Оценка состояния метаболизма костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Габрусская Татьяна Викторовна

• Габрусская Татьяна Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Габрусская Татьяна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ПОРАЖЕНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие данные

1.2 Воспаление

1.3 Системные глюкокортикостероиды

1.4 Дефицит витамина Э и кальция

1.5 Роль генетических факторов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Общая характеристика выполненных исследований

2.3 Инструментальные методы

2.4 Биохимические маркеры костного метаболизма

2.5 Молекулярно-генетические методы исследования

2.6 Статистические исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка состояния метаболизма костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника»

Актуальность темы исследования

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), являются одной из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии, что связано с быстро растущей распространенностью, тяжелым рецидивирующим течением, необходимостью длительной агрессивной дорогостоящей терапии. ВЗК характеризуются высоким риском инвалидизации, а также значительным снижением качества жизни у большого количества пациентов [147].

Течение БК и ЯК у детей имеет свои особенности: оно носит более тяжелый агрессивный характер с обширным поражением кишечника, быстрым прогрессированием, развитием осложнений, что требует раннего использования иммуносупрессивных и биологических препаратов, а также увеличивает потребность в хирургических методах лечения [196].

Примерно у 10% детей и подростков с ВЗК уже в момент постановки диагноза отмечается как минимум одно внекишечное поражение, ассоциированное с основным заболеванием [103]. Одним из наиболее частых внекишечных проявлений ВЗК является поражение костной ткани в виде снижения минеральной плотности кости (МПК), развития остеопороза с низкоэнергетическими переломами, а также снижения темпов линейного роста с формированием низкорослости, которые встречаются у 10-30% пациентов в возрасте до 18 лет с ВЗК [66].

Установлено, что, если по ряду причин генетически детерминированная пиковая костная масса не была достигнута до наступления 20-25 лет, то риск остеопороза во взрослом возрасте с клиническими последствиями (переломами) значительно возрастает [247]. По мнению ряда исследователей, остеопороз — это педиатрическая проблема с гериатрическими последствиями [110, 113].

Изучить состояние костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника и выявить основные клинические, лабораторные, лучевые, молекулярно-генетические факторы риска нарушений костного метаболизма с целью создания научно-обоснованного алгоритма ранней диагностики поражения кости.

Задачи исследования

1. Выявить распространенность и выраженность поражения костной ткани у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

2. Изучить показатели метаболизма костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

3. Установить влияние особенностей течения болезни Крона и язвенного колита на состояние костного метаболизма, определить основные факторы риска снижения минеральной плотности кости.

4. Исследовать полиморфизм генов, связанных с метаболизмом костной ткани: гена рецептора витамина D и гена а1 цепи коллагена I типа. Установить влияние аллельных вариантов изученных генов на метаболизм костной ткани.

5. Изучить влияние терапии, включая глюкокортикостеориды и блокаторы фактора некроза опухоли -альфа, на состояние костного метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

6. Разработать оптимальный алгоритм диагностики костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника с учетом выявленных факторов риска для проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Научная новизна исследования

Впервые на основе многофакторного анализа выявлены клинические, лабораторные и молекулярно-генетические маркеры риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с ВЗК с определением пороговых значений данных показателей.

Впервые проведена оценка негативного воздействия терапии системными глюкокортикостероидам (ГКС) на минерализацию костной ткани у пациентов с ВЗК: рассчитаны пороговые значения кумулятивных доз системных ГКС, оказывающих влияние на показатели минерального обмена у пациентов с ВЗК.

Впервые установлена взаимосвязь TaqI полиморфизма гена рецептора витамина Э и 8р1 полимофризма гена а1 цепи коллагена I типа с показателями костного метаболизма и линейного роста пациентов с ВЗК.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявленные факторы риска, а также разработанный алгоритм диагностики нарушений костного метаболизма у детей с ВЗК, включающий оценку клинико-лабораторных и лучевых показателей, позволяет уменьшить риски развития и степень выраженности нарушений костного метаболизма у данной группы пациентов, что может улучшить прогноз, исходы, качество жизни и уменьшить степень их инвалидизации.

Результаты диссертации используются в работе гастроэнтерологического отделения ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России, отделения гастроэнтерологии СПбГБУЗ ДГБ№2 святой Марии Магдалины, кафедры гастроэнтерологии ФП и ДПО ФГБОУ ВО СПБГПМУ Минздрава России, кафедры поликлинической педиатрии имени академика А.Ф. Тура ВО СПБГПМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Течение воспалительных заболеваний кишечника у детей сопровождается повышенным риском формирования нарушений метаболизма и минерализации костной ткани.

2. Для выявления нарушений метаболизма и минерализации костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника необходима комплексная оценка результатов клинического, инструментального, лабораторного, молекулярно-генетического обследования.

3. Риск нарушений костного метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника увеличивается на фоне высокой воспалительной активности, наличия внекишечных проявлений и осложненного течения заболевания, терапии глюкокортикостероидами в кумулятивной дозе выше 100 мг/кг, носительства определенных полиморфных генотипов.

Апробация и внедрение материалов

Результаты работы доложены на XII Российской научной конференции «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и питания» (г.Санкт-Петербург, 2015), XV Юбилейной Северо-Западной Научно-Практической Конференции "Дни ревматологии в Санкт-Петербурге - 2015" (г.Санкт-Петербург, 2015), научно-практической конференции "Актуальные проблемы гастроэнтерологии у детей" (г. Красноярск, 2015), Российском Конгрессе по остеопорозу, остеоартрозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (г.Казань, 2016), Всемирном конгрессе по остеопорозу, остеоартриту и костно-мышечным заболеваниям (WCO-IOF-ESCEO World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, Malaga, 2016).

Включение пациентов в исследование осуществлялось при наличии информированного добровольного согласия пациента или законного представителя. Методы исследования и лечения одобрены этическим

комитетом ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, протокол №3/11 от 05 марта 2014г.

Личный вклад автора в проведенное исследование

У 97% пациентов автор был лечащим врачом. Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации; проведено клиническое обследование, изучение данных анамнеза, самостоятельно выполнена обработка полученных результатов. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 1 35 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 9 рисунками. Список цитируемой литературы включает 247 источников, из них 17 публикаций в отечественной литературе и 230 публикаций в иностранной литературе.

ГЛАВА 1 ПОРАЖЕНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие данные

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это иммунопатологические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с возможными внекишечными поражениями и ассоциированными иммунопатологическими состояниями [150]. В настоящее время к ним относят 2 основные нозологические единицы: болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).

БК - хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений [4]. В отличие от БК при ЯК отмечается преимущественное поражение толстой кишки с развитием воспаления, не проникающего за границы подслизистого слоя, наиболее грозными осложнениями которого являются кишечное кровотечение и токсический мегаколон [84]. В последнее время отдельно стали выделять неклассифицируемое ВЗК - состояние, при котором невозможно однозначно провести дифференциальную диагностику между ЯК и БК, несмотря на данные анамнеза, результаты эндоскопического, гистопатологического и адекватного радиологического исследования [4]. Данный термин в педиатрической практике пока используется достаточно редко.

Количество пациентов с ВЗК за последние 50 лет во всем мире увеличилось драматически [84]. Распространенность ЯК в западных странах за последние 50 лет возросла с 8-14/100000 до 120-200/100000 человек [64] и даже 505 /100000 человек населения в США [190], а БК - с15/100000 до 50200/100000 человек [64] и даже 322/100000 в США [191]. Примерно у четверти

больных заболевание манифестирует в детском возрасте [7]. С 90х годов XX века отмечается устойчивый тренд на увеличение заболеваемости БК и ЯК у детей: В Швеции за 10 лет заболеваемость ВЗК у детей возросла в 3 раза, в Финляндии - в 2 раза, в Чехии - в 5 раз [7]. При этом если показатели заболеваемости ЯК остаются относительно стабильными, то показатели заболеваемостью БК увеличиваются в несколько раз [153]. Длительное время считалось, что основную часть педиатрических пациентов с ВЗК составляют дети пубертатного периода. Так, в крупномасштабном исследовании, выполненном в Швеции в 1984-1995 годах, средний возраст постановки диагноза ЯК составил 12,2 года, а БК -13 лет [142]. Однако, в настоящее время во всем мире растет количество пациентов с ранним дебютом ВЗК (до 10 лет) и очень ранним дебютом (до 5 лет) [137]. Например, заболеваемость ВЗК у детей в возрасте до 5 лет за последние 10 лет увеличилась более чем на 50% [31].

В Российской Федерации не существует общих данных относительно заболеваемости и распространенности ВЗК среди детей. В Санкт-Петербурге ведется регистр таких пациентов, согласно которому, начиная с 2013 года диагностируется примерно 40 первичных пациентов- детей с ВЗК ежегодно, при этом заболеваемость среди детей Санкт-Петербурга составляет примерно 5:100000 в год, а распространенность 8:100000 [7].

Течение БК и ЯК у детей имеет свои особенности: оно носит более тяжелый агрессивный характер с обширным поражением кишечника, быстрым прогрессированием, развитием осложнений, что требует раннего использования иммуносупрессивных и биологических препаратов, а также увеличивает риски необходимости применения хирургических методов лечения [40, 96, 196, 197, 229]. Клинические проявления ВЗК у детей в большинстве своем аналогичны таковым у взрослых. При ЯК лидируют симптомы гемоколита: многократный жидкий стул с примесью крови, появлением ночной дефекации, потерей веса, возможной лихорадкой [137]. В случае БК «классическая триада»: боли в животе, диарея, потеря в весе отмечаются только приблизительно у 25%

пациентов [171.]. Лидирующим симптомом при БК являются боли в животе, которые встречаются в 62-95% случаев, на втором месте- диарея (52-78%), которая в 43-92% сопровождается примесью крови и слизи [73]. У большого числа пациентов с БК на первое место выходят неспецифические жалобы: лихорадка, снижение веса, отсутствие аппетита вплоть до анорексии [49]. Кроме того, у 25-50% пациентов отмечается перианальное поражение в виде анальных трещин, перианальных свищей, рецидивирующих парапроктитов [73].

Примерно у 10% детей и подростков с ВЗК уже в момент постановки диагноза можно обнаружить как минимум одно внекишечное поражение, ассоциированное с основным заболеванием [103], к которым относят поражение печени (первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит), поражение глаз (увеит, иридоциклит), кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия), легких (бронхиолит, интерстициальное поражение легких), поражение опорно-двигательной системы (артриты, остеопороз) и др. [67]. Одним из самых распространенных внекишечных проявлений ВЗК является поражение костной системы в виде нарушения минерализации костной ткани с возможным развитием остеопороза и такого специфического только для детей и подростков проявления, как задержка роста и физического развития, которое встречается у 10-30% детей с ВЗК [66].

Период активного роста является уникальным в жизни любого человека, и нарушения, возникающие в это время, далеко не всегда могут быть компенсированы в другие хронологические интервалы. Линейный рост ребенка определяется скоростью роста костной ткани. Кость человека— это динамическая система, в которой одновременно протекают процессы остеосинтеза и остеорезорбции. У ребенка в норме преобладают процессы остеосинтеза, что обеспечивает прибавку и накопление пиковой костной массы к окончанию периода пубертата и началу взрослой жизни [39, 149]. Наиболее важным периодом накопления пиковой костной массы является пубертатный,

когда закладывается до 26-37% всей костной массы [26]. Приблизительно в возрасте 20-25 лет наступает период стабилизации продолжительностью около двух десятилетий, после чего даже в физиологических условиях начинает доминировать потеря костной ткани, а при определенных обстоятельствах (развитии заболеваний) возникают патологические потери, что может приводить к развитию различных форм системного остеопороза (постменопаузальный, сенильный, вторичный) с развитием патологических переломов [29].

Распространенность остеопении и остеопороза по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) у взрослых пациентов с БК и ЯК составляет 22-55% и 32-67% соответственно [42, 62, 74, 140, 141, 181]. По данным обзора, опубликованного Американской Гастроэнтерологической Ассоциацией, общая распространенность остеопороза у взрослых пациентов с ВЗК составляет 15% [24]. Более того, в исследованиях показано повышение риска переломов у пациентов с ВЗК на 40-60% по сравнению с общей популяцией [36, 54].

У взрослых пациентов под остеопорозом понимают системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением ее качества (микроархитектоники), что приводит к хрупкости костей, которая проявляется переломами при незначительной травме или без таковой [10, 244].

Для постановки диагноза остеопороза у женщин в период постменопаузы и у мужчин старше 50 лет достаточно проведения остеоденситометрии методом ДЭРА и выявления снижения минеральной плотности кости (МПК) в виде Т-критерия на 2,5 стандартных отклонения и более [220]. Это связано с тем, что данные остеоденситометрии в этих группах являются стойким предиктором перелома, что было показано в популяционном исследовании [118]. Например, адаптированный по возрасту риск перелома шейки бедра в данных группах возрастает в 2,6 раз при снижении минеральной плотности кости бедра на 1 стандартное отклонение [65].

Диагностика остеопороза у детей принципиально отличается. При выполнении остеоденситометрии в педиатрической практике оценивается не Т-критерий, который представляет собой отклонения от пиковой костной массы, а используется Z-критерий, являющий отклонением от нормальных значений для данного пола, возраста и роста [241, 139]. У детей стойкой ассоциации между показателями остеоденситометрии и риском возникновения переломов не выявлено. Известно, что МПК может влиять на риск переломов [58]. Однако, в то же время Clark и соавторы (2008) показали, что хрупкость костей у детей связана не только с МПК, но и с геометрией кости, а также размером тела [59]. Кроме того, в нескольких исследованиях с участием пациентов с ювенильным артритом и нефротическим синдромом был показан повышенный риск компрессионных переломов, несмотря на нормальные показатели остеоденситометрии (Z-критерий > - 1SD) [157, 198].

В настоящее время для постановки диагноза остеопороза у детей недостаточно только данных остеоденситометрии, этот диагноз должен иметь клиническое подтверждение. Согласно определению Международного Общества Клинической Денситометрии (ISCD) у ребенка можно диагностировать остеопороз, если имеется 1 или более компрессионный перелом позвоночника при отсутствии значимой травмы или очагового заболевания, или, если у него отмечается снижение МПК, измеренной в поясничном отделе позвоночника на 2 и более стандартных отклонения от возрастной и половой нормы, а также присутствует клинически значимый анамнез переломов. Клинически значимым анамнезом переломов считают: 1) два или более переломов длинных костей к 10 годам, 2) 3 или более переломов длинных костей в любом возрасте до 19 лет [38, 92]. Т.е. в основе диагностики лежит сочетание показателей остеоденситометрии и клинических проявлений остеопороза в виде переломов. Термин остеопения у детей был признан нецелесообразным, так как ему не дано точного определения, а также не доказано его прямой ассоциации с риском переломов [247].

В настоящее время убедительных доказательств повышенного риска переломов у детей с ВЗК не получено. В большом эпидемиологическом исследовании, проведенном с участием 1242 детей с ВЗК (733 с БК, 488 с ЯК) не было получено достоверной разницы в частоте каких-либо переломов, по сравнению со здоровой группой контроля, но была показана стойкая тенденция к повышенному риску компресионных переломов позвоночника у детей с ВЗК (ОР 2,7, 95% ДИ: 0,8- 1,8), а также более высокая распространенность переломов у детей с ВЗК младше 12 лет, по сравнению со здоровой популяцией [123].

Необходимо помнить, что именно компрессионный перелом позвоночника является основным клиническим проявлением остеопоротического поражения костей [132]. Если же учитывать субклинические переломы позвоночника, выявленные при помощи рентгенологической морфометрии, то распространенность поражения костной ткани уже в детском возрасте увеличивается. В исследовании с участием шведских детей с ВЗК, за которыми осуществляли наблюдение в течение 5 лет, у 11% субклинические переломы позвоночника были выявлены при первичном обследовании, а у 6% - при последующем наблюдении [130]. Кроме того, снижение минеральной плотности кости в детском возрасте, даже при отсутствии клинических проявлений, не позволяет достичь генетически детерминированных пиковых показателей костной ткани, а значит, увеличивает риск возникновения остеопороза в период взрослой жизни. Так в исследовании, проведенном Mauro M. и соатворами (2007), было показано, что у женщин в пременопаузальный период с БК, манифестировавшей в возрасте до 16 лет, была достоверно снижена МПК [158]. Схожие результаты были получены и в исследовании, проведенном группой израильских авторов, в которое вошел 61 пациент с ВЗК, диагностированным в детском возрасте. Было показано что показатели МПК у них достоверно ниже, чем в обычной популяции [101 ]. В нескольких исследованиях также было отчетливо продемонстрировано отставание темпов

прибавки костной массы в наиболее важный период минерализации - период полового созревания у детей с ВЗК [130, 158, 212, 213]. Важно помнить, что созревание и минерализация костной системы определяют процессы роста, который в свою очередь является одним из важнейших интегральных показателей благополучия ребенка, серьезно влияющим на качество жизни [105]. Abraham с соавторами (2012) провел большой системный обзор, посвященный проблемам роста у детей с ВЗК. В обзор было включено 41 исследование, в которые вошли 3505 пациентов с БК, 2071 пациент с ЯК. Задержка роста чаще встречалась у пациентов с БК (10-56%), по сравнению с пациентами с ЯК (0-10%) и с группой контроля [18].

Этиология поражения костной ткани при ВЗК носит мультифакториальный характер, наиболее значимыми факторами являются системное воспаление, дефицит питательных веществ, длительное использование медикаментозных препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм кости, ограничение физической активности, а также дефицит витамина D и кальция [216, 218].

1.2 Воспаление

В самом термине ВЗК заложена мысль о неконтролируемом воспалении, которое лежит в основе патогенеза БК и ЯК. Это воспаление не ограничивается только поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а носит системный характер, что реализуется в развитии внекишечных проявлений, одним из которых является остеопороз [230]. Основной причиной остеопороза следует считать нарушение соотношения сопряженных процессов остеосинтеза и костной резорбции [39]. В процессе остеосинтеза основную роль играют остеобласты- производные мезенхимальной поливалентной клетки [25], тогда как костную резорбцию осуществляют остеокласты - многоядерные макрофагоподобные гигантские клетки. Они являются производными гемопоэтического ряда и образуются из миелоидных предшественников, из

которых также образуются макрофаги и дендритные клетки [223]. Равновесие между остеокластами и остеобластами координируется различными растворимыми медиаторами. К этим медиаторам относятся рецептор активатора нуклеарного фактора кВ (RANK), его растворимый лиганд из семейства факторов некроза опухоли (RANKL), остеопротегерин (OPG), гормоны, а также целый ряд провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [221].

Остеокластогенез (и, соответственно, остеорезорбция) стимулируется RANKL, при этом происходит его связывание с RANK на клетке-предшественнике остеокласта. Растворимая форма RANKL продуцируется Т-клетками, а также остеобластами [165]. Такие цитокины, как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО- а), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), продукция которых повышена при ВЗК, стимулируют продукцию RANKL, таким образом увеличивая остеокластогенез и процессы остеорезорбции. Показано, что ФНО- а значительно удлиняет время жизни зрелых остеокластов, которые в норме являются достаточно коротко живущими клетками, и защищает их от апоптоза [134]. Интенсификация процессов резорбции в присутствии большого количества провоспалительных цитокинов является основным механизмом уменьшения костной ткани при активном воспалении [222]. В норме стимулирующее воздействие на созревание остеокластов лигандом RANK уравновешивается продукцией остеопротегерина (OPG)- так называемого ложного рецептора лиганда RANK, который связывается с ним, нарушая таким образом, взаимодействие между лигандом и RANK. При этом достигается баланс в процессах остеорезорбции [221].

У здорового человека OPG синтезируются моноцитами-макрофагами и дендритными клетками [165], а у пациентов с ВЗК большая часть экспрессии приходится на эпителиальные клетки и В-лимфоциты [238]. Синтез OPG стимулируется некоторыми цитокинами (ФНО- а, ИЛ-1, интерлейкином-18, фактор некроза опухоли-Р), механическим воздействием на кость, 17в-

эстрадиолом и снижается под воздействием некоторых лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры), паратгормона и фактора роста фибробласта [165, 216]. При ВЗК отмечается нарушение соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что приводит к изменениям в системе RANK/RANKLЮPG. В ряде исследований было показано повышенное содержание OPG, как в моделях на животных (мышах) с индуцированным колитом, так и у людей с ВЗК, что может свидетельствовать о попытке организма компенсировать избыточную продукцию RANKL в условиях активного воспаления, пытаясь поддержать таким образом нормальный уровень костной массы [168]. В пользу данной теории свидетельствует постепенное повышение уровня OPG у пациентов с ВЗК с остеопенией или остеопорозом [222]. Однако в исследовании польских ученых уровень OPG у пациентов с БК был достоверно ниже, чем у пациентов из группы контроля [128]. Кроме того, в некоторых работах показано наличие отрицательной корреляции между концентрацией OPG и показателями МПК шейки бедра [165]. Было также выявлено снижение OPG на фоне купирования воспалительной активности при полном энтеральном питании у детей с ВЗК [168], что кажется парадоксальным. Объяснением этому может служить теория о том, что избыток OPG, описанный в целом ряде исследований, является следствием его продукции не только остеобластами, а и другими клетками. Например, в работе Nahidi L с соавторами (2011) была выявлена повышенная продукция OPG клетками воспаленной слизистой кишки. При этом синтез OPG клетками костной ткани был снижен по сравнению с продукцией sRANKL в зоне формирования кости в условиях воспаления, поэтому отмечалось преобладание процессов остеокластогенеза [168]. Влияние воспаления в развитии остеопороза при ВЗК доказывается нескольким факторами. Прежде всего, в пользу данной теории указывает то, что еще при первичной постановке диагноза до начала терапии стероидами количество пациентов со сниженной МПК значительно превышает показатели общей популяции [87]. Stockbrugger

и соавторы продемонстрировали, что распространенность «молчащих переломов» позвоночника у пациентов с БК, не принимавших стероиды, достоверно выше, чем в популяции и составляет 12,4% [210]. В исследованиях показано наличие отрицательной корреляции между уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО- а) и показателями МПК [175]. Кроме того, показано прямое протективное воздействие на показатели метаболизма костной ткани препаратов биологической терапии, которые точечно блокируют наиболее важный цитокин воспаления - ФНО- а. Доказано, что моноклональные антитела к ФНО- а положительно влияют на маркеры метаболизма костной ткани и способствуют увеличению МПК у пациентов с ВЗК [37, 189, 235]. Данное явление описано в нескольких исследованиях [95, 180]. Одно из основных - исследование REACH. В него вошли 112 пациентов с БК в возрасте 6-17 лет. Они получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг по индукционной схеме, а затем по поддерживающей схеме каждые 8 или 12 недель. Было показано статистически достоверное улучшение показателей костной фракции щелочной фосфатазы, N-конечного пропептида коллагена 1 типа (P1NP), C-телопептида мочи и деоксипиридинолина [219]. Совместное нарастание С-телопептида и деоксипиридинолина, наиболее вероятно, отражают ускорение процессов остеосинтеза и остеорезорбции, что отмечается при ускорении линейного роста и было продемонстрировано в исследовании (через 54 недели увеличился Z-критерий роста; р <0.001) [219]. Результаты проспективных исследований у взрослых также продемонстрировали положительное влияние инфликсимаба на показатели МПК у пациентов с БК [107, 20]. В исследовании, проведенном Pazianas с соавторами (2006), с участием 61 пациента с БК с низкими показателями МПК отмечалась большая прибавка минеральной плотности кости при совместном использовании инфликсимаба и бисфосфонатов, по сравнению с пациентами, получавшими только бисфосфонаты [177].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Габрусская Татьяна Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов, А.А. Клиническая картина, диагностика и лечение язвенного колита у детей: Российский педиатрический консенсус / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, А.С. Потапов и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т.12, №3. - С. 18-30.

2. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: I. Исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова // Остеопороз и остеопатии. - 1999. - №2. - С. 23-25.

3. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: II. Изучение роли гена рецептора витамина D. / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова // Остеопороз и остеопатии. - 1999. - №3. - С. 21-25.

4. Головенко, О.В. Воспалительные заболевания кишечника. Клинические, эндоскопические, морфлогические аспекты диагностики. Принципы современной терапии / О.В. Головенко, С.Г. Хомерики, Е. В. Иванова и др. // - М.: Прима Принт, 2017. - 180 с.

5. Горбунова, В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики / В.Н. Горбунова // - СПб, 1999. - 212 с.

6. Захарова, И.Н. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России (результаты многоцентрового исследования - зима 2013-2014 гг.) / И.Н. Захарова, С.В. Мальцев, Т.Э. Боровик и др. // Педиатрия. -2014. - Том 93, №2. - С. 75-80.

7. Корниенко, Е.А. Воспалительные заболевания кишечника / Е.А. Корниенко // Москва, 2014. - 207 с.

8. Костик, М.М. Клиническое значение полиморфизма рецептора витамина D у детей с ювенильным идиопатическим артритом / М.М. Костик, А.М. Смирнов, Г.С. Демин и др. // Лечение и профилактика. - 2013. - Том 5, №1. - С. 14-19.

9. Котова, С.М. Формирование скелета в норме и при патологии / С.М. Котова и др. // Пособие для врачей. - СПб, 2002. - 49с.

10. Лесняк, О.М. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом / О.М. Лесняк, Л.И. Алексеева и др. - Ярославль: ИПК «Литера», 2012. - 24 с.

11. Москаленко, М.В. Анализ ассоциации аллелей генов COL1A1, VDR и CALCR с развитием остеопороза / М.В. Москаленко, М.В. Асеев, С.М. Котова, В.С. Баранов // Экологическая генетика. - Том II, №1. - 2004. - С. 39-43.

12. Панкратова, Ю.В. Витамин К-зависимые белки: остеокальцин, матриксный Gla-белок и их внекостные эффекты / Ю.В. Панкратова, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова // Ожирение и метаболизм. - №2. - 2013. - С. 11-18.

13. Потапов, А.С. Болезнь Крона у детей и подростков / А.С. Потапов // Клинические рекомендации по диагностике и лечению. - М., 2010. - 13с.

14. Потапов, А.С. Клиническая картина, диагностика и лечение язвенного колита у детей: Россииский педиатрический консенсус / А.С. Потапов и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т.12, №3. - С. 18-30.

15. Торшин, И.Ю. Обеспеченность витамином D детей и подростков 7-14 лет и взаимосвязь дефицита витамина D с нарушениями здоровья детей. Анализ крупномасштабной выборки пациентов посредством интеллектуального анализа данных / И.Ю. Торшин, О.А. Громова, О.А. Лиманова и др. // Педиатрия им. Сперанского. - 2015. - №2. - С. 175-185.

16. Юрьев, В.В. Рост и развитие ребенка / В.В. Юрьев, А.С. Симаходский, Н.Н. Воронович - СПб: ГПМА, 2000. - 197 с.

17. Яблокова, Е.А. Клинические особенности и нарушение минерализации костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Яблокова Е.А. - М., 2006. - 24 с.

18. Abraham, B.P. Natural history of pediatric-onset in ammatory bowel disease: a systematic review / B.P. Abraham, S. Mehta, H.B. El-Serag // J. Clin. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 46. - P. 581-589.

19. Abrams, S.A. Vitamin D receptor Fok1 polymorphisms affect calcium absorption, kinetics, and bone mineralization rates during puberty / S.A.

Abrams, I.J. Griffin, K.M. Hawthorne et al. // J. Bone Miner. Res. - 2005. -Vol. 20. - P. 945-953.

20. Abreu, M. Treatment with infliximab is associated with increased markers of one formation in patients with crohn's disease / M. Abreu, J. Geller, E. Vasiliauska et al. // J. Clin. Gastroenterol. - Vol. 40, №1. - 2006. - P. 34-38.

21. Alkhouri, R.H. Vitamin and mineral status in patients with inflammatory bowel disease / R.H. Alkhouri, H. Hashmi, R.D. Baker et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2013. - Vol. 56. - P. 89-92.

22. Ananthakrishnan, A.N. Higher predicted vitamin d status is associated with reduced risk of Crohn's disease / A.N. Ananthakrishnan, H. Khalili, L.M. Higuchi et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - P. 482-489.

23. Annese, V. European evidence-based consensus: inflammatory bowel disease and malignancies / V. Annese, L. Beaugerie, L. Egan et al. // Advance access publication. - 2015. - Vol. 13. - P. 1-10.

24. Ardizzone, S. Altered bone metabolism in inflammatory bowel disease: there is a difference between Crohn's disease and ulcerative colitis / S. Ardizzone, S. Bollani, P. Bettica et al. // J. Intern. Med. - 2000. - Vol. 247. - P. 63-70.

25. Aubin, J.E. Regulation of osteoblast formation and function / J.E. Aubin // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2001. - Vol. 2. - P. 81-94.

26. Bailey, D.A. Calcium accretion in girls and boys during puberty: a longitudinal analysis / D.A. Bailey, A.D. Martin, H.A. McKay et al. // J. Bone Miner. Res. -2000. - Vol. 15. P. 2245-2250.

27. Baim, S. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry and Executive Summary of the 2007 ISCD Pediatric Position Development Conference / S. Baim, M.B. Leonard, M.L. Bianchi et al. // J. Clin. Densitom. - 2008. - Vol. 11. - P. 6-21.

28. Barbalho, S.M. Associations between inflammatory bowel diseases and vitamin D / S.M. Barbalho, R.A. Goulart, R.G. Gasparini // Crit. Rev. Food. Sci. Nutr. -2017. - Vol. 13. - P. 1-10.

29. Baxter-Jones, A.D. Bone mineral accrual from 8 to 30 years of age: an estimation of peak bone mass / A.D. Baxter-Jones, R.A. Faulkner, M.R. Forwood et al. // Journal of Bone and Mineral Research. - 2011. - Vol. 26, №8. - P. 1729-1739.

30. Bell, N.H. Apal polymorphisms of the vitamin D receptor predict bone density of the lumbar spine and not racial difference in bone density in young men / N.H. Bell, N.A. Morrison, T.V. Nguyen et al. // J. Lab. Clin. Med. - 2001. - Vol. 137, №2. - P.133-140.

31. Benchimol, E.I. Increasing incidence of paediatric inflammatory bowel disease in Ontario, Canada: evidence from health administrative data / E.I. Benchimol, A. Guttmann, A.M. Griffiths et al. // Gut. - 2009. - Vol. 58, №11. - P. 14901497.

32. Berg, J. The Sp1 binding site polymorphism in the collagen 1 alpha 1 geneis not associated with bone mineral density in healthy children, adolescents and young adults / E.H. Lehmann, J.A. Stakkerstad, E. Haug et al. // Eur. J. Endocrinol.-2000.- Vol. 143, №2. - P. 261-5.

33. Bernad, M. Polymorphism in the type I collagen (COLIA1) gene and risk of fractures in postmenopausal women / M. Bernad, M.E. Martinez, M. Escalona et al. // Bone. - 2002. - Vol. 30, №1. - P. 223-228.

34. Bernstein, C.N. Review article: osteoporosis and inflammatory bowel disease / C.N. Bernstein, W.D. Lesli // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 19. - P. 941-952.

35. Bernstein, C.N. The association between corticosteroid use and development of fractures among IBD patients in a population-based database / C.N. Bernstein, J.F. Blanchard, C. Metge, M. Yogendran // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98. - P. 1797-1801.

36. Bernstein, C.N. The incidence of fracture among patients with inflammatory bowel disease. A population-based cohort study / C.N. Bernstein, J.F. Blanchard, W. Leslie et al. // Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol. 133. - P. 795799.

37. Bernstein, C.N. Therapy insight: Osteoporosis in inflammatory bowel disease-advances and retreats / C.N. Bernstein, W. Leslie // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 2, №5. - P. 232-239.

38. Bianchi, M.L. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry on DXA evaluation in children and adolescents / M.L. Bianchi, S. Baim, N.J. Bishop et al. // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol. 25. - P. 37-47.

39. Bianchi, M.L. Osteoporosis in children and adolescents / M.L. Bianchi // Bone.

- 2007. - Vol. 41. - P. 486-495.

40. Billiet, T. Differences between adults and children: genetics and beyond / T. Billiet, S. Vermeire // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 9, №2. - P. 191-196.

41. Bischoff-Ferrari, H.A. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age / H.A. Bischoff-Ferrari, M. Borchers, F. Gudat et al. // J. Bone Miner. Res. - 2004. - Vol. 19, №2. - P. 265-269.

42. Bjarnason, I. Reduced bone density in patients with inflammatory bowel disease / I. Bjarnason, A. Macpherson, C. Mackintosh et al. // Gut. - 1997. - Vol. 40. -P. 228-233.

43. Blades, H.Z. Collagen gene polymorphisms influence fracture risk and bone mass acquisition during childhood and adolescent growth / H.Z. Blades, P. Arundel, W.A. Carlino et al. // Bone. - 2010. - Vol. 47, №5. - P. 989-994.

44. Boot, A.M. Bone mineral density and nutritional status in children with chronic inflammatory bowel diseased / A.M. Boot, J. Bouquet, E. Krenning et al. // Gut.

- 1998. - Vol. 42, №2. - P. 188-194.

45. Boot, A.M. Bone mineral density in children and adolescents with inflammatory bowel disease: a population-based study from Western Swede / A.M. Boot, J. Bouquet, E. Krenning et al. // Inflamm. Bowel. Dis. Sci. - 2008. - Vol. 53. - P. 2746-2753.

46. Boudin, E. Genetic control of bone mass / E. Boudin, I. Fijalkowski, G. Hendrickx et al. // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2016. - Vol. 432. -P. 3-13.

47. Braga, V. Association of CTR and COLIA1 alleles with BMD values in peri-and postmenopausal women / V. Braga, V. Mottes, S. Mirandola // Calcif. Tissue Int. - 2000. - Vol. 67, №5. - P. 361-366.

48. Brennan, A. Dendritic cells from human tissues express receptors for the immunoregulatory vitamin D3 metabolite, dihydroxycholecalciferol / A. Brennan, D.R. Katz, J.D. Nunn et al. // Immunology. - 1987. - Vol. 61. - P. 457-456.

49. Buderus, S. Inflammatory bowel disease in pediatric patients—characteristics of newly diagnosed patients from the CEDATA-GPGE registry / S. Buderus, D. Scholz, R. Behrens, et al. // Dtsch. Arztebl. Int. - 2015. - Vol. 112. - P. 121127.

50. Burnham, J.M. Whole body BMC in pediatric Crohn's disease: independent effects of altered growth, maturation, and body composition / J.M. Burnham, J. Shults, E. Semeao et al. // J. Bone Miner. Res. - 2004. - Vol. 19. - P. 19611968.

51. Canalis, E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy / E. Canalis, G. Mazziotti, A. Giustina, J.P. Bilezikian // Osteoporos. Int. - 2007. - Vol.18, №10. - P. 1319-1328.

52. Cantorna, M.T. D-hormone and the immune system / M.T. Cantorna, B.D. Mahon // J. Rheumatol. Suppl. - 2005. - Vol. 76. - P. 11-20.

53. Cantorna, M.T. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system / M.T. Cantorna, Y. Zhu, M. Froicu // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 80. - P. 1717S-1720S.

54. Card, T. Hip fractures in patients with inflammatory bowel disease and their relationship to corticosteroid use: a population based cohort study / T. Card, J. West, R. Hubbard et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53. -P. 251-255.

55. Catherine, M.P. Metabolic bone disease in patients with malabsorption / M.P. Catherine, G. Guglielmi // Semin. Musculoskelet. Radiol. - 2016. - Vol. 20. - P. 369-375.

56. Christakos, S. Recent advances in our understanding of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) regulation of intestinal calcium absorption / S. Christakos // Arch. Biochem. Biophys. - 2011. Vol. 523 - P. 73-76.

57. Clark, E.M. Association between bone density and fractures in children / E. Clark, A. Ness, N. Bishop et al. // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117, № 2. - P. e291-e297.

58. Clark, E.M. Association between bone mass and fractures in children: a prospective cohort study / E. Clark, A. Ness, N. Bishop et al. // J. Bone Miner. Res. - 2006. - Vol. 21. - P. 1489-1495.

59. Clark, E.M. Bone fragility contributes to the risk of fracture / E.M. Clark, A.R. Ness, J.H. Tobias // J. Bone Miner. Res. - 2008. - Vol. 23. - P. 173-179.

60. Compston, J. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis / J. Compston // Nat. Rev. Rheumatol. - 2010. - Vol. 6, №2. - P. 82-88.

61. Compston, J.E. Emerging consensus on prevention and treatment of glucocrticoid-induced osteoporosis / J.E. Compston // Curr. Rheumatol. Rep. -2007. - Vol. 9, №1. - P. 78-84.

62. Compston, J.E. Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease / J.E. Compston, D. Judd, E.O. Crawley et al. // Gut. - 1987. - Vol. 28. - P. 410-415.

63. Cooper, M. Sensitivity of one to glucocorticoids / M. Cooper // Clinical Science. - 2004. - Vol. 107. - P. 111-123.

64. Cosnes, J. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases / J. Cosnes, C. Gowerrousseau, P. Seksik et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, №6. - P. 1785-1794.

65. Cummings, S.R. Does estimating volumetric bone density of the femoral neck improve the prediction of hip fracture? A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group / S.R. Cummings, R. Marcus, L. Palermo et al. // J. Bone Miner. Res. - 1994. - Vol. 9. - P. 1429-1432.

66. Dabritz, J. Inflammatory bowel disease in childhood and adolescence / J. Dabritz, P. Gerner, A. Enninger et al. // Dtsch. Arztebl. Int. - 2017. - Vol. 114, №19. - P. 331-338.

67. Day, A.S. Crohn's and colitis in children and adolescents / A.S. Day, O. Ledder, S.T. Leach et al. // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 41. - P. 5862-5869.

68. De Barros, K.S.C. Evolution of clinical behavior in Crohn's disease: factors associated with complicated disease and surgery / K.S.C. De Barros, C. Flores, L. Harlacher et al. // Dig. Dis. Sci. - 2017. - Vol. 62, №9. - P. 2481-2488.

69. De Vries, F. Fracture risk with intermittent high-dose oral glucocorticoid therapy / F. De Vries, M. Bracke, H.G. Leufkens et al. // Arthritis. Rheum. -2007. - Vol. 56, №1. P. 208-214.

70. Dempster, D.W. Bone histomorphometry in glucocorticoid-induced osteoporosis / D.W. Dempster // J. Bone Miner Res. - 1989. - Vol. 4. - P. 137-141.

71. Den Uyl, D. Advances in glucocorticoid-induced osteoporosis / D. Den Uyl, I.E. Bultink, W.F. Lems // Curr. Rheumatol. Rep. - 2011. - Vol. 13, №3. - P. 233240.

72. Deng, H.W. Tests of linkage and/or association of genes for vitamin D receptor, osteocalcin, and parathyroid hormone with bone mineral density / H.W. Deng, H. Shen, F.H. Xu et al. // J. Bone. Miner. Res. - 2002. - Vol. 17, №4. - P. 678686.

73. Diefenbach, K.A. Pediatric inflammatory bowel disease / K.A. Diefenbach, C.K. Breuer // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, №20. - P. 3204-3212.

74. Dinca, M. Evolution of osteopenia in inflammatory bowel disease / M. Dinca, W. Fries, G. Luisetto et al. // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94. - P. 12921297.

75. Donath, J. Vitamin D receptor, oestrogen receptor-alpha and calcium-sensing receptor genotypes, bone mineral density and biochemical markers in Paget's disease of bone / J. Donath, G. Speer, G. Poor et al. // Rheumatology. - 2004. -Vol.43, №6.- P.692-5.

76. Dresner-Pollak, R. The BsmI vitamin D receptor gene polymorphism is associated with ulcerative colitis in Jewish Ashkenazi patients / R. Dresner-

Pollak, Z. Ackerman, R. Eliakim et al. // Genet. Test. - 2004. - Vol. 8. - P. 417420.

77. Dubner, S.E. Longitudinal assessment of bone density and structure in an incident cohort of children with Crohn's disease / S.E. Dubner, J. Shults, R.N. Baldassano et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P. 123-130.

78. El-Haj, T. Anorexia in a rat model of colitis: interaction of interleukin-1 and hypothalamic serotonin / T. El-Haj, S. Poole, M.J. Farthing et al. // Brain Res. -2002. - Vol. 927. - P. 1-7.

79. Estrada, K. Genome-wide meta-analysis identies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture / K. Estrada, U. Styrkarsdottir, E. Evangelou et al. // Nature Genetics. - 2012. - Vol. 44. - P. 491-501.

80. Forlino, A. New perspectives on osteogenesis imperfect / A. Forlino, W.A. Cabral, A.M. Barnes et al. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - Vol. 14. - P. 540557.

81. Franchimont, N. Rapid improvement of bone metabolism after infliximab treatment in Crohn's disease / N. Franchimont, V. Putzeys, J. Collette et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 20, №6. - P. 607-614.

82. Garnero, P. Collagen Ialpha1 Sp1 polymorphism. Bone mass and bone turnover in healthy French premenopausal women: the OFELY study / P. Garnero, O. Borel, S.F. Grant // J. Bone Miner. Res. - 1998. - Vol. 13, №5. - P. 813-817.

83. Gasparetto, M. Crohn's disease and growth deficiency in children and adolescents / M. Gasparetto, G. Guariso // World J. Gastroenterol. - 2014. Vol. 20, №37. - P. 13219-33.

84. Gasparetto, M. Highlights in IBD Epidemiology and Its Natural History in the Paediatric Age / M. Gasparetto, G. Guariso // Gastroenterology Research and Practice Volume. - 2013. - 12 p.

85. Gennari, L. Genetics of osteoporosis: role of steroid hormone receptor gene polymorphisms / L. Gennari, L. Becherini, A. Falchetti // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 81, №1. - P. 1-24.

86. Gerdhem, P. Association of the collagen type 1 (COL1A 1) Sp1 binding site polymorphism to femoral neck bone mineral density and wrist fracture in 1044 elderly Swedish women / P. Gerdhem, H. Brändström, F. Stiger et al. // Calcif. Tissue Int. - 2004. - Vol. 74, №3. - P. 264-269.

87. Ghosh, S. Low bone mineral density in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis, at diagnosis / S. Ghosh, S. Cowen, W.J. Hannan et al. // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107. - P. 1031-1039.

88. Gilman, J. Determinants of vitamin D status in adult Crohn's disease patients, with particular emphasis on supplemental vitamin D use / J. Gilman, F. Shanahan, K.D. Cashman // Eur. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 60. - P. 889- 896.

89. Goertz, B. Vitamin D receptor genotypes are not associated with rheumatoid arthritis or biochemical parameters of bone turnover in German RA patients / B. Goertz, W.J. Fassbender, J.C. Williams et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. -Vol. 21. - P. 333-339.

90. Gokhale, R. Bone mineral density assessment in children with inflammatory bowel disease / R. Gokhale, M. Favus, T. Karrison et al. // Gastroenterology. -1998. - Vol. 114, №5. - P. 902-911.

91. Golchin, M.M. Osteoporosis: A Silent Disease with Complex Genetic Contribution / M.M. Golchin, L. Heidari, S.M. Hossein Ghaderian et al. // Journal of Genetics and Genomics. - 2016. - Vol. 43, №2. - P. 49-61.

92. Gordon, C.M. Pediatric Position Development Conference: executive summary and reflections / C.M. Gordon et al. // J. Clin. Densitom. - 2014. - Vol. 17, №2. - P. 219-224.

93. Gough, A. Effect of vitamin D receptor gene alleles on bone loss in early rheumatoid arthritis / A. Gough, P. Sambrook, J. Devlin et al. // J. Rheumatol. -1998. - Vol. 25. - P. 864-868.

94. Grant, S.F. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene / S.F. Grant, D.M. Reid, G. Blake et al. // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 14. - P. 203-205.

95. Griffin, L.M. Improvements in Bone Density and Structure during Anti-TNF-a Therapy in Pediatric Crohn's Disease / L.M. Griffin, M. Thayu, R.N. Baldassano et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100, №7. - P. 2630-2639.

96. Griffiths, A.M. Specificities of inflammatory bowel disease in childhood/ A.M. Griffiths// Best Pract. Res. Gastroenterol.- 2004.-Vol. 18, №3.- P.509-23.

97. Griffiths, A. Improvements of markers of bone metabolism with adalimumab in children with moderetly to severe active crohn disease: results from IMAgINE / A. Griffiths, R. Baldassano, T. Walters // European Gastroenterology Week. -Berlin. - 2013. - Vol. 100, №7. - P. 260-269.

98. Gudbjornsson, B. Prevalence of long term steroid treatment and the frequency of decision making to prevent steroid induced osteoporosis in daily clinical practice / B. Gudbjornsson, U.I. Juliusson, F.V. Gudjonsson // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61, №1. - P. 32-36.

99. Gueguen, R. Segregation analysis and variance components analysis of bone mineral density in healthy families / R. Gueguen, P. Jouanny, F. Guillemin et al. // Journal of Bone and Mineral Research. - 1995. - Vol. 10. - P. 2017-2022.

100. Guzeloglu-Kayisli, O. Relationship between Sp1 polymorphism and oateoporosis in beta-thalassemia major patients / Z. Cetin, I. Kesser, Z. Ozturk et al. // Pediatr. Int.- 2008.- Vol. 50, №4. - P. 474-6.

101. Guz-Mark, A. Pediatric-onset inflammatory bowel disease poses risk for low bone mineral density at early adulthood / A. Guz-Mark, F. Rinawi, O. Egotubov et al. // Digestive and Liver Disease. - Vol. 49, №6. - P. 639-642.

102. Habdous, M. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies / M. Habdous, G. Siest, B. Herbeth et al. // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2004. - Vol. 62, №1. - P. 15-24.

103. Harbord, M. The first European evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease / M. Harbord, V. Annese, S.R. Vavricka et al. // J. Crohns. Colitis. - 2016. - Vol. 10. - P. 239-254.

104. Hessov, I. Osteopenia with normal vitamin D metabolites after small-bowel resection Crohn's disease / I. Hessov, L. Mosekilde, F. Meisen et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 1984. - Vol.19. - P. 691-696.

105. Heuschkel, R. Guidelines for the management of growth failure in childhood inflammatory bowel disease / R. Heuschkel, C. Salvestrini, R.M. Beattie et al. // Inflamm. Bowel. Dis. - 2008. -Vol. 14. - P. 839-849.

106. Heuschkel, R.B. Enteral nutrition and corticosteroids in the treatment of acute Crohn's disease in children / R.B. Heuschkel, C.C. Menache, J.T. Megerian et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2000. - Vol. 31, №1. - P. 8-15.

107. Hill, R.J. Bones in pediatric Crohn's disease: A review of fracture risk in children and adults /R.J.Hillet, D.S. Brookes, P.S. Davies // Inflammatory Bowel Diseases. - 2011. - Vol. 17, №5. - P. 1223-1228.

108. Holick, M.F. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 1911-1930.

109. Holick, M.F. Sunlight "D"ilemma: risk of skin cancer or bone disease and muscle weakness / M.F. Holick // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 4-6.

110. Holick, M.F. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health / M.F. Holick // Dermatoendocrinol. - 2013. - Vol. 5, №1. - P. 51-108.

111. Holick, M.F. Vitamin D deficiency / M.F. Holick // N. Eng. J. Med. - 2007. -Vol. 357. - P. 266-281.

112. Hosoi, T. Osteoporosis in the genome era / T. Hosoi // Nippon. Rinsho. - 2002. -Vol. 60, №1. - P. 161-167.

113. Hossein-nezhad, A. Vitamin D for health: a global perspective / A. Hossein-nezhad, M.F. Holick // Mayo Clin. Proc. - 2013. - Vol. 88, № 7. - P. 720-755.

114. Jahnsen, J. Bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease a population-based prospective two-year follow-up study // J. Jahnsen, J.A. Falch, P. Mowinckel et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39. - P. 145-153.

115. Jahnsen, J. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease / J. Jahnsen, J.A. Falch, P. Mowinckel et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37. - P. 192-199.

116. Jakubowska-Pietkiewicz, E. Vitamin D receptor gene variability as a factor influencing bone mineral density in pediatric patients / E. Jakubowska-Pietkiewicz, W. Mlynarski, I. Klich et al. // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, №5.- P.6243-50

117. Jin, H. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis / H. Jin, R.J. van't Hof, O.M. Albagha et al. // Hum. Mol. Gen. - 2009. - Vol. 18, №5. - P. 2729-2738.

118. Johnell, O. Predictive value of BMD for hip and other fractures / Johnell O, Kanis JA, Oden A et al. // J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol. 20. - P. 11851194.

119. Kamen, D.L. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity / D.L. Kamen, V. Tangpricha // J. Mol. Med. - 2010. - Vol. 88. - P. 441-450.

120. Kanis, J.A. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women-what is the current message for clinical practice? / J.A. Kanis, J.Y. Reginster // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2008. - Vol. 118. - P. 538-540.

121. Kanis, J.A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and cost-utility analysis / J.A. Kanis et al. // Health Technol. Assess. - 2007. - Vol. 11, №7. - P. 1-231.

122. Kaplan, M.M. Alkaline phosphatase/ M.M. Kaplan // Gastroenterology.-1972.-Vol. 62, №3. - P. 452-68.

123. Kappelman, M. The risk of diagnosed fractures in children with inflammatory bowel diseases / M. Kappelman, J. Galanko, C. Porter et al. // Inflamm. Bowel Dis. - 2011. - Vol. 17, №5. - P. 1125-1130.

124. Katsumata, K. Association of gene polymorphisms and bone density in Japanese girls / K. Katsumata, K. Nishizawa, A. Unno et al. // J. Bone Miner. Metab. -2002. - Vol. 20, №3. - P. 164-169.

125. Khosla, S. Incidence of childhood distal forearm fractures over 30 years: population-based study / S. Khosla, K.J. 3rd Melton, M. Dekutoski et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 1479-1485.

126. Kong, J. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier / J. Kong, Z. Zhang, M.W. Musch et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 208-216.

127. Krall, E.A. Heritable and life-style determinants of bone mineral density / E.A. Krall, B. Dawson-Hughes // Journal of Bone and Mineral Research. - 1993. -Vol. 8. - P. 1-9.

128. Krela-Kazmieczak, I. Osteoprotegerin, s-RANKL and selected interleukins in the pfthology of one metabolism in patients with Crohn's disease / I. Krela-Kazmieczak, E. Wysocka, W. Horst-Sikorska // Prz. Gastroenterology. - 2016. -Vol. 11, №1. - P. 30-34.

129. Krela-Kazmierczak I. The importance of vitamin D in the pathology of bone metabolism in iflammatory bowel disease / I. Krela-Kazmieczak, A. Szymczak, W. Horst-Sikorska // Arch. Med. Sci. - 2015. - Vol. 11, №5. - P. 1028-1032.

130. Laakso, S. Compromised Peak Bone Mass in Patients with Inflammatory Bowel Disease-A Prospective Study / S. Laakso, H. Valta, M. Verkasalo et al. // Pediatr. - 2014. - Vol. 164. - P. 1436-1443.

131. Laakso, S. Impaired bone health in inflammatory bowel disease: a case-control study in 80 pediatric patients / S. Laakso, H. Valta, M. Verkasalo et al. // Calcif. Tissue Int. - 2012. - Vol. 91, №2. - P. 121-130.

132. Landin, L.A. Fracture patterns in children. Analysis of 8682 fractures with special reference to incidence, etiology and secular changes in a Swedish urban population 1950-1979 / L.A. Landin // Acta. Orthop. Scand. Suppl. -1983. -Vol. 202. - P. 1-109.

133. Lee, C.K. Lack of relationship between vitamin D receptor polymorphism and bone erosion in rheumatoid arthritis / C.K. Lee, J.S. Hong, Y.S. Cho et al. // J. Korean. Med. Sci. - 2001. - Vol. 16. - P. 188-192.

134. Lee, S.E. Tumor necrosis factor-alpha supports survival of osteoclasts through the activation of Akt and ERK / S.E. Lee, W.J. Chung, H.B. Kwak et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 49343-49349.

135. Leslie, W.D. Vitamin D status and bone density in recently diagnosed inflammatory bowel disease: the Manitoba IBD Cohort Study / W.D. Leslie, N. Miller, L. Rogala et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - P. 14511459.

136. Levin, A.D. Vitamin D deficiency in children with inflammatory bowel disease / A.D. Levin, V. Wadhera, S.T. Leach et al. // Dig. Dis. Sci. - 2011. - Vol. 56. -P. 830-836.

137. Levine, A. ESPGHAN revised porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents / A. Levine, S. Koletzko, D. Turner et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2014. - Vol. 58, №8. - P. 795-806.

138. Levine, A. Evaluation of oral budesonide for treatment of mild and moderate exacerbations of Crohn's disease in children / A. Levine, E. Broide, M. Stein et al. // J. Pediatr. - 2002. - Vol. 140. - P. 75-80.

139. Lewiecki, E.M. Special report on the 2007 Adult and Pediatric Position Development Conferences of the International Society for Clinical Densitometry / E.M. Lewiecki, C.M. Gordon, S. Baim et al. // Osteoporos. Int. - 2008. - Vol. 19. - P. 1369-1378.

140. Ley, D. Growth pattern in paediatric Crohn disease is related to inflammatory status / D. Ley, A. Duhamel, H. Behal et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2016. - Vol. 63, №6. - P. 637-643.

141. Li, J. An overview of osteocalcin progress / J. Li, H. Zhang, C. Yang et al. // Bone Miner. Metab. - 2016. - Vol. 34. - P. 367-379.

142. Lindberg, E. Inflammatory bowel disease in children and adolescents in Sweden 1984- 1995 / E. Lindberg, B. Lindquist, L. Holmquist et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2000. - Vol. 30. - P. 259-264.

143. Lips, P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications / P. Lips // Endocr. Rev. - 2001. - Vol. 22. - P. 477-501.

144. Liu, P.T. Convergence of IL-1beta and VDR activation pathways in human TLR2/1-induced antimicrobial responses / P.T. Liu, M. Schenk, V.P. Walker et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - P. e5810.

145. Liu, P.T. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response / P.T. Liu, S. Stenger, H. Li et al. // Science. - 2006. -Vol. 311. - P. 1770-1773.

146. Long, M.D. Risk of melanoma and non-melanoma skin cancer among patients with in ammatory bowel disease / M.D. Long, C.F. Martin, C.A. Pipkin et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143. - P. 390-399.

147. Lönnfors, S. IBD and health-related quality of life -- discovering the true impact / S. Lönnfors, S. Vermeire, M. Greco et al. // J. Crohns. Colitis. - 2014. - Vol. 8, №10. - P. 1281-1286.

148. Lopes, L.H. Risk factors for low bone mineral density in children and adolescents with inflammatory bowel disease / L.H. Lopes, V.L. Sdepanian, V.L. Szejnfeld et al. // Dig. Dis. Sci. - 2008. - Vol. 53. - P. 2746-2753.

149. Loud, K.J. Adolescent bone health / K.J. Loud, C.M. Gordon // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2006. - Vol. 160. - P. 1026-1032.

150. Ludvigsson, J.F. Prevalence of paediatric inflammatory bowel disease in Sweden: a nationwide population-based register study BMC / J.F. Ludvigsson, K. Büsch, O. Olen et al. // Gastroenterol. - 2017. - Vol. 17. - P. 23.

151. Macgregor, S. Vitamin D receptor gene polymorphisms have negligible effect on human height / S. Macgregor, J.J. Hottenga, P.A. Lind et al. // Twin. Res. Hum. Gen. - 2008. - Vol. 11. - P. 488-494.

152. Mahadev, S. Quality of life in perianal Crohn's disease: what do patients consider important? / S. Mahadev, J.M. Young, W. Selby et al. // Dis. Colon. Rectum. - 2011. - Vol. 54, №5. - P. 579-585.

153. Malmborg, P. Increasing incidence of paediatric inflammatory bowel disease in Northern stockholm county 2002-2007 / P. Malmborg, L. Grahnquist, J. Lindholm // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - Vol. 57, №1.

- P. 29-34.

154. Mann, V. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fractures by affecting bone density a quality / V. Mann, E.E. Hobson, B. Li et al. // J. Clin. Invest. - 2001. -Vol. 107, №7. - P. 899-907.

155. Mann, V. Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture / V. Mann, S.H. Ralston // Bone. -2003. - Vol. 32. - P. 711-717.

156. Marini, J.C. New genes in bone development: what's new in osteogenesis imperfecta / J.C. Marini, A.R. Blissett // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 98. - P. 3095-3103.

157. Markula-Patjas, K.P. Prevalence of vertebral compression fractures and associated factors in children and adolescents with severe juvenile idiopathic arthritis / K.P. Markula-Patjas, H.L. Valta, L.I. Kerttula et al. // J. Rheumatol. -2012. - Vol.39, №2. - P. 365-373.

158. Mauro, M. Juvenile onset of Crohn's disease: a risk factor for reduced lumbar bone mass in premenopausal women / M. Mauro, D. Armstrong // Bone. - 2007.

- Vol. 40. - P. 1290-1293.

159. McCarthy, D. Seasonality of vitamin D status and bone turnover in patients with Crohn's disease / D. McCarthy, P. Duggan, M. O'Brien et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 21. - P. 1073-1083.

160. McGuigan, F. Prediction of osteoporotic fractures by bone densitometry and COLIA1 genotyping: a prospective, population-based study in men and women / F. McGuigan, G. Armbrecht, R. Smith et al. // Osteoporos. Int. - 2001. - Vol. 12, №2. - P. 91-96.

161. McGuigan, F.E. Genetic and environmental determinants of peak bone mass in young men and women / F.E. McGuigan, L. Murray, A. Gallagher et al. // J. Bone Miner. Res. - 2002. - Vol. 17, №7. - P. 1273-1279.

162. Miheller, P. Improvement of bone metabolism after infliximab therapy in Crohn's disease / P. Miheller, G. Muzes, T. Zagoni et al. // Orv. Hetil. - 2005. -Vol. 146, №28. - P. 1477-1480.

163. Mizokami, A. Osteocalcin and its endocrine functions / A. Mizokami, T. Kawakubo-Yasukochi, M. Hirata // Biochemical Pharmacology. - 2017. - Vol. 132. - P. 1-8.

164. Moran, G.W. Crohn's disease affecting the small bowel is associated with reduced appetite and elevated levels of circulating gut peptides / G.W. Moran, F.C. Leslie, J.T. McLaughlin // Clin. Nutr. - 2013. - Vol. 32. - P. 404-411.

165. Moschen, A.R. The RANKL/OPG system is activated in inflammatory bowel disease and relates to the state of one loss / A.R. Moschen, A. Kaser, B. Enrich et al. // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 479-487.

166. Mouli, V. Review article: vitamin D and inflammatory bowel diseases / V. Mouli, A. Ananthakrishnan // Aliment. Pharmacol. er. - 2014. - Vol. 39, №2. -P. 125-136.

167. Naderi, N. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms in Iranian patients with inflammatory bowel disease / N. Naderi, A. Farnood, M. Habibi et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23. - P. 1816-1822.

168. Nahid, L. Osteoprotegerin in Pediatric Crohn's Disease and the Effects of Exclusive Enteral Nutrition / L. Nahid, S. Leach, M. Sidler et al. // Inflamm. Bowel. Dis. - 2011. - Vol. 17. - P. 516-523.

169. Narula, N. Management of inflammatory bowel disease with vitamin D: beyond bone health / N. Narula, J.K. Marshall // J. Crohns. Colitis. - 2012. - Vol. 4. -P. 397-404.

170. Nerich, V. Low exposure to sunlight is a risk factor for Crohn's disease / V. Nerich, P. Jantchou, M.C. Boutron-Ruault et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2011. - Vol. 33. - P. 940-945.

171. Nieuwenhuis, E.E. Early onset IBD: what's the difference? / E.E. Nieuwenhuis, J.C. Escher // Dig. Liver. Dis. - 2008. - Vol. 40, №1. - P. 12-15.

172. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. - 2001.

173. Noble, C.L. Low body mass not vitamin D receptor polymorphisms predict osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease / C.L. Noble, J. McCullough, W. Ho et al. // J. Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 27, №7. - P. 588-596.

174. Nowson, C.A. Vitamin D and health in adults in Australia and New Zealand: a position statement / C.A. Nowson, J.J. McGrath, P.R. Ebeling et al. // Med. J. Aust. - 2012. - Vol. 196. - P. 686-687.

175. Paganelli, M. Inflammation is the main determinant of low bone mineral density in pediatnic inflammatory bowel disease / M. Paganelli, C. Albanese, O. Borelli et al. // Inflamm. Bowel. Dis. - 2007. - Vol. 13. - P. 416-423.

176. Park, J. Analysis of risk factors for low bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease / J. Park, S. Jung, Y. Noh et al. // Korean. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 55, №4. - P. 237-244.

177. Pazianas, M. The effect of anti-TNF-alpha therapy on spinal bone mineral density in patients with Crohn's disease / M. Pazianas, A.D. Rhim, A.M. Weinberg et al. // Ann. NY. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1068. - P. 543-556.

178. Pedersen, N. Risk of extra-intestinal cancer in inflammatory bowel disease: meta-analysis of population-based cohort studies / N. Pedersen, D. Duricova, M. Elkjaer et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105. - P. 1480-1487.

179. Peyrin-Biroulet, L. Increased risk for nonmelanoma skin cancers in patients who receive thiopurines for inflammatory bowel disease / L. Peyrin-Biroulet, K. Khosrotehrani, F. Carrat et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141. - P. 1621-1628.

180. Pichler, J. Growth and bone health in paediatric patients with Crohn's disease receiving subcutaneous tumor necrosis factor antibody / J. Pichler, W. Huber, C. Aufricht // World J. Gastroenterol. - 2015. Vol. 21, №21. - P. 6613-6620.

181. Poley, J.R. Role of fat maldigestion in pathogenesis of steatorrhea in ileal resection. Fat digestion after two sequential test meals with and without cholestyramine / J.R. Poley, A.F. Hofmann // Gastroenterology. - 1976. - Vol. 71. - P. 38-44.

182. Pollak, R.D. Femoral neck osteopenia in patients with inflammatory bowel disease / R.D. Pollak, F. Karmeli, R. Eliakim et al. // Am. J. Gastroenterol. -1998. - Vol. 93. - P. 1483-1490.

183. Pozler, J. . Management of Glucocorticoid-induced osteoporosis / J. Pozler, M. Priemel, C. von Domarus, T.O. Klatte et al. // J. Bone Miner. Res. - 2010. -Vol. 25. - P. 305-312.

184. Rass, P. Vitamin D receptor gene polymorphism in rheumatoid arthritis and associated osteoporosis / P. Rass, A. Pákozdi, P. Lakatos et al. // Rheumatol. Int. - 2006. - Vol. 26. - P. 964-971.

185. Reich, M.R. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: basic science and clinical review / M.R. Reich, R. Fedorak, K. Madsen et al. // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, №17. - P. 4934-4947.

186. Rizzoli, R. Management of Glucocorticoid-induced osteoporosis / R. Rizzoli, J. Adachi, C. Cooper et al. // Calcif. Tissue Int. - 2012. - Vol. 91. - P. 225-243.

187. Ross, A.C. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know / A.C. Ross, J.E. Manson, S.A. Abrams et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 53-58.

188. Ruemmele, F.M. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn's disease / F.M. Ruemmele, G. Veres, K.L. Kolho et al. // J. Crohns. Colitis. - 2014. - Vol. 8, №10. - P. 1179-1207.

189. Ryan, J.G. Current management of corticosteroid-induced osteoporosis: variations in awareness and management / Ryan, J.G., Morgan RK, Lavin PJ et al. // Ir. J. Med. Sci. - 2004. - Vol. 173, № 1. - P. 20-22.

190. Sairenji, T. An update on inflammatory bowel disease / T. Sairenji, K.L. Collins, D.V. Evans // Prim. Care. - 2017. - Vol. 44, №4. - P. 673-692.

191. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual / J. Sambrook, E.P. Fritsch, T. Maniatis // NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 1989. -1120p.

192. Sambrook, P. Prevention of cortocosteroid-induced osteoporosis / P. Sambrook, J. Birmingham, P. Kelly et al. // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 337, №6. - P. 382-387.

193. Sánchez Cano, D. Evaluation of bone mineral density, bone turnover markers, the OPG/RANKL system and sTNF-RI in Crohn's disease / D. Sánchez Cano, R. Ruiz-Villaverde, M. Olvera Porcel et al. // Gastroenterol. Hepatol. - 2011. -Vol. 34, № 1. - P. 3-9.

194. Sanderson, I. Growth problems in children with IBD / I. Sanderson // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol.11, №10. -P. 601-10.

195. Sands, B.E. Biomarkers of Inflammation in Inflammatory Bowel Disease / B.E. Sands // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, №5. - P. 1275-1285.

196. Sauer, C.G. Pediatric inflammatory bowel disease: highlighting pediatric differences in IBD / C.G. Sauer, S. Kugathasan // Med. Clin. North. Am. - 2010. - Vol. 94, №1. - P. 35-52.

197. Sawczenko, A. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland/ A. Sawczenko, B.K. Sandhu //Arch. Dis. Child.- 2003.-Vol.88, №11.-P:995-1000.

198. Sbrocchi, A.M. Vertebral fractures despite normal spine bone mineral density in a boy with nephrotic syndrome / A.M. Sbrocchi, F. Rauch, M. Matziner et al. // Pediatr. Nephrol. - 2011. - Vol. 26. - P. 139-142.

199. Sbrocchi, A.M. Zoledronic acid for the treatment of osteopenia in pediatric Crohn's disease / A.M. Sbrocchi, S. Forget, D. Laforte et al. // Pediatr. Int. -2010. - Vol. 52, №5. - P. 754-761.

200. Schmidt, S. Longitudinal assessment of bone mineral density in children and adolescents with inflammatory bowel disease / S. Schmidt, D. Mellstrom, E. Norjavaara et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2012. - Vol. 55, № 5. - P. 511-518.

201. Schmidt, S. Low bone mineral density in children and adolescents with inflammatory bowel disease: a population-based study from Western Sweden / S. Schmidt, D. Mellström, E. Norjavaara et al. // Inflamm. Bowel. Dis. - 2009. -Vol. 15, №12. - P. 1844-1850.

202. Schoon, E.J. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease / E.J. Schoon et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 3, № 2. - P. 113-121.

203. Semeao, E. Vertebral compression fractures in pediatric patients with Crohn's disease / E. Semeao, V. Stallings, S. Peck et al. // Gut. - 2002. - Vol. 51. - P. 654-658.

204. Seoane, S. Localization of a negative vitamin D response sequence in the human growth hormone gene / S. Seoane, M. Alonso, C. Segura et al. // Biochem. Biophys. Re. Commun. - 2002. - Vol. 292, №1. - P. 250-255.

205. Silvennoinen, J. Increased degradation of type I collagen in patients with inflammatory bowel disease / J. Silvennoinen, L. Risteli, T. Karttunen et al. // Gut. - 1996. - Vol. 38. - P. 223-228.

206. Silvennoinen, J. Relationships between vitamin D, parathyroid hormone and bone mineral density in inflammatory bowel disease / J. Silvennoinen // J. Intern. Med. - 1996. - Vol. 239, № 2. - P. 131-137.

207. Simmons, J.D. Vitamin D receptor gene polymorphism: association with Crohn's disease susceptibility / J.D. Simmons, C. Mullighan, K.I. Welsh et al. // Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 211-214.

208. Spector, T.D. Influence of vitamin D receptor genotype on bone mineral density in postmenopausal women: a twin study in Britain / T.D. Spector, R.W. Keen, N.K. Arden et al. // B.M.J. - 1995. - Vol. 310. - P. 1357-1360.

209. Stewart, T.L. Association of COL1A1 Sp1 alleles with defective bone nodule formation In Vitro and abnormal bone mineralization in vivo / T.L. Stewart, P. Roschger, B.M. Misof et al. // Calcif. Tissue Int. - 2005. -Vol. 77, №2. - P. 113-118.

210. Stockbrugger, R.W. Discordance between the degree of osteopenia and the prevalence of spontaneous vertebrak fractures in Crohn's disease / R.W. Stockbrugger, E.J. Schoon, S. Bollani et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002.

- Vol. 156. - P. 1-10.

211. Suibhne, T.N. Vitamin D deficiency in Crohn's disease: prevalence, risk factors and supplement use in an outpatient setting / T.N. Suibhne, G. Cox, M. Healy et al. // J. Crohns. Colitis. - 2012. - Vol. 6. - P. 182-188.

212. Sylvester, F.A. A two-year longitudinal study of persistent lean tissue deficits in children with Crohn's disease / F.A. Sylvester, S. Leopold, M. Lincoln et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 7. - P. 452-455.

213. Sylvester, F.A. Natural history of bone metabolism and bone mineral density in children with inflammatory bowel disease / F.A. Sylvester, N. Wyzga, J.S. Hyams et al. // Inflamm. Bowel Dis. - 2007. - Vol. 13. - P. 42-50.

214. Szabó, D. Seasonal variabilit of vitamin D and bone metabolism in infliximab-treated paediatric Crohn's disease / D. Szabó , E. Hosszú, A. Arató et al. // Dig. Liver Dis. - 2015. - Vol. 47, №8. - P. 652-657.

215. Szumera, M. Bone mineral density in inflammatory bowel diseases in children / M. Szumera, P. Landowski, B. Kaminska et al. // Med. Wieku. Rozwoj. - 2006.

- Vol. 10, № 2. - P. 445-451.

216. Targownik, L.E. Inflammatory bowel disease and risk of osteoporosis and fracture / L.E. Targownik, C.N. Bernstein, W.D. Leslie // Maturitas. - 2013. -Vol. 76. - P. 314-319.

217. Targownik, L.E. Prescription drug use in IBD: a population based study / L.E. Targownik, H. Singh, Z. Nugent et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 5S1. - P. S778-S779.

218. Targownik, L.E. Risk factors and management of osteoporosis in inflammatory bowel disease / L.E. Targownik, C.N. Bernstein, W.D. Leslie // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 30. - P. 168-174.

219. Thayu, M. Improvement in biomarkers of bone formation during infliximab therapy in pediatric Crohn's disease: results of the REACH study / M. Thayu,

M.B. Leonard, J.S. Hyams et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 6, №12. - P. 1378-1384.

220. The International Society for clinical Densitometry. Official positions. Adults and Pediatric, 2013

221. Theill, L.E. RANK-L and RANK: T cells, bone loss, and mammalian evolution / L.E. Theill, W.J. Boyle, J.M. Penninger // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 795-782.

222. Tilg, H. Gut, inflammation and osteoporosis: basic and clinical concepts / H. Tilg, A. Moschen, A. Kaser et al. // Gut. - 2008. - Vol. 57. - P. 684-694.

223. Todhunter, C.E. Influence of IL-6, COL1A1 and VDR gene polymorphisms on bonemineral density in Crohn's disease // C.E. Todhunter, A. Sutherland-Craggs, S.A. Bartram et al. // Gut. - 2005. - Vol. 54, № 11. - P. 1579-1584.

224. Truelove, S.C. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial / S.C. Truelove , L.J. Witts // Br. Med. J. - 1955. - Vol. 2, № 4947. - P. 10411048.

225. Turner, D. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines / D. Turner, A. Levine, J.C. Escher et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2012. - Vol. 55, № 3. - P. 340361.

226. Ulitsky, A. Vitamin D deficiency in patients with inflammatory bowel disease: association with disease activity and quality of life / A. Ulitsky, A.N. Ananthakrishnan, A. Naik et al. // JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr. - 2011. -Vol. 35, № 3. - P. 308-316.

227. Vaisman, N. Malabsorption is a major contributor to underweight in Crohn's disease patients in remission / N. Vaisman, I. Dotan, A. Halack et al. // Nutrition. - 2006. - Vol. 22. - P. 855-859.

228. Van der Sluis, I.M. Vitamin D receptor gene polymorphism predicts height and bone size, rather than bone density in children and young adults / I.M. Van der Sluis, S.M. de Muinck Keizer-Schrama, E.P. Krenning et al. // Calcif. Tissue Int. - 2003. - Vol. 73. - P. 332-338.

229. Van Limberger, J. Definition of phenotypic characteristics of childhood-onset inflammatory bowel disease / J. Van Limberger et al.// Gastroenterology.-2008.-Vol.135, №4.- P. 1114-22.

230. Van Sommeren, S. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel disease: from shared genetics to shared biological pathways / S. van Sommeren, M. Janse, J. Karjalainen et al. // Inflamm. Bowel. Dis. -2014. - Vol. 20. - P. 987-994.

231. Van Staa, T.P. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis / T.P. Van Staa, H.G. Leufkens, C. Cooper // Osteoporos. Int. -2002. - Vol. 13, №10. - P. 777-787.

232. Van Staa, T.P. The pathogenesis, epidemiology and management of glucocorticoid-induced osteoporosis / T.P. Van Staa // Calcif. Tissue Int. -2006. - Vol. 79. - P. 129-137.

233. Van Staa, T.P. Use of oral corticosteroids and risk of fractures / T.P. Van Staa, H.G. Leufkens, L. Abenhaim et al. // J. Bone Miner. Res. - 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 993-1000.

234. Veerappan, S. A 1-year prospective study of the effect of infliximab on bone metabolism in inflammatory bowel disease patients / S. Veerappan, M. Healy, B. Walsh // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 28, № 11. - P. 13351344.

235. Veerappan, S. Adalimumab therapy has a beneficial effect on bone metabolism in patients with Crohn's Disease / S. Veerappan, M. Healy, B. Walsh et al. // Dig. Dis. Sci. - 2015. - Vol. 60, № 7. - P. 2119-2129.

236. Vernia, P. Dietary calcium intake in patients with inflammatory bowel disease / P. Vernia, P.Loizos, Di Guiseppantonio et al. // Journal of Crohn's and Colitis. -2014. - Vol. 8. - P. 312-317.

237. Vestergaard, P. Fracture risk associated with differnte types of oral cortocosteroids and effect of termination of cortocosteroids on the risk of fractures / P. Vestergaard, L. Rejnmark, L. Mosekilde // Calcif. Tissue Int. -2008. - Vol. 82, № 4. - P. 249-257.

238. Vidal, K. Osteoprotegerin production by human intestinal epithelial cells a potential regulator of mucosal immune responses / K. Vidal, P. Serrant, B. Schlosser et al. // Am. J. Physiology Gastroinest. Liver Physiology. - 2004. -Vol. 287. - P. 836-844.

239. Viguet-Carrin, S. The role of collagen in bone strength / S. Viguet-Carrin, P. Garnero, PD. Delmas // Osteoporosis International. - 2006. - Vol. 17. - P. 319336.

240. Visvanathan, S. Effects of infliximab on markers of inflammation and bone turnover and associations with bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis / S. Visvanathan, van der Heijde, A. Deodhar et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 2. - P. 175-182.

241. Von Scheven, E. Pediatric bone density and fracture / E. Von Scheven // Curr. Osteoporos. Rep. - 2007. - Vol. 5. - P. 128-134.

242. Walker, H.K. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations / H.K. Walker, W.D. Hall, J.W. Hurst // Boston: Butterworths; 3rd edition. - 1990. - 780 p.

243. Walters, T. Linear growth improves during infliximab therapy in children with chronically active severe Crohn's disease / T. Walters, A. Gilman, A. Griffiths // Inflamm Bowel Dis. - 2007. - Vol. 13, № 4. - P. 424-430.

244. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group / World Health Organ. Tech. Rep. Ser. - 1994. - Vol. 843. - P. 1-129.

245. Xue, L.N. Associations between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to ulcerative colitis and crohn's disease: a meta-analysis inflamm bowel / L.N. Xue, K.Q. Xu, W. Zhang et al. // Inflamm. Bowel Dis. - 2013. -Vol. 19, №1. - P. 54-60.

246. Yang, L. Therapeutic effect of vitamin D supplementation in a pilot study of Crohn's patients / L. Yang, V. Weaver, J.P. Smith et al. // Clin. Transl. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 4. - P. 78-82

247. Zhang, C. Overview of pediatric bone problems and related osteoporosis / C. Zhang , Z. Liu, G.L. Klein // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2012. -Vol. 12, №3. - P. 174-182.