования выполнялись в НИИ Медицинской Экологии Читинской Государственной Медицинской Академии. При исследовании использовали газовый хроматограф «Кристалл-2000М» (Россия), центрифугу ОПНЗ, ОПН8, фотоэлектроколориметр КФК-3, дозаторы 1-канальные переменного объема, спектрофотометр СФ-26, биохимический полианализатор ФП-901 (Финляндия), спектрофлуориметр «Hitachi MPF-4» (Япония).

Кровь забирали из локтевой вены натощак, в положении сидя, всегда в одно и то же время - 800 часов утра.

В сыворотке крови определяли общий уровень неэтерифицированных жирных кислот, общий уровень глицерола. Эритроциты служили объектом для исследования уровней АТФ, АДФ, АМФ.

Определение общего уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови

Использовали колориметрический метод определения медных солей

[151].

Реактивы. Экстракционная смесь (250 мл хлороформа, 250 мл гептана и 12 мл метанола), медный реактив (в день определения смешивали 10 мл раствора меди нитрата 0,5 моль/л, 10 мл раствора триэтаноламина 1 моль/л и 6 мл 1 н едкого натра; объем раствора доводили до 100 мл насыщенным раствором хлористого натрия, после чего устанавливали рН раствора, равный 8,0 путем добавления нужного количества 1 н раствора едкого натра), дифенилкарбазида спиртовый раствор, калибровочный раствор, содержащий стеариновую кислоту.

Ход определения. К 0,05 мл плазмы добавляли 3 мл экстракционной смеси и 0,9 мл медного реактива, закрывали пробирку пробкой, встряхивали в течение 3 мин, затем центрифугировали в течение 10 мин при 5000 об/мин. Отбирали 1,8 мл верхней фазы и добавляли к ней 0,5 мл раствора дифенилкарбазида, через 15 мин фотометрировали при длине волны 550 ни

против холостого опыта, в который брали 1,8 мл экстракционной смеси, к которой добавлено 0,5 мл дифенилкарбазида. Расчет проводили по калибровочной кривой, для построения которой использовали рабочие калибровочные растворы, содержащие 40-1000 мкмоль жирной кислоты в 1 л хлороформа (0,05 калибровочного раствора обрабатывали так же, как пробу).

Определение общего уровня глицерола в сыворотке крови

Уровень глицерола в сыворотке крови определяли методом ферментативного фотометрического теста с глицерол-3-фосфатодексазой (ГФО) [180, 254].

Реактивы. Стандарт глицерола - 0,543 ммоль/л. Рабочий реактив содержит : буфер трис-НС1-буфер (рН 7,6) 100ммоль/л, парахлорофенол - 5,4 ммоль/л, магний хлористый - 4 ммоль/л, аминоантипирин - 0,4 ммоль/л, глицерокиназа 200 Ед/л, глицерол-3-фосфатоксидаза 2000Ед/л, пероксидаза 200Ед/л, АТФ — 0,8 ммоль/л. Стабильность рабочего раствора: 5 дней при 20-25°С.

Ход определения. К 1 мл рабочего раствора добавляли 10 мкл пробы или стандарта, инкубировали в течение 10 минут при t = 37°С. Измеряли оптическую плотность опытной пробы и стандарта против рабочего реагента при длине волны 500 нм. Стабильность интенсивности окраски - 30 минут. Линейность - 1000 мг/дл (114 ммоль/л).

Расчет:

(Экстинкция пробы/(Экстинкция стандарта) х концентрация стандарта.

Определение концентрации АТФ в эритроцитах

Концентрацию АТФ в эритроцитах определяли по методу Явербаума П.М. и соавт.(1986) [204].

Реактивы: 0,05 М Трис-буфер (рН 7,5-7,6), 0,1 М раствор MgCl2, стандартный раствор глюкозы (100 мг глюкозы растворяют в 100 мл насыщенного водного раствора бензойной кислоты, перед применением разводят в 20 раз), 1 % раствор гексокиназы (готовят перед применением), 5 М раствор КСОз, 1 % раствор глюкозооксидазы, 1 % раствор пероксидазы,

0,25 н. ацетатаный буфер (рН 4,8), 1 % раствор о-толидина в абсолютном спирте, о-толидиновый реактив (к 80 мл ацетатного буфера добавляют 1 мл раствора о-толидина и доводят объем ацетатным буфером до 100 мл), 15 % раствор трихлоруксусной кислоты.

Кровь собирали в смоченную раствором гепарина пробирку, эритроциты отделяли от плазмы центрифугированием. К 1 объему эритроцитов прибавляли 2 объема 15 % раствора ТХУ и помещали на 10 мин в ледяную баню, после чего центрифугировали 10 мин при 2500 об/мин. Центрифугат переносили в чистую пробирку.

Ход определения. В опытную и контрольную пробирки помещали 4 мл 0, 05 М Трис-буфера, 0,35 мл 0,1 М раствора А^СЬ, 1 мл безбелкового центрифугата. Доводили рН до 7,4-7,5 с помощью 1-2 капель 5 М раствора К2СОз. Далее в опытную пробирку добавляли 0,05 мл 1% раствора гексокиназы, в контрольную - 0,05 мл ТЭА-буфера. Обе пробирки помещали в термостат при 37°С на 20 мин, затем в них определяли содержание глюкозы.

В две пробирки помещали по 1 мл реакционной смеси из контрольной и опытной пробирок, приливали по 0,01 мл 1 % раствора глюкозооксидазы и по 0,1 мл 1 % раствора глюкозооксидазы и по 0,1 мл 1 % раствора пероксидазы, затем приливали по 3 мл о-толидинового реактива.

Одновременно готовили стандартную пробу, при этом вместо 1 мл реакционной смеси брали 1 мл 5 % раствора глюкозы. Через 20 мин измеряли оптическую плотность на ФЭК при красном светофильтре в кювете с длиной оптической волны 1 см.

Расчет производили по формуле:

230,45 х (Ек - Ео) / Ест = мг % АТФ или мг % х 10 / мол. масса АТФ = моль АТФ / л, где Ек — экстинкция контрольной пробы; Ео — экстинкция опытной пробы; Ест - экстинкция стандартного раствора; 230,45 - коэффициент, выведенный на основании следующих расчетов:

5,4x0,05x507,2x100/ 180x0,33, где 5,4 - объем реакционной смеси; 0,05 - количество глюкозы (в мг), содержащейся в стандартном растворе; 507,2 - молекулярная масса АТФ; 100 - коэффициент перерасчета на 100 мл эритроцитов; 180 — молекулярная масса глюкозы; 0,33 — объем эритроцитов (в мл), взятый для определения глюкозы.

Определение концентрации АДФ и АМФ в эритроцитах

Концентрации АДФ и АМФ в эритроцитах определяли по методике Вег§теуег Н.и. (1965) [221].

Реактивы. 0,4 М трис-НС1-буфер (рН 7,6), раствор МАБН - 7 мг в 1 мл Р20, 0,75 М КС1, 0,5 % раствор фосфоенолпирувата (готовят перед применением), 1 М раствор MgS04, 1 % раствор лактатдегидрогеназы, 1% раствор миокиназы, 1 % раствор пируваткиназы.

Ход определения. В опытную и контрольную пробирки помещали 1,4 мл 0,4 М трис-НС1-буфера рН 7,6, 0,02 мл 1 % раствора лактатдегидрогеназы, в контроль добавляли 1,6 мл Н20. Далее в опытную пробирку вносили 0,02 мл МАЭН, 0,4 мл 0,75 М раствора, 0,02 мл 1 М раствора М§804, 0,2 мл 0,5% раствора фосфоенолпирувата, 0,5 мл экстракта, 0,3 мл Н20. Измеряли оптическую плотность (Ео) опыта против контроля при длине волны 340 нм. Затем в пробы вносили по 0,01 мл 1 % раствора пируваткиназы, перемешивали и помещали в термостат при 37°С на 20 мин, затем в пробах измеряли оптическую плотность (Е1) при длине волны 340 нм. Добавляли в пробы 0,02 мл 1 % раствора миокиназы, перемешивали и помещали в термостат при 37°С на 20 мин, измеряли оптическую плотность (Е2) при длине волны 340 нм.

Расчет концентрации АДФ производили по формуле:

((Е0-Е,) хУкювхРазведение)/(6,22хУэкстр. хуЭрит.).

Расчет концентрации АМФ производили по формуле:

((Е! - Е2) хУкювхРазведение)/(6,22хУэкстр. хУэрит.),

где Уюов — объем кюветы; Уэкстр.- объем экстракта, вносимого в реакционную смесь; Ест - экстинкция стандартного раствора; 6,22 -коэффициент молярной экстинкции для КАОН при 340 нм.

2.2. Статистическая обработка полученных результатов

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft) [12, 18, 48, 49, 154]. Результаты представлены как М (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение), либо М (25;75 перцентиль). Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова, а также методом оценки коэффициентов ассиметрии и эксцесса. Распределение практически всех вариационных рядов не подчинялось критериям нормальности, поэтому в дальнейшем в анализе применялись непараметрические методы статистики. Для оценки различия между несколькими группами применялся критерий Крускалла-Уоллиса. Для оценки различий между двумя группами использовался критерий Манна-Уитни. Для сравнения дискретных величин использовался критерий %-квадрат, при необходимости вводилась поправка Йейтса на непрерывность. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения Р<0,05.

Многофакторный регрессионный анализ проведен при помощи пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft) [48, 154]. В математическую модель включались показатели с наличием статистически значимой корреляции с результирующим (зависимым) признаком.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Морозова, Евгения Ивановна

Выводы:

1. У 26% больных вирусным циррозом печени выявлена гипертрофия миокарда ПЖ, у 18,2% - увеличение размера ПП, степень изменения которых находилась в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и выраженности портальной гипертензии.

2. У 23,3% пациентов установлена легочная гипертензия, протекающая с изменением формы легочного потока, преимущественно встречаясь у пациентов с тяжелым течением заболевания. У 31,1% больных формировалась диастолическая дисфункция ПЖ по гипертрофическому типу, в основном, у больных с асцитом и легочной гипертензией.

3. В 62,2% - выявлены структурно-функциональные изменения ЛЖ: 24,4% - концентрическое ремоделирование, 18,3% - концентрическая гипертрофия, 19,5% - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, у 37,8% -геометрия ЛЖ не изменялась. У 45% - установлена диастолическая дисфункция ЛЖ, которая зависела от тяжести заболевания и чаще встречалась у больных с КГ ЛЖ.

4. У больных вирусным циррозом печени выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК и уменьшением содержания глицерола. Установлены нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов эритроцитов крови: снижение уровня АТФ при одновременном повышении концентрации АДФ и АМФ.

5. Выявленные разнонаправленные корреляционные взаимосвязи указывают на возможную роль нарушений субстратного и энергетического метаболизма в формировании кардиогемодинамических расстройств у больных вирусным циррозом печени.

6. В прогнозировании развития диастолической дисфункции ПЖ у пациентов с вирусным циррозом печени наибольшее значение имеют: повышение Р ср и соотношения скоростей потока в ЛА, повышение коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение энергетического заряда эритроцитов. Прогностическими факторами формирования легочной гипертензии являются: длительность заболевания, увеличение диаметра и скорости потока ЛА, уменьшение скорости медленного потока транстрикуспидального клапана (Апж), увеличение коэффициентов НЭЖК/АТФ и АДФхАМФ/АТФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики сердечно-сосудистых изменений у больных вирусным циррозом печени необходимо проведение эхокардиографического исследования с исследованием диастолической функции ПЖ и ЛЖ, изучением структурно-функциональных параметров ЛА.

2. Для прогнозирования диастолической дисфункции ПЖ пациентам с циррозом печени показано определение таких показателей как среднее давление в легочной артерии и соотношение потоков АТ/ЕТ, коэффициентов НЭЖК/глицерол и энергетического заряда эритроцитов.

3. С целью прогнозирования развития легочной гипертензии у больных вирусным циррозом печени необходимо проведение комплексного лабораторного и инструментального исследования, включающего измерение диаметра и скорости потока ЛА, скорости медленного потока транс-трикуспидального клапана - Апж, вычисление коэффициентов НЭЖК/АТФ и АДФхАМФ/АТФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Морозова, Евгения Ивановна, 2013 год

Список литературы

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В / Д.Т. Абдурахманов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №1. - С. 14-20.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов - М.: Мед, 1990.-С.25-28.

3. Агеев Ф.Т. Давление наполнения левого желудочка: механизмы развития и ультразвуковая оценка / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2012. - Том 13, № 5 (73). -С.287-309.

4. Агеев Ф. Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства / Ф. Т. Агеев // Журнал Сердечная Недостаточность.-2010. - Т. 11, № 1 (57). - С.69-76.

5. Алексеева H.H. Состояние перекисного окисления липидов у больных циррозом печени, портальной гипертензией / H.H. Алексеева // Актуальные вопросы организации помощи больным портальной гипертензией. - 1991. - С. 37-39.

6. Анатомия внутрипеченочной порто-кавальной системы мужчин разных соматотипов в норме и при циррозе / А.Н. Русских [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 5. - С.49-52.

7. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты в вопросах и ответах / Т.В. Антонова, Д.А. Лиознов. - М.: Литтерра, 2010. - 336с.

8. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание / З.Г. Апросина. - М.: Медицина, 1981.- 248 с.

9. Апросина З.Г. Клиническая иммунопатология, обусловленная вирусом гепатита В / З.Г. Апросина, В.В. Серов // Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1993. -№2. - С.27-32.

10. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системные заболевания / З.Г. Апросина. - М.: Медицина, 2006. - 248 с.

11. Бакулин И.Г. Нуклеозидные аналоги в лечении цирроза печени в исходе хронического гепатита В / И.Г. Бакулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. -№1.-С. 22-27.

12. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком / А. Банержи. - М.: Практическая медицина, 2007. - 287 с.

13. Барац С.С. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации / С.С. Барац, А.Г. Закроева // Кардиология. - 1998. - №5. - С. 69-76.

14. Белозерова JT.A. Функциональное состояние эритроцитов при хроническом токсическом поражении печени : автореф. дис. ... канд. биолог, наук: 03.00.13 / J1.A. Белозерова. - Ульяновск, 2005. -21с.

15. Берестень Н.Ф. Доплерэхография в комплексной оценке нарушений печеночной и сердечной гемодинамики : автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.19 / Н.Ф. Берестень. - М., 2000. - 36с.

16. Биохимия / Под ред. Е.С. Северина. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2008. -759 с.

17. Биоэнергетика клетки. Химия патологических процессов: учебное пособие / Д.И. Кузьменко [и др.]; под ред. В.Ю. Сереброва, Г.А. Сухановой. - Томск : Сибирский гос. мед. ун-т, 2008. - 180 с.

18. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.Боровиков. — СПб.: Питер. — 2001.-656 с.

19. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, №3. - С.76-81.

20. Буеверов А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - №2. - Т.16. - С. 4-10.

21. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №3. - С.76-81.

22. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19,№3.-С.76-81.

23. Булатова И. А. Функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите С / И.А.Булатова, В.В. Щекотов, А.П. Щекотова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии . - 2009. -№3. - С.42-46.

24. Булатова И.А. Функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите С / И.А. Булатова, В.В. Щёкотов, А.П. Щёкотова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №3. - С.42-46.

25. Быстрова Т.Н. Парентаральные вирусные гепатиты: этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика / Т.Н. Быстрова, Е.И. Ефимов, А.Н. Арзяева. - Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2010. -180с.

26. Быченко Д.В. Выявление и клиническая оценка HGV- инфекции у больных парентеральными гепатитами HBV, HCV и HBVAHCV: автореф, дис. ... канд. мед. наук/ Д.В. Быченко. - М.,2002. - 30с.

27. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Терсенов. - Екатеринбург, 1994. - 384 с.

28. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Терсенов. - Екатеринбург, 1994. - 384с.

29. Василенко В.Х. Миокардиодистрофия / В.Х.Василенко, С.Б.Фельдман, Н.К. Хитров. - М.: Медицина, 1998. - 272 с.

30. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН / Ю.А. Васюк // Сердечная недостаточность. - 2003. - Том 4, №2. - С. 107-110.

31. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН / Ю.А, Васюк // Сердечная недостаточность. - 2003. - Том 4, №2. - С. 107-110.

32. Вельков В.В. Свободные жирные кислоты - новый маркер инсулинорезистентности и ишемии / В.В. Вельков // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - №4. - С.120-122.

33. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (обзор литературы) / В.Т. Ивашкин [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001.- №7. — С. 45-48.

34. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции / Т.М. Игнатова [ и др.] // Российский медицинский журнал. — 2001. - №2. -С.13-18.

35. Воробьев Л.П. Болезни печени и кровообращение / Л.П. Воробьев, И.В. Маев. - М.: Знание, 1990. - 64 с.

36. Галимова С.Ф. Современные подходы к лечению больных хроническим гепатитом В / С.Ф. Галимова, М.В. Маевская, В.Т.

Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №3. - С. 13-20.

37. Гарбузенко Д.В. Гастропатия, ассоциированная с портальной гипертензией / Д.В. Гарбузенко // Российский медицинский журнал. - 2004. - № 4. - С. 44-45.

38. Гарбузенко Д.В. Гемодинамические нарушения, обусловленные циррозом печени / Д.В. Гарбузенко // Клиническая медицина. -1996. - №2. - С.5-6.

39. Гарбузенко Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при её повреждении и их практическое значение / Д.В. Гарбузенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18, № 6. - С. 14-21.

40. Гарбузенко Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Терапевтический архив. -2007. - №2. - С.73-77.

41. Гарбузенко Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 12, № 5. - С. 23-29.

42. Гарбузенко Д.В. Патофизиологические механизмы и новые направления терапии портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2010. - №• 6. - С. 11-20.

43. Гарбузенко Д.В. Портопульмональная гипертензия и гепатопульмональный синдром у больных циррозом печени / Д.В. Гарбузенко // Пульмонология. - 2006. -№ 1. - С. 103-107.

44. Гарбузенко Д.В. Роль микрофлоры кишечника в развитии осложнений портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Клиническая медицина. - 2007. - № 8. - С. 15-19.

45. Гарбузенко Д.В. Фармакотерапия портальной гипертензии / Д.В. Гарбузенко // Клиническая медицина. - 2004. - № 3. - С. 16-20.

46. Гацура B.B. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированого миокарда / В.В. Гацура. — М.: Антекс, 1993. -160с.

47. Гемодинамика у больных циррозом печени с синдромом портальной гипертензии / Ю.А. Ершов [и др.] // Советская медицина. - 1984. -№7. - С. 17-23.

48. Герасимов А.Н. Медицинская статистика / А.Н. Герасимов. - М.: Мед. информационное агенство, 2007. - С.475.

49. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999.-С.459.

50. Говорин A.B. Некоронарогенные поражения миокарда / A.B. Говорин. - Новосибирск: Наука, 2010. - 230 с.

51. Говорин A.B. Нестабильная стенокардия : вопросы патогенеза и принципы фармакотерапии с учетом психопатологических нарушений : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / A.B. Говорин.-М.,1991.-35 с.

52. Гончарова Е.В. Патогенетическое значение изменений жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови больных гипертонической болезнью с сердечной недостаточностью : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Е.В.Гончарова. - Чита, 2004. - 164 с.

53. Денисов A.A. Оценка функции левого и правого желудочков с позиций структурно-функциональных изменений миокарда у больных хроническими гепатитами и циррозом печени в процессе / A.A. Денисов // Вестник новых медицинских технологий. — 2007. — №2. —С. 38-45.

54. Денисов A.A. Структурно-функциональные изменения сердца при хронических вирусных заболеваниях печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / A.A. Денисов. - 2008, Ульяновск. - 30 с.

55. Дербенева Н.В. Антиишемическая и кардиопротективная эффективность ингибирования ATi-рецепторов АН, блокады

митохондриального ß-окисления свободных жирных кислот в комбинации с Ртадреноблокадой в профилактике коронарной и сердечной недостаточности : автореф. дис. ... канд.мед.наук: 14.00.06,14.00.05 / В.В. Дербенева. - Томск,2009.- 26с.

56. Дерюгин М.В. Хронические инфекционно-обусловленные миокардиты как проблема в практике кардиолога / М.В. Дерюгин // Сердце. — 2004. — №4. — С. 172-180.

57. Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции: методические рекомендации (Ч. 1) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №1. - С.61-68.

58. Диагностическая точность эластометрии у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени / Ч.С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. -'Т. 17, № 5 (прил. 30). - С. 90.

59. Диагностическая ценность определения сывороточных маркеров фиброза печени при хроническом вирусном гепатите / Э.И Белобородова [и др.] // Клиническая медицина. - 2007. - №9. - С.61-63.

60. Димов A.C. О соотношении правожелудочковой и левожелудочковой хронической сердечной недостаточности: клинический и исторический аспекты / A.C. Димов // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 193-194.

61. Динамика адениловых нуклеотидов в раннем периоде инфаркта миокарда и при его коррекции клеточной трансплантацией / С.Н. Клинова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 3. -С. 38-41.

62. Домашенко И.В. Клинико-этиологические особенности структурно-функциональной организации мембран эритроцитов у больных алкогольным и вирусным циррозом печени : автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.05 / И.В. Домашенко. - Красноярск, 2003. - 26 с.

63. Драпкина О.М. Диастолическая сердечная недостаточность: механизмы развития и перспективы воздействия на них / О.М. Драпкина, А.Н. Кабурова // Журнал Сердечная Недостаточность. -2012. - Том 13, № 5 (73). - С.310-316.

64. Елизарова H.A. Изучение содержания короткоцепочечных жирных кислот при хронических гепатитах в стадии цирроза печени, осложненных печеночной энцефалопатией : их значение в диагностике и мониторинге печеночной энцефалопатии : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / H.A. Елизарова. - М., 2004. - 28 с.

65. Жарикова М. В. Клинико-эхокардиографические аспекты изменений сердечно-сосудистой системы при хронических диффузных заболеваниях печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.19 / М.В. Жарикова. - М., 2004. - 25с.

66. Жирнокислотный состав липидов мембран эритроцитов в крови больных с диастолической дисфункцией левого желудочка на фоне тиреотоксикоза / О.В. Серебрякова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, №2. - С.132-135.

67. Житникова JT.M. Метаболическая терапия, или кардиоцитопротекция - как необходимый компонент комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / JT.M. Житникова//РМЖ Кардиология. - 2012. - № 4. - С.137-143.

68. Заболевания печени и желчевыводящих путей: рук.для врачей / В.Г.Радченко[ и др.]. - СПб. : СпецЛит, 2011. - 526 с. : ил.

69. Иванов В.Н. Правый желудочек при ишемической болезни сердца / В.Н. Иванов, Ю.В. Пархоменко, М.З. Жиц. - Чита,1996. - 150с.

70. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей : руководство для врачей / В.Т. Ивашкин; под ред. В.Т. Ивашкина. -2-е изд. - М.: М-Вести, 2005. - 536с.: ил.

71. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология: национальное руководство / В.Т. Ивашкин ; под ред. В.Т. Ивашкина, T.JI. Лапиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 704 с.

72. Ивашкин В.Т. Гепатопульмональный синдром: диагностика, патогенез, клиническая симптоматика и способы лечения /

B.Т.Ивашкин, М.А.Морозова, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - №2. -Т. 18. - С. 12-17.

73. Ивашкин В.Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №6. -

C.4-10.

74. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, №3. - С.4-12.

75. Ивашкин В.Т. Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Е.А. Федосьина. - М.: Литтера,2011. — 64с.

76. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №2. - С.8-13.

77. Ивашкин В.Т. Скрытая инфекция вирусом гепатита / В.Т. Ивашкин, E.H. Герман, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18, №2.-С. 4-11.

78. Ильченко Л.Ю. Велэргометрия в диагностике хронических гепатитов. Хронический гепатит: сб. научн. тр. / Л.Ю. Ильченко, A.C. Логинов; под ред. A.C. Логинова. - М. : МЗ СССР центр, науч. - исследоват. ин-т гастроэнтерологии, 1988. - С. 44-55.

79. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2005 г. РФ / Федеральный центр гигиены и эпидемиологии // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - № 1. - С. 6465.

80. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению / В.И. Маколкин [и др.] // Кардиология. - 2000. - №9. - С. 106-112.

81. Калачева Т.П. Функциональное состояние легочно-сердечной гемодинамики при циррозе печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Т.П. Калачева. - Томск,2010. - 28 с.

82. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца / В.И. Капелько // Кардиология. - 2000. -№9. - С. 78-90.

83. Карагулян H.A. Особенности поражения глаз у детей с хроническими болезнями печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук 14.00.09 / H.A. Карагулян. - 2006, Москва, 2006. - 27с.

84. Катикова О.Ю. Особенности витаминного статуса у больных с заболеваниями печени различной этиологии. Возможности витаминотерапии / О.Ю. Катикова, Е.В. Ших // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №3. -С.21-31.

85. Клименко Н.И. Состояние микроциркуляции и некоторых показателей реологических свойств крови у больных с хроническими заболеваниями печени в динамике лечения : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.И. Клименко. - Харьков, 1989. - 27с.

86. Климова Е.А. Вирусные гепатиты: клинико-эпидемиологический анализ и совершенствование тактики лечения : автореф." дис. ... докт.мед. наук : 14.00.10 / Е.А. Климова. - М., 2006. - 35 с.

87. Клинико-морфологические особенности течения хронических вирусных гепатитов в зависимости от иммуногенетического статуса

больных / Э.И. Белобородова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - №3. -С.46-51.

88. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред.В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. - М.: ВИДАР. - 1998. - Том.5. -С.119-128.

89. Козлова И.В. Хронические диффузные заболевания печени в общеврачебной практике / И.В. Козлова, М.В. Сафонова. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2006. - С. 68-73.

90. Количественная оценка гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе / В.Г. Давыдов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т.18. -№1. - С.25-31.

91. Корой П.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени : автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.04 / П.В. Корой. - Ставрополь,2011. - 333с.

92. Корой П.В. Система протеина С при хронических заболеваниях печени и противовирусная терапия / П.В. Корой // Клиническая медицина. - 2008. - №2. - С. 63-66.

93. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными b-адреноблокаторами / K.M. Багатырова [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2007. -№ 4. - С. 285-289.

94. Косарев В.В. Особенности клинической фармакологии современных кардиоцитопротекторов / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Российский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 26. - С.1619-1623.

95. Котовская У.С. Возможности и перспективы оценки диастолической функции левого желудочка при использовании допплер-

эхокардиографии / У.С. Котовская, A.C. Юрьев, JI.M. Парфенова // Кардиология. - 1997. - №10. - С. 66-68.

96. Крутова Т.В. Значение тканевой доплерэхокардиографии у больных с диффузными поражениями печени : автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.19 / Т.В. Крутова. - Москва, 2003. - 25с.

97. Кручинина М.В. Клинические и патофизиологические характеристики структурно-функциональных свойств эритроцитов при соматической патологии алкогольного и смешанного генеза: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.05 / М.В. Кручинина. -Новосибирск, 2006. - 26 с.

98. Кузьмина Т. Ю. Функциональное состояние эритроцитов у больных вирусным гепатитом В : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Т.Ю. Кузьмина. - Томск, 2005. - 32 с.

99. Куликов В.Е. Системные изменения гемодинамики у больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями портальной гипертензии: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.05 / В.Е. Куликов. - Великий Новгород, 2008. - 45с.

100. Кушнаренко H.H. Сердечно-сосудистые нарушения у мужчин с подагрой: клинические особенности, механизмы развития, прогнозирование: автореф. дис. ... докт. мед. наук / H.H. Кушнаренко. - Чита, 2012. - 53 с.

101. Кушнаренко H.H. Структурно-функциональные изменения левого желудочка у мужчин с первичной подагрой / H.H. Кушнаренко, O.A. Щербакова, A.B. Говорин // Забайкальский медицинский вестник. -2011. - №1. - С.66-70.

102. Кушнир Н.Э. Метаболизм основных макроэргический эритроцитов больных хроническими гепатитами и циррозами печени по данным 31Р-ЯМР -спектроскопии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Э. Кушнир. - Харьков, 1992. - 21 с.

103. Ларева H.B. Некоторые патогенетические механизмы развития сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью : дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Н.В. Ларева. - Чита, 2002. - 157 с.

104. Левитан Б.Н. Особенности портального кровотока при хронических гепатитах и циррозах печени / Б.Н Левитан, Б.А Гринберг // Визуализация в клинике. — 2001. —№18. — С. 16-20.

105. Липатова H.A. Обмен веществ и энергии в организме человека: учеб. пособие / H.A. Липатова, Л.Я. Лабзина, Т.Ф. Атянина. -Саранск : Изд-во Мордов. ун-та, 2008. - 196 с.

106. Лишневская В.Ю. Метаболическая терапия при ИБС - из прошлого в будущее / В.Ю. Лишневская // Consilium medicum Ukraina. — 2008. -№ 1. - С.3439.

107. Логинов A.C. Болезни печени / A.C. Логинов, Ю.Е. Блок. - М.: Медицина, 1987. - 272 с.

108. Лысанов Ю.И. Вирусные гепатиты: распространенность и динамика заболеваемости // Ю.И. Лысанов, Л.В. Шаманова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - №4. - С. 111-113.

109. Маев И.В. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения и правых отделов сердца у больных с заболеваниями печени и желчевыводящих путей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.В. Маев. - Москва, 1989. - 23с.

110. Мазур H.A. Диастолическая форма сердечной недостаточности (этиология, патогенез) H.A. Мазур // Российский кардиологический журнал. - 2002. - №2. - С. 58-61.

111. Маммаев С.Н. Гепаторенальный синдром 1-го и 2-го типа: современное состояние проблемы / С.Н. Маммаев, A.M. Каримова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. -№6. - С. 4-13.

112. Мансурова Ф.Х . Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных с хроническим гепатитом С / Ф.Х. Мансурова,

Х.Ш. Мутихова, С.О. Олимова // Клиническая медицина. - 2005. -№5. - С.39-42.

113. Масса миокарда левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция сердца у больных артериальной гипертонией при различных эхокардиографических типах геометрии левого желудочка сердца / A.B. Грачев [и др.] // Кардиология. - 2000. -№3. - С. 31-38.

114. Медянцева J1.M. Фенотип HLA и исходы циррозов печени: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / JI.M. Медянцева. - Астрахань, 2010.-25 с.

115. Меерсон Ф.З. Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и недостаточность сердца / Ф.З. Меерсон // Руководство по кардиологии : в 4 томах / под ред. Е.И. Чазова. - М., 1982. - Т.1. - С. 306-329.

116. Мерзликин JT.A. Клинико-функциональные взаимоотношения и вопросытерапии синдрома легочной гипертензии при некоторых заболеваниях внутренних органов: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Л.А. Мерзликин. - М.,1997. - 46с.

117. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии / Е. В. Шляхто [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность . - 2005. - Т. 6, №4. -С. 148-155.

118. Мехтиева O.A. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом в зависимости от стадии заболевания и степени портальной гипертензии: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05/ O.A. Мехтиева. - СПб., 2002. - 24с.

119. Милягин В.А. Нарушения внутрипеченочного кровообращения при хронических заболеваниях печени, их механизмы и коррекция: автореф. дис. ... докт. мед. наук / В.А. Милягин. - Киев, 1989. — 21 с.

120. Митьков B.B. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков; под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. - М. : ВИДАР. - 1998. - Том.5. - С. 119-128.

121. Молчанов С.Н. Клиническое значение изменений сывороточных липидов при различных морфофункциональных типах сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.06./ С.Н. Молчанов - М., 1995.-С. 25.

122. Морозова В.Т. Эритроциты: структура, функции, клинико-диагностическое значение (лекция) / В.Т. Морозова, С.А. Луговская, М.Е. Почтырь // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007, №10.-С. 21-35.

123. Неверов И.В. Динамика лабораторных показателей при инфаркте миокарда / И.В. Неверов, A.B. Говорин, Т.М. Преображенская // Сов. Медицина. - 1987. - №5. - С. 65-68.

124. Неверов И.В. Лабораторная диагностика инфаркта миокарда / И.В. Неверов, A.B. Говорин, В.Н. Иванов. - Чита, 1990. - 114 с.

125. Никитин Н.П. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности / Н.П. Никитин, А.Л. Алявин // Кардиология. - 1998. - №3. - С. 56-60.

126. Никонов В.В. Метаболическая терапия гипоксических состояний. В.В. Никонов, А.Ю. Павленко // Медицина неотложных состояний. - 2009. - № 3-4. _ С. 22-23.

127. Никушкина И. Н. Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения): автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.05 / И.Н. Никушкина. - М., 2007. - 45с.

128. Новый подход в оценке типа центральной гемодинамики при патологии печени / Н.Ф. Берестень [и др.] // Эхография. - 2002. - Т.З, №1. - С. 19-26.

129. Нойбауэр Ш. Сердечная недостаточность - двигатель без топлива / Ш. Нойбауэр // Росийский медицинский журнал. - 2007. - № 13. - С. 1075-1080.

130. Обмен адениловых нуклеотидов и методы его исследования / В.И. Рубин [и др.]. - Саратов, 1983- 17 с.

131. Определение массы миокарда левого желудочка и его геометрии по данным эхокардиографии в популяционном исследовании женщин Таллина / Т. Шипилова [и др.] / Кардиология. - 2002. - №11. - С.52-56.

132. Осипенко М. Ф. Цирротическая кардиомиопатия / М. Ф. Осипенко, Е. А. Бикбулатова//Клиническая медицина.-2007.-№9.-С.80-83.

133. Особенности артериальной гемодинамики внутренних органов при циррозе печени / К. Маисая [и др.] // Медицинская визуализация. -2001. - №2. - С.59-61.

134. Особенности диагностики портальной гипертензии у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени методом ультразвуковой допплеросонографии / В.Е. Куликов [и др.] // Актуальные проблемы современной медицины. — Великий Новгород, 2006. — Т. 8, 4.2. — С. 365-371.

135. Особенности клинического течения хронических гепатитов смешанной вирусной (НВУ+НСУ) этиологии / Г.К. Мироджов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии . - 2009. - №5. - С.44-48.

136. Особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких и легочным сердцем / А. В. Струтынский [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2007. - Т. 8, № 6. - С. 284-288.

137. Острый вирусный гепатит В на фоне хронического гепатита С, протекавший с клинически выраженной сероконверсией в момент появления анти-НВе и анти-I-IBs / А.И. Хазанов [и др.] // Российские медицинские вести.- 1998.- Т.З, №2 . - С. 65-69.

138. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности / В.И. Новиков [и др.] // Кардиология. -2001.-№2.-С. 78-84.

139. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С в максимально ранние сроки / Е.В. Богословская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии . - 2007. - 2. - С.35-39.

140. Павлов Ч.С Как оценить и уменьшить риск фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 5. - С. 16-23.

141. Павлов Ч.С Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени / Ч.С. Павлов // Российский медицинский журнал. -2007.-Т. 9, № 1.-С. 11-15.

142. Павлов Ч.С Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч.С. Павлов // Российские медицинские вести. — 2008. - Т. 12, № 1. - С. 31-37.

143. Поветкин C.B. Влияние ремоделирования левого желудочка на кардиогемодинамические показатели у больных артериальной гипертонией / C.B. Поветкин, Н.Г. Филиппенко // Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертензии: материалы Всерос. науч.- практ. конф. -М., 2001.-С. 236.

144. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. - М.: Медицина, 1993.-294 с.

145. Портопульмональная гипертензия в практике терапевта / И. И. Махонина [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2010. -Т.11, № 6 (62). - С. 382-386.

146. Прибылов С. Д. Дисфункция миокарда у больных / С.Д. Прибылов // Сердце. - 2006. - Т. 5, №6. - С.305-307.

147. Прибылов С.А. Портальная гипертензия, нарушения кардиогемодинамики и лечение ингибиторами АПФ при хронических гепатитах и циррозах печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / С.А. Прибылов. - Курск, 2000. - 21с.

148. Приходько В.Ю. Метаболическая терапия при сердечно-сосудистых заболеваниях / В.Ю. Приходько // Л1ки УкраУни. - 2009. - № 4 (130). -С. 61-64.

149. Проблемы скрытой инфекции, вызванной вирусом гепатита В / H.A. Морозов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т.22, №4. - С.58-66.

150. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Н.Д. Ющук [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №6. - С.4-60.

151. Прохоров М.Ю. Простой колориметрический микрометод определения свободных жирных кислот / М.Ю. Прохоров, М.П. Тиунов, Д.А. Шакалис // Лабораторное дело. - 1977. - №9. - С. 535536.

152. Р31 ЯМР-спектроскопия эритроцитов и фиброз печени: пилотное исследование / М.В. Кручинина [и др.] // Бюллетень СО РАМН. -2006. -№4(122).-С.108-115.

153. Радченко В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В.Г. Радченко,' A.B. Шабров, E.H. Зиновьева. - СПб. : Диалект; М.: БИОНОМ, 2005. - 864с.: ил.

154. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных (применение пакета прикладных программ (STATISTICA)) / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2006. - С.305.

155. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с первичным поражением миокарда / В.Г. Флоря [и др.] // Кардиология. - 1997. -№2.-С. 10-15.

156. Роль допплерографии в оценке степени фиброзирования ткани печени при хронических гепатитах и циррозе печени / М.И. Гульман [и др.] // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). — 2005. — Т. 55. ,№6, —С. 39-41.

157. Ростовые факторы и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе / A.B. Ягода [и др.] // клиническая медицина, 2006. - №8. - С. 44-47.

158. Садовникова И.И. Кардиопротекторы. Недооцененные возможности / И.И. Садовникова // Российский медицинский журнал 2009Т. 17, № 18,-С. 1132-1135.

159. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С / В.В. Серов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. -№ 1.-С. 36-40.

160. Сироткин С.А. Эндотелиальная дисфункция и эндотелий в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.А. Сироткин. - Воронеж, 2007.-29с.

161. Скибицкий В. В. Возможности медикаментозного лечения диастолической формы хронической сердечной недостаточности / В. В. Скибицкий, А. В. Фендрикова, Е. А. Кудряшов // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2007. -Т.8, №4 .- С. 187-190.

162. Соколова H.A. Патогенез поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.03.03 / H.A. Соколова. - Чита, 2011. - 49 с.

163. Соколова H.A. Содержание свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой, осложненным токсическим шоком / H.A. Соколова // Общая реаниматология. - 2011. - Т.7, № 2. - С. 17-19.

164. Соловьева И.А. Характеристика метаболических процессов в лимфоцитах крови у подростков с хроническими вирусными гепатитами / И.А. Соловьева, Г.П. Мартынова, A.A. Савченко // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 8. - С.22-25.

165. Соловьева Т. И. Гемореологические нарушения у больных с анемией на фоне хронических заболеваний печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.29 / Т.Н. Соловьева. - Москва,2005. - 28с.

166. Соматопсихические проявления у больных хроническими вирусными гепатитами / Э.И. Белобородова [и др.] // Клиническая медицина. - 2010. - №5. - С. 42-45.

167. Состояние сердечной деятельности у больных циррозом печени по данным суточного ЭКГ-мониторирования / В.А. Левченко [и др.]-Москва, 1992. - С.46-48.

168. Сосудистая пурпура при хронических диффузных заболеваниях печени / A.B. Русских [и др.] // Клиническая медицина. - 2005. -№10.-С. 45-48.

169. Сравнительная характеристика показателей иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом Сии больных с коинфекцией С+ВИЧ / H.H. Цыбиков [и др.] // Сибирский медицинский журнал. -2007. - № 3. - С. 55- 56.

170. Стандартный интерферон-а в лечении больных хроническим гепатитом С / В.Т. Ивашкин // Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - №1. -С.14-19.

171. Степанова Н.С. Изучение нарушений портальной гемодинамики у больных хроническими диффузными заболеваниями печени, хронической сердечной недостаточностью, возможностей медикаментозной коррекции по данным кардиосовместимости: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Н.С. Степанова. -Смоленск, 2005. - 25 с.

172. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто [и др.] // Кардиология. -1999. -№2.-С. 49-55.

173. Структурно-функциональные нарушения клеточной мембраны эритроцита при болезни Крона / Е.Ю. Чашкова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №5. - С.21-27.

174. Структурно-функциональные изменения правого желудочка при артериальной гипертензии - причина или следствие хронической сердечной недостаточности? / Ю.А. Васюк [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2005. - Т. 6, №3. - С. 117-119.

175. Сумин А. Н. Мышечный статус и толерантность к физической нагрузке у больных с различной степенью хронической легочной гипертензии / А. Н. Сумин, О. Г. Архипов, Н. А. Сницкая // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2008.- Т. 9, № 2.- С. 64-69.

176. Сумин А. Н. Показатели наполнения правого желудочка у здоровых лиц в различных возрастных группах / А. Н. Сумин, О. Г. Архипов //Журнал Сердечная Недостаточность. -2012. - Т. 13, № 2 (70). - С. 73-78.

177. Сумин А. Н. Показатели диастолической функции правого желудочка при различной выраженности легочной гипертензии у пациентов с хроническим легочным сердцем / А. Н. Сумин, О. Г.

Архипов // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2012. - Т. 13, № 1 (69).-С. 13-18.

178. Сухорукое B.C. К разработке рациональных основ энерготропной терапии / B.C. Сухоруков // Рациональная фармакотерапия. - 2007-№ 2. - С.40-47.

179. Сывороточные фосфолипиды, показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты как дополнительные неинвазивные маркеры активности хронического вирусного гепатита С / H.H. Гейвандова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. -Т. 18,№6. - С.38-42.

180. Телкова И.Л. Клинические и патофизиологические аспекты влияния хронической гипоксии/ишемии на энергетический метаболизм миокарда / И.Л. Телкова, А.Т. Тепляков // Клиническая медицина. -2004. -№3.- С. 4-11.

181. Тимофеев М. С. Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии ß-окисления жирных кислот.: автореф. дис. ... канд. мед. наук:14.00.16/М.С.Тимофеев. - Томск. - 2006. - 25 с.

182. Титов В. Н. Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот в патогенезе атеросклероза / В.Н. Титов // Кардиология. - 1998. - №1. - С. 43-49.

183. Умарова A.A. Вирусологическая характеристика больных диффузными поражениями печени и гепатоцеллюлярным раком. A.A. Умарова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 7. -С.136 -137.

184. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С. В.В. / Серов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - №4. - Т. 16. - С. 12-23.

185. Фернандес X. Первичная профилактика спонтанного бактериального перитонита замедляет развитие гепаторенального синдрома и улучшает показатели выживаемости при циррозе / X. Фернандес, М. Наваса, Р. Планас // Российский медицинский журнал. - 2007. - № 23.-С. 1733-1739.

186. Фибробласты и их роль в развитии соединительной ткани / И. А. Шурыгина [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 3. -С.10-11.

187. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени / А.И. Хазанов. - М.: Медицина, 2006. - С. 159-174.

188. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени : руководство для врачей / А.Г. Рахманова [и др.] ; под ред. А.Г. Рахмановой. — СПб.: СпецЛЛит, 2006. - 413с.: ил.

189. Цирротическая кардиомиопатия / A.A. Конышева [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. — 2012. - №21. - С.63-68.

190. Цирротическая кардиомиопатия / С.Н. Маммаев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №3. - С. 19-28.

191. Челнова И.П. Структурно-функциональное поражение миокарда у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / И.П. Челнова . - Томск, 2009. - 25с.

192. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография / Н.Шиллер, М.А. Осипов.-М. : Практика.-1993 .-280с.

193. Шифф, Юджин Р. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В.Ю. Халатова; под ред. В.Т. Ивашкин [и др.].' - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 408 с. - Сер. Болезни печени по Шиффу.

194. Шифф, Юджин Р. Сосудистые, опухолевые, инфекционные и гранулематозные заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В.Ю. Халатова; под ред. В.Т. Ивашкина, О.Г. Скипенко, М.Ю. Надинской. - М.: ГЭОТАР -Медиа, 2010. - 360с. - Сер. Болезни печени по Шиффу.

195. Шнюкова Т. В. Состояние сердечно-сосудистой системы при хронических вирусных гепатитах: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Т.В. Шнюкова. - Ставрополь, 2006. - 21 с.

196. Штегман O.A. Систолическая и диастолическая дисфункции левого желудочка - самостоятельные типы сердечной недостаточности или две стороны одного процесса? / O.A. Штегман, Ю.А. Терещенко // Кардиология. - 2004. - №2. - С. 82-86.

197. Шульпекова Ю.О. Фиброгенез и хронические болезни печени / Ю.О. Шульпекова // Гепатология сегодня: X рос. конф. - М., 2004. -С. 4-10.

198. Щепитин В.В. Кардиосовместимая допплерография / В.В. Щепитин, Н.Ф. Берестень. - М.: Медицина, 2002. - С. 30-31.

199. Эластометрия у больных ХГС на ранних стадиях фиброза печени Ч.С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — Т. 17, № 5 (прил. 30). — С. 90.

200. Энергетическое состояние эритроцитов при воздействии химических загрязнителей / А.И. Савлуков [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №2. - С.26-29.

201. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных / А.Н. Бобров [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - №2. -Т. 16.-С. 19-24.

202. Эттингер O.A. Аутоиммунные поражения щитовидной железы как осложнения терапии интерферонами хронических вирусных

гепатитов /O.A. Эттингер, И.Г.Никитин, Г.И. Сторожаков // Терапевтический архив. - 1999. - №12. - С.69-72.

203. Ющук Н.Д. Сердечно-сосудистая система при хроническом гепатите и циррозе печени / Н.Д. Ющук, И.В. Маев, А.Н. Казюлин // Российский журнал инфекционной патологии. - 1997. - № 4. - С. 8898.

204. Явербаум П.М. Методика определения АТФ в эритроцитах / П.М. Явербаум, Л.И. Издебская // Лабораторное дело. - 1986. - №1. - С. 32-34.

205. Ягода A.B. Влияние интерферонотерапии на функциональную активность тромбоцитов при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени / A.B. Ягода, П.В. Корой // Терапевтический архив. -2004. - №8. - С.72-75.

206. Ягода A.B. Молекулярно-клеточные аспекты патогенеза, клиники и лечения хронического гепатита и цирроза печени: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / A.B. Ягода. - М, 1994. - 50с.

207. Ягода A.B. Сердечно-сосудистые аспекты действия гепатотропных вирусов в условиях хронического инфицирования / A.B. Ягода, Т.В. Шнюкова // Медицинский вестник северного кавказа. - 2007 - №2. -С.27-33.

208. Ягода A.B. Тромбоцитарные дисфункции и возможности их дифференцированной коррекции при хроническом вирусном гепатите / A.B. Ягода, П.В. Корой // Клиническая медицина. - 2004. -№10.-С.41-45.

209. A case of various cardiac disorders due to interferon-alpha / Y.Kawada [et al.] // Nippon Naika Gakkai Zasshi. - 1996. - Vol. 85 (2). - P. 276278.

210. A prospective evaluation of pulmonary, systemic and hepatic haemodynamics in HIV-HCV-coinfected patients before and after

antiviral therapy with pegylated interferon and ribavirin / T. Reiberger [et al.]// Antivir. Ther.- 2012. -Vol. 17(7).-P. 1327-1334.

211. Acute onset distal symmetrical vasculitic polyneuropathy associated with acute hepatitis B / M. Mehndiratta [et al.]// J Clin. Neurosci. - 2013. -Vol. 20(2).-P. 331-332.

212. Acute respiratory failure complicating advanced liver disease / M. Karcz [et al.] //Semin. Respir. Crit Care Med. - 2012. - Vol. 33(1). - P. 96-110.

213. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass / P. Verdecchia [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol.25, №4. - P. 871878.

214. Algahtani S. Cirrhotic cardiomyopathy / S. Algahtani, T. Fouad, S. Lee // Semin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 28 (1). - P. 59-69.

215. An overview of Triple infection with Hepatitis B, C and D viruses / Riaz Mehwish [ et al.] // VIROL J . 2011. - Vol. 8, № 1. - P. 1-5.

216. Analysis of Notch and TGF-P Signaling Expression in Different Stages of Disease Progression During Hepatitis B Virus Infection [electron resource] / N.Trehanpati [et al.] // Clinical and Translational Gastroenterology. - 2012. - Vol. 3. - P. e23 : mode of access http://ww\v.nature.com/ctg/iournal/v3/nl0/abs/ctg201217a.html?WT.ec i d=CTG-201210 (October, 4 2012 ).

217. Antiviral therapy of symptomatic HCV-mixed cryoglobulinemia after liver transplant: Case report and literature review / Francesca Donato M. [et al.]// Int J Artif Organs. - 2013. - Vol. 36(5). - P. 367-372.

218. Assessment of Left Ventricular Systolic Function by Echocardiography. Hemodynamic Monitoring in the Diagnosis and Management [electron resource] / Martin G. St. John Sutton, Ted Plappert, Hind Rahmouni // MD.of Heart Failure. - 2009. -Vol. 5, Issue 2. - P. 177-190. - mode of access : http://www.sciencedirect.eom/science/article/pii/S 1551713608001621

219. Ayonrinde T Oyekoya An overview of Triple infection with Hepatitis B, C and D viruses [electron resource]/ Ayonrinde T. Oyekoya, K John Olynyk // ournal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol. 25.

- Iss. 1. - P. 3—4. - mode of access http://onlinelibrary.wiley.eom/doi/10.l 11 l/j.1440-

1746.2009.0604 l.x/full.

220. Bauer T. Variants of two-major T cell epitopes within the hepatitis B surface antigen are not recognized by specific T helper cells of vaccinated individuals / T. Bauer, K. Weinberger, W. Jilg // Hepatology.

- 2002. - Vol.35, №2. - P.455-465.

221. Bergmeyer H.U. Methods of enzymatic analysis / H.U. Bergmeyer.-Weinheim : Verlag, Chemie. - 1965. - 1963 p.

222. Bozbas S.S. Evaluation of liver transplant candidates: A pulmonary perspective / S.S. Bozbas, F. Eyuboglu // Ann. Thorac. Med. - 2011. -Vol. 6(3).-P. 109-114.

223. Cacoub P. Hepatitis B-related autoimmune manifestations / P.Cacoub, B.Terrier//Rheum. Dis. Clin. North. - 2009.- Vol. 35(1).-P. 125-137.

224. Cahill P.A. Nitric oxide syn-thase activity in portal hypertension / P.A Cahill, Y.P.Wu, J.V. Sitzmann // Hepatology. — 1993. - Vol. 18, № 5. -P. 141A.

225. Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation. Torregrosa M., Aguade S., Dos L. J. Hepatol. 2005; (1): 68-74.

226. Cardiogenic shock following recombinant alpha-2b interferon therapy for chronic hepatitis C. A case report / H. Teragawa [et al.] // Jpn. Heart J. - 1996. - Vol. 37, №1. - P. 137-142.

227. Central nervous system vasculitis and polyneuropathy as first manifestations of hepatitis C / Roberto J Carvalho-Filho [et al.] // World J Gastroenterol.-2012.- Vol. 18(2).-P. 188-191.

228. Chavez-Tapia N.C. Pulmonary complications of hepatic cirrhosis: portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. The

paradox of pulmonary vasoconstriction and vasodilation / Chavez-Tapia N.C., M. Uribe, E. Lopez //Gac. Med. Mex. -2007. - Vol. 143 (4). - P. 333-339.

229. Chen C.J. Viral load is a strong predictor of liver cirrhosis risk in people chronically infected with hepatitis B virus regardless of hepatitis B antigen status / C.J. Chen, H.I.Yang, J.Su //J. Hepatol. - 2005. - Vol.42. -P. 172.

230. Circulating nitric oxide products do not solely reflect nitric oxide release in cirrhosis and portal hypertension / P. Afzelius [et al.] //Liver Int. -2011.- Vol. 31(9).-P. 1381-1387.

231. Cirrhotic cardiomyopathy : Indian scenario / Alexander J,Mishra [et al.] // J. Gastroenterol Hepatol. - 2007. - Vol. 22 (3). -P. 395-9.

232. Cirrhosis ameliorates monocrotalineinduced pulmonary hypertension in rats / J. Le Pavec [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34 (3). - P. 731739.

233. Colle I. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: what's new? / I. Colle, C. Van Steenkiste, A. Geerts //Acta Gastroenterol. Belg. - 2007. - Apr-Vol. 70(2). - P. 203-209.

234. Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic diseases / Ferri C. [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2012. - P. 1-11. - mode of access : http://arthritis-research.eom/content/14/3/215

235. Diastolic dysfunction in liver cirrhosis / L. Ratti L [et.al.] // Gastroenterol hepatol. — 2005. — №28 (10). — P.649-655.

236. Diastolic heart failure: neglected or mis-diagnosed? / P. Banerjee [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol.39. - P.138-141.

237. Effects of nebulized NG-nitro-L-arginine methyl ester in patients with hepatopulmonary syndrome / F .Gomez [et al.] // Hepatology. - 2006. -Vol. 43.-P. 1084-1091.

238. Effects of heme oxygenase-1 on pulmonary function and structure in rats with liver cirrhosis / Guo Shi-bin [et al.] // Chin. Med. J. - 2011. - Vol. 124(6).-P. 918-922.

239. Efficacy, safety and pharmacokinetics of bosentan in portopulmonary hypertension / L. Savale [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 41(1). -P. 96-103.

240. Epidemiology, physiopathology and diagnosis of pulmonary hypertension in hepatic (PH) cirrhosis / M. Uribe [et al.] //Gac. Med. Méx.-2012.-Vol. 148(2).-P. 153-61.

241. Epoprostenol-induced hypersplenism in portopulmonary hypertension / W. Tourna [et al.] // J. Med. Sci. - 2012. - Vol. 344(5). - P. 345-349.

242. Evidence of functional and structural cardiac anomalities in cirrhotic patients / M. Pozzi [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 11311137.

243. Experimental models for assessment of pulmonary alterations in hepatopulmonary syndrome / R. Vercelino [et al.] // J. Bras. Pneumol. -2008. - Vol. 34(7). - P. 453-460.

244. Fung S.K. Management of patients mith hepatitis B virus-induced cirrhosis / S.K. Fung, A.S. Lock // Hepatology. - 2005. - Vol.42. - P.54-56.

245. Genetic Characterization of Hepatitis B Virus in Peripheral Blood Leukocytes: Evidence for Selection and Compartmentalization of Viral Variants with the Immune Escape G145R Mutation / S. Datta [et al.] // Journal of Virology. -2009. - Vol. 83, No. 19. - P. 9983-9992.

246. Gressner A.M. Molecular mechanisms of liver fibrogenesis - a homage to the role of activated fat-storing cells / A.M. Gressner, M.G. Bachem // Digestion. - 1995. - Vol.56. - P.335-348.

247. Grossman W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure / W. Grossman//NewEhgl. J. Med. - 1991. - Vol.325.-P. 1557-1564.

248. Guillevin L. Infections in vasculitis // Clin Rheumatol. - 2013. - Vol. 27(1).-P. 19-31.

249. Haemodynamic and structural correlates of the first and second heart sounds in pulmonary arterial hypertension: an acoustic cardiography

cohort study / W. Chan[et al.] // BMJ Open.- 2013 - P. 1-11

.1-

250. Haemodynamic studies in acute-on-chronic liver failure / A. Kumar [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2009 Vol. 54(4). - P. 869-878.

251. Halank M. Pulmonary complications of liver cirrhosis: hepatopulmonary syndrome, portopulmonary hypertension and hepatic hydrothorax / M. Halank , C.P. Strassburg, M.M. Hoeper // Internist (Berl). - 2010. - Vol. 51 Suppl l.-P. 255-263.

252. Harada H. Enhanced suppression of myocardial slow action potentials during hypoxia by free fatty acids / H. Harada [et al.] // J.mol.cell.Cardiol. - 1984. - Vol.26. - P.1550-1560.

253. Hauton D. Caldwell Cardiac lipoprotein lipase activity in the hypertrophied heart may be regulated by fatty acid flux / D. Hauton, M. Germaine // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. - 1821. - P. 627-636. - journal homepage : www.elsevier.com/locate/bbalip.

254. Heather Lisa C. Metabolism, hypoxia and the diabetic heart [electron resource] / Lisa C. Heather, Kieran Clarke // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -2011. - Vol. 50, Iss. 4. - P. 598-605. - mode of access : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022282811000289.

255. Hepato-pulmonary syndrome / L. Bozomitu [et al.] // Rev. Med. Chir. So.c Med. Nat. Iasi. - 2010. - Vol. 114(3). - P. 625-632.

256. Hepatitis B Virus Replication Induces Methylation of both Host and Viral DNA / P. Vivekanandan [et al.] // Journal of Virology.- 2010. - Vol. 84, No. 9.-P. 4321^1329.

257. Hepatitis C Virus Infection and Mixed Cryoglobulinemia / G. Lauletta [et al.] // Clinical and Developmental Immunology. - 2012. - P. 1-11.

258. Hepatitis C Virus-Mediated Inhibition of Cathepsin S Increases Invariant-Chain Expression on Hepatocyte Surface / H. Kim [et al.] // Journal of Virology. -2012. - Vol. 86, №18. - P. 9919-9928.

259. Hepatitis C Virus (HCV) and Hepatitis B Virus (HBV) Can Coinfect the Same Hepatocyte in the Liver of Patients with Chronic HCV and Occult HBV Infection / E. Rodriguez [et al.] // Journal of Virology.- 2005. -Vol. 79, No. 24. - P. 15578-15581.

260. Hepatitis C Virus Infection Is Blocked by HMGB1 Released from Virus-Infected Cells / Jong Ha Jung [et al.] // Journal of Virology - 2011. - P. 9359-9368.

261. Hepatitis C Virus (HCV) and Hepatitis B Virus (HBV) Can Coinfect the Same Hepatocyte in the Liver of Patients with Chronic HCV and Occult HBV Infection / E. Rodriguez [et al.] // Journal of Virology.- 2005. -Vol. 79, No. 24. - P. 15578-15581.

262. Hepatopulmonary syndrome / T. Thevenot [et al.] // Gastroenterol. Clin. Biol. -2009. - Vol. 33(6-7). - P. 565-579.

263. Hepatopulmonary syndrome - past to present / J. Varghese [et al.] // Ann. Hepatol. - 2007. - Vol. 6(3). - P. 135-142.

264. Herzer K. Pulmonary affection in advanced liver disease -hepatepulonary syndrome and portopulmonary hypertension / K. Herzer [et al.] // Med. Klin. (Munich). - 2010. - Vol. 105(12). - P. 916-923.

265. Hilleman MR. Overview of the pathogenesis, prophylaxis and therapeusis of viral hepatitis B, with focus on reduction to practical applications / MR.Hilleman // Vaccine. - 2001. - Vol. 19. - P. 1837-48.

266. HIV infection and clinical spectrum of associated vasculitides / N.Patel [et al.] // Curr Rheumatol Rep. - 2011. - Vol. 13(6). - P. 506-12.

267. Hopps E. Portopulmonary hypertension / E. Hopps, A. Valenti, G. Caimi Clin//Invest. Med. 2011.- Vol. 34(3). - P. 111-118.

268. Huffmyer Julie L. Respiratory Dysfunction and Pulmonary Disease in Cirrhosis and Other Hepatic Disorders / Julie L. Huffmyer, E. C. Nemergut // Respiratory care. - 2007. - Vol. 52, № 8. - P. 1030-1036.

269. Impact of Hepatopulmonary Syndrome on Quality of Life and Survival in Liver Transplant Candidates Published in final edited form as / M. B.

r~ -V-

Fallon [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135(4). - P. 11681175.

270. Induction of type 1 plasminogen activator inhibitor in human liver ischemia and reperfiision / K. Inoue[ et al.] // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 33 (3).-P. 407-414.

271. Intraoperative pulmonary hypertension occurred in an asymptomatic patient with pre-existent liver cirrhotic and portal hypertension / Ling Lu [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14(47). - P. 7260-7263.

272. Kalambokis G.N. Differential effects of terlipressin on pulmonary and systemic hemodynamics in patients with cirrhosis and pulmonary hypertension: an echo study / G.N. Kalambokis, K. Pappas, E.V.Tsianos // Angiology. - 2012. - Vol. 63(3). - C. 199-205.

273. Kochar R. Pulmonary complications of cirrhosis / R. Kochar, M.I. Nevah Rubin, M.B. Fallon // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2011. - Vol. 13(1). -P. 34-39.

274. Kwo P.Y. Shortness of breath in the patient with chronic liver disease / P.Y. Kwo // Clin. Liver Dis. - 2012.-Vol. 16(2).-P. 321-329.

275. Left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in hypertension : stimuli, functional consequences and prognostic implications / R.B. Devereux [et al.] // J. Hypertens. - 1994. - Vol.12. - P. 117-127.

276. Leukocytoclastic vasculitis and necrolytic acral erythema in patients with hepatitis C infection: do viral load and viral genotype play a role?/ M.A. El-Darouti [et al.] // J. Am Acad. Dermatol. - 2010. - Vol. 63(2). - P. 259-265.

211. Liang T.J. Hepatitis B: the virus and disease / T.J. Liang // Hepatology. -2009. -№5. -P. 13-21.

278. Lipid domains in membranes. Evidence derived from structural perturbations induced by free fatty acids and lifetime heterogeneity analysis / R.D.Klausner [et al.] // J.Biol.Chem. - 1980. - Vol.255. -P.1286-1295.

279. Liu H. Contribution of nitric oxide to the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats / H. Liu, Z. Ma,S. Lee // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - P. 937- 944.

280. Liu H. Role of heme oxygenase - carbon monoxide pathway in pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in the rat / H. Liu, D. Song, S. Lee // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2001. - Vol. 280. -P. G68-G74.

281. Liu H.Q. Cardiac and vascular changes in cirrhosis : Pathogenic mechanisms // H.Q. Liu, S.A. Gaskari, S.S. Lee // Wld. J. Gastroenterol. -2006. - Vol. 12(6). - P. 837-842.

282. Living-donor liver transplantation for moderate or severe porto-pulmonary hypertension accompanied by pulmonary arterial hypertension: a single-centre experience over 2 decades in Japan / E. Ogawa [et al.] // J. Hepatobiliary Pancreat Sci. - 2012. - Vol. 19(6). - P. 638-649.

283. Ma Z. Cirrhotik cardiomyopathy: getting to the heart of the matter / Z.Ma, S.S. Lee // Hepattology. - 1996. - Vol. 24(3). - P. 451-459.

284. Mario U. Mondelli Natural killer cells in viral hepatitis: facts and controversies[electron resource] / Mario U. Mondelli, Stefania Varchetta, Barbara Oliviero // European Journal of Clinical Investigation. -2010 Vol. 40, Iss. 9. - P. 851-863. - mode of access http://onlinelibrary.wilev.eom/doi/10.l 11 l/j.1365-

2362.2010.02332.x/abstract

285. Machicao V.I. Hepatopulmonary syndrome/ V.I. Machicao, M.B. Fallon //Semin. Respir. Crit Care Med. -2012. -Vol. 33(1). -P. 11-16.

286. Matsumori,A. Hepatitis C virus and cardiomyopathy / A. Matsumori // Herz. - 2000. - Vol.25,№3. - P.249-254.

287. Metabolic and genetic regulation of cardiac energy substrate preference Comparative [electron resource] / I. F. Koddea [et al.] // Biochemistry and Physiology. Part A: Molecular & Integrative Physiology. -2007. -Vol. 146, Iss. 1. - P. 2639. - mode of access http://www.sciencedirect.eom/science/article/pii/S 1095643306004120

288. Metabolic implications of reduced heart-type fatty acid binding protein in insulin resistant cardiac muscle [electron resource] / Jane Shearera [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. -1782. - Vol. - Iss. 10. - P. 586 - 592. - mode of access : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S09254439Q80Q 1361.

289. Moller S. Cardiopulmonary complications in chronic liver disease / S. Moller, J.H. Henriksen // Wld. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12(4). - P. 526-538.

290. Northup P.G. Hypercoagulation in liver disease / P.G. Northup // Clin. Liver Dis.- 2009.-Vol. 13(1).-P. 109-116.

291. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Canau [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 1992. -Vol.19.-P. 1550-1558.

292. Peacock A. Pulmonary hypertension / A. Peacock // Eur Respir Rev. -2013. - Vol. 22 (127).- P. 20-25.

293. Peacock A. Pulmonary hypertension: a contraindication to the use of {beta}-adrenoceptor blocking agents / A. Peacock, K. Ross // Thorax. -2010.- Vol. 65(5).-P. 454-455.

294. Plasma cytokines and portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis waiting for orthotopic liver transplantation / A.M. Pellicelli [et al.] // Angiology. -2010. - Vol. 61(8). - P. 802-806.

295. Porter Karen E., Cardiac fibroblasts: At the heart of myocardial remodeling [electron resource] / Karen E. Porter, Neil A. Turner // Pharmacology & Therapeutics. - 2009. - Vol. 123, Iss. 2. - P. 255-278. -mode of access : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725809000965

296. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome: a clinician-oriented overview / M. P.Aguilar [et al.] // Eur. Respir. Rev. -2012. - Vol. 21 (125). - P. 223-233.

297. Portopulmonary hypertension in cirrhotic patients: Prevalence, clinical features and risk factors / Hui Song Chen [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2013.- Vol. 5.-P. 819-824.

298. Portopulmonary hypertension and serum endothelin levels in hospitalized patients with cirrhosis / A. Tsiakalos [et al.] // Greece Hepatobiliary

PancreatDis. Int.-2011. - Vol 10, №4.- P. 393-398.

299. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors / J. Le Pavec [et al.] // J. Respir. Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178(6). - P. 637-643.

300. Presentation and prognosis of cardiac involvement in hepatitis C virus-related vasculitis / B.Terrier [et al.] // Am J. Cardiol.- 2013. - Vol. 111(2). - P.265-272.

301. Prognostic Factors in Patients With Hepatitis C Virus Infection and Systemic Vasculitis / B. Terrie[et al.] // Arthritis & rheumatism. - 2011. -Vol. 63 (6). - P. 1748-1757.

302. Pulmonary dysfunction and hepatopulmonary syndrome in cirrhosis and portal hypertension / S. Moller [et al.] // Liver Int. - 2009. - Vol. 29(10). -P. 1528-1537.

303. Ramsay M. Portopulmonary hypertension and right heart failure in patients with cirrhosis / M. Ramsay // Curr. Opin. Anaesthesiol. — 2010. -Vol. 23(2).-P. 145-150.

304. Reduced gastric surface mucus layer in experimental portal hypertension / H. Imanishi [et al.] // J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32. - P. 720-725.

305. Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis / D. Saadoun [et al.] // Engl. J Med. - 2011. - Vol. 365(22). -P. 2067-2077.

306. Rena K. Fox, MD Hepatitis B—More Treatments, More Testing, Not Enough Data [electron resource] / Rena K. Fox // J. Gen. Intern. Med. -

2011. - Vol. 26(3). - P.232-3. www.iom.edu/Reports/2010/Hepatitis-and-Liver-Cancer-A-National-Strategy-for-Prevention-and-Control-of-Hepatitis-B-and-C.aspx on. - mode of access : http://academic.research.microsoft.com/Publication/480Q8243/hepatitis-b-more-treatments-more-testing-not-enough-data.

307. Renal function impairment in patients with cirrhosis having pulmonary hypertension / G.N. Kalambokis [et al.] // Angiology. - 2011. - Vol. 62(7).-P. 585-587.

308. Richard J. Lin Chronic Viral Hepatitis The Holy Grail of Hepatitis C Treatment [electron resource] / Richard J. Lin // Sci. Transl. Med . -

2012. - Vol. 4, Issue 116, P. 116ec6. - mode of access : http://stm.sciencemag.Org/content/4/l 16/116ec6.fjiH?sid=250c5f8b-67d0-403d-8cl6-349a61alaaed.

309. Right ventricular ejection fraction during exercise as a predictor of mortality in patients awaiting lung transplantation: a cohort study / N. Selimovic [et al.] //BMJ Open. -2013. - Vol. 3. - P. 1-8.

310. Role of cardiac structural and functional abnormalities in the pathogenesis of hyperdynamic circulation and renal sodium retention in cirrhosis / F. Wong [et al.] // Clin. Sci. - 1999. - Vol. 97, (3). - P. 259267.

311. Saddik M. Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts / M. Saddik, G.D. Lopaschuk // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol.266. - P. 816-817.

312. Safdar Z. Portopulmonary hypertension: an update / Z. Safdar, S. Bartolome, N. Sussman // Liver Transpl. - 2012. - Vol. 18(8). - P. 881891.

313. Sharlala H. Virus-induced vasculitis / H. Sharlala, A. Adebajo // Curr. Rheumatol. Rep. - 2008. - Vol. 10(6). - P. 449-52.

314. Siemieniako A. Respiratory functional impairment in patients with liver cirrhosis / A. Siemieniako, T.W. Lapinski, R. Flisiak // Pol. Merkur. Lekarski. -2010. - Vol. 28(166). - P. 319-322.

315. Sigel C.S. Postpartum sudden death from pulmonary hypertension in the setting of portal hypertension / C.S. Sigel, T.C. Harper, L.B. Thorne // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 110(2). - P. 501-503.

316. Sildenafil therapy in thalassemia patients with doppler-defined risk for pulmonary hypertension / Claudia R. Morris [et al.] // Haematologica. -2013. Vol. 10.-P. 1-15.

317. Singh C. Pulmonary complications of cirrhosis / C. Singh, J.S. Sager // Med. Clin. North. - 2009. - Vol. 93(4). - P. 871-883.

318. Sneller M. A Randomized Controlled Trial of Rituximab Following Failure of Antiviral Therapy for Hepatitis C-Associated Cryoglobulinemic Vasculitis / M. Sneller, M.D., Zonghui Hu, A. Langford // Arthritis Rheum. - 2012. - P. 835-842.

319. Successful management of portopulmonary hypertension with beraprost / E.J Kim [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 22(12). -P. 1503-1505.

320. Sussman N.L. Pulmonary complications in cirrhosis / N.L. Sussman, R. Kochar, M.B. Fallon // Cur.r Opin. Organ. Transplant. - 2011. - Vol. 16(3).-P. 281-288.

'321. Systemic and pulmonary hemodynamics in patients with extrahepatic portal vein obstruction is similar to compensated cirrhotic patients / Sanjeev Kumar Jha [et al.] // Hepatol Int. - 2009. -Vol. 3. - P. 384-391.

322. Souther Europe as an example of interaction between various enviror mental factors : a systematic review of the epidemiologic evidence / F .Donato // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 3756-70.

323. Spontaneous splenic infarction in an elderly cirrhotic patient with multiple comorbidities / E. Erarslan [et al.] // Turk. J. Gastroenterol. — 2012. - Vol. 23 (5). - P. 596-598.

324. Stauber R. E. Portopulmonary hypertension: short review / Stauber R. E., H. Olschewski // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 22(4). -P. 385-90.

325. Tang C. Diabetes / Tang C., Han P., Oprescu A. I. [et al.]. - 2007. - Vol. 56( 12). - P. 2927-2937.

326. Teagtmeyer H. Energy substrate metabolism myocardial ischemia? And targets for pharmacotherapy / H. Teagtmeyer, L.M. King, B.E. Jones // Am.J.Cardiol. - 1998. - Vol.82(5A). - P. 54K-61K.

327. The cardiac response to exercise in cirrhosis. Woriq F. [et al.] // Gut. -2001. - Vol.49(2). - P.268-75.

328. The Place of Immunotherapy in theManagement of HCV-Induced Vasculitis / L. Chiche [et al.] // Clinical and Developmental Immunology. - 2012.-P. 1-8.

329. The use of sildenafil to treat portopulmonary hypertension prior to liver transplantation / I.S. Cadden [et al.] // Ann. Hepatol. -2009. - Vol. 8(2). -P. 158-161.

330. Time-course of diastolic dysfunction in different stages of chronic HCV related liver diseases / M. Pozzi [et al.] // Gastroenterol. Dietol. - 2005;. -Vol.51 (2).-P. 179-186.

331. Tsai Ju-Yun Diurnal variations in myocardial metabolism / Ju-Yun Tsai, Martin E. Young // Heart Metab. - 2009. - Vol. 44. - P. 5-9.

332. The use of isovolumic contraction ve-locity to determine right ventricular state of contractility and fi lling pressures. A pulsed Doppler tissue

imaging study / P. Lindqvist [et al.] // European Journal of Echocardiography. — 2005. — Vol. 6. — № 4. — P. 264-270.

333. Valenano V. Modifications of cardiac function in cirrhotic patients with and without ascites / V. Valenano, S.Funaro, R. Lionetti // Am J. Gas Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 3200320.

334. Waleed K. Cardiovascular Changes in Cirrhosis: Pathogenesis and Clinical Implications / K. Waleed, Al-Hamoudi // Saudi J. Gastroenterol. -2010.-Vol. 16(3). - 145-153

335. Ward C.A. Altered cellular calcium regulatory systems in a rat model of cirrhotic cardiomyopathy / C.A Ward., H Liu, S.S. Lee // Gastroenterolog. - 2001. - Vol.121 (5). - P. 1209-18.

336. Weber K.T. Pathoiogical hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and rennin-angiotensin- aldosteron system / K.T. Weber, C.G. Brilla // Circulation. - 1991. - Vol.83. - P. 1849-1865.

337. Yun-Fan Liaw Hepatitis B virus infection [electron resource] / Yun-Fan Liaw, Chia-Ming Chu // Lancet. - 2009. - Vol. 373, N 9663, P. 582-592.

338. Zahabi A. Long-chain fatty acids modify hypertrophic responses of cultured primary neonatal cardiomyocytes / A. Zahabi, C.F. Deschepper // J.Lipid Res. - 2001. - Vol.42, №8. - P. 1325-1330.

339. Zile M.R. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure : part I. Diagnosis,prognosis, and measurements of diastolic function / M.R. Zile, D.L. Brutsaert // Circulation. - 2002. - Vol.105. - P. 1387-1393.