Клинико-патогенетические принципы и фармако-экономическое обоснование лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом в сочетании с коморбидной патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Пешехонов, Дмитрий Владимирович

• Пешехонов, Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Пешехонов, Дмитрий Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВТОРИЧНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Сопряженность патофизиологических механизмов прогрессирования остеопороза и ревматоидного артрита

1.2. Значение коморбидных заболеваний в развитии и прогрессировании остеопороза

1.3. Клиническая эффективность антиостеопоротических препаратов и место бисфосфонатов в фармакологической коррекции остеопороза

1.4. Фармакоэкономические методики, определяющие рациональный выбор препаратов при проведении терапии остеопороза

1.5. Заключение 79 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 81 2.1 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 82 2.2. Методы обследования больных

2.2.1. Количественная оценка субъективных и объективных параметров клинической симптоматики

2.2.2. Координационные тесты, определяющие тенденцию

к падениям

2.2.3. Клинические и биохимические методы лабораторной диагностики, изучение маркеров костного метаболизма

2.2.4. Денситометрическое исследование костной ткани

2.2.5. Оценка риска переломов с помощью РЯАХ 97 2.2.6 Рентгенографическое и рентгеноморфометрическое

исследование костной ткани

2.2.7. Характеристика критериев качества жизни и индекса

тяжести остеопороза

2.2.8. Анализ коморбидных заболеваний в группах наблюдения

2.2.9. Методы фармакоэкономического анализа

2.2.10. Методы статистической обработки полученного

материала

ГЛАВА 3. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ЛАБОРАТОРНЫХ И ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ В ГРУППАХ НАБЛЮДЕНИЯ

3.1 Результаты мониторирования клинической симптоматики, биохимических данных, маркеров костного ремоделирования и инструментальных параметров у пациентов 1-й (контрольной) группы

3.1.1. Особенности клинических показателей в 1 -й группе

3.1.2. Динамика лабораторных показателей, параметров минерального обмена и маркеров костного ремоделирования

3.1.3. Результаты денситометрического и

рентгеноморфометрического исследования в 1-й группе

3.2. Динамика биохимических показателей, маркеров костного ремоделирования и инструментальных данных у пациентов 2-й группы

3.2.1. Динамика клинической симптоматики

3.2.2. Результаты лабораторного обследования и анализа минерального обмена и костного ремоделирования во 2-й

группе

3.2.3. Динамика показателей денситометрического и рентгеноморфометрического исследования

3.3. Эффективность терапии у пациентов 3-й группы по результатам биохимических показателей, маркеров костного

ремоделирования и инструментальных данных

3.3.1. Клиническое течение остеопороза у наблюдаемых

пациентов

3.3.2. Динимика лабораторных тестов в 3-й группе

3.3.3. Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование у больных 3-й группы

3.4. Эффективность терапии у пациентов 4-й группы по результатам биохимических показателей, маркеров костного ремоделирования и инструментальных данных

3.4.1. Особенности клинического течения вторичного 150 остепороза в 4-й группе наблюдения

3.4.2. Лабораторные данные в 4-й группе

3.4.3. Динамика показателей денситометрического и рентгеноморфометрического исследования в 4-й группе

3.5. Оценка эффективности и переносимости терапии, включающей ибандронат и альф акал ьцидол на фоне базисной терапии ревматоидного артрита в 5-й группе

3.5.1. Клиническая симптоматика у больных 5-й группы

3.5.2. Мониторирование лабораторных показателей в 5-й группе

3.5.3. Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование в 5-й группе

3.6. Оценка результатов терапии у пациентов 6-й группы, включавшей золендроновую кислоту

3.6.1. Клиническое течение остепороза в 6-й группе наблюдения

3.6.2. Динамика лабораторных данных в 6-й группе наблюдения

3.6.3. Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование в 6-й группе

3.7. Результаты анализа клинических, лабораторных, денситометрических и рентгеноморфометрических методов исследования у больных 7-й группы при комбинированном

назначении золедроновой кислоты и альфакальцидола

3.7.1. Клиническая симптоматика остеопороза у пациентов

7-й группы '

3.7.2. Результаты лабораторного обследования и анализа минерального обмена и костного ремоделирования

3.7.3. Результаты денситометрического и

рентгеноморфометрического исследования

3.8. Анализ влияния коморбодных заболеваний на выраженность вторичного остеопороза больных ревматоидным артритом

ГЛАВА 4. МНОГОПРОФИЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ВТОРИЧНЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ НА ФОНЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕРАПИИ

4.1. Оценка качества жизни у пациентов 1-й (контрольной)

группы

4.2. Динамика параметров качества жизни у пациентов, принимавших алендронат во 2-й группе

4.3. Мониторирование качества жизни у пациентов 3-й группы

при комплексной терапии алендронатом и альфакальцидолом

4.4. Влияние ибандроната на показатели качества жизни у пациенток 4-й группы

4.5. Анализ аспектов качества жизни у больных 5-й группы, принимавших ибандронат и альфакальцидол

4.6. Коррекция нарушений физического и психологического здоровья при назначении золедроновой кислоты у пациентов 6-й группы

4.7. Эффективность воздействия на качество жизни комбинированной терапии золедроновой кислотой и альфакальцидолом у пациентов 7-й группы 225 ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФАРМАКО-

ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ

ВАРИАНТОВ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА

5.1. Экономическая монетарная оценка затрачиваемых на

лечение ресурсов

5.2. Фармакоэкономический анализ минимизации затрат

5.3. Фармакоэкономический анализ результатов терапии бисфосфонатами и альфакальцидолом методом эффективности затрат

5.4. Анализ приращения эффективности затрат

5.5. Анализ «затраты / утилитарность» 243 ВЫВОДЫ 248 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 251 ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОП - остеопороз

РА - ревматоидный артрит

ОК - остеокласты

ИМТ - индекс массы тела

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ГКС - глюкокортикоиды

ПТГ - паратгормон

ОБ - остеобласты

RANKL - (receptor activator of NF-Kappa |3 ligand - лиганд рецептора-активатора ядерного фактора хР); OPG - ложный рецептор RANKL RANK -Рецептор-активатор ядерного фактора ИЛ - интерлейкин

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

М-КСФ - макрофагальный колониестимулирующий фактор КСФ - колиниестимулирующие факторы ИФ - интерферон

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НПВС- нестероидные противовоспалительные средства

АС - анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева)

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

СКВ - системная красная волчанка

ПМ - полимиозит

ДМ - дерматомиозит

OA - остеоартроз

ССЗ - сердечнососудистые заболевания АГ - артериальная гипертензия ГБ - гипертоническая болезнь ИБС - ишемическая болезнь сердца БА - бронхиальная астма

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ИГК - ингаляционные кортикостероиды

СД - сахарный диабет

БФ - бисфосфонаты

FDA - food and drug administration

DC - монетарные затраты при применении различных методов лечения

СМА - cost minimization analyses - метод оценки минимизации затрат СЕА - cost effectiveness analyses - метод оценки эффективности затрат ОДП - относительная динамика показателей ИЭЛ - индекс эффективности лечения

CUA - cost utility analyses - соотношение «затраты/утилитарность»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические принципы и фармако-экономическое обоснование лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом в сочетании с коморбидной патологией»

ВВЕДЕНИЕ

К наиболее актуальным проблемам современной внутренней медицины относятся заболевания суставов, в частности ревматоидный артрит, приводящий к прогрессирующей деструкции суставов и костной ткани [20, 45, 47, 67, 117, 204]. Большинство исследователей считают, что нарушение баланса костного ремоделирования можно рассматривать в этом аспекте как показатель тяжести ревматического заболевания и активности воспаления [6, 19, 123, 132, 147, 340]. Воспалительные изменения в суставах находятся в тесной патогенетической связи с прогрессирующей резорбцией кости, что обусловлено значительными нарушениями в системе клеточного и гуморального иммунитета [46, 90, 149, 158, 189, 255, 333]. Кроме того, активно протекающий РА формирует такие факторы риска развития и прогрессирования остеопороза, как снижение физической активности, иммобилизация, сниженный индекс массы тела (ИМТ) [269, 298, 347, 350]. Остеопороз при РА рассматривается не только как самостоятельное заболевание, характеризующееся снижением прочности кости и предрасполагающее к повышению риска переломов вследствие снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), но и как результат нарушения микроархитектоники, накопления повреждений, нарушения минерализации и скорости ремоделирования [8, 13, 45, 49, 149, 215]. Одним из ведущих факторов риска развития остеопороза является терапия глюкокортикоидами (ГКС) [52, 235, 276, 285, 297, 321]. Также нельзя не отметить, что у больных РА повышена склонность к падениям, что обусловлено функциональными нарушениями суставов, мышечной слабостью, возникающей вследствие воспаления [44, 216, 246, 252, 263, 273].

Актуальность проблемы вторичного остеопороза при РА заключается в том, что во всем мире, согласно данным эпидемиологических исследований, увеличивается частота переломов, обусловленных остеопорозом. При этом относительный риск переломов у больных РА наиболее высок [66, 78, 117, 125]. Максимальный пик риска переломов ассоциируется с пожилым возрастом больных, ранним дебютом РА, выраженностью признаков инвалидизации и низким индексом массы тела [81, 118, 132, 189, 205]. Доказано, что у российских женщин с РА в возрасте от 20 до 69 лет определяется достоверное снижение МПКТ в зонах L1-L4, проксимального отдела бедра, дистального отдела предплечья [26, 37, 154, 164]. Следует отметить, что у больных ревматоидным артритом остеопороз в поясничном отделе позвоночника был выявлен у 28,8%, а шейки бедра - 36,2% [135, 140, 154]. Следовательно, распространенность остеопороза у больных ревматоидным артритом высока, но клинически это заболевание может протекать бессимптомно и первыми признаками болезни может стать симптоматика переломов различной локализации [69, 91, 120, 158]. Остеопоротические переломы представляют собой огромную социальную и экономическую проблему, являясь причиной низкого качества жизни больных, инвалидизации и преждевременной смерти, а частота переломов периферических костей достоверно выше по сравнению с популяционной выборкой: 43% и 34,7% соответственно. Переломы тел позвонков развиваются, как минимум у 15% женщин с ревматоидным артритом в постменопаузе и 43% больных РА, заболевших в пожилом возрасте [22, 83, 91, 140, 164].

В основе патофизиологических процессов остеопороза, в том числе вторичного при ревматоидном артрите, лежит нарушение баланса между остеогенезом и резорбцией в цикле костного ремоделирования [54, 102, 152, 176]. Изменения в зоне роста регулируются кальцитонином, паратиреоидным и половыми гормонами, генетическими факторами,

медиаторами воспаления и другими биологическими агентами [19, 60, 78, 94, 104, 183].

Прогрессирование остеопороза при РА обусловлено большим количеством причин, не связанных с основным заболеванием, таких как: женский пол, возраст старше 65 лет [20, 37, 68, 140, 214], низкая МПКТ [26, 78, 81, 152, 154, 219], ИМТ меньше 20мг/м2 или вес менее 57 кг [149, 157, 183, 203, 224], предшествующие переломы, склонность к падениям, семейный анамнез остеопороза [13, 44, 92, 135, 158], курение, недостаточное потребление кальция и дефицит витамина Д [43, 57, 62, 127, 156, 220, 267]. Факторы риска остеопороза, связанные с РА, пока еще недостаточно изучены, но в тоже время они отражают активность, длительность ревматоидного артрита, наличие системных проявлений, степень функциональной недостаточности суставов и коморбидные состояния [6, 117, 132, 140, 263].

Высокий коморбидный фон представляет особую актуальность у людей старше 65 лет [7, 28, 32, 39, 59, 109, 200]. По прогнозам экспертов, затраты на лечение остеопороза и связанных с ним переломов у людей с коморбидной патологией будут прогредиентно увеличиваться [128, 143, 148, 222]. В научной литературе детально не освящается вопрос влияния коморбидных и фоновых заболеваний на темпы прогрессирования остеопороза, а также не изучен ряд реакций лекарственного взаимодействия при проведении комплексной терапии полиморбидных состояний.

Значительное место в прогрессировании остеопороза у больных РА играет противоревматическая терапия, которая предусматривает назначение базисных [9, 40, 51, 70, 89, 96, 119, 133, 161, 191, 192, 337], глюкокортикоидных [11, 52, 85, 100, 111, 225] и нестероидных противовоспалительных препаратов [1, 72, 79, 86, 147, 218, 312]. Действие этих медикаментов можно расценивать как корригирующее в отношении

воспалительных и патологических иммунных процессов, но имеется и ряд негативных особенностей при их назначении [10, 34, 45, 47, 61, 75, 80, 97, 110, 113, 123, 146, 194]. Стероидный остеопороз, способный уменьшить степень абсорбции кальция в кишечнике и его реабсорбцию в почках, требует дальнейшего изучения.

Среди программ лечения остеопороза ведущая роль принадлежит препаратам патогенетического действия, среди которых имеются медикаменты, замедляющие костную резорбцию, стимулирующие костеобразование и лекарственные средства многопланового действия [61, 69, 94, 106, 124, 167, 197, 217]. Наиболее широкое применение из группы артирезорбтивных препаратов имеют бисфосфонаты - класс лекарственных средств, созданных на основе неорганических пирофосфатов и синтетических производных фосфоновых кислот, что определяет их физико-химическое связывание с гидроксиапатитом [2, 21, 25, 63, 107, 131, 210, 226]. Основным фармакологическим эффектом бисфосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования [4, 18, 115, 137, 150]. Особый интерес представляет сравнительная оценка различных бисфосфонатов, так как они существенно различаются по структуре, интенсивности воздействия на костное ремоделирование, а также по степени ингибиции остеокластической активности и остеолиза [23, 158, 171, 303, 329, 347]. В научной литературе не обнаружено детального изучения и сравнительной оценки действия этих препаратов на клиническое течение и прогрессирование остеопороза у больных РА. Не разработаны индивидуальные схемы назначения различных бисфосфонатов: алендроната, ибандроната и золедроновой кислоты в связи с имеющимися факторами риска и присутствующей коморбидной патологией. Также не представлен анализ реакций лекарственного взаимодействия кортикостероидов, в том числе в малых и

среднетерапевтических дозах, нестероидных и базисных противовоспалительных препаратов с различными бисфосфонатами. В большинстве исследований не определены переносимость и нежелательные побочные эффекты в аналитической связи с течением коморбидных заболеваний.

Актуальным является проведение фармако-экономических исследований, поскольку терапия остеопороза должна осуществляться в течение ряда лет, неизменно основываясь на комплаентности не менее 80%. В большинстве случаев необходимо бывает проводить комбинированную терапию, включающую, помимо базисной антиостеопоротической, соли кальция и альфакальцидол. Следует подчеркнуть, что обязательным является проведение фармакологической коррекции основного заболевания - ревматоидного артрита в соответствии с выраженностью активности воспаления, серопозитивностыо, рентгенографической стадией и функциональной недостаточностью. Таким образом, значение современных фармако-экономических методик заключается в том, что они позволяют провести выбор наиболее рациональных, эффективных и безопасных методов лечения [27, 38, 41, 51, 55, 93, 95, 144, 179, 209, 231, 239].

Учитывая вышеизложенное, представляется обоснованным изучение клинической эффективности бисфосфонатов различных поколений при вторичном остеопорозе, и разработка эффективного фармако-экономического метода индивидуального выбора препаратов данной группы с учетом наличия коморбидных заболеваний.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Повышение эффективности патогенетической терапии вторичного остеопороза при ревматоидном артрите в сочетании с коморбидной

патологией за счет комбинированного применения антиостеопоротических препаратов (бисфосфонатов и альфакальцидола) с проведением фармако-экономической оценки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести скрининговое исследование для оценки распространенности остеопенического синдрома у больных ревматоидным артритом и определить контингент для антиостеопоротического лечения.

2. Оценить влияние коморбидных заболеваний на течение вторичного остеопороза при ревматоидном артрите.

3. Разработать клинико-патогенетические принципы терапии вторичного остеопороза.

4. Изучить эффективность и безопасность различных бисфосфонатов при лечении вторичного остеопороза в сочетании с факторами риска и коморбидной патологией.

5. Установить эффективность терапии антиостеопоротическими препаратами у больных ревматоидным артритом с учетом индивидуальных особенностей его течения: активности, рентгенографической стадии, степени функциональной недостаточности.

6. Оценить фармако-экономическую целесообразность назначения различных бисфосфонатов в комплексной терапии вторичного остеопороза у больных ревматоидным артритом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА 1. Установлена распространенность остеопенического синдрома у больных ревматоидным артритом по данным скринингового

денситометрического исследования с определением нуждающихся в антиостеопоротическом лечении.

2. Выявлена распространенность коморбидных заболеваний у больных ревматоидным артритом, влияющих на частоту развития вторичного остеопороза.

3. Изучен характер индивидуальной реакции больных ревматоидным артритом на комбинированную терапию вторичного остеопороза, включавшую бисфосфонаты, с оценкой клинической эффективности, нежелательных побочных эффектов и разработкой путей их коррекции.

4. Предложены способы лечения бисфосфонатами вторичного остеопороза у больных ревматоидным артритом с учетом факторов риска и наличием коморбидных заболеваний, сопряженных с остеопорозом.

5. Комплексно оценена фармако-экономическая целесообразность назначения различных бисфосфонатов в комбинированной терапии вторичного остеопороза при ревматоидном артрите в сочетании с коморбидной патологией.

ДОСТОВЕРНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Определяется репрезентативностью выборок пациентов, применением современных математических методов частотного и графического анализа, соответствием достоверности полученных результатов исследования при использовании различных статистических методик.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИСССЛЕДОВАНИЯ 1. Разработаны рекомендации по индивидуальному выбору, режиму дозирования, контролю клинической эффективности и переносимости различных бисфосфонатов в комбинированной терапии вторичного остеопороза у больных ревматоидным артритом.

2. Доказана необходимость комплексного обследования больных ревматоидным артритом для выявления клинических и лабораторно-инструментальных признаков вторичного остеоартроза.

3. Определены диагностические мероприятия по выявлению остеопороза у больных ревматоидным артритом: исследование показателей минерального обмена с определением уровня общего и ионизированного кальция в сыворотке крови, маркеров костного метаболизма -остеокальцина, дезоксипиридинолина и ß-CrossLaps, а также проведение денситометрии с выявлением минеральной плотности костной ткани.

4. Выявлено значение диагностики коморбидных заболеваний и осложнений ревматоидного артрита для их эффективной фармакологической коррекции.

5. Доказана необходимость проведения терапии остеопороза при ревматоидном артрите на основе клинико-патогенетических принципов.

6. Проведено фармако-экономическое обоснование целесообразности назначения различных бисфосфонатов с позиций прямых и непрямых экономических расходов и методик фармако-экономического анализа.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в работу кафедр клинической фармакологии и транспортной медицины ИПМО ВГМА им. H.H. Бурденко и ревматологических отделений МУЗ ГКБ №20 и НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД».

АППРОБАПИЯ РАБОТЫ

состоялась 16 августа 2013 года на совместном заседании кафедр клинической фармакологии ВГМА, биохимии, поликлинической терапии и общей врачебной практики, пропедевтики внутренних болезней, госпитальной и поликлинической педиатрии, кафедры транспортной

медицины с оториноларингологией и травматологией ИДПО, госпитальной хирургии, госпитальной терапии и эндокринологии, фтизиатрии, терапии ИДПО.

Основные положения и выводы диссертации были доложены и обсуждены на XVII, XVIII и XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011, 2012), 4 Российском конгрессе по остеопорозу, (Санкт-Петербург, 2010), Научно-практической конференции (Москва, 2010), 2 Всероссийском конгрессе ревматологов России (Москва 2011), Форуме по остеопорозу, (Санкт-Петербург, 2012), 7 Всероссийской конференции ревматологов России (Владимир, 2012).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 43 работ, из них 16 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получено 5 патентов на изобретение, авторское свидетельство на программу для ЭВМ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики наблюдаемых пациентов, собственных результатов и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 92 таблицами и 45 рисунками. Указатель литературы содержит 350 работ, из них 212 отечественных и 138 зарубежных авторов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для оценки распространенности остеопенического синдрома у больных ревматоидным артритом необходимо проведение скрининговых исследований с денситометрией для определения десятилетнего риска

развития переломов по БИАХ с выявлением нуждающихся в проведении антиостеопоротической терапии.

2. При составлении индивидуальных схем комбинированной фармакотерапии вторичного остеопороза у больных ревматоидным артритом необходимо проводить клиническое обследование для выявления коморбидных заболеваний, для учета их влияния на дисбаланс костного ремоделирования.

3. Ведущим клинико-патогенетическим принципом лечения вторичного остеопороза является комплексное назначение базисной терапии ревматоидного артрита, т.е. болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов в комбинации с антиостеопоротической терапией.

4. Индивидуальный выбор бисфосфонатов в комплексной терапии вторичного остеопороза у больных ревматоидным артритом должен основываться у каждого конкретного пациента на данных маркеров костного метаболизма, динамике минеральной плотности, результатах регтгеномофометрии, прогнозе 10-летнего риска переломов по РКАХ.

5. Эффективность комплексной фармакотерапии вторичного остеопороза при ревматоидном артрите должна оцениваться путем мониторирования ведущих клинических и лабораторных параметров и многопрофильной оценки качества жизни.

6. Целесообразно проведение расчетов с вычислением интегральных фармакоэкономических коэффициентов методами «затраты/ эффективность», «затраты/утилитарность» для выбора клинически обоснованных способов эффективной антиостеопоротической терапии, которые имеют преимущества перед монетарными методиками.

ГЛАВА 1

ВТОРИЧНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. СОПРЯЖЕННОСТЬ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ОСТЕОПОРОЗА И РЕВМАТОИДНОГО

АРТРИТА

Остеопороз - системное метаболическое заболевание скелета, для которого характерны снижение костной массы и нарушение микроархитектоники костной ткани, что в свою очередь приводит к хрупкости костей и склонности к переломам [20, 45, 78, 135, 152, 158]. Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите имеет ряд характерных особенностей, наиболее значимыми из которых являются тяжёлые нарушения в системе иммунитета, приводящие к прогрессированию хронического воспаления [6, 37, 47, 67, 90, 117, 335]. Дисбаланс провоспалительных и антивоспалительных цитокинов подтверждает тесную связь между механизмами воспаления, характерными для ревматоидного артрита, и развивающимся вторичным остеопорозом [19, 46, 60, 96, 162,215].

При изучении патофизиологических механизмов развития вторичного остеопороза (ОП) выявляется целый ряд этиологических факторов, которые определяют его смешанный генез и мультифакторную природу [17, 26, 51, 94, 126, 183]. Так, у людей пожилого возраста развивается не только дефицит эстрогенов или андрогенов [22, 33, 78, 108, 214, 237], но имеется предрасположенность к развитию воспалительных реакций за счет иммунодефицита [37, 68, 90, 120, 189, 274, 292]. Особое место в развитии

вторичного остеопороза при ревматоидном артрите (РА) занимает продукция провоспалительных цитокинов, непосредственно формирующих узуры и костные кисты в области запястий, шиловидных отростков и проксимальных межфаланговых суставов кистей и стоп [17, 40, 72, 193, 195, 223]. В ряде исследований показано, что интерлейкины (ИЛ), в частности, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, как и фактор некроза опухолей (ФНО) участвуют не только в регуляции локальных и системных воспалительных реакций, но также в развитии и прогрессировании остеопороза за счет присущей им способности активизировать функции остеокластов (ОК) [48, 69, 102, 149, 176]. Помимо указанных факторов в остеокластогенезе играют роль и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), макрофагальный (М-КСФ). В то же время интерлейкины ИЛ- 4, ИЛ - 10, ИЛ - 13 и ИЛ - 18 и интерферон (ИФ) - у - ингибируют развитие остеокластов [117, 140, 158].

Открытие новых членов семейств лигандов: RANKL, RANK и остеопротегерина (OPG), как компонентов баланса костного ремоделирования, играющих ключевую роль в дифференцировке и активности остеокластов, выявляет необходимость изучения взаимосвязи с другими медиаторами формирования костной ткани [69, 102, 197]. Лиганд рецептора-активатора ядерного фактора (RANKL) экспрессируется не только на остеобластах, но и на стромальных клетках и двояким образом действует на остеокласты: с одной стороны, стимулирует их дифференцировку и активность, а с другой стороны ингибирует апоптоз [12, 149, 165, 245]. Рецептор-активатор ядерного фактора (RANK) является функциональным рецептором RANKL, экспрессирован на поверхности преостеокластов, он также присутствует на остеобластах и их предшественниках. Остеопротегерин (OPG) - еще один, своего рода ложный растворимый рецептор RANKL, поступающий из клеток во внеклеточную среду, конкурентно тормозит связывание RANKL с RANK.

Основное его действие - блокирование образования остеокластов с эффектом повышения массы кости [149, 158, 165, 197]. Таким образом, влияние большинства медиаторов воспаления на остеокластогенез опосредовано через систему RANKL/RANK/OPG. При этом медиаторы системы иммунитета играют ведущую роль не только в регуляции реакций хронического воспаления, но и в ремоделировании костной ткани.

Рис. 1. Костное ремоделирование посредством цитокиновой системы RANK, RANKL, OPG

При РА тканевая деструкция изначально проявляется в тех участках, где Т-лимфоциты тесно контактируют с моноцитами и синовиальными клетками, в этих зонах повышается секреция цитокинов [45, 48, 78, 117, 126]. И хотя эти белковые клеточные регуляторы, как правило, представляются медиаторами физиологических процессов, в научной литературе определяется их ведущая роль в формировании патологических иммунных и воспалительных реакций [40, 46, 90, 102]. В то же время следует отметить, что цитокиновая сеть является системой с аутокринным и паракринным способами клеточной саморегуляции [22, 140, 158, 211]. Поскольку цитокины присутствуют в биологических жидкостях и участвуют в формировании иммунного ответа, изменение их концентрации

Osteoblastic Stromal Cell

Active Osteoclast

свидетельствует об активности и прогрессировании патологических процессов при ревматоидном артрите: воспалении и фиброзе [19, 69, 73, 96].

К цитокинам относятся, как указывалось выше, колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, интерлейкины (ИЛ) и интерфероны (ИФ). Следует отметить, что КСФ обладают активностью факторов роста гемопоэза и принимают участие в созревании лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ и ИЛ-3 потенцируют рост костномозговых клеток, усиливают способность моноцитов и макрофагов презентировать антиген, причём их активность усиливается в присутствии ИЛ-1 и ИЛ-6, что определяет важную роль в развитии острого воспаления при ревматоидном артрите [69, 96, 135, 140, 152]. В процессе иммунного ответа Т-лимфоциты синтезируют интерлейкины (ИЛ) -2, 4, 5, 7, 9 и 10, которые регулируют интенсивность этого ответа, ИЛ-4 и ИЛ-10 влияют на функциональную активность моноцитов и макрофагов. Имеются данные об увеличении синтеза ИЛ-2 при аутоиммунных процессах. Интерлейкин-4 влияет на. функциональную активность тучных и В-клеток, а также является фактором роста Т-лимфоцитов. Интерлейкины - 5, 7, 9 и 11 функционируют как факторы роста и дифференцировки, причем ИЛ-11, наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцируют синтез острофазовых белков в печени и усиливают антиген-специфический ответ В-лимфоцитов [117, 149, 174, 204, 242].

Интерлейкин-10 подавляет антиген-специфическую Т-клеточную пролиферацию, экспрессию антигенов на мембранах моноцитов, проявляя определённые противовоспалительные эффекты и предохраняет клетки от апоптоза. Его недостаточный синтез способствует хронизации синовита при РА. К группе провоспалительных цитокинов, которым придают особенно важное значение в патогенезе воспалительных ревматических

заболеваний, принадлежат ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 [94, 102, 120, 190,216].

Таким образом, цитокиновую сеть можно рассматривать как систему, основу функционирования которой составляют продукция специфических антагонистов цитокиновых рецепторов и антител к цитокинам, участвующих в формировании иммунного ответа и развитии воспаления.

Рис. 2. Патогенетические аспекты аутоиммунного воспаления при ревматоидном артрите

При этом деструкция суставного хряща и подлежащей субхондральной кости обусловлена воздействием цитокинов, индуцирующих синтез простагландинов и деструктивных ферментов.

Синовиальные Т-клетки обладают хелперной активностью в отношении синтеза антител В-лимфоцитами, но преобладающим является развитие клеточных иммунных реакций [46, 68, 78, 117, 120].

Синовиальна мембра!

Иммунные комплексы

Капсула

Следовательно, в основе развития РА лежит нарушение равновесия между провоспалительными (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ) и антивоспалительными (ИЛ-10, ИЛ-4) цитокинами с преобладанием синтеза первых над вторыми [102, 140, 149]. Описанные механизмы приводят к способности вызывать деструкцию не только хряща, но разрушать связки и субхондральную костную ткань [20, 40, 69, 94, 108, 126, 143, 255]. В патогенезе вторичного остеопороза, развивающегося на фоне воспаления, с позиций доказательной медицины, ведущее значение имеет нарушение синтеза иммунных медиаторов. При этом РА рассматривается как наиболее адекватная модель для изучения связей между механизмами развития хронического воспалительного процесса и потерей костной массы в различных участках скелета [17, 40, 55, 168, 193, 230, 263, 291].

Рис. 3. Деструкция костной ткани с узурацией суставных поверхностей

В процессе ремоделирования костной ткани участвуют, как было показано выше, два типа клеток — остеокласты (ОК) и остеобласты (ОБ), тесно связанные между собой комплексом регулирующих систем [153, 158, 176, 183, 197]. Многие линии стромальных клеток проявляют сходные свойства с ОБ, которые способны синтезировать цитокины, такие, как ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-11, КСФ. В развитии ОК принимают участие интерлейкины-1, 3, 6 и 11, ФНО, ГМ-КСФ, играющие ведущую роль в регуляции локальных и системных воспалительных реакций [19, 149, 170, 250].

Следовательно, развитие вторичного остеопороза при ревматоидном артрите является сложным многоступенчатым процессом, приводящим к увеличению частоты переломов, а интерлейкины ИЛ-1 и ИЛ-6, как и ФНО-а играют негативную роль в патогенезе РА, повышая активность воспалительного процесса, одновременно снижая остеогенный потенциал и ускоряя костную резорбцию [26, 67, 154, 246, 273, 277]. При этом, существует тесная взаимосвязь воспалительных процессов и степени прогрессирования костной резорбции. Действие медиаторов воспаления многопланово, но очевидно влияние провоспалительных цитокинов на интенсивность формирования остеокластов из клеток-предшественников и их функциональную активность. Противовоспалительные цитокины, действуя с противоположной направленностью, способны ингибировать костную резорбцию, стимулируя преостеобласты и повышая синтетическую способность кости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пешехонов, Дмитрий Владимирович, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Акарачкова Е.С. Основные принципы терапии НПВП: Эффективность, безопасность, индивидуальный подход / Е.С. Акарачкова, И.А. Зайцева // Consilium medicum. - 2012. - Т.14, №2. - С. 116-120.

2. Алексеева Л.И. Алендронат в лечении остеопороза /Л.И. Алексеева // Consilium medicum. - 2012. - Т.14, №2. - С. 71-75.

3. Алексеева Л.И. Роль субхондральной кости при остеоартрозе /Л.И Алексеева, Е.Н. Зайцева // Научно-практическая ревматология. - 2009. -№4.-С. 41-49.

4. Аметов А.С. Бисфосфонаты - «золотой стандарт» в лечении остеопороза / А.С. Аметов, Е.В. Доскина // Русский медицинский журнал. - 2011. -№27. - С.1700-1706.

5. Амирджанова В.Н. Шкалы боли и HAQ в оценке пациента с ревматоидным артритом / В.Н. Амирджанова // Научно-практическая ревматология - 2006 - №2 - С. 60-65.

6. Андрианова И.А. Оценка функционального статуса и определение инвалидности при ревматоидном артрите / И.А. Андрианова, О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2007. -№2.-С. 51-56.

7. Аникин С.Г. Остеопороз и кардиоваскулярные заболевания /С.Г. Аникин, Л.И. Беневоленская, Н.В. Демин // Научно-практическая ревматология. -2009.-№4.-С. 32-41.

8. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010// International Ostoporosis foundation, 2011 (http://osteoporosis.belmapo.by/downloadss/201 l/blobal_problem_osteoporos.p df)

9. Балабанова P.M. Значение метотрексата для лечения ревматоидного артрита в эру биологических препаратов / P.M. Балабанова // Consilium

medicum. - 2010. - Т. 12, №2. - С. 3-7.

Ю.Балабанова P.M. Общие принципы современного лечения ревматоидного артрита/ P.M. Балабанова // Материалы школы-семинара по ревматоидному артриту. -Нахабино, 2010. - С. 11-14.

П.Барскова В.Г. Коментарии к рекомендациям Европейской антиревматической лиги по применению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических болезнях / В.Г. Барскова, Т.М. Решетняк, С.К. Соловьев // Современная ревматология. - 2008. - №2. - С. 9-13.

12.Белая Ж.Е. Новые направления в терапии остеопороза - применение моноклональных человеческих антител a RANKL (деносумаб) / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии.- 2011. - №2. - С. 1-4.

13.Белая Ж.Е. Падения - важная социальная проблема пожилых людей. Основные механизмы развития и пути предупреждения / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская. - Москва, 2011. - 6с.

14. Белосельский H.H. Рентгенологичекая диагностика остеопенического синдрома / Н.И.Белосельский, А.В.Смирнов.- Москва : ИМА-ПРЕСС, 2010.-120с.

15. Белоусов Ю.Б. Дженерики или бренды: pro et contra / Ю.Б. Белоусов, C.K. Зырянов // Качественная клиническая практика. - 2003.-№2. -С. 95-100.

16. Белоусов Ю.Б. Состояние и перспективы применения дженериков в Российской федерации / Ю.Б. Белоусов // Вестник научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2003. - №1. - С. 52-57.

17.Беляева И.Б. Факторы риска развития эрозивного процесса при раннем ревматоидном артрите / И.Б. Беляева // Актуальные проблемы ревматологии. Материалы 9 Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - Санкт-Петербург, 2009 - С. 22-24.

18. Беневоленская Л.И. Бисфосфонаты в терапии и профилактике остеопороза/ Л.И. Беневоленская // Российская ревматология-1998—№2-С.2-9.

19. Беневоленская JI.И. Проблема остеопороза в ревматологии / Л.И. Беневоленская // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №2. -С.38-44.

20. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине/ Л.И.Беневоленская // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, №2. - С. 96-100.

21. Берестовая Н.А. Эффективность фосамакса в терапии постменопаузального остеопороза / Н.А. Берестовая, Н.В. Стрижова, А.В. Скороглядов // Акушерство и гинекология. -2006. -№3. - С.30-33.

22. Бирюкова Е.В. Остеопороз: точка зрения эндокринолога /Е.В. Бирюкова // Фарматека. -2012. -специальный выпуск (остеопороз). - С. 32-40.

23. Бисфосфонаты. Свойства, строение и применение в медицине / Т.А. Матковская [и др.] -Москва: Химия, 2001. - 224с.

24. Боль (практическое руководство для врачей) / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. - Москва : Издательство РАМН, 2011. - С. 336-379.

25. Булгакова С.В. Опыт применения препарата золедроновой кислоты (акласты) / С.В. Булгакова // Остеопороз и остепатии. - 2010. - №1. - С. 116.

26. Варавко Ю.О. Состояние минеральной плотности костной ткани, факторы риска и качество жизни у женщин с остеопоротическими поражениями позвоночника: автореф.дис....канд.мед.наук/ Ю.О. Варавко. - Иркутск, 2012.-22с.

27. Васькова Л.Б. Методы и методики фармакоэкономических исследований (учебное пособие)/ Л.Б. Васькова, Н.З. Мусина. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-С. 3-32.

28. Верткин А.Л. Тендерные особенности остеопороза у пациентов с соматической патологией / А.Л. Верткин , А.В. Наумов, Л.Ю. Моргунов // Врач. - 2007. - №5. - С. 6-9.

29. Верткин А.Л. Дегенеративно-дистрофические заболевания костно-суставной системы в современной клинике. Решены ли проблемы? / А.Л.

Верткин , А.В. Наумов, М.М. Шамуилова // Клиническая геронтология. -2008.-Т. 14, №2.-С. 53-59.

30. Верткин A.JI. Как правильно выбрать обезболивающий препарат в современной клинической практике: учебное пособие - Москва: изд. ГОУ Московский государственный медико-стоматологический университет, 2007. - 28с.

31. Верткин А.Л. Международный опыт и Российский менталитет в профилактике и лечении остеопороза / А.Л. Верткин , А.В. Наумов, М.М. Шамуилова // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, №2. - С. 5559.

32. Верткин А.Л. Остеопороз при кардиоваскулярной патологии / А.Л. Верткин, А.В. Наумов, Л.Ю. Моргунов // Врач. - 2007. - №7. - С. 5-8.

33. Верткин А.Л. Остеопороз у пациентов с соматической патологией в зависимости от пола / А.Л. Верткин , Л.Ю. Моргунов, А.В. Наумов // Остеопороз и остеопатия-2007. -№1. - С. 25-28.

34. Видаль специалист. Справочник «Ревматология». -Москва : ЮБМ Медико Рус, 2012, -496с.

35. Воробьева О.В. Алгоритм диагностики и лечения боли в спине / О.В. Воробьева // Consilium medicum. - 2012. -Т. 14, №2. - С. 89-91.

36. Гавва Т.Н. Связь кардиоваскулярных факторов риска и минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом / Т.Н.Гавва, Т.В. Попкова, Е.Н. Александрова // Научно-практическая ревматология. — 2008. - приложение №2. -С. 40-41.

37. Герус А.Ю. Тендерные аспекты остеопороза / А.Ю. Герус, Р.Н. Брызгалин, Е.М. Шимотюк // Остеопороз и остеопатии. - 2010.-№1. - С. 31-32.

38. Голубев, С.А. Основы практической фармакоэкономики / С.А. Голубев/ под ред. Д. Мэлоун. - Минск, 2004. - 236с.

39. Горулева Е.И. Распространенность и течение остеопороза у пациентов с

сердечнососудистыми заболеваниями / Е.И. Горулева, Е.В. Максименко, А.В. Наумов // Терапевт. - 2008. - №1. -С. 28-32.

40. Горячев Д.В. Скорость эрозирования при ревматоидном артрите и базисная противовоспалительная терапия / Д.В. Горячев, О.А. Кричесвская, А.П. Жорняк // Научно-практическая ревматология. - 2008. -приложение №2. - С. 44-45.

41. Гришин А.В. Фармакоэкономические исследования как основа повышения эффективности здравоохранения / А.В. Гришин, Н.В. Юргель, С.В. Скальский. - Омск: издание Омского отделения Российской Фармацевтической Лиги, 2004. - С. 6-60.

42. Губарь Е.Е. Сравнение эффективности и переносимости тройной базисной терапии (метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом у больных ревматоидным артритом / Е.Е. Губарь, А.Г. Бочкова, Н.В. Бунчук // Научно-практическая ревматология. -2011. -№2. -С.25-30.

43. Дамбахер М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову / М.А. Дамбахер, Е. Шахт.: пер. с англ. -Москва :S.Y.S. Publishing, 1996. - 140 с.

44. Дамулин И.В. Падения: основные причины и тактика ведения больных / И.В. Дамулин // Consilium medicum. - 2012. -№1. - С. 68-70.

45. Дедов И.И. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения/И.И. Дедов, Е.И. Марова, Л.Я. Рожинская. - Москва :МЗРФ, 1999.-63с.

46. Демидова Н.В. Клиническая и иммуногенетическая характеристика раннего ревматоидного артрита: автореф.дис....канд. мед.наук/ Н.В. Демидова. - Москва ,2010. -26с.

47. Диагностика и лечение в ревматологии. Проблемный подход / Кевин Пайл, Ли Кеннеди: пер с англ./ под ред. Н.А. Шостак. - Москва: ГЭОТАР Медиа, 2011.-368с.

48. Долгов В.В., Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена костной ткани. Основные компоненты костной ткани/ В.В. Долгов, И.П. Ермакова // Остеопороз и остеопатии.- 2000.-№4.-С.29-40.

49. Доскина Е.В. Остеопороз - сложности лечения болезни и пути их преодоления /Е.В. Доскина // Русский медицинский журнал. -2011. - №27. -С. 1685-1689.

50. Доскина Е.В. Трудности в лечении пациентов с остеопорозом - случай из реальной клинической практики / Е.В. Доскина // Эффективная фармакотерапия. Спецвыпуск «Остеопороз». -2012. -С. 32-38.

51.Дыдыкина И.С. Анализ назначения и выполнения рекомендаций по профилактике и лечению остеопороза у больных ревматоидным артритом / И.С. Дыдыкина, A.C. Старкова, В.К. Орбиева // Остеопороз и остепатии. -2010. -№1. - С.94-95.

52. Дыдыкина И.С. Глюкокортикоидная терапия и переломы у больных ревматоидным артритом / И.С. Дыдыкина, Л.И. Беневоленская, Т.Н. Гавва // Материалы 2 Российского конгресса по остеопорозу. -Ярославль, 2005. - С. 157.

53. Егоров И.В. Вертеброгенная боль: место нестероидных противовоспалительных средств в патогенетической терапии / И.В. Егоров, В.В. Цурко // Фарматека. - 2009. - №4 (178). - С. 49-56.

54. Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена минеральных веществ / И.П. Ермакова // Остеопороз и остеопатии. - 2002. - №2. - С. 41-48.

55. Ершова О.Б. Комментарии к практическому использования Российских клинических рекомендаций по остеопорозу / О.Б. Ершова // Остеопороз и остеопатия. -2010. - №2. -С. 39-48..

56. Ершова О.Б. Место ибандроновой кислоты в лечении постменопаузального остеопороза /О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, A.B. Назарова // Фарматека. - 2009. - №4 (178). - С. 40-46.

57. Есина E.IO. Проблемы, возникающие при использовании препаратов

кальция и витамина Д в клинической практике / Е.Ю. Есина, Т.М. Черных, Е.В. Ахматова // Научно-практическая ревматология. - 2008. -приложение №2. - С. 53-54

58. Зайцева Е.М. Взаимосвязь минеральной плотности с остеоартрозом коленных суставов / Е.М. Зайцева, A.B. Смирнов, Л.И. Алексеева // Остеопороз и остеопатия. - 2011. -№ 1. - С. 19-21.

59. Зайцева Е.М. Минеральная плотность субхондральной кости и прогрессировние остеоартроза коленных суставов / Е.М. Зайцева, Л.И. Алексеева, А.В Смирнов // Остеопороз и остепатии. - 2010. — №1. — С. 95.

60. Зорин H.A. Остеопороз: анализ кокрановских систематических обзоров / H.A. Зорин // Качество жизни. - 2003. - №3. - С. 93-100.

61.3откин Е.Г. Индивидуализированный подход к медикаментозной профилактике и лечению остеопороза / Е.Г. Зоткин, ИИ. Зубкова, О.Г. Хурцилава // Фарматека. - 2012. - №6 (239). - С. 34-40.

62. Зоткин Е.Г. Нужны ли еще доказательства эффективности кальция и витамина Д в профилактике остеопоротических переломов? / Е.Г. Зоткин, Ю.А. Сафонова // Фарматека. - 2010. - №8 (202). - С. 1-5.

63. Зоткин Е.Г. Приверженность пациентов с остеопорозом терапии бисфосфонатами /Е.Г. Зоткин, О.Г. Хурцилава, Ю.А. Сафонова // Эффективная фармакотерапия. Спецвыпуск «Остеопороз». -2012. - С. 2632.

64. Зоткин Е.Г. Проблема использования дженериков при остеопорозе / Е.Г. Зоткин, Ю.А. Сафонова, И.И. Зубкова // Эффективная фармакотерапия. Спецвыпуск «Остеопороз». - 2012. - С. 42-48.

65. Зоткин Е.Г. Проблема коморбоидности остеопороза и остеоартроза/ Е.Г. Зоткин, А.Л. Григорьева // Фарматека. - 2007. - №6 (141). - С. 59-63.

66. Зубкова И.И. Медико-социальные последствия остеопоротических переломов лучевой кости в типичном месте / И.И. Зубкова, Е.Г. Зоткин// Актуальные проблемы ревматологии. Материалы 9 Северо-Западной

научно-практической конференции по ревматологии. - Санкт- Петербург, 2009.-С. 37-39.

67. Избранные лекции по клинической ревматологии: учеб. пособ. для слушат. институт, и факульт. последиплом. образ./ под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. - Москва : Медицина, 2001. - С. 7- 61.

68. Казимирко В.К. Возрастные (инволюционные ) изменения костной ткани. Остеопороз / В.К. Казимирко, В.Н. Коваленко, В.И. Мальцев // Первичный (возрастзависимый, инволюционный) остеоартроз / под ред. В.К. Казимирко, В. К. Коваленко, В.И. Мальцев. - К , 2006. - С. 6977.

69. Казимирко В.К. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика и лечение / В.К.Казимирко, В.Н. Коваленко, В.И. Мальцев. - 2 изд. - К : Морион, 2006.-159 с.

70. Канадские рекомендации по применению метотрексата при ревматоидном артрите //The journal of rheumatology. - 2010. -T.37, №7-

71.Каратеев A.E. Лечение бисфосфонатами и патология пищевода / А.Е. Каратеев //Современная ревматология. -2010. -№3. - С. 1-6.

72. Каратеев А.Е. Симптоматическая терапия при ревматических заболеваниях / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов. - Москва: ФГБУ НИИР РАМН, 2012.-54с.

73. Каратеев Д.Е. Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите / Д.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2009.-№5. - С. 310.

74. Каратеев Д.Е. Новые классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010 - шаг вперед к ранней диагностике / Д.Е. Каратеев, Ю.А. Олюнин, Е.Л. Лучихина // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 1. - С. 10-15.

75. Каратеев Д.Е. Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита / Д.Е. Каратеев // Лечащий врач. - 2007. - №2. - С. 40-48.

76. Керимова И.А. Изучение остеокальцина как маркера костного формирования при инволюционном и глюкокортикоидном остеопорозах / И.А.Керимова // Проблеми остеологи. -2006. - Т. 9, додаток. - С. 53-54.

77. Кирпикова М.Н. Клинико-рентгенологические особенности постменопаузального остеопороза на фоне дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника / М.Н. Кирпикова, С.А. Свинина, Н.Н. Белосельский // Остеопороз и остеопатия. - 2010. - №3. - С. 17-22.

78. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / под ред. Э.Л. Беневоленской, О.М. Лесняк. - Москва : ГЕОТАР -Медиа, 2010.- 176 с.

79. Косарев В.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: оценка эффективности и безопасности / В.В. Касарев, С.А. Бобанов // Consilium medicum. -2011. - №2. -С. 48-52.

80. Котова О.В. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов: соотношение безопасность/эффективность / О.В. Котова // Consilium medicum. -2012. -№1. - С. 79-83.

81. Коцелапова Э.Ю. Скрининг и профилактика остеопороза / Э.Ю. Коцелапова, А.В. Наумов, Е.И. Горулева // Терапевт. - 2009. - №12. -С.45-50.

82. Кричевская О.А. Некоторые методы оценки прогрессирования рентгенологических проявлений ревматоидного артрита/ О.А. Кричевская, Д.В. Горячев, А.В. Смирнов // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №2. - С. 56-64.

83. Крюкова И.В. Остеопороз и его медико-социальные последствия: можно ли остановить «немую» эпидемию? / И.В. Крюкова, Л.А. Марченкова, А.В. Древаль // Consilium medicum. - 2011. - Т. 13, №2. - С. 63-68.

84. Кузнецова Л.В. Сопоставление эффективности эстроген-гестагенных препаратов и алендроната в терапии остеопении у женщин постменопаузального возраста: автореф. дис.... канд. мед. наук /Л.В.

Кузнецова. - Санкт- Петербург, 2006. - 24с.

85. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник / В.Г. Кукес. - Москва : ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1999. - С. 277-283.

86. Кукушкин M.JI. Болевой синдром: патогенез, клиника, лечение. Клинические рекомендации/ M.JT. Кукушкин. - Москва : ИМА-ПРЕСС, 2011. - С.34-61.

87. Кукушкин M.J1. Неспецифическая боль внизу спины / М.Л. Кукушкин // РМЖ. - 2010. - специальный выпуск (болевой синдром -С. 26-31.

88. Кухаж Е.И. Сравнение Европейского и Российского подходов к профилактике и тактике ведения больных с остеопорозом / Е.И. Кухаж, А.К. Рылова, Е.А. Колесникова // Архив внутренней медицины. - 2012. -№3. - С.3-7.

89. Куцына З.А. Комбинированная патогенетическая терапия ревматоидного артрита / З.А. Куцына, Е.В. Орлова, Е.А. Федулова // Научно-практическая ревматология. - 2008. - приложение №2. - С. 123-124.

90. Лапин C.B. Иммунологическая лабораторная диагностика ревматических заболеваний / С.В.Лапин.- Санкт- Петербург: изд. «Человек», 2006-128с.

91.Лесняк О.М. Остеопороз в Российской Федерации: проблемы и перспективы / О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская //Научно-практическая ревматология. - 2010. - №5. - С. 14-19.

92. Лесняк О.М. Падения как важная составная часть проблемы переломов у пожилых людей / О.М. Лесняк // РМЖ. - 2008. - Т. 16, №17. -С. 1-7.

93. Лесняк О.М. Приверженность российских пациентов лечению остеопороза (национальный проект «Сила в постоянстве») / О.М. Лесняк, Л.П. Евстегнеева, A.M. Коваль // Фарматека. -2008. -№3 (157).-С.73-79.

94. Лесняк О.М. Современные подходы к диагностике и лечению остеопороза / О.М. Лесняк // Фарматека. - 2012. - специальный выпуск «остеопороз». - С. 40-45.

95. Лесняк О.М. Социально-экономическое бремя остеопороза для Российской Федерации / О.М. Лесняк // Остеопороз и остепатии. - 2010. -№1. - С. 27.

96. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации / гл.ред Е.Л. Насонов. -Москва : Медицина 2006.-118с.

97. Мазуров В.И. Оценка поражения миокарда при различных вариантах ревматоидного артрита на фоне базисной и биологической терапии / В.И. Мазуров, A.B. Кольцов, М.М. Топорков // Научно-практическая ревматология. -2010. — №6. - С. 10-16.

98. Маличенко С.Б. Клиническая эффективность Альфа D3-TeBa при сенильном и постменопаузальном остеопорозе / С.Б. Маличенко, Л.В. Бондарь // 3 Российский симпозиум по остеопорозу: тезисы доклада. -Санкт- Петербург, 2000. -С. 133.

99. Марова Е.И. Классификация остеопороза/ Е.И. Марова // Остеопороз и остеопатии.-1998.-№1.-С.8-12.

100. Марченкова Л.А. Патогенез, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у женщин в период менопаузы / Л.А. Марченкова, A.B. Древаль, E.IO. Полякова // Эффективная фармакотерапия (эндокринология). - 2011. - №10. - С. 2-7.

101. Матвеева Л.П. Влияние бисфосфонатов не течение ишемической болезни сердца у больных остеопорозом / Л.П. Матвеева, В.И. Мазуров // Актуальные проблемы ревматологии: материалы 9 Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии.-Санкт- Петербург, 2009.-С. 90-93.

102. Медоева A.C. Ремоделирование костной ткани у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом / A.C. Медоева, И.Н. Тотров, З.В. Хетагурова // Всероссийский конгресс терапевтов к 180-летию выдающегося Русского врача-терапевта С.П. Боткина.-Санкт- Петербург, 2012.-С. 73.

103. Методика исследования суставов у больных с ревматическими заболеваниями/ В.И. Мазуров [и др.] - Санкт-Петербург: Издательство СПбМАПО, 1999.-39с.

104. Минченко Б.И. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Ч. 1. Резорбция кости /Б.И. Минченко, Д.С. Беневоленский, P.C. Тишенина // Клинич. лабораторная диагностика. -1999. -№1. - С. 8-15.

105. Михайлова Д.О. Сравнительный фармакоэкономический анализ различных видов медикаментозного лечения остеопороза у женщин различных возрастных групп (Марковское моделирование): автореф. дис.... канд. мед. наук / Д.О. Михайлова -Челябинск, 2007. -23с.

106. Мкртумян A.M. Бисфосфонаты в терапии остеопороза / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова //Проблемы эндокринологии. - 2008. -№3, Т.54. -С. 51-55.

107. Мкртумян A.M. Бисфосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Лечащий врач. - 2007. -№2.-С. 78-82.

108. Мкртумян, A.M. Остеопороз недостаточно диагностируется, недостаточно лечится /A.M. Мкртумян, A.IO. Бычков // Эффективная фармакотерапия. Спецвыпуск «Остеопороз». - 2012. - С. 4-18.

109. Мотренко A.B. Роль хондропротекторов в восстановительном периоде лечения переломов шейки бедренной кости, развившихся на фоне остеопороза у лиц пожилого и старческого возраста / A.B. Мотренко, Н.В. Ярыгин // Эффективная фармакотерапия. Спецвыпуск «Остеопороз». -2012.-С. 38-42.

110. Муравьев Е.В. Унифицированный фармакологический анамнез -инструмент для анализа неблагоприятных реакций на лекарственные препараты при ревматических заболеваниях / Ю.В. Муравьев, A.B. Алексеева, И.С. Дыдыкина // Научно-практическая ревматология. - 2008.