Характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия и миокардиального фиброза у больных артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса. Эффекты алискирена. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Гончаров, Иван Сергеевич

• Гончаров, Иван Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гончаров, Иван Сергеевич

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное представление о сердечной недостаточности с 11 сохранной фракцией выброса (СН с сохранной ФВ)

1.2 Роль артериальной ригидности в патогенезе СН с сохранной 18 ФВ

1.3 Левожелудочково-артериальное взаимоействие: физиология, 24 патофизиология, значение для развития СН с сохранной ФВ

1.4 Миокардиальный фиброз: методы неинвазивной оценки и 31 значение в патогенезе СН с сохранной ФВ

1.5 Проблемы лечения СН с сохранной ФВ. Обоснование 39 (предпосылки) использования блокады РААС прямым ингибитором ренина алискиреном при СН с сохранной ФВ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии отбора участников исследования. Характеристика 46 группы наблюдения

2.2 Методы исследования

2.2.1. Оценка клинической тяжести (функционального 47 состояния) больных СН с сохранной ФВ

2.2.2. Оценка артериальной жесткости и характеристик 48 центральной пульсовой волны

2.2.3. Оценка систолической и диастолической функции 49 левого желудочка с помощью эхокардиографии

2.2.4. Определение индекса левожелудочково-артериального 51 взаимодействия

2.2.5. Эхокардиографическая оценка миокардиального

фиброза с использованием анализа отраженного сигнала

2.2.6. Определение биомаркеров миокардиального фиброза

2.3. Клинико-фармакологическая часть исследования

2.4. Статистический анализ результатов исследования 53 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 54 3.1 Результаты изучения характеристик морфофункционального 54 состояния миокарда, артериальной ригидности и центральной пульсовой волны у больных АГ с СН с сохранной ФВ и без СН и

их взаимосвязь с уровнем ЫТргоВЫР и характерстиками диастолической функции ЛЖ

3.1.1 Характеристики артериальной ригидности, центральной 54 пульсовой волны и морфофункционального состояния миокарда у больных АГ в зависимости от наличия СН с сохранной ФВ

3.1.2 Характеристики морфофункционального состояния 57 миокарда, артериальной ригидности и центральной пульсовой волны у больных АГ с СН с сохранной ФВ в зависимости от пола

3.1.3 Характеристики морфофункционального состояния 60 миокарда, артериальной ригидности и центральной пульсовой волны в зависимости от тяжести хронической сердечной недостаточности (функциональный класс), типа диастолической дисфункции и уровня ЫТ-ргоВЫР

3.2. Результаты изучения состояния левожелудочково- 65 артериального взаимодействия и его взаимосвязи с клинической картиной, уровнем ЫТргоВКР, характеристиками артериальной ригидности и диастолической функции у больных АГ с и без СН с сохранной ФВ

3.3. Результаты изучения сывороточных и ЭхоКГ маркёров

фиброза миокарда и их взаимосвязь с тяжестью СН и морфофункциональным состоянием сердца у больных АГ с СН с сохранной ФВ

3.4. Результаты изучения эффектов блокады РААС прямым 73 ингибитором ренина алискиреном на показатели диастолической функции, артериальной ригидности и сывороточных маркеров фиброза миокарда у больных с СН с сохранной ФВ ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ББ бета-блокатор

БРА блокатор рецепторов к ангиотензину II

ВИВР время изоволюмического расслабления левого желудочка

ДД диастол и ческая дисфункция

ДП давление прироста

ДПРП диапазон плотности распределения пикселей

ДСН диастолическая сердечная недостаточность

иАПФ ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ЛЖА левожелудочково-артериальное (взаимодействие)

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

иОЛП индекс объема левого предсердия

ИП индекс прироста

ИП/ЧСС75 индекс прироста, нормированный к ЧСС 75 уд/мин

КДО конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер

КСО конечный систолический объем

КСР конечный систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

ОТС отношение толщины стенок

ОФК объемная фракция коллагена

ПД пульсовое давление

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СН сердечная недостаточность

СРПВ скорость распространения пульсовой волны

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

ФВ фракция выброса

ФК МК фиброзное кольцо митрального клапана

ц центральное (давление)

ЧСС частота сердечный сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ эхокардиографическое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия и миокардиального фиброза у больных артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса. Эффекты алискирена.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Распространенность сердечной недостаточности (СН) с сохранной фракцией выброса (ФВ) варьирует в связи с разными критериями нормальной ФВ и составляет от 35 до 54% от всех больных СН [McMurray J. et al., 2012, Беленков Ю.Н. 2006, 2011]. Клинической особенностью больных СН с сохранной ФВ является преобладание пациентов с АГ пожилого и старческого возраста, женщин, наличие СД. В отличие от СН со сниженной ФВ, оптимальные подходы к лечению СН с сохранной ФВ не установлены, что, возможно, связано с недостаточными представлениями о патогенезе данной формы СН и потенциальных точках приложения терапевтического воздействия.

Активно изучаемым механизмом патогенеза СН с сохранной ФВ является нарушение левожелудочково-артериального взаимодействия [Borlaug В. et al., 2009, Lakatta Е. et al. 2012]. Оптимальное левожелудочково-артериальное взаимодействие обеспечивает адаптацию сердечно-сосудистой системы и поддержание адекватного давления и кровотока в ответ на изменение ЧСС и ударного выброса при нагрузке. Прогрессирование ригидности аорты и левого желудочка, связанное со старением и/или наличием заболеваний (прежде всего, АГ), приводит к нарушению левожелудочково-артериального взаимодействия, что проявляется манифестацией симптомов СН [Chantier P. D. et al., 2008].

Повышение ригидности аорты наряду со связанным с ним повышением центрального пульсового давления и интенсивности отраженной волны рассматривается как один из важных факторов, вносящих вклад в нарушение левожелудочково-артериального взаимодействия. Последствиями повышения артериальной ригидности являются увеличение посленагрузки на миокард, нарушение коронарного кровотока, гипертрофия миокарда с ухудшением диастолической, а впоследствии, и систолической функции левого желудочка [Агеев Ф.Т., 2006, Borlaug В. A. et al., 2009,

Орлова Я. А. 2010]. С другой стороны, снижению эластичности и прогрессированию диастолической дисфункции гипертрофированного левого желудочка способствует активация процессов фиброза в миокарде, о выраженности которого можно судить при специальном ЭхоКГ-анализе [МкИе1е М. е1 а1., 2004] и сывороточным маркерам синтеза и деградации коллагена (концентрации пропептида проколлагена 1 и 3 типов, матричных протеиназ и их тканевых ингибиторов) [КапсЫат V е1 а1., 2011].

Таким образом, представляется актуальным изучение характеристик аорты и левожелудочково-артериального взаимодействия с целью более глубокого понимания патофизиологии СН с сохранной ФВ и определения потенциальных точек терапевтического воздействия. Несмотря на потенциальную способность иАПФ и БРА модулировать процессы фиброза, рандомизированные клинические исследования с их использованием не продемонстрировали улучшения исходов у этих больных, что делает актуальным изучение эффектов блокады РААС на другом уровне с использованием прямого ингибитора ренина алискирена.

Цель исследования. У больных АГ со стабильной СН с сохранной ФВ изучить характеристики левожелудочково-артериального взаимодействия, ригидности аорты, эхокардиографические и сывороточные маркеры миокардиального фиброза и их взаимосвязи и влияние на них блокады РААС с использованием прямого ингибитора ренина алискирена.

Задачи исследования У больных АГ с СН с сохранной ФВ:

1. Изучить характеристики артериальной ригидности и центральной пульсовой волны и их взаимосвязь с уровнем ТЧТ-ргоВЫР и характеристиками диастолической функции ЛЖ.

2. Изучить состояние левожелудочково-артериального взаимодействия и оценить его взаимосвязь с функциональным классом СН, уровнем ИТ-ргоВЫР, характеристиками артериальной ригидности и диастолической функции.

3. Изучить ЭхоКГ и сывороточные маркеры миокардиального фиброза и их взаимосвязь с тяжестью СИ, уровнем NT-proBNP, характеристиками диастолической функции и артериальной ригидности.

4. Оценить эффекты добавления прямого ингибитора ренина алискирена к стандартной терапии СН на показатели левожелудочково-артериального взаимодействия, диастолической функции, артериальной ригидности и сывороточные маркеры фиброза миокарда.

Научная новизна

При сравнении параметров артериальной ригидности и отраженной волны в группах больных АГ с и без СН с сохранной ФВ установлены независимые от возраста, пола и уровня АД различия, свидетельствующие о более выраженной артериальной ригидности у больных СН с сохранной ФВ, и показана ее ассоциация с женским полом и повышением NT-proBNP.

На основании анализа параметров левожелудочково-артериального взаимодействия у больных АГ с и без СН с сохранной ФВ впервые описан феномен «псевдонормализации» индекса левожелудочково-артериального взаимодействия, характеризующийся нормальными значениями индекса при ФВ 45-54% в сочетании с более тяжелыми клиническими проявлениями СН. Установлены независимые взаимосвязи компонентов левожелудочково-артериального взаимодействия с параметрами структурно-функционального состояния ЛЖ (индексом массы миокарда левого желудочка, его концентрической геометрией, фракцией выброса и диастолической функцией по Е/Е') и артериальной ригидности (центральным пульсовым давлением и скоростью распространения пульсовой волны в аорте).

Установлены ассоциации биохимических и эхокардиографических маркеров миокардиального фиброза с характеристиками ремоделирования сердца у больных АГ с СН с сохранной ФВ. Большая выраженность миокардиального фиброза сопровождается более выраженным ремоделированием левого желудочка и левого предсердия и нарушением диастолической функции левого желудочка.

У больных с неконтролируемой АГ с СН с сохранной ФВ, без анамнеза инфаркта миокарда, без сахарного диабета и с нормальной функцией почек показаны потенциальные благоприятные эффекты добавления прямого ингибитора ренина алискирена 150 мг/сутки к стандартному терапевтическому режиму в отношении контроля АД, параметров артериальной ригидности, характеристик диастолической функции и биохимических маркеров миокардиального фиброза.

Практическая значимость

Показано, что оценка артериальной ригидности у больных АГ с СН с сохранной ФВ позволяет выделить группу больных с наиболее выраженными структурно-функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. Показана целесообразность более детальной оценки систолической функции левого желудочка при выявлении значений индекса левожелудочково-артериального взаимодействия у больных АГ с СН и ФВ>45% в диапазоне «нормальных» значений (0,6-1,2). Установлено, что введение в стандартный терапевтический режим СН алискирена 150 мг/сут у больных с неконтролируемой АГ и СН с сохранной ФВ без анамнеза инфаркта миокарда, без сахарного диабета и с нормальной функцией почек хорошо переносится больными и может оказывать положительные эффекты на клиническое течение СН, процессы миокардиального фиброза, диастолическую функцию и артериальную ригидность.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные АГ с СН с сохранной ФВ по сравнению с пациентами АГ без СН характеризуются более выраженной артериальной ригидностью, и эти различия не зависят от возраста, пола и уровня АД. Выраженность сосудистой жесткости ассоциирована с женским полом, уровнем NT-proBNP, ухудшением диастолической функции по E/A и Е/Е', увеличением левого предсердия и степенью выраженности концентрической ГЛЖ.

2. У больных АГ с СН с сохранной ФВ существует независимая обратная взаимосвязь ФВ с левожелудочковым эластансом. Значения ФВ уже в

диапазоне 45-54% ассоциируются с «псевдонормализацией» индекса левожелудочково-артериального взаимодействия, более выраженными структурно-функциональными изменениями миокарда, повышением артериальной ригидности и более высоким функциональным классом СН.

3. Эхокардиографические и биохимические маркеры миокардиального фиброза ассоциированы с более выраженным ремоделированием миокарда и выраженностью СН и не ассоциированы с характеристиками артериальной ригидности.

4. У больных с неконтролируемой АГ с СН с сохранной ФВ, без анамнеза инфаркта миокарда, без сахарного диабета и с нормальной функцией почек добавление к стандартному терапевтическому режиму алискирена 150 мг/сут в течение 12 недель безопасно, хорошо переносится и может сопровождаться улучшением клинических проявлений СН, уменьшением артериальной ригидности, улучшением диастолической функции, снижением синтеза коллагена и повышением его деградации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 116 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована бю19 таблицами и 10 рисунками.

Библиографический указатель содержит 192 источника, из которых 16 отечественных и 176 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление о сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса (СН с сохранной ФВ)

В соответствии с современными рекомендациями диагноз СН с сохранной ФВ требует сочетания: 1) клинических признаков СН; 2) ФВ > 45%; 3) признаков нарушения диастолической функции по данным ЭхоКГ. Вместе с тем эта классическая триада наполнена новым содержанием с учетом существенных изменений взглядов на патофизиологию СН с сохранной ФВ, широким внедрением в практику биомаркеров СН и совершенствованием методов визуализации сердца [62].

Клинический интерес к СН с сохранной ФВ возник на фоне слияния двух областей исследования — диастолической дисфункции левого ЛЖ при гипертрофированном сердце и ремоделировании ЛЖ после перенесенного небольшого инфаркта миокарда. В конце 1970-х годов появились первые исследования, в которых показано, что диастолическая дисфункция ЛЖ является важным фактором, способствующим развитию СН при гипертрофической кардиомиопатии [55, 142], аортальном стенозе [55, 57] и гипертоническом сердце [147]. Вскоре после этого диастолическая дисфункция при гипертонической гипертрофии и СН с сохранной ФВ стала целью исследования, но рассматривалась только в качестве «побочного продукта» больших клинических испытаний по СН с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермета (иАПФ) у больных со сниженной ФВ и постинфарктным ремоделированием ЛЖ [3, 4, 28]. Однако гипертрофия и небольшой инфаркт миокарда имеют мало общего в патогенезе СН в связи с разными механизмами ремоделирования ЛЖ, что, вероятно, обусловливает у этих групп больных различные реакции на фармакологическое воздействие.

В последнее время разрабатываются строгие критерии для диагностики СН с сохранной ФВ, состоящие не только из признаков или симптомов перегрузки жидкостью и сохранной ФВЛЖ, но и свидетельств

диастолической дисфункции ЛЖ [102, 113, 124]. В прошлом СН с сохранной ФВ нередко называли «диастолической» СН (ДСН) в противовес к «систолической» СН (ССН), которая соответствует СН с пониженной ФВ. Так как диастолическая дисфункция ЛЖ не является уникальной для СН с сохранной ФВ, она также наблюдается у больных с СН с пониженной ФВ, поэтому термин «ДСН» был заменен на «СН с сохранной ФВ» [100]. Однако и этот термин имеет свои недостатки, так как точный диапазон «нормальных» значений ФВЛЖ трудно оценить [43, 126].

Споры ведутся вокруг того, являются СН с сохранной и с пониженной ФВ разными формами или существуют как части одного и того же процесса [124]. Наблюдающиеся отдельные модели ремоделирования камер сердца, связаные с разными ответами на медикаментозные методы лечения, дают основания предполагать, что они являются дискретными процессами болезни. СН с сохранной ФВ в настоящее время встречается у 50% больных с СН, и исходы болезни аналогичны тем, которые наблюдаются при СН с пониженной ФВ [122, 179]. Плохой прогноз скорее всего является отражением сложного мультисистемного участия, характерного для всех форм СН, независимо от ФВ — скелетных мышц и сосудистой дисфункции, легочной гипертензии, почечной недостаточности, анемии и фибрилляции предсердий [93].

Распространенность СН с сохранной ФВ по отношению к СН с пониженной ФВ растет с угрожающей скоростью — на 1% в год, и в течение следующего десятилетия станет наиболее распространенным фенотипом СН, однако, в отличие от СН с пониженной ФВ, за последние два десятилетия проводимая терапия не привела к улучшению исходов у этих больных [122, 179]. Несмотря на эти тревожные тенденции в развитии эпидемии СН с сохранной ФВ, патофизиологические механизмы, лежащие в ее основе, диагностические и терапевтические стратегии остаются не ясными [93, 124, 178].

Согласно гипотезе единого синдрома, СН с сохранной и пониженной ФВ являются стадиями единого процесса и различаются между собой не столько по степени нарушения систолической функции, сколько по степени дилатации и особенностям геометрии ЛЖ. Процесс прогрессирования от СН с сохранной ФВ к СН с пониженной ФВ начинается одновременно с началом эксцентрического ремоделирования ЛЖ. Такая последовательность развития СН типична для АГ, однако универсальна ли она и происходит ли при развитии СН вследствие других причин (гипертрофической кардиомиопатии, ИМ) — неизвестно.

С другой точки зрения, СН проявляется двумя синдромами: 1) СН с сохранной ФВ с концентрическим ремоделированием ЛЖ в сочетании с диастолической дисфункцией ЛЖ и 2) СН с пониженной ФВ с эксцентрическим ремоделированием ЛЖ. Доказательствами независимого существования синдрома СН с сохранной ФВ считаются присущие ей ультраструктурные и функциональные особенности миокарда: увеличение диаметра кардиомиоцитов и плотности миофиламентов; повышенное напряжение кардиомиоцитов; преобладание изоформы цитоскелетного белка титина, характеризующейся меньшей способностью к растяжению; меньшая деградация миокардиального матрикса вследствие подавления металлопротеиназ и активации их тканевых ингибиторов [11].

Также было продемонстрировано, что пациенты с СН с сохранной ФВ и СН с пониженной ФВ отличались друг от друга по ряду клинических характеристик. В большинстве исследований было показано, что больные с СН с сохранной ФВ старше по возрасту (74 уб 70 лет), чаще страдали артериальной гипертенонией (74 уб 65%) и реже коронарной болезнью сердца (46 уб 58%). Внушительный вклад в клинические различия данных форм СН вносит женский пол (63 уб 38%), с которым, вероятно, и связаны более низкая распространенность ИБС и большая возраст-зависимая сосудистая ригидность. Эти различия по возрасту, полу, анамнезу артериальной гипертонии и коронарной болезни становятся еще очевиднее,

когда СН с сохранной ФВ определяется более строгими рамками ФВЛЖ >50%, что дает больше доказательств о дискретности этих двух заболеваний [11].

Косвенное доказательство существования двух форм СН было получено в клинических исследованиях (PEP-CHF, I-PRESERVE, SENIORS) [37, 53], которые показали, что прогноз под влиянием терапии у больных с СН с сохранной ФВ не улучшается в той же степени, что у больных с СН с пониженной ФВ [97, 122]. Неудачи этих исследований позволяют также сделать вывод о том, что в настоящее время отсутствует четкое представление о патофизиологии СН с сохранной ФВ.

В исследованиях по СН с сохранной ФВ наличие симптомов СН на фоне сохранной систолической функции ЛЖ объясняется следствием ее диастолической дисфункции, которая состояла из длительного изоволюмического расслабления, медленного наполнения ЛЖ и увеличения жесткости ЛЖ [142, 147]. С появлением допплеровской эхокардиографии диастолическая дисфункция ЛЖ может быть легко оценена по записи скорости трансмитрального потока или легочных вен [116]. Ненормальная трансмитральная скорость потока указывает на диастолическую дисфункцию ЛЖ, однако не является специфичной для СН с сохранной ФВ, так как может наблюдаться как у пожилых пациентов [116], так и у больных со сниженной ФВ. Важность вклада диастолической дисфункции ЛЖ в развитие СН с сохранной ФВ также продемонстрирована с помощью инвазивных методов исследования, которые показали замедление релаксации и повышение диастолической жесткости миокарда ЛЖ [176], ухудшение сердечной деятельности на фоне повышенной диастолической ригидности ЛЖ во время предсердной стимуляции [170].

Оценка диастолической функции ЛЖ в качестве важного механизма, лежащего в основе СН с сохранной ФВ, не означает, что последняя является единственным фактором патофизиологии заболевания. Другие недавно идентифицированные механизмы также играют важную роль в патогенезе

СН с сохранной ФВ. К ним относятся нагрузкозависимая систолическая дисфункия [15, 17, 18, 49, 127, 173, 155], нарушение миокардиально-сосудистых связей [14, 15, 127, 69], неадекватные процессы вазодилатации на фоне физической нагрузки [15, 18, 49], хронотропная недостаточность [23] и легочная гипертензия [73, 81].

Диагностические алгоритмы СН с сохранной ФВ

В отличие от СН с пониженной ФВ, диагностика СН с сохранной ФВ является более трудной задачей, особенно у амбулаторных больных с одышкой при физической нагрузке и несколькими сопутствующими заболеваниями, но без очевидных физических признаков перегрузки объемом. Для того чтобы избежать низкой специфичности при диагностике СН с сохранной ФВ у больных с одышкой при физической нагрузке, нормальная ФВЛЖ должна быть связана с объективными показателями диастолической дисфункции ЛЖ — его гипертрофией, расширением левого предсердия (ЛП) и/или повышенным уровнем натрийуретических пептидов, как это было рекомендовано во всех до сих пор опубликованных руководящих принципах диагностики СН с сохранной ФВ [158, 161, 183, 192].

Наиболее точная диагностика диастолической дисфункции ЛЖ возможна с помощью инвазивных методов оценки гемодинамики — «золотым стандартом» является катетеризация полостей сердца, позволяющая рассчитать конечное диастолическое давление ЛЖ и среднее легочное капиллярное давление заклинивания (ДЗЛА), что, по объективным причинам, малоприемлемо для широкой практики. Наибольшее значение в оценке состояния диастолической функции в повседневной практике имеют неинвазивные методы исследования — радионуклидная вентрикулография и допплер-ЭхоКГ [132].

Современный консенсус объективизации диастолических нарушений базируется на наиболее доступном методе оценки диастолической функции

ЛЖ — тканевом допплер-ЭхоКГ. Этот метод имеет наилучшее соотношение показателя «затраты/результаты» и широко применяется в клинической практике. Параметры скорости движения митрального кольца в меньшей степени зависят от уровня преднагрузки на ЛЖ и связаны со скоростью релаксации его миокарда. В качестве основного показателя используется отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения трансмитрального кровотока к максимальной скорости ранней диастолической волны движения свободной стенки фиброзного кольца митрального клапана (Е/Е'). Величина Е/Е' >15, свидетельствующая о повышении давления наполнения ЛЖ, считается одним из признаков СН с диастолической дисфункцией. При промежуточном значении Е/Е' (8-15) для постановки диагноза необходимо подтверждение наличия диастолической дисфункции ЛЖ с помощью углубленного Эхо- или допплер-ЭхоКГ-

г

исследования с выявлением скоростных либо временных расстройств трансмитрального диастолического потока [отношением скоростей раннего диастолического трансмитрального потока (Е) к позднему (А) — Е/А <0,5 в сочетании с удлинением времени замедления раннего диастолического

потока (DT) >280 мс], повышенной массы миокарда ЛЖ [индекс массы

2 2 миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) >149 г/м (для мужчин) и >122 г/м

(для женщин)], увеличенного левого предсердия [объем ЛП,

индексированный на площадь поверхности тела (иОЛП) >40 мл/м ] или

мерцательной аритмии [63].

Возможен другой подход: первым шагом может стать определение натрийуретических пептдов. Несмотря на то что уровень последних у больных с ХСН повышается как при наличии систолической дисфункции ЛЖ, так и при выявлении диастолических нарушений ЛЖ, показано, что у больных с сохранной систолической функцией ЛЖ, симптомами СН и содержанием в крови BNP >35 пг/мл (или NT-proBNP >125 пг/мл) вероятность наличия диастолической дисфункции ЛЖ составляет 80% [160]. При повышении уровня натрийуретических пептидов выше

соответствующей величины наличие заболевания не вызывает сомнений, если показатель Е/Е' >8 или есть соответствующие допплер-ЭхоКГ-признаки диастолических расстройств.

Однако ЭхоКГ-оценка диастолических расстройств и уровни мозговых натрийуретических пептидов не обладают стопроцентной чувствительностью в диагностике СН с сохранной ФВ. Конечно, если диастолическое давление ЛЖ высокое и признаки застоя присутствуют в покое, то диагноз СН с сохранной ФВ легко поставить на основании анамнеза, физического обследования, рентгенографии, определения уровней натрийуретических пептидов и ЭхоКГ [63]. Тем не менее многие пациенты с ранней стадией СН с сохранной ФВ имеют значительные симптомы во время физической нагрузки, в то время как отсутствуют очевидные критерии перегрузки объемом. Инвазивная оценка у некоторых пациентов может выявить патологическое повышение давления заполнения ЛЖ, которое ранее не выявляли [125]. Недавнее исследование показало, что даже среди пациентов с нормальной переносимостью физических нагрузок, нормальными ЭхоКГ-параметрами и уровнями натрийуретических пептидов развивается патологическое повышение давления заполнения ЛЖ во время физических нагрузок [19]. Диагноз СН с сохранной ФВ в этом случае можно поставить только с помощью гемодинамической оценки на фоне нагрузки.

Отношение Е/Е' является «краеугольным камнем» в неинвазивной оценке диастолической функции в покое [113, 124]. В небольших исследованиях с использованием тканевой допплер-ЭхоКГ на фоне физической нагрузки показана корреляция отношения Е/Е' с инвазивными методами оценки диастолического давления ЛЖ [25]. Однако определение Е/Е1 может быть менее надежным в условиях тахикардии, гипервентиляции и слияния трансмитральных скоростей раннего и позднего диастолических потоков. Роль неинвазивной оценки диастолических расстройств на фоне нагрузок для диагностики СН с сохранной ФВ заслуживает внимания, но требует дальнейшего изучения и проверки, в то время как инвазивная оценка

обеспечивает более надежную диагностическую информацию. Пациенты, которые не отвечают установленным критериям для постановки диагноза СН с сохранной ФВ [124], но у которых есть достаточно сильные основания подозревать клинические признаки наличия СН, должны подвергаться инвазивной оценке диастолических расстройств [19].

1.2 Роль артериальной ригидности в патогенезе СН с сохранной ФВ

Аортальная ригидность, которую оценивают на основании скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) между сонной и бедренной артериями, — это независимый предиктор сердечно-сосудистой и общей смертности в различных группах пациентов, в том числе с АГ, а также в общей популяции [85, 94, 188].

С улучшением медицинской помощи растет количество больных с сердечной недостаточностью, в том числе за счет стареющего населения. Возраст является главной физиологической детерминантой повышения артериальной ригидности, а факторы риска сердечной недостаточности (АГ, СД) служат катализаторами, ускоряющими процесс ее развития. В то же время взаимосвязь аортальной ригидности с сердечной недостаточностью, по существу, до сих пор не была активным предметом клинического изучения (ни фармакологического, ни иного другого), однако оценка артериальной жесткости может быть важной областью для дальнейших исследований.

Артериальная ригидность и скорость распространения пульсовой волны как метод ее оценки

Понятие артериальной ригидности не является новым. Важность пульса и эластичности артерий признается еще со времен Галена. Однако «золотая эра» в изучении пульса и пульсовой волны наступила намного позднее — в конце XIX века, когда был разработан сфигмокардиограф. Этот уникальный инструмент позволил оценить изменения пульсовой волны в различных клинических ситуациях, при которых изменялся вид пульсовой волны [94].

Однако после появления сфигмоманометра Рива-Рочи интерес к сфигмокардиографии уменьшился.

Артериальная ригидность отражает растяжимость, упругость и эластичность сосудистой стенки. Она определяет ответ артерии на пульсирующий кровоток и может быть измерена локально, регионарно и системно с помощью многочисленных методов, включая регистрацию кривых изменения давления и объема, аппланационную тонометрию, механотрансдукцию, ультразвуковой метод и магнитно-резонансную томографию. Самый простой метод оценки артериальной жесткости — это измерение периферического пульсового давления (разница между систолическим и диастолическим АД) на плечевой артерии. Периферическое пульсовое давление зависит от двух факторов — ударного объема и жесткости крупных артерий. Однако значение периферического пульсового давления как маркера ригидности ограничено из-за явления амплификации. Амплификация характеризуется увеличением пульсового давления от центральных артерий к периферическим. Она более выражена у молодых людей с эластичными сосудами и малой отраженной волной. С возрастом разница между плечевым и аортальным пульсовым давлением уменьшается. Поэтому пульсовое давление, измеренное на плечевой артерии, хуже коррелирует с аортальной жесткостью по сравнению с центральным пульсовым давлением [180, 181, 182, 188, 189].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончаров, Иван Сергеевич, 2013 год

Список литературы

1. Ahmed SH, Clark LL, Pennington WR, Webb CS, Bonnema DD, Leonardi FH, и соавт. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases: relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease. // Circulation 2006; 113:2089-2096.

2. Amanuma S., Sekiguchi M., Ogasawara S., Honda M., Hosoda S.Biventricular endomyocardial biopsy findings in essential hypertension of graded severity //PostgradMedJ 1994; 70 [Suppll]:S67-71.

3. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I. Effect of propranolol vs. no propranolol on total mortality plus nonfatal myocardial infarction in older patients with prior myocardial infarction, congestive heart failure, and left ventricular ejection fraction or > 40% treated with diuretics plus angiotensin-converting enzyme inhibitors. // Am J Cardiol 1997; 80:207-209.

4. Aronow WS, Kronzon I. Effect of enalapril on congestive heart failure treated with diuretics in elderly patients with prior myocardial infarction and normal left ventricular ejection fraction. // Am J Cardiol 1993;71:602-604.

5. Asanoi H, Sasayama S, Kameyama T. Ventriculoarterial coupling in normal and failing heart in humans. // Circ Res Aug 1989;65(2):483-^193.

6. Asanoi H., Sasayama S., and Kameyama T. Ventriculoarterial coupling in normal and failing heart in humans. // Circ. Res. 1989;65, 483^93.

7. Asanoi, H., Kameyama, Т., Ishizaka, S., Miyagi, K., and Sasayama, S. (1992). Ventriculoarterial coupling during exercise in normal human subjects, nt. // J. Cardiol. 36, 177-186

8. Avolio A: Genetic and environmental factors in the function and structure of the arterial wall. // Hypertension 1995;26:34-37.

9. Avolio AP, Deng FQ, Li WQ, et al.: Effects of aging on arterial distensibility in populations with high and low prevalence of hypertension:

comparison between urban and rural communities in China. // Circulation 1985, 71:202-210.

10. Balmain S., Padmanabhan N., Ferrell W.R. h et al. Differences in arterial compliance, microvascular function and venous capacity ance between patients with heart failure and either preserved or reduced left ventricular systolic function. // Eur J Heart Fail. 2007;9 (9):865-871.

11. Barry A. Borlaug, Margaret M. Redfield, Are Systolic and Diastolic Heart Failure overlapping or distinct Phenotypes within the heart failure spectrum? // Circulation. 2011; 123: 2006-2014.

12. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, et al.: Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. // Circulation. 1999; 99:2434-2439.

13. Bonapace S, Rossi A, Cicoira M, et al.: Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with dilated cardiomyopathy. // Am Heart J 2006; 152:93-96.

14. Borlaug B. A., and Kass D. A. Ventricular-vascular interaction in heart failure. // Heart Fail. Clin. 2008; 4, 23-36.

15. Borlaug B., Olson T., Lam CS, Flood K., Lerman A., Johnson B., Redfield M. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. // J Am Coll Cardiol 2010;56:845 - 854.

16. Borlaug BA, Kass DA. Ventricular-vascular interaction in heart failure. // Heart Fail Clin 2008; 4:23 - 36.

17. Borlaug BA, Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Redfield MM. Contractility and ventricular systolic stiffening in hypertensive heart disease insights into the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction. // J Am Coll Cardiol 2009;54:410 - 418.

18. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, Kessler K, Pacak K, Becker LC, Kass DA. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. // Circulation 2006; 114:2138- 2147.

19. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. // Circ Heart Fail 2010; 117:2051 - 2060.

20. Borlaug, B. A., Lam, C. S., Roger, V. L., Rodeheffer, R. J., and Redfield, M.M. Contractility and ventricular systolic stiffening in hypertensive heart disease insights into the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction. // J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54, 410-418.

21. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al.: Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. //Hypertension 2002; 39:10-15.

22. Brilla C. Regression of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease: diverse effects of various antihypertensive drugs. // CardiovascRes 2000; 46:324331.

23. Brubaker PH, Joo КС, Stewart KP, Fray B, Moore B, Kitzman DW. Chronotropic incompetence and its contribution to exercise intolerance in older heart failure patients. // J Cardiopulm Rehabil 2006;26:86 - 89.

24. Bucala R., Spiegel L.A., Chesney J., Hogan M., Cerami A. Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation that mediates tissue repair. // Mol Med 1994; 1:71-81.

25. Burgess MI, Jenkins C, Sharman JE, Marwick TH. Diastolic stress echocardiogra-phy: hemodynamic validation and clinical significance of estimation of ventricular filling pressure with exercise. // J Am Coll Cardiol 2006;47:1891 -1900.

26. Burkhoff D., Maurer M.S., Packer M. Heart failure with a normal ejection fraction: is it really a disorder of diastolic function? Circulation. 2003; 107 (5):656-658

27. Campbell J.E, Janicki J.S, Weber K.T. Temporal differences in fibroblast proliferation and phenotype expression in response to chronic administration of angiotensin II or aldosterone // J Mol Cell Cardiol 1995; 27:1545-1560.

28. Carson P, Johnson G, Fletcher R, Cohn J. Mild systolic dysfunction in heart failure (left ventricular ejection fraction .35%): baseline characteristics, prognosis and response to therapy in the Vasodilator in Heart Failure Trials (V-HeFT). // J Am Coll Cardiol 1996;27:642-649.

29. Chantler, P. D., Lakatta, E. G., and Najjar, S. S. Arterial-ventricular coupling: mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise. // J. Appl. Physiol. 2008; 105, 1342-1351.

30. Chantler, P. D., Melenovsky, V., Schulman, S. P., Gerstenblith, G., Becker, L. C., Ferrucci, L., Fleg, J. L., Lakatta, E. G., and Najjar, S. S. The sex-specific impact of systolic hypertension and systolic blood pressure on arterial-ventricular coupling at rest and during exercise. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008; 295, H145-H153.

31. Chantler, P. D., Melenovsky, V., Schulman, S. P., Gerstenblith, G., Becker, L. C., Ferrucci, L., Fleg, J. L., Lakatta, E. G., and Najjar, S. S. Use of the Frank-Starling mechanism during exercise is linked to exercise induced changes in arterial load. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2012; 302, H349-H358.

32. Chantler, P. D., Nussbacher, A., Gerstenblith, G., Schulman, S. P., Becker, L. C., Ferrucci, L., Fleg, J. L., Lakatta, E. G., and Najjar, S. S. Abnormalities in arterial-ventricular coupling in older healthy persons are attenuated by sodium nitroprusside. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 201;1300, H1914-H1922.

33. Chen CH, Nakayama M, Nevo E, Fetics BJ, Maughan WL, Kass DA. Coupled systolic-ventricular and vascular stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. // J Am Coll Cardiol Nov 1998;32(5): 1221-1227.

34. Ciulla M., Paliotti R., Hess D.B., Tjahja E., Campbell S.E., Magrini F., Weber K.T. Echocardiographic patterns of myocardial fibrosis in hypertensive patients: endomyocardial biopsy versus ultrasonic tissue characterization. // J Am Soc Echocardiogr. 1997;Jul-Aug;10(6):657-64.

35. Ciulla M.M., Paliotti R., Esposito A., Cuspidi C., Muiesan M.L., Rosei E.A., Magrini F., Zanchetti A. Effects of antihypertensive treatment on ultrasound measures of myocardial fibrosis in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: results of a randomized trial comparing the angiotensin receptor antagonist, candesartan and the angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril. // J Hypertens. 2009 Mar; 27(3): 626-32.

36. Ciulla M., Paliotti R., Esposito A. et al. Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis. // Circulation 2004; 110:552-557.

37. Cleland J., Tendera M., Adamus J. et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study // Eur Heart J. 2006; 27 (19):2338-2345.

38. Cohen-Solal A., Caviezel B., Laperche T., and Gourgon R. Effects of aging on left ventricular-arterial coupling in man: assessment by means of arterial effective and left ventricular elastances. // J. Hum. Hypertens. 1996; 10, 111-116.

39. Cohen-Solal A., Faraggi M., Czitrom D., Le Guludec D., Delahaye N., and Gourgon R. (1998). Left ventricular-arterial system coupling at peak exercise in dilated nonischemic cardiomyopathy. // Chest 113, 870-877.

40. Crespo M.J., Cangiano J.L., Altieri P.I., Escobales N. Aliskiren improves left ventricular dysfunction and reduces cardiac dilation in Syrian cardiomyopathic hamsters. // J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Jun;59(6):547-52.

41. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, et al.: Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? // Circulation 2002;106:2085-2090.

42. Cuspidi C., Ciulla M. and Zanchetti A. Hypertensive myocardial fibrosis. // Nephrology Dialysis Transplantation. 2006; 21(l):20-23.

43. Davies M, Hobbs F, Davis R, Kenkre J, Roalfe AK, Hare R, Wosornu D, Lancashire RJ. Prevalence of left-ventricular systolic dysfunction and heart failure in the Echocardiographic Heart of England Screening study: a population based study. //Lancet 2001;358:439-444.

44. De Tombe PP, Jones S, Burkhoff D, Hunter WC, Kass DA. Ventricular stroke work and efficiency both remain nearly optimal despite altered vascular loading. // Am J Physiol Jun 1993;264(6 Pt 2):H1817-1824.

45. Deng J.C., Baughman R.P., Lynch J.P., Cardiac Involvement in Sarcoidosis Thieme Medical Publishers. // Semin Respir Crit Care Med. 2002;23.

46. Desai A.S., Mitchell G.F., Fang J.C., Creager M.A. Central aortic stiffness is increased in patients with heart failure and preserved ejection fraction. // J Card Fail. 2009;15 (8):625-631

47. Di Bello V., Giorgi D., Talini E. et al. Incremental value of ultrasonic tissue characterization (backscatter) in the evaluation of left ventricular myocardial structure and mechanics in essential arterial hypertension. // Circulation. 2003;107:74-80.

48. Douglas P.S, Morrow R., Ioli A., Reichek N. Left ventricular shape, after load and survival in idiopathic dilated cardiomyopathy. // J Am coll cardiol. 1989;13:311-315;

49. Ennezat PV, Lefetz Y, Marechaux S, Six-Carpentier M, Deklunder Cj„ Montaigne D, Bauchart JJ, Mounier-Vehier C, Jude B, Neviere R, Bauters <3, Asseman P, de Groote P, Lejemtel TH. Left ventricular abnormal response during, dynamic exercise in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction at rest. // J Card Fail 2008; 14:475 - 480.

50. Feaux M, Williams L. Ventricular-arterial and ventricular-ventricular interactions and their relevance to diastolic filling. // Progress Cardiovasc Diseases 2007;49:252-62.

51. Franklin S. S., Gustin W. IV, Wong N. D., Larson M. G., Weber M. Kannel W. B., and Levy D. (1997). Hemodynamic patterns of age-related changes in. blood pressure: the Framingham Heart Study. // Circulation 96, 308-315.

52. Gavras H., Lever A.F., Brown J.J., Macadam R.F., Robertson J.I. Aci_rte renal failure, tubular necrosis and myocardial infarction induced in the rabbit lo^y intravenous angiotensin II. // Lancet. 1971; 2: 19-22.

53. Ghio S, Magrini G, Serio A h coaBT. Effects of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. // Eur Heart J. 2006; 27 (5):562-568.

54. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., Held P., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J., Pfeffer M.A., Swedberg K. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. // Lancet 2003;362:772-776.

55. Hanrath P, Mathey DG, Siegert R, Bleifeld W. Left ventricular relaxation and filling pattern in different forms of left ventricular hypertrophy: an echocardiographic study. // Am J Cardiol 1980;45:15-23.

56. Hernandez A.F., Hammill B.G., O'Connor C.M., Schulman K.A., Curtis L.H., Fonarow G.C. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) Registry. // J Am Coll Cardiol 2009;53:184-192, 113.

57. Hess OM, Grimm J, Krayenbuehl HP. Diastolic simple elastic and viscoelastic properties of the left ventricle in man // Circulation 1979;59:1178— 1187.

58. Hopkins K.D., Lehmann ED, Gosling RG et al. Biochemical correlates of aortic distensibility in vivo in normal subjects. // Clin Sci (Lond). 1993;84(6):593-597.

59. Horky K. Does the rennin inhibitor aliskiren offer promising novel opportunities in the treatment of cardiovascular diseases? // Vnitr. Lek., 2007; 53 (4), 364-370.

60. Hundley WG, Kitzman DW, Morgan TM, et al.: Cardiac cycle-dependent changes in aortic area and distensibility are reduced in older patients with isolated diastolic heart failure and correlate with exercise intolerance. // J Am Coll Cardiol 2001, 38:796-802.

61. Inokubo Y, Hanada H, Ishizaka H, Fukushi T, Kamada T, Okumura K. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. // Am Heart J 2001; 141:211-217.

62. John J.V. McMurray, Stamatis Adamopoulos, Stefan D. Anker et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. // Eur Heart J. 2012; 33. 1787-1847.

63. John J.V. McMurray, Stamatis Adamopoulos, Stefan D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. // European Heart Journal 2012; 33, 1787-1847.

64. Kang S., Fan H.M., Li J. et al. Relationship of arterial stiffness and early mild diastolic heart failure in general middle and aged population. // Eur Heart J. 2010;31 (22):2799-2807.

65. Kasner M, Westermann D, Lopez B, Gaub R, Escher F, Kiihl U, Schultheiss HP, Tschope C. Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejection fraction. // J Am Coll Cardiol. 2011 Feb 22;57(8):977-85.

66. Kass DA, Kelly RP. Ventricular-arterial coupling: concepts, assumptions, and applications. Ann Biomed Eng 1992;20(l):41-62.

67. Kass DA. Age-related changes in ventricular-arterial coupling: pathophysiologic implications. // Heart Failure Rev 2002;7:51-62.

68. Kass DA. Ventricular Arterial Stiffening. Integrating the pathophysiology. // Hypertension 2005;46:185-93.

69. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arter-ial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. // Circulation 2003;107:714-720.

70. Kelly RP, Ting CT, Yang TM, h coaBT. Effective arterial elastance as index of arterial vascular load in humans. Circulation Aug 1992;86(2):513-521.

71. Kim M.N., Park S.M., Shim W.J., Kim Y.H., Kim S.A., Cho D.H. The relationship between aortic stiffness and left ventricular dyssynchrony in hypertensive patients with preserved left ventricular systolic function. 2012;34(6):410-6.

72. Kitzman, D. W., Higginbotham, M. B., Cobb, F. R., Sheikh, K. H., and Sullivan, M. J. (1991). Exercise intolerance in patients with heart failure and preserved left ventricular systolic function: failure of the FrankStarling mechanism. //J. Am. Coll. Cardiol. 17, 1065-1072.

73. Kjaergaard J, Akkan D, Iversen KK, Kjoller E, Kober L, Torp-Pedersen C, Hassager C. Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure. // Am J Cardiol 2007;99:1146 - 1150.

74. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., Bohm M., Cleland J.G., et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. // N Engl J Med 2007;357:2248-2261.

75. Klapholz, M., Maurer, M., Lowe, A. M., Messineo, F., Meisner, J. S., Mitchell, J., Kalman, J., Phillips, R. A., and Steingart, R. (2004). Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York heart failure registry. // J. Am. Coll. Cardiol. 43, 1432-1438.

76. Kuwahara F, Kai H, Tokuda K, Takeya M, Takeshita A, Egashira K, Imaizumi T. Hypertensive myocardial fibrosis and diastolic dysfunc-tion: another model of inflammation? // Hypertension. 2004; 43:739-745.

77. Lacchini R, Jacob-Ferreira ALB, Luizon MR, Gasparini S, Ferreira-Sae MCS, Schreiber R, et al. Common matrix metalloproteinase 2 gene haplotypes

may modulate left ventricular remodelling in hypertensive patients. // J Hum Hypertens 2012; 26:171-177.

78. Lakatta E., Levy D.: Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: part II: the aging heart in health: links to heart disease. // Circulation 2003, 107:346-354.

79. Lakatta EG, Levy D: Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a "set up" for vascular disease. //Circulation 2003, 107:139-146.

80. Lakatta, E. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age. // Physiol. Rev 1993; 73, 413-467.

81. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. // J Am Coll Cardiol 2009;53:1119 - 1126.

82. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, h coaBT. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota. // Circulation Apr 17;2007 115(15): 1982—1990.

83. Latini R., Masson S., Anand I., et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. // Eur. Heart J., 2004, 25, 292-299.

84. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al.: Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. // Hypertension 2001, 37:1236-1241.

85. Laurent S, Cockcroft J, Van BL, et al.: Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. // Eur Heart J 2006, 27:2588-605.

86. Laurent S, Katsahian S, Fassot C, et al.: Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. // Stroke. 2003, 34:1203-1206.

87. Lindsay M.M., Maxwell P., Dunn F.G. TIMP-1. A marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension. // Hypertension 2002; 40: 136141.

88. Little WC, Zile MR, Klein A, Appleton CP, Kitzman DW, Wesley-Farrington DJ. Effect of losartan and hydrochlorothiazide on exercise tolerance inexertional hypertension and left ventricular diastolic dysfunction. // Am J Cardiol Aug 1;2006 98(3):383-385.

89. Little, W. C., and Cheng, C. P. Effect of exercise on left ventricular-arterial coupling assessed in the pressure-volume plane. // Am. J. Physiol 1993; 264, H1629-H1633.

90. Lopez B, Gonzalez A, Varo N, Laviades C, Querejeta R, Diez J. Biochemical assessment of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. // Hypertension 2001; 38:1222-1226.

91. Lopez B., Gonzales A., Querejeta R., Diez J. The use of collagen-derived serum peptides for the clinical assessment of hypertensive heart disease. // J Hypertens 2005; 23:1445-1451.

92. Maceira A.M., Barba J., Varo N. et al. Ultrasonic backscatter and serumarker of cardiac fibrosisin hypertensives. // Hypertension, 2002; 39: 923-928.

93. Maeder MT, Kaye DM. Heart failure with normal left ventricular ejection fraction. // J Am Coll Cardiol 2009;53:905-918.

94. Mahomed FA: The etiology of Bright's disease and the prealbuminuric stage. Transactions of the Medico-Chirurgical Society 1874, 57:197-228.

95. Mantero A, Gentile F, Gualtierotti C, Azzollini M, Barbier P, Beretta L, Casazza F, Corno R, Giagnoni E, Lippolis Ah coaBT.Left ventricular diastolic parameters in 288 normal subjects from 20 to 80 years old. // Eur Heart J 1995;16:94-105

96. Masoudi F. A., Havranek E. P., Smith G., Fish, R. H., Steiner J. F., Ordin D. L., and Krumholz H. M. Gender, age, and heart failure with preserved left ventricular systolic function. // J. Am. Coll. Cardiol 2003; 41, 217-223

97. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ h coaBT. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction // N Engl J Med. 2008; 359 (23):2456-2467

98. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, et al.: Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006, 113:657-663.

99. McLenachan J.M., Dargie H.J.Ventricular arrhythmias in hypertensive left ventricular hypertrophy. Relationship to coronary artery disease, left ventricular dysfunction, and myocardial fibrosis. // Am J Hypertens 1990; 3: 735-740.

100. McMurray J, Pfeffer MA. New therapeutic options in congestive heart failure: part II. // Circulation 2002;105:2223-2228.

101. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators. Effects of the oral direct rennin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. // Circ. HearFail., 2008; 1(1), 17-24.

102. McMurray JJ, Carson PE, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, Ptaszynska A, Staiger C, Donovan JM, Massie BM. Heart failure with preserved ejection fraction: clinical characteristics of 4133 patients enrolled in the I-PRESERVE trial. // Eur J Heart Fail 2008;10:149-156.

103. Meaume S, Benetos A, Henry OF, et al.: Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects > 70 years of age. // Arterioscler Thromb Vase Biol 2001,21:2046-2050.

104. Melendez GC, McLarty JL, Levick SP, Du Y, Janicki JS, Brower GL. Interleukin 6 mediates myocardial fibrosis, concentric hyper-trophy, and diastolic dysfunction in rats. // Hypertension 2010; 56:225-231.

105. Melenovsky V, Borlaug BA, Rosen B, h coaBT. Cardiovascular features of heart failure with preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricular hypertrophy in the urban Baltimore community: the role of atrial remodeling/dysfunction. // J Am Coll Cardiol Jan 16;2007 49(2): 198-207.

106. Michele M.M, Paliotti C.R., Esposito A., Diez J., Lopez B., DahlofB., Nicholls M.G., Smith R.D., Gilies L., Magrini F., Zanchetti A. Different Effects of Antihypertensive Therapies Based on Losartan or Atenolol on Ultrasound and Biochemical Markers of Myocardial Fibrosis. // Circulation. 2004; 110: 552-557.

107. Mieczkowska J, Mosiewicz J, Barud W, Kwasniewski W. Changes in the activity of connective tissue matrix enzymes in the metabolic syndrome. // Arch Med Sci 2011; 7:634-641.

108. Milnor WR. Arterial impedance as ventricular afterload. Circ Res May 1975;36(5):565-570.

109. Mitchell GF, Moye LA, Braunwald E, h coaBT.: Sphygmomanometrically determined pulse pressure is a powerful independent predictor of recurrent events after myocardial infarction in patients with impaired left ventricular function. SAVE investigators. Survival and Ventricular Enlargement. // Circulation 1997; 96:4254-4260.

110. Mitchell GF, Tardif JC, Arnold JM, h coaBT.: Pulsatile hemodynamics in congestive heart failure. // Hypertension 2001; 38:1433-1439.

111. Mureddu G.F., Pasanisi F., Palmieri V. Appropriate or inappropriate left ventricular mass in the presence or absence of prognostically adverse left ventricular hypertrophy // J Hypertens. 2001; 19: 1113-1119.

112. Murgo JP, Westerhof N, Giolma JP, Altobelli SA. Aortic input impedance in normal man: relationship to pressure wave forms. // Circulation Jul 1980;62(1):105-116.

113. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, Waggoner AD, Flachskampf FA, Pellikka PA, Evangelista A. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. // J Am Soc Echocardiogr 2009;22:107-133.

114. Najjar SS, Schulman SP, Gerstenblith G, h coaBT. Age and gender affect ventricular-vascular coupling during aerobic exercise. // J Am Coll Cardiol Aug 4;2004 44(3):611-617.

115. Najjar, S. S., Scuteri, A., and Lakatta, G. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? // Hypertension 2005; 46, 454-^162.

116. Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography is the clinician's Rosetta Stone. // J Am Coll Cardiol 1997;30:8 - 18.

117. O'Rourke MF: Diastolic heart failure, diastolic left ventricular dysfunction and exercise intolerance. // J Am Coll Cardiol 2001, 38:803-805.

118. Ohsato K., Shimizu M., Sugihara N. et al. Histopathological factors related to diastolic function in myocardial hypertrophy. // Jpn Circ J 1992: 56; 325-333.

119. Olivetti G., Melissari M., Balbi T. et al. Myocite cellular hypertrophy is responsible for ventricular remodeling in the hypertrophic heart of middleaged individuals in the absence of heart failure // CardiovascRes 1994; 28:1199-1208.

120. Olivetti, G., Giordano, G., Corradi, D., Melissari, M., Lagrasta, C., Gambert, S. R., and Anversa, P. Gender differences and aging: effects on the human heart. // J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 26, 1068-1079.

121. Ooi H., Chung W., Biolo A. Arterial stiffness and vascular load in heart failure // Congest Heart Fail. 2008;14 (l):31-36.

122. Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. Trends in Prevalence and Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction // N Engl J Med. 2006; 355(3):251-259

123. Paulus W.J., van Ballegoij J.J. Treatment of heart failure with normal ejection fraction: an inconvenient truth. // J Am Coll Cardiol 2010;55:526-537.

124. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE, Marino P, Smiseth OA, De Keulenaer G, Leite-Moreira AF, Borbely A, Edes I, Handoko ML, Heymans S, Pezzali N, Pieske B, Dickstein K, Fraser AG, Brutsaert DL. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. // Eur Heart J 2007;28:2539-2550.

125. Penicka M, Bartunek J, Trakalova H, Hrabakova H, Maruskova M, Karasek J, Kocka V. Heart failure with preserved ejection fraction in outpatients with unexplained dyspnea: a pressure-volume loop analysis. // J Am Coll Cardiol 2010;55: 1701 - 1710.

126. Petrie M, McMurray J. Changes in notions about heart failure. // Lancet 2001;358:432-434.

127. Phan TT, Abozguia K, Nallur Shivu G, Mahadevan G, Ahmed I, Williams L, Dwivedi G, Patel K, Steendijk P, Ashrafian H, Henning A, Frenneaux M. Heart failure with preserved ejection fraction is characterized by dynamic impairment of active relaxation and contraction of the left ventricle on exercise and associated with myocardial energy deficiency. // J Am Coll Cardiol 2009;54:402 - 409.

128. Piotrowski G, Banach M, Gerdts E, Mikhailidis DP, Hannam S, Gawor R,h coaBT.Left atrial size in hypertension and stroke. // J Hypertens2011; 29:19881993.

129. Plakseja R., Kosmala W., Frantz S., et al. Relation of circulating markers of fibrosis and progression of left and right ventricular dysfunction in hypertensive patients with heart failure. // Journal of Hypertension 2009, Vol 27 No 12.

130. Prescott M., Boye S., Le Breton S., et al. Antihypertensive efficacy of the direct rennin inhibitor Aliskiren when added to hydrochlorothiazide treatment in patient with extreme obesity and hypertension // J. Am. Coll. Cardiol., 2007, 49 (9 Suppl.A).

131. Querejeta R., Varo N. Serum Carboxy-Terminal Propeptide of Procollagen Type Ilsa Marker of Myocardial Fibrosisin Hypertensive Heart Disease. // Circulation. 2000; 101:1729-1735.

132. Quinones M.A. Assessment of Diastolic Function. // Prog Cardiovasc. Dis 2005; №47 (5):340-355.

133. Redfield MM, Jacobsen SJ, Borlaug BA, Rodeheffer RJ, Kass DA. Age-and gender-related ventricular-vascular stiffening: a community-based study. Circulation Oct 11;2005 112(15):2254- 2262.

134. Roig E., Perez-Villa F., Morales M., et al. Clinical implications of increased plasma angioensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure // Eur. Heart. J., 2000, 21, 53-57.

135. Rosello'-Lleti'E, Rivera M, Bertomeu V, Corte's R, Jorda 'n A, Gonza'lez-Molinad A. Interleukin-4 and cardiac fibrosis in patients with heart failure. // Rev Esp Cardiol 2007; 60:777-780

136. Rossi M.A. Connective tissue skeleton in the normal left ventricle and in hypertensive left ventricular hypertrophy and chronic chagasic myocarditis. // MedSciMonit 2001; 7:820-832.

137. Rossi M.A. Pathologic fibrosis and connective tissue matrix in left ventricular hypertrophy due to chronic arterial hypertension in humans. // J Hypertens 1998; 16:1031-1041.

138. Rysz J, Banach M, Stolarek RA, Mikhailidis DP, Cialkowska-Rysz A, Pokoca L, et al. Serum metalloproteinases MMP-2, MMP-9 and metal-loproteinase tissue inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 in patients on hemodialysis. // Int Urol Nephrol 2011;43:491-498.

139. Safar M.E., O'Rourke M.F. Arterial stiffness in hypertension In: Handbook of Hypertension, Vol. 23. Amsterdam: Elsevier; 2006.

140. Safar ME: Epidemiological findings imply that goals for drug treatment of hypertension need to be revised. // Circulation 2001, 103:1188-1190.

141. Sagawa, K. The ventricular pressure-volume diagram revisited. // Circ. Res. 1978; 43, 677-687.

142. Sanderson JE, Gibson DG, Brown DJ, Goodwin JF. Left ventricular filling in hypertrophic cardiomyopathy. An angiographic study. // Br Heart J 1977;39: 661-670.

143. Sarzani R., Salvi F., Dessi-Fulgberi P., Rappeli A. Renin-angiotensin system, natriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in humans. // J Hypertens., 2008, 26 (5), 831-843.

144. Seperhrad R., Frishman W., Stier C., Sica D. Direct inhibition of rennin as a cardiovascular pharmacotherapy: focus on aliskiren. // Cardiol. Rev., 2007; 15 (5), 242-256.

145. Shoji T, Emoto M, Shinohara K, et al.: Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. // J Am Soc Nephrol 2001; 12:2117-2124.

146. Shokawa T, Imazu M, Yamamoto H, et al.: Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los Angeles-Hiroshima study. // Cire J 2005; 69:259-264.

147. Soufer R, Wohlgelernter D, Vita NA, Amuchestegui M, Sostman HD, Berger HJ, Zaret BL. Intact systolic left ventricular function in clinical congestive heart failure. // Am J Cardiol 1985;55:1032-1036.

148. Strasser R., Puig J., Farsang C. et al. A comparison of the tolerability of the direct rennin inhibitor aliskiren and lisinipril in patients with severe hypertension // J Hum. Hypertens., 2007, 21 (10), 780-787.

149. Suga H, Sagawa K. Instantaneous pressure-volume relationships and their ratio in the excised, supported canine left ventricle. // Circ Res Jul 1974;35(1):117— 126.

150. Sugihara N., Genda A., Shimizu M. et al. Diastolic dysfunction and its relation tomyocardial fibrosis in essential hypertension. // J Cardiol 1988; 18; 353361.

151. Sunagawa K, Maughan WL, Burkhoff D, Sagawa K. Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle. // Am J Physiol Nov 1983;245(5 Pt l):H773-780.

152. Sunagawa K, Maughan WL, Sagawa K. Optimal arterial resistance for the maximal stroke work studied in isolated canine left ventricle. // Circ Res Apr 1985;56(4):586—595.

153. Sutton-Tyrrell K, Najjar SS, Boudreau RM, et al.: Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults. // Circulation 2005;111:3384-3390.

154. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Effects of enalapril and neurroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (follow-up of CONSENSUS trial) // CONSENSUS Trial Study Group. // Am J Cardiol. 1990, 66 (11), 40D-44D; discussion 44D-45D.

155. Tan YT, Wenzelburger F, Lee E, Heatlie G, Leyva F, Patel K, Frenneaux M, Sanderson JE. The pathophysiology of heart failure with normal ejection fraction: exercise echocardiography reveals complex abnormalities of both systolic and diastolic ventricular function involving torsion, untwist, and longitudinal motion. // J Am Coll Cardiol 2009; 54:36 - 46

156. Tang WH, Shrestha K, Troughton RW, Borowski AG, Klein AL. Integrating plasma high-sensitivity C-reactive protein and myeloperoxidase for risk prediction in chronic systolic heart failure. // Congest Heart Fail 2011; 17:105-109.

157. van Popele NM, Mattace-Raso FU, Vliegenthart R, h coaBT.: Aortic stiffness is associated with atherosclerosis of the coronary arteries in older adults: the Rotterdam Study. // J Hypertens 2006;24:2371-2376.

158. Vasan RS, Levy D. Defining diastolic heart failure: a call for standardized diagnos-tic criteria. Circulation2000; 101:2118 - 2121. 100. Yturralde RF, Gaasch WH. Diagnostic criteria for diastolic heart failure. // Prog Cardiovasc Dis 2005;47:314-319.

159. Vered Z., Barzilai B. Quantitative ultrasonic tissue characterization with real-time integrated backscatter imaging in normal human subjects and in patient with dilated cardiomyopathy // Circulation 1987;76: 1067-1073.

160. Walter J. Paulus, Carsten Tschope, J.E. Sanderson et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus ststement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. // Eur. Heart J. - 2007. №28:2539-2550.

161. Walter J., Dirk L., Thierry C. h coaBT. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic Heart Failure. // Eur Heart J 1998;19:990- 1003.

162. Weber K. Fibrosis in hypertensive heart disease: focus on cardiac fibroblasts // Journal of Hypertension 2004, 22: 47-50.

163. Weber K.T. Cardiac interstitium in health and diseasethe fibrillar collagen network. //J Am Coll Cardiol. 1989;13:1637-1652.

164. Weber K.T. Fibrosis and hypertensive heart disease. // Curr Opin Cardiol 2000; 15:264-272.

165. Weber K.T. Fibrosis, a common pathway to organ failure: angiotensin II and tissue repair. // Semin. Nephrol., 1997, 17 (5), 467-491.

166. Weber K.T., Brilla C.G., Janicki J.S. Myocardial fibrosis: functional significance and regulatory factors // CardiovascRes 1993; 27:341-3480.

167. Weber Karl T. Cardioreparation in Hypertensive Heart Disease // Hypertension. 2001;38:588-591.

168. Weber T., O'Rourke M.F., Ammer M., Kvas E., Punzengruber C., Eber B. Arterial stiffness and arterial wave reflections are associated with systolic and diastolic function in patients with normal ejection fraction. // Am J Hypertens. 2008 Nov;21(ll): 1194-202. doi: 10.1038/ajh.2008.277. Epub 2008 Sep 11.

169. Weber K.T. Cardioreparation in Hypertensive Heart Disease. // Hypertension. 2001;38:588-591.

170. Westermann D, Kasner M, Steendijk P, Spillmann F, Riad A, Weitmann K, Hoffmann W, Poller W, Pauschinger M, Schultheiss HP, Tschope C. Role of left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction. // Circulation 2008;117:2051-2060.

171. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, et al.: Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. // Circulation 2006, 113:664-670.

172. Yamamoto K., Toshiaki M., Yunichi Y., Yasushi S., Nagahiro N., Mayu N., Tomohito O., Masatsugu H., Takeshi M. and Tohru M. ACE inhibitor and angiotensin II type 1 receptor blocker differently regulate ventricular fibrosis in hypertensive diastolic heart failure. // Journal of Hypertension 2005, 23:393^100.

173. Yu CM, Lin H, Yang H, Kong SL, Zhang Q, Lee SW. Progression of systolic abnormalities in patients with "isolated" diastolic heart failure and diastolic dysfunction. // Circulation 2002;! 05:1195 - 1201.

174. Zile M.R., Brutsaert D.L. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Parti: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. //Circulation. 2002;105 (11): 1387-1393.

175. Zile M.R., Nappi J. Diastolic heart failure // Curr Treat Options Cardiovasc Med 2000; 5:439-450.

176. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure—abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. // N Engl J Med 2004;350:1953 - 1959.

177. Афанасьев Ю.И., Юрина H.A., Котовский Е.Ф. Гистология: учебник. Под ред. Афанасьева. - М.: Медицина, 2001. - 743.

178. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в XXI веке: достижения, вопросы и уроки доказательной медицины // Кардиология. - 2008. Том 48, № 2. С. 6-16.

179. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Бадин Ю.В., Поляков Д.С., Даниелян М.О., Артемьева Е.Г., Маленкова В.Ю., Порошина Е.А., Тарловская Е.И., Смирнова Е.А., Якушин С.С., Щербинина Е.В. Истинная распространенность ХСН в европейской части Российской Федерации (исследование ЭПОХА, госпиталиный этап) // Журнал сердечная недостаточность. - 2011. Том 12, № 2. С. 63-68.

180. Галанкин В.Н. Некоторые вопросы регенерации и гипертрофии миокарда: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1974. — 24 с.

181. Голухова Е.З., Алиева A.M. Клиническое значение определения натрийуретических пептидов у больных с хронической сердечной недостаточностью//Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2007;47(1):45-51.

182. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Ахметов P.E. Артериальная ригидность и центральное давление: новые патофизиологические и лечебные концепции. // Артериальная гипертензия. 2010; 2; 126-133.

183. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Анализ пульсовой волны: новая жизнь старого метода. // Сердце 2007;6:3:133—137.

184. Лопатин Ю.М., Илюхин О.В. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции. // Сердце 2007;6:3:128—132.

185. Никитин Н.П., Аляви А.Л. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической ердечной недостаточности. //Кардиология 1998;3: 56-61.

186. Овчинников А.Г., Сербул В.М., Агеев Ф.Т. Эффекты блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на гипертрофию левого желудочка и баланс биохимических маркеров коллагена у пациентов с гипертонической гипертрофией левого желудочка. // Тер. архив. 2009;81(5):64-71.

187. Олейников В.Э., Матросова И.Б., Борисочева Н.В. Клиническое значение исследования ригидности артериальной стенки. Часть 1. // Кардиология. 2009;1:59-64.

188. Орлова Я. А., Агеев Ф. Т. Жесткость артерий как предиктор сердечнососудистых осложнений при ишемической болезни сердца // Терапевтический архив. -2010; Том 82, №1: 68-73.

189. Орлова Я. А., Агеев Ф. Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции // Сердце: журнал для практикующих врачей. -2006; Том 5, №2: 65-69

190. Осмоловская Ю.Ф., Мареев В.Ю., Глечан A.M., Балахонова Т.В. Значение жесткости артерий, характеристик центральной отраженной волны и показателей вазомоторной функции эндотелия микроциркуляторного русла при ХСН различной этиологии и тяжести декомпенсации. // Сердечная недостаточность. 2011; Том 12, №5 (67): 270-276.

© fth

191. Соколов Е.И., Зыкова А.А., Средняков А.В. Морфологическая характеристика миокарда при метаболическом синдроме. Статья опубликована в 2006 г. на сайте: http://disbak.ru.

192. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Александрия JI.T., Агеев Ф.Т. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности. // Consilium medicum.— Т. 1.— № 2.— 2000.