Минеральная плотность кости на фоне противовоспалительной терапии и показатели системы остеокластогенеза у мужчин с анкилозирующим спондилитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Пирогова, Оксана Анатольевна

• Пирогова, Оксана Анатольевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Пирогова, Оксана Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................... 5

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕМ СПОНДИЛИТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)........................................... 11

1.1 Состояние минеральной плотности кости у больных

анкилозирующим спондилитом........................................................ 11

1.2 Показатели метаболизма костной ткани и факторы его регуляции

у больных анкилозирующим спондилитом.......................................... 18

1.3 Влияние противовоспалительных препаратов на процессы ремоделирования костной ткани..................................................... 23

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................... 29

2.1 Методы исследования.................................................................... 29

- Специальное клиническое обследование (BASDAI, BASFI, MASES, позвоночные индексы, оценка периферических

суставов, R-картина, факторы риска)................................................ 29

- Инструментальное обследование. Методика двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра...................................................... 36

- Иммунологические методы определения факторов регуляции

костного метаболизма (OPG, RANKL)............................................ 37

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных.......................... 39

2.3 Методы статистической обработки результатов исследований................ 44

ГЛАВА 3 МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ

КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ......................................................... 45

3.1 Сравнительная оценка минеральной плотности кости у больных

анкилозирующим спондилитом и мужчин без анкилозирующего спондилита.... 45 3.2 Корреляция денситометрических показателей с клиническими

параметрами анкилозирующего спондилита.................................... 47

3.3 Денситометрические показатели у больных анкилозирующим спондилитом

при различных клинических вариантах............................................ 48

ГЛАВА 4 АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФАКТОРОВ РЕГУЛЯЦИИ ОСТЕОКЛАСТОГЕНЕЗА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА....................... 63

4.1 Анализ показателей факторов регуляции костного метаболизма у больных анкилозирующим спондилитом....................................................... 63

4.2 Корреляция показателей факторов регуляции костного метаболизма с клиническими параметрами анкилозирующего спондилита.................... 64

4.3 Анализ показателей факторов регуляции костного метаболизма при различных клинических вариантах анкилозирующего спондилита.......... 65

ГЛАВА 5 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ........................ 77

5.1 Исходная характеристика групп больных, получавших лечение инфликсимабом и НПВП................................................................. 77

5.2 Оценка эффективности проводимой терапии........................................ 79

5.2.1 Анализ клинической эффективности и переносимости терапии инфликсимабом............................................................................... 81

5.2.2 Анализ клинической эффективности и переносимости терапии НПВП... 82 5.2.3. Эффективность проводимой терапии по критериям ASAS в исследуемых группах......................................................................................... 84

ГЛАВА 6 ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИ НА МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ....................................... 87

6.1 Анализ влияния инфликсимаба на минеральную плотность кости........ 87

6.2 Анализ влияния НПВП на минеральную плотность кости................... 88

6.3 Динамика денситометрических показателей на фоне проводимой

терапии......................................................................................... 90

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................. 93

ВЫВОДЫ....................................................................................... 108

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................... 109

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................. 110

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................... 112

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Минеральная плотность кости на фоне противовоспалительной терапии и показатели системы остеокластогенеза у мужчин с анкилозирующим спондилитом»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Остеопороз (ОП) рассматривается не только как самостоятельное заболевание скелета, но и как одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся осложнений течения большинства хронических ревматических заболеваний (РЗ), а также противоревматической терапии. Интерес к проблеме вторичного ОП и многочисленные научные работы, в том числе крупные проспективные когортные исследования, большое количество метаанализов, систематических обзоров, выполненных в последние годы с целью оценки влияния различных заболеваний на развитие ОП и риск возникновения остеопоротических переломов, позволили обозначить круг заболеваний, ассоциированных с ОП [22].

Большой интерес вызывает изучение ОП при анкилозирующем спондилите (АС), т.к. уникальной особенностью его патогенеза является развитие двух противоположных процессов: оссификации паравертебральных тканей с образованием костных «мостиков» между телами позвонков и анкилозом межпозвонковых суставов и костной потери, приводящей к развитию ОП как в позвоночнике, так и в периферическом скелете [45, 165].

Полагают, что нарушение метаболизма костной ткани вследствие воспалительного процесса, который лежит в основе патогенеза большинства РЗ и АС в том числе, увеличивает риск развития ОП и может рассматриваться как своеобразный показатель «тяжести» заболевания и активности воспаления [11, 16].

Среди факторов, способствующих развитию ОП, особое значение придают снижению минеральной плотности кости (МПК) и нарушению структуры кости [11, 18, 23]. Снижение МПК зависит от общих факторов риска: возраста, пола, генетической предрасположенности, низкой массы тела, первичного или вторичного гипогонадизма и др., а также факторов, ассоциированных с самим заболеванием: длительности АС, активности воспалительного процесса, тяжести

функциональных нарушений [23], поражения периферических суставов [11, 17] и особенностей проводимой терапии [17]. Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитие ОП при АС точно не установлен.

Развитие ОП при АС связано с активацией системы иммунитета, гиперпродукцией «провоспалительных» и недостаточным синтезом «антивоспалительных» цитокинов, дисбалансом в системе RANKL/RANK/OPG, приводящим к активации остеокластогенеза и повышению костной резорбции [32, 39, 131]. Центральную роль среди многих факторов, стимулирующих чрезмерную активность остеокластов, играют представители семейства лигандов ФНО-рецепторов, а именно: рецепторный активатор нуклеарного фактора каппа (3 (RANK), RANK-лиганд (RANKL) и остеопротегерин (OPG) [10, 52, 58, 147, 163]. Исследований, посвященных изучению показателей регуляторов остеокластогенеза у больных АС, на сегодняшний день крайне мало, а полученные данные разноречивы, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения этого вопроса.

В настоящее время лечение АС представляет собой сложную проблему. Большинство лекарственных средств, которые называются базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и применяются при ревматоидном артрите (РА), у больных АС неэффективны [3]. Основную роль в лечении АС играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые могут применяться в качестве монотерапии. Список эффективных в лечении АС лекарственных средств пополнился после создания в конце 1990-х годов ингибиторов фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-а), одного из наиболее активных провоспалительных цитокинов. Ингибиторы ФНО-а и НПВП эффективны в отношении клинических признаков АС, однако до настоящего времени в отечественной литературе нет опубликованных данных по изучению влияния ингибиторов ФНО-а на МПК при АС.

Таким образом, отсутствие однозначного представления об изменениях МПК у мужчин при различных клинических вариантах АС и на фоне терапии

ингибиторами ФНО-а определило цель проведения данного исследования.

Цель исследования. Оценить МПК и состояние системы регуляции остеокластогенеза ОРО/КАЫКЬ у мужчин с различными клиническими вариантами АС и провести анализ влияния противовоспалительной терапии на МПК у больных АС.

Задачи исследования:

1. Определить МПК у больных АС методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника.

2. Изучить взаимосвязь денситометрических показателей с основными клиническими, лабораторными и рентгенологическими проявлениями АС.

3. Определить активность метаболических процессов в кости посредством исследования регуляторов костного метаболизма 11АЫКЬ, ОРв и изучить связь данных показателей с клиническими, лабораторными и рентгенологическими проявлениями АС.

4. Проанализировать влияние противовоспалительной терапии на МПК у больных АС.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка МПК на основании рентгеновской абсорбциометрии у мужчин с АС в шейке бедра и в поясничном отделе позвоночника при различных клинических вариантах АС. Выявлена взаимосвязь снижения минеральной плотности кости в шейке бедра у мужчин с анкилозирующим спондилитом с наличием внескелетных проявлений, функциональным классом и взаимосвязь повышения минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника с длительностью заболевания, рентгенологической стадией сакроилеита. Высокая активность АС ассоциируется со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника.

Выполнена оценка состояния системы регуляции остеокластогенеза ЫАККЬ/ОРО у мужчин при различных клинических вариантах АС. Полученные

данные об особенностях метаболизма костной ткани у больных АС и их связи с особенностями течения АС способствуют уточнению механизмов развития остеопороза у пациентов с АС.

Впервые в результате 36-месячного проспективного исследования с использованием современных клинико-инструментальных методов обосновано отсутствие негативного влияния противовоспалительной терапии АС на МПК. Применение инфликсимаба у больных АС ассоциируется с достоверным повышением показателей МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника.

Практическая значимость

Выявлена высокая частота снижения МПК у больных АС мужского пола, что свидетельствует о необходимости проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии шейки бедра и поясничного отдела позвоночника и раннего отбора пациентов в группы диспансерного наблюдения для проведения профилактических мероприятий.

Для объективной оценки состояния костного метаболизма у мужчин с АС целесообразно проведение комплексного анализа результатов двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и лабораторных показателей системы ОРО/ИАМСЬ в сыворотке крови с целью подбора и своевременного начала противоостеопоротической терапии, направленной на подавление активности биохимических маркеров костного обмена.

Для оценки эффективности проводимой терапии требуется динамическое определение МПК, т.к. поражение костной ткани при АС в виде генерализованной остеопении является одним из показателей активности заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Данные двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии шейки бедра и поясничного отдела позвоночника у мужчин с АС свидетельствуют о снижении минеральной плотности кости у 43,0% больных АС.

2. Выявлена взаимосвязь минеральной плотности кости у мужчин с анкилозирующим спондилитом с активностью АС, наличием внескелетных проявлений, рентгенологической стадией и функциональным классом.

3. У мужчин с анкилозирующим спондилитом выявлено нарушение регуляции костного метаболизма, проявляющееся повышением уровня блокатора остеокластогенеза - ОРв и отношения ОРО/ЯАЫЕХ.

4. В результате 36-месячного проспективного исследования с использованием современных клинико-инструментальных методов обосновано отсутствие негативного влияния противовоспалительной терапии АС на МПК. Терапия инфликсимабом у больных анкилозирующим спондилитом в течение 36 месяцев сопровождается достоверной положительной динамикой МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника.

Внедрение результатов в практику

Основные положения диссертации включены в материалы лекционных курсов и программ семинарских и практических занятий для обучения на циклах общего усовершенствования по специальностям «Терапия», «Ревматология» и профессиональной переподготовки по специальностям «Терапия», «Ревматология» на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КемГМА.

Результаты исследования внедрены в работу ГБУЗ КО «Областной клинический госпиталь для ветеранов войн» г. Кемерово.

Апробация материалов диссертации. Результаты исследования доложены на межрегиональных научно-практических конференциях «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2012 г., 2013 г., 2014 г.), Евразийском конгрессе ревматологов «АРЬАЯ 2012» (Иордания, 2012 г.), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.), Европейском конгрессе «ЕЦЬАК 2014» (Париж, 2014 г.), Европейском конгрессе по остеопорозу «\\/СО-ЮЕ-Е8СЕО 2014» (Севилья, 2014 г.), «\¥СО-ЮР-Е8СЕО 2015» (Милан, 2015 г.) и заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО КемГМА (17.02.2015 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей, из них 3в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 15 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 174 отечественных и зарубежных источника. Диссертация содержит 29 таблиц, 11 рисунков.

Личный вклад. Анализ литературных данных по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ, статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

Глава 1 Современные представления об особенностях метаболизма костной ткани при анкилозирующем спондилите

(обзор литературы)

1.1 Состояние минеральной плотности костной ткани у больных

анкилозирующим спондилитом

АС - заболевание, характеризующееся развитием хронического системного воспалительного процесса с преимущественным поражением осевого скелета. Основной клинический симптом АС - воспалительная боль в нижней части спины и позвоночнике - является следствием воспаления в крестцово-подвздошных суставах (КПС) и структурах позвонков [67, 168]. В дебюте заболевания и у пациентов с высокой степенью активности нередко наблюдаются энтезит, коксит, поражение глаз (увеит) и сердца (аортит, нарушение проводимости) [1, 3, 15].

АС является непрерывно прогрессирующим ревматическим заболеванием (РЗ), имеющим большое медико-социальное значение. Основной контингент пациентов - это лица молодого возраста, заболевание же часто приводит к длительной потере трудоспособности и ранней инвалидизации пациентов, влияя тем самым на психологическое состояние больных и значительно ухудшая их качество жизни. В первые 5 лет болезни инвалидами становятся более 20% заболевших АС, при давности болезни более 10 лет - 45% больных, а при поражении периферических суставов — 65% больных. В группе больных со значительным стажем заболевания показатели смертности существенно выше, чем в общей популяции [36, 39, 69, 93].

ОП - заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности кости (МГЖ) и качества кости (архитектоника, накопление повреждений, минерализация) [23, 125, 129]. Социальная значимость ОП определяется его последствиями — переломами

позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительный подъем инвалидности и большие материальные затраты в области здравоохранения [21].

Вопрос о частоте переломов при АС трактуется неоднозначно. Большинство авторов отмечают повышение риска вертебральных переломов и объясняют это тем, что в результате оссификации паравертебральных тканей происходит трансформация позвоночника в длинную трубчатую кость, что снижает резистентность позвоночника к механическим воздействиям и может способствовать возникновению трансвертебральных переломов при малой травме и усилению кифоза [39, 59, 106, 116, 138, 159]. Так, Donnelly S. et al. одними из первых в 1994 г. обнаружили переломы позвоночника у 10,3% обследованных больных АС и у 1,9% лиц контрольной группы [59]. Sivri A. et al. при обследовании 22 больных АС у 9 (40,9%) диагностировали компрессионные переломы позвонков, ассоциированные с ОП [60]. Feldtkeller Е. et al. оценили частоту вертебральных переломов среди 1071 больного АС в Германии и Австрии. Переломы были выявлены в общем у 61 пациента (5,7%), при этом у 15 (1,4%) больных они были обнаружены случайно [41].

Оценка риска вневертебральных переломов у больных АС была выполнена в небольшом количестве исследований. Так, Vosse D. et al. в большом клинико-эпидемиологическом исследовании, в которое было включено 231778 больных с переломами различных локализаций и 231778 лиц контрольной группы без переломов в анамнезе, достоверного повышения риска вневертебральных переломов (предплечья, бедра) не выявили [46].

Аналогичные результаты получены в исследовании Mitra D. et al., в котором также были выявлены только вертебральные переломы у 11 больных АС из 56 обследованных, что составило 19,6%, тогда как в контрольной группе переломы диагностированы только у 2,6% [117, 118].

При ОП нет характерной, в том числе ранней, клиники, кроме уже развившихся переломов. В связи с этим анализ факторов риска при диагностике

ОП приобретает особое значение [21, 82]. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2011 г.), к важнейшим популяционным факторам риска ОП и переломов относится низкая МПК [23].

Имеется целый ряд исследований, посвященных оценке МПК у больных АС, однако данные о частоте и степени снижения МПК и развитии ОП у больных АС противоречивы. Различия данных о частоте ОП являются следствием трудности диагностики его у больных АС на фоне выраженных изменений в позвоночнике, образования синдесмофитов и оссификации паравертебральных тканей [47, 59, 88, 106, 116]. Кроме того, различия могут быть следствием, с одной стороны, разнообразия методов определения костной плотности, используемых в исследованиях (одно- и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, ультразвуковая денситометрия, количественная компьютерная томография), с другой стороны, измерением МПК в различных участках скелета. Несмотря на это, большинство исследователей отмечают частое развитие ОП у больных АС [50, 51, 60, 62, 154, 163, 164].

Большинство исследователей отмечают снижение МПК в шейке бедра у абсолютного большинства больных АС. Так, Meirelles E.S. et al. при обследовании 30 бразильских пациентов с АС методом DEXA выявили остеопенический синдром (ОПе) в шейке бедра у 86% пациентов [116].

Landge U. et al. при обследовании 128 пациентов с АС зарегистрировали ОП шейки бедра у 46% больных и ОПе у 9% [151].

Kim H.-R. et al. оценили плотность костной ткани в шейке бедра у 60 больных АС методом DEXA. Остеопенический синдром выявлен у 74% больных АС (ОП - 33% и ОПе - 41%) [81, 159].

По данным Юшиной С.А., более чем у половины (55%) больных АС имеется снижение МПК, оцененной методом DEXA, в шейке бедра: у 19% — соответствующее критериям ОП и у 36% - ОПе [39].

Противоречивые данные получены при измерении МПК в поясничном отделе позвоночника, где степень снижения МПК зависела от стадии АС. Так,

имеются данные, что на ранней стадии заболевания отмечается существенное снижение МПК. В то же время большинство авторов отметили ложное повышение МПК в позвоночнике на поздней стадии АС, вероятно, связанное с кальцификацией и оссификацией паравертебральных тканей с образованием синдесмофитов [47, 56, 59, 106, 116]. Так, Devogelear J.P. et al. при рентгенологическом обследовании 70 больных АС выявили ОП позвоночника у 69% мужчин и 50% женщин, но при оценке костной плотности этих же пациентов методом двухфотонной абсорбциометрии было отмечено, что больные АС имели нормальную МПК в поясничном отделе позвоночника, что ассоциировалось с двумя противоположными процессами - ОП тел позвонков (подтвержденным методом количественной компьютерной томографии) и оссификацией паравертебральных тканей [47].

Borcan M. et al. включили в свое исследование 24 больных АС и 20 здоровых мужчин. МПК, измеренная методом DEXA, в поясничном отделе позвоночника достоверно не отличалась от МПК контрольной группы, но в шейке бедренной кости она была достоверно ниже у больных АС [65].

В исследовании Заводовского Б.В. с соавт. остеопенический синдром выявлен у 47,62% больных (ОП - 5,95% и ОПе - 41,67%) [26]. Однако необходимо отметить, что в этом исследовании МПК оценивалась методом ультразвуковой денситометрии в пяточной кости, что, согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2011 г.), является скрининговым методом для выявления лиц с вероятностью костной патологии с обязательной последующей верификацией методом DEXA [23].

Таким образом, большинство исследователей, использовавших метод DEXA, обнаружили снижение МПК в шейке бедра и нарастание плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника у больных АС по мере прогрессирования болезни. Подобный дисбаланс может быть связан с кальцификацией и оссификацией паравертебральных тканей, характерных для АС [4, 8, 24,31, 100, 158].

Снижение МПК при АС может быть обусловлено разнообразными факторами: возрастом, полом, длительностью АС, формой заболевания, активностью воспалительного процесса, наличием внеаксиальных и внескелетных проявлений, тяжестью функциональных нарушений [11, 17, 23, 83, 91]. Однако трактовка результатов изучения зависимости МПК от клинических вариантов АС у разных авторов достаточно неоднозначна. В литературе представлены разноречивые данные о степени снижения МПК при клинических вариантах АС в различных участках скелета.

Большинство авторов не выявили достоверной связи между снижением МПК и возрастом больных АС. Так, в исследовании Borcan М. et al., в которое было включено 24 больных АС и 20 здоровых мужчин, достоверной связи между снижением МПК и возрастом больных не установлено [65]. Однако в работе Donnelly S. et al. была установлена взаимосвязь между вертебральными переломами и возрастом больных [59].

В исследовании Kaya А. et al., в котором 55 больным АС выполнялась DEXA поясничного отдела позвоночника и бедра в начале и через 24 месяца наблюдения, отмечено, что возраст больных и длительность АС достоверно не влияли на костную плотность [56]. Однако данные, полученные в исследовании Toussirot Е. et al., свидетельствуют о том, что увеличение длительности АС ассоциируется со снижением показателей МПК в шейке бедра [163]. Аналогичная зависимость выявлена в исследовании Borcan М. et al. [65].

При изучении зависимости снижения МПК от формы заболевания Landge U. и Kluge А. при обследовании 128 пациентов АС установили достоверное снижение МПК у больных АС при поражении периферических суставов в сравнении с пациентами с преимущественно аксиальной формой заболевания (р<0,05) [151].

Имеются данные о том, что у больных АС уже на ранних стадиях болезни наблюдается существенное снижение костной массы [39]. При изучении зависимости МПК от стадии заболевания Toussirot Е. et al. включили в

исследование пациентов с ранним АС и обнаружили ОП в поясничном отделе позвоночника у 46,5% больных АС, в шейке бедра - у 26,8% [164].

Sivri А. et al. оценили МПК у 22 пациентов с АС и отметили снижение костной плотности в позвоночнике и шейке бедра у пациентов со 2-й стадией АС по сравнению с 1-й и парадоксальное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника на поздних (3-й и 4-й) стадиях АС, что авторы объяснили образованием синдесмофитов между телами позвонков [60].

По данным Capaci К. et al., при обследовании 73 пациентов с АС снижение МПК в бедре определялось достоверно чаще у больных с поздней стадией АС, чем у больных с ранней стадией АС (75% и 42,3% соответственно (р<0,05). При измерении костной плотности в поясничном отделе позвоночника исследователи получили противоречивые результаты: так, в группе больных с ранней стадией заболевания снижение МПК выявлялось чаще, чем в группе пациентов с поздней стадией болезни (68,4% и 54,3% соответственно (р<0,05) [61].

Will R. et al. при обследовании пациентов с поздней стадией АС отметили, что МПК поясничного отдела позвоночника у обследованных больных АС достоверно не отличалась от контроля, а МПК в шейке бедренной кости и дистальном отделе предплечья оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе [128].

Lange U. et al. при оценке МПК в поясничном отделе позвоночника у 58 больных АС диагностировали ОП у 39,6% пациентов как с ранней, так и поздней стадиями АС [151].

Таким образом, большинство авторов отметили снижение МПК на ранней стадии АС как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника и ложное повышение МПК в позвоночнике на поздней стадии болезни, вероятно, связанное с кальцификацией и оссификацией паравертебральных тканей с образованием синдесмофитов [47, 59, 106].

Для изучения взаимосвязи МПК и наличия гена HLA-B27 у 1071 больного АС в Германии и Австрии Feldtkeller Е. et al. проанализировали частоту снижения

МТЖ и развития переломов. Установлено, что в группе НЬА-В27-позитивных больных переломы встречались чаще, чем в группе НЬА-В27-негативных (9,9% и 7,1% соответственно, р<0,05) [41].

Большое количество работ посвящено изучению зависимости МГЖ от активности АС [53, 61, 63, 131, 136]. Имеются данные о том, что степень прогрессирования заболевания при АС коррелирует с персистирующим увеличением СОЭ и СРБ [53, 63, 136]. Обширное исследование, касающееся изучения связи между потерей костной массы и воспалительной активностью при АС, проведено Gratacos J. et al., в котором в течение 19 месяцев наблюдали 34 больных с ранним АС, разделив их на две группы по степени активности. Установлено, что в группе больных с высокой степенью активности МПК снизилась на 5% в шейке бедренной кости и на 3% в поясничном отделе позвоночника, в то время как в группе больных с низкой активностью АС изменений уровня МПК не отмечено [154].

Kim H.R. et al. выявили снижение МПК у 74% больных из 60 обследованных пациентов АС, причем имелась обратная корреляционная связь между МПК в шейке бедра и показателями активности АС, такими как уровень индекса BASDAI, СРБ и СОЭ [110].

В исследовании Borcan М. et al. отмечено, что пациенты с ОП имели более высокий уровень маркеров активности болезни (СОЭ, СРБ). Снижение МПК всего скелета коррелировало с увеличением концентрации СРБ [65].

Baskan B.V. et al. при обследовании 100 больных АС обнаружили снижение костной плотности в позвоночнике, которое отрицательно коррелировало с индексом BASDAI, уровнем СОЭ и СРБ [53].

Противоположные данные получены в исследовании Kaya A. et al., в котором отмечено, что активность АС достоверно не влияла на костную плотность [56].

Установлено, что одним из внеаксиальных проявлений АС является периферический артрит [53]. При изучении зависимости МПК от поражения

периферических суставов и внеаксиальных проявлений АС Ваэкап В.М. е1 а1. при обследовании 100 больных АС пришли к выводу, что ОП при АС ассоциируется с поражением периферических суставов [53].

Имеются единичные работы по влиянию уровня физической активности на МПК. В исследовании Кауа А. е1 а1. выявлена негативная связь между функциональным индексом ВА8Р1 и МПК [56].

Таким образом, представленные в современной литературе результаты исследований МПК в различных участках скелета у больных АС, а также зависимости показателей МПК от клинических характеристик заболевания (длительности, клинической формы, стадии, степени функциональной недостаточности и т. д.) немногочисленны и противоречивы.

1.2 Показатели метаболизма костной ткани и факторы его регуляции у

больных анкилозирующим спондилитом

Кость — сложная динамическая система, в которой постоянно и одновременно протекают процессы резорбции и формирования костной ткани — костного ремоделирования, имеющего в своей основе взаимодействие двух клеточных линий: остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК) [14, 33, 35, 37, 114].

ОБ - клетка, формирующая кость. ОБ секретирует основные компоненты костного матрикса (коллаген 1-го типа, неколлагеновые протеины), специальные ферменты (щелочную фосфатазу (ЩФ), коллагеназу и другие) и способствует формированию минерализованного матрикса и созреванию ОК [14, 37, 55, 114]. Концентрация этих продуктов в сыворотке крови отражает скорость формирования кости. В настоящее время костный изофермент ЩФ (КЩФ) является наиболее адекватным маркером костеобразования [136]. Предполагают, что КЩФ участвует в формировании и минерализации остеоида костного матрикса [24, 55, 76, 147, 148]. Остеокальцин (ОКЦ) является адекватным маркером скорости ремоделирования кости, а в тех ситуациях, когда резорбция и синтез костной ткани разобщены - специфическим маркером костеобразования [24,76].

К биохимическим маркерам резорбции кости относятся фрагменты коллагена 1-го типа, попавшие в кровоток из зоны резорбции - пиридинолин и дезоксипиридинолин (PYD и DPYR) [66, 141].

Наибольшей специфичностью обладает определение поперечных сшивок коллагена, которые высвобождаются в процессе резорбции кости [106, 155]. Располагаясь параллельно друг другу, молекулы коллагена соединяются поперечно сшивающими доменами, образуя фибриллы. Домены, располагающиеся на карбокси- и аминоконцах молекул коллагена, называются телопептидами - аминотерминальными (NTX) и карбокситерминальными (СТХ) [106]. CrossLaps являются продуктами деградации карбокситерминального телопептида, различные по строению и величине, которые попадают в кровь и мочу после разрушения молекул коллагена [10, 76, 114, 141].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пирогова, Оксана Анатольевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агабабова, Э. Р. Современные направления исследований при спондилоартропатиях : актовая речь / Э. Р. Агабабова // Первый Всероссийский конгресс ревматологов. - Саратов, 2003. - 31 с.

2. Бадокин, В. В. Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита / В. В. Бадокин // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, №20.-С. 1128-1136.

3. Бадокин, В. В. Симптом-модифицирующая терапия анкилозирующего спондилоартрита / В. В. Бадокин // Русский медицинский журнал. - 2004. — Т. 12, № 6. - С. 433-440.

4. Баранова, О. В. Современные возможности лучевых методов диагностики остеопороза / О. В. Баранова, Э. Е. Малевич // Медицинские новости.

- 2009. - № 10.-С. 12-16.

5. Беневоленская, Л. И. Проблема остеопороза в медицине / Л. И. Беневоленская // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 1. - С. 4—7.

6. Беневоленская, Л. И. Руководство по остеопорозу / Л. И. Беневоленская.

- М. : Бином. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

7. Боровиков, В. П. 8ТАТ18Т1СА : искусство анализа данных на компьютере / В. П. Боровиков. - СПб. : Питер, 2003. — 688 с.

8. Вербовой, А. Ф. Сопоставление рентгеновской денситометрии осевого скелета с ультразвуковой денситометрией пяточной кости / А. Ф. Вербовой, А. Г. Шехтман // Остеопороз и остеопатии. - 2004. — № 1. - С. 3—4.

9. Диагностика туберкулезной инфекции при планировании и проведении терапии блокаторами ФНО-альфа у больных ревматическими заболеваниями : пособие для врачей / под ред. М. И. Перельмана, Е. Л. Насонова. - М., 2008. - 40 с.

Ю.Ермакова, И. П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование / И. П. Ермакова // Лаборатория. - 2001. - № 1. - С.

11.Изменение минеральной плотности костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом / Л. И. Мясоутова, С. А. Лапшина, И. Г. Салихови др. // Остеопороз и остеопатии. - 2011. -№ 3. - С. 14-18.

12. Инструкция по применению инфликсимаба компании Centocor Inc. от 17 мая 2006 г. [Электронный ресурс] / Centocor Inc. - URL : http://www.fda.gov (дата обращения 05.03.2013).

13. Исследование эффективности, безопасности и переносимости инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом (предварительные результаты) / О. А. Румянцева, А. Г. Бочкова, Е. Ю. Логинова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 4. - С. 11-20.

14. Картамышева, Н. Н. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий : обзор литературы / Н. Н. Картамышева, О. В. Чумакова // Нефрология и диализ. - 2004. - Т. 6, № 1. - С. 43-46.

15. Клиническое многообразие анкилозирующего спондилита в реальной практике врача-ревматолога в Росси (часть 1) / Е. В. Волнухин, Е. А. Галушко, А. Г. Бочко и др. // Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 2. - С. 44^19.

16. Насонов, Е. Л. Вторичный остеопороз : патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов / Е. Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. - 1998. -№ 1. - С. 18-20.

17. Насонов, Е. Л. Остеопороз : ревматологические перспективы / Е. Л. Насонов, И. А. Скрипникова, В. А. Насонова // Терапевтический архив. - 1997. -№ 5. - С. 5-9.

18. Насонов, Е. Л. Остеопороз в практике терапевта / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 6, - С. 288-294.

19. Насонов, Е. Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний : моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, № 7-8. - С. 280-286.

20. Опыт длительной терапии инфликсимабом у больных анкилозирующим спондилитом / О. А. Румянцева, А. Г. Бочкова, К. X. Кузикянц и др. // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 6. - С. 16-22.

21. Остеопороз : клин, рекомендации / под ред. О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 272 с.

22. Остеопороз при ревматоидном артрите : диагностика, факторы риска, переломы, лечение / И. С. Дыдыкина, Л. И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 5. - С. 13-17.

23. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение : клин, рекомендации / под ред. Л. И. Беневоленской, О. М. Лесняк. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 14 с.

24. Петак, С. М. Денситометрия : интерпретация результатов исследования : рекомендации Международного общества клинической денситометрии / С. М. Петак // Остеопороз и остеопатии. - 2004. - № 2. - С. 11-13.

25. Поддубный, Д. А. Валидация шкал оценки активности заболевания и функционального состояния при болезни Бехтерева / Д. А. Поддубный, А. П. Ребров, О. Л. Морова // Клиническая медицина. - 2007. - № 4. - С. 40-45.

26. Распространенность остеопении при анкилозирующем спондилоартрите и её коррекция альфакальцидолом / Б. В. Заводовский, И. А. Зборовская, Н. Д. Цхададзе и др. // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 1. - С. 22-25.

27. Ревматология : национальные рекомендации / под ред. акад. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 720 с.

28. Риггз, Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение / Л. Риггз, Д. Мелтон. - М.: Бином, 2000. - 558 с.

29. Рожинская, Л. Я. Системный остеопороз : практ. рук. для врачей / Л. Я. Рожинская. - М. : Издатель Мокеев, 2000. - 196 с.

30. Рубин, М. П. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия осевого скелета : методика исследования, анализа и протоколирования / М. П. Рубин, Р. Е. Чечурин // Радиология-практика. - 2001. - № 2. - С. 31-41.

31. Рубин, M. П. Диагностическая достоверность результатов денситометрии скелета / М. П. Рубин, Р. Е. Чечурин // Радиология-практика. -2003.-№4.-С. 36-37.

32. Скрипникова, И. А. Инновационные методы лечения остеопороза: ингибиторы RANKL / И. А. Скрипникова, О. И. Косматова, Р. Г. Оганов // Профилактическая медицина. - 2011. - Т. 14, № 2. - С. 23-30.

33. Скрипникова, И. А. Новые подходы к диагностике остеопороза и связанных с ним переломов / И. А. Скрипникова // Профилактическая медицина. -2009. - Т. 12, № 6. - С. 34-38.

34. Скрипникова, И. А. Спорные вопросы остеоденситометрии / И. А. Скрипникова, А. С. Рахманов // Остеопороз и остеопатии. - 2006. - № 1. - С. 31-33.

35. Скрипникова, И. А. Остеопороз - медицинская и социальная проблема / И. А. Скрипникова, Р. Г. Оганов // Профилактическая медицина. - 2009. - Т. 12, №6.-С. 8-13.

36. Фоломеева, О. М. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США / О. М. Фоломеева, Е. А. Галушко, Ш. Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 4. - С. 4-13.

37. Франке, Ю. Остеопороз : пер. с нем. / Ю. Франке, Г. Рунге. - М. : Медицина, 1995.-304 с.

38. Чепелева,С.Н. Сравнительная оценка эффективности сульфасалазина и метотрексата в терапии анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.39 / С. Н. Чепелева. - М., 2001. - 25 с.

39. Юшина, С. А. Особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.22 / С. А. Юшина. - Оренбург, 2012. - 27 с.

40. A new scoring system for the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) / S. D. Jones, J. Porter, S. L. Garrett et al. // J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 22, № 8.-P. 1609.

41. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs. positive patients with ankylosing spondylitis / E. Feldtkeller, M. A. Khan, D. van der Heijde et al.//Rheumatol. Int. - 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 61-66.

42. Akkoc, N. Ankylosing spondylitis and symptom-modifying vs disease-modifying therapy / N. Akkoc, S. van der Linden, M. A. Khan // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2006. - Vol. 20, № 3. - P. 539-557.

43. Amin, S. Osteoporosis in men / S. Amin, D. T. Felson // Osteoporosis Int. -2001.-Vol. 27, № l.-P. 19-47.

44. Anandaraiah, A. P. Role of RANKL in bone diseases / A. P. Anandaraiah // Trends Epidemiol. Metab. - 2008. - Vol. 20, № 2. - P. 88-94.

45. Ankylosing spondylitis and bone mineral density - what is the ideal tool for measurement? / U. Lange, A. Kluge, J. Strunk et al. // Rheumatol. Int. - 2005. - Vol. 26, №2.-P. 115-120.

46.Ankylosing spondylitis and risk of fracture: result from a large primary care-based nested case control study / D. Vosse, R. Landewe, D. van der Heijde et al. // Ann. Rheum. Dis. -2009. - Vol. 68, № 12.-P. 1839-1842.

47. Appendicular and vertebral bone mass in ankylosing spondylitis. A comparison of plane radiographs with single- and dual-photon absorptiometry and with quantitative computed tomography / J. P. Devogelaer, B. Maldague, J. Malghem et al. // Arthritis Rheumatism. - 1992. - Vol. 35, № 9. - P. 1062-1067.

48. Association between bone mineral density and the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and aspirin: impact of cyclooxygenase selectivity / L. D. Carbone, F. A. Tylavsky, J. A. Cauley et al. // J. Bone Miner. Res. - 2003. - Vol. 18, № 10. - P. 1795-1802.

49. Association of markers of bone- and cartilage-degradation with radiological changes at baseline and after 2 years follow-up in patients with ankylosing spondylitis / D. Vosse, R. Landewe, D. Garnero et al. // J. Rheumatology. - 2008. - Vol. 47, № 8. -P. 1219-1222.

50. Association between mean platelet volume and bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis and diagnostic value of diffusion-weighted magnetic resonance imaging / H. Resorlu, M. Resorlu, F. Gokmen // J. Phys. Ther. Sci. -2015. Vol. 27, № 4. -P. 1137-1140.

51. Bachman, D. M. Comparison of heel ultrasound and finger DXA to central DXA in the detection of osteoporosis. Implications for patients management / D. M. Bachman, P. E. Crewson, R. S. Lewis // J. Clin. Densitom. - 2002. - Vol. 5, № 2. - P. 131-141.

52. Bargess, T. L. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts / T. L. Bargess, Y. Qian, S. Kaufman // Mol. Biol. - 1999. - Vol. 145, №3.-P. 527-538.

53. Baskan, B. V. The relation between osteoporosis and vitamin D levels and disease activity in ankylosing spondylitis / B. V. Baskan, Y. P. Dogan, F. Sivas // Rheumatol. Int. - 2010. - Vol. 30, №3.-P. 375-381.

54. Biomarkers and cytokines of bone turnover: extensive evaluation in a cohort of patients with ankylosing spondylitis / A. Taylan, I. Sari, B. Akinci et al. // BMC Musculoskelet. Disord. - 2012. - Vol. 13.-P. 191.

55. Biomarkers of bone metabolism in ankylosing spondylitis in relation to osteoproliferation and osteoporosis / E. Klingberg, M. Nurkkala, H. Carlsten et al. // J. Rheumatol. -2014. - Vol. 41, № 7. - P. 1349-1356.

56. Bone loss in ankylosing spondylitis: does syndesmophyte formation have an influence on bone density changes? / A. Kaya, S. Ozgocmen, A. Kamanli et al. // Med. Princ. Pract. - 2009. - Vol. 18, № 6. - P. 470-476.

57. Bone mass in axial spondylarthritis: A literature review / E. Kilic, S. Ozgocmen // World J. Orthop. - 2015. - Vol. 18, № 6. - P. 298-310.

58. Bone mineral density and biochemical markers of bone metabolism in ankylosing spondylitis / W. D. Bronson, S. E. Walker, L. S. Hillman et al. // J. Rheumatology. - 1998. - Vol. 25, № 5.-P. 929-935.

59. Bone mineral density and vertebral compression fracture rates in ankylosing spondylitis / S. Donnelly, D. V. Doyle, A. Denton et al. // Ann. Rheum. Dis. - 1994. -Vol. 53, №2.-P. 117-121.

60. Bone mineral density in ankylosing spondylitis / A. Sivri, S. Kilinc, Y. Gokce-Kutsal et al.// Clin. Rheumatol. - 1996. - Vol. 15, № 1.-P. 51-54.

61. Bone mineral density in mild and advanced ankylosing spondylitis / K. Capaci, S. Hepguler, M. Argin et al. // Yonsei Med. J. - 2003. - Vol. 44, № 3. - P. 379-384.

62. Bone ultrasound predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women: a prospective study / D. C. Bauer, C. C. Gluer, J. A. Cauley et al. // Arch. Int. Med. (in press). - 1997. - Vol. 157, № 6. - P. 629-634.

63. Bone loss as well as bone formation is a feature of progressive ankylosing spondylitis / R. Will, R. Palmer, A. K. Bhalla et al. // Br. J. of Rheumatol. - 1990. -Vol. 29, № 6. - P. 498^199.

64. Borcan, M. Management of osteoporosis in ankylosing spondylitis / M. Borcan, D. Matei, R. Popescu // Osteoporosis Int. - 2011. - Vol. 22, Suppl. 1. - P. 309310.

65. Borcan, M. Management of osteoporosis in ankylosing spondylitis / M. Borcan, D. Matei, R. Popescu // Osteoporosis Int. - 2011. - Vol. 22, Suppl. 1. - P. 309310.

66. Bradley, J. Ankylosing spondylitis and spinal cord injury: origin, incidence, management and avoidance / J. Bradley, M. Fehlings // Neurosurg. Focus. - 2008. -Vol. 24, № 1.-E12.

67. Braun, J. Ankylosing spondylitis / J. Braun, J. Sieper // Lancet. - 2007. - Vol. 369, №9570.-P. 1379-1390.

68. Braun, J. Epidemiology and prognostic aspects of ankylosing spondylitis / J. Braun // Radiologe. - 2004. - Vol. 44, № 3. - P. 209-210; 212-216.

69. Braun, J. Radiology and pathology of the spondyloarthropathies / J. Braun, M. Bollow, J. Sieper // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 1998. - Vol. 24, № 4. - P. 697-735.

70. Brown, J. P. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis andmanagement of osteoporosis in Canada / J. P. Brown, R. G. Josse, Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada // CMAJ. - 2002. - Vol. 167, № 10, Suppl.-P. Sl-34.

71. Characterization of a novel TNF-like ligand and recently described TNF Hgand and receptor superfamily genes and their constutive and inducible expression in hematopoietic and non- hematopoietic cells / K. B. Tan, J. Harrop, M. Reddy et al. // Gene. - 1997. - Vol. 204, № 1-2. - P. 35-46.

72. Chen, J. Methotrexate for ankylosing spondylitis / J. Chen, C. Lui // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - № 3. - CD004524.

73. Chen, J. Sulfasalasin for ankylosing spondylitis / J. Chen, C. Lui // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - № 2. - CD004800.

74. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27-Positive patients with magnetic resonance imaging- determined early sacroiliitis / N. Barkham, H. I. Keen, L. C. Coates et al. // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60, № 4. - P. 946-954.

75. Clinical studies on bone-related outcome and the effect of TNF-a blocking therapy in ankylosing spondylitis / S. Arends, A. Spoorenberg, E. Brouwer et al. // Curr. Opin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 26, № 3. - P. 259-268.

76. Clinical use of bioche mical markers of bone remodeling: current status and future direction / A. C. Looker, D. C. Bauer, C. H. Chesnut et al. // Osteoporosis. Int. -2000. - Vol. 11, № 6. - P. 467-480.

77. Common biochemical markers of bone turnover predict future bone loss: a 5-year follow-up study / O. Lofman, P. Vagnusson, G.Toss et al. // Clin. Chim. Acta. -2005. - Vol. 356, № 1. - P. 67-75.

78. Crotti, T. Receptor activator NF-kB ligand (RANKL) expression in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, osteoarthritis, and from normal patients: semiquantitative analysis / T. Crotti, M. D. Smith, H. Weedon // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61. - P. 1047-1054.

79. Deesomchok, U. Clinical study of Thai patients with ankylosing spondylitis / U. Deesomchok, T. Tumrasvin // Clin. Rheumatol. - 1985. - Vol. 4, № 1. - P. 76-82.

80. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis / C. Lukas, R. Landewe, J. Sieper et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 14, № 68. - P. 18-24.

81. Diverse roles of the tumor necrosis factor family member TRANCE in skeletal physiology revealed by TRANCE deficiency and partial rescue by a lymphocyte-expressed TRANCE transgene / N. Kim, P. R. Odgren, D. K. Kim et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 10905-10910.

82. Dooley, A. C. Increased Risk of hip fracture among men with CKD / A. C. Dooley // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - Vol. 51, № 1. - P. 38-44.

83. Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis / J. C. van Denderen, M. van der Paardt, M. T. Nurmohamed et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64, № 12. - P. 1761-1764.

84. Ebeling, P. R. Osteoporosis in men / P. R. Ebeling // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, № 14. - P. 1474-1482.

85. Effect of infliximab markers on inflamation and bone turnover and associations with bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis / S. Visvanathan, D. van der I leijde, A. Deodhar et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, №2.-P. 175-182.

86. Effect of TNF-alpha inhibitor treatment on bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis: a systematic review and meta-analysis / J. Sriganthan, N. Ghanim, R. D. Inman et al. // Semin. Arthritis. Rheum. - 2014. - Vol. 44, № 2. - P. 155-161.

87. Effects of loading dose regimen of three infusions of chimeric antibody to tumor necrosis factor a (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study / F. van der Bosch, E. Kruithof, D. Baeten et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59, № 6. -P. 428—433.

88. Effects of sex and age on bone microstructure at thultradistal radius: a population-based noninvasive in vivo assessment / S. Khosla, B. L. Riggs, E. J. Atkinson et al. // J. Bone Min. Res. - 2006. - Vol. 21, № 1. - P. 124-131.

89. Endres, D. B. Biochemical markers of bone metabolism / D. B. Endres // J. Clin. Ligand Assay. - 1998. - Vol. 21, № 2. - P. 89-170.

90. Epidemiology of osteoporosis in rheumatic diseases / L. Sinigaglia, M. Varenna, G. Girasole et al. // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2006. - Vol. 32, № 4. - P. 631-658.

91. Evidence of impaired cartilage/bone turnover in patients with active ankylosing spondylitis / W. Marhoffer, H. Stracke, I. Masoud et al. // Ann. Rheum. Dis. - 1995. - Vol. 54, № 7 - P. 556-559.

92. Evolution of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for medication of the New York criteria / S. van der Linden, H. A. Valkenburg, A. Cats et al. // Arthritis Rheum. - 1984. - Vol. 27, № 4. - P. 361-368.

93. First update of the international AS AS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis / J. Braun, J. Davis, M. Dougados et al.//Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65, № 3. - P. 316-320.

94. Franck, H. Serum osteocalcin and vitamin B metabolites in patients with ankylosing spondylitis / H. Franck, E. Keck // Ann. Rheum. Dis. - 1993. - Vol. 52, № 2. - P. 343-346.

95. Garneo, P. Investigation of bone biochemical markers / P. Garneo, P. Delmas // Rheumatology. - London : UK, 2007. - P. 1943-1953.

96. Geusens, P. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis / P. Geusens, D. Vosse, S. van der Linden // Curr. Opin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 19, № 4. -P. 335-339.

97. Geusens, P. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis / P. Geusens // Curr. Opin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 19, № 4. - P. 335-339.

98. Gorman, J. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor a / J. Gorman, K. Sack, J. Davis // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, № 18.-P. 1349-1356.

99. Gran, J. The outcome of ankylosing spondylitis: a study of 100 patients / J. Gran, J. F. Skomsvoll // Br. J. Rheumatol. - 1997. - Vol. 36, № 7. - P. 766-771.

100. Grisar, J. Ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, and reactive arthritis show increased bone resorption, but differ with regard to bone formation / J. Grisar, P. M. Bernecker, M. Aringer // J. Rheumatology. - 2002. - Vol. 29, № 7. - P. 1430-1436.

101.Haynes, D. R. Osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclasts formation by cells in the human rheumatoid arthritis joint / D. R. Haynes, T. N. Crotti, M. Loric. // J. Rheumatology. - 2001. - Vol. 40, № 6. - P. 623-630.

102. Haynes, D. R. Osteoprotegerin expression in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, osteoarthritis and normal patients / D. R. Haynes, E. Barg, T. N. Crotti // J. Rheumatology. - 2003. - Vol. 42, № 1. - P. 123-134.

103. Hofbauer, L. C. Role of receptor activator of nuclear factor-kB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology / L. C. Hofbauer, A. E. Heufelder// J. Mol. Med. -2001.-Vol. 79, №5-6.-P. 243-253.

104. Increased serum alkaline phosphotase activity in ankylosing spondylitis /N. J. Sheehan, B. M. Slavin, P. R. N. Kind et al. // Ann. Rhem. Dis. - 1983. - Vol. 42, № 5.-P. 563-565.

105. Increase in bone mineral density of patients with spondyloarthropathy treated with anti-tumor necrosis factor / F. Allali, M. Breban, R. Procher. - 2003. - Vol. 63, № 4. - P. 347-349.

106. Karberg, K. Bone loss is detected more frequently in patients with ankylosing spondylitis with syndesmophytes / K. Karberg, J. Zochling, J. Sieper // J. Rheumatology. - 2005. - Vol. 32, № 7. - P. 1290-1298.

107. Kartsogiannis, V. Localization of RANKL mRNA and protein in skeletal and extraskeletal tissues / V. Kartsogiannis, H. Zhou, N. J. Horwood // Bone. - 1999. -Vol. 25, № 5. - P. 525-534.

108. Kearns, A. E. Receptor activator of nuclear factors-kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease / A. E. Kearns, S. Khosla, P. J. Kostenuik // Endocrin. Rev. - 2008. - Vol. 29, № 2. - P. 155-192.

109. Kilic, E. Bone mass in axial spondylarthritis : A literature review 109 / E. Kilic, S. Ozgocmen // World J. Orthop. - 2015. - Vol. 6, № 2. - P. 298-310.

110. Kim, H. R. Elevated serum levels of soluble receptor activator of nuclear factors-kB ligand (sRANKL) and reduced bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis / H. R. Kim, H. Y. Kim, S. H. Lee // J. Rheumatology. - 2006. -Vol. 45, № 10.-P. 1197-1200.

111. Koh, W. H. Ankylosing spondylitis in Singapore : a study of 150 patients and a local update / W. H. Koh, M. L. Boey // Ann. Acad. Med Singapore. - 1998. -Vol. 27, № 1. - P. 3-6.

112. Lawrence, G. Screening for osteoporosis / G. Lawrence // N. Engl. J. Med. — 2005.-Vol. 353, №2.-P. 164-171.

113. Management of infusion reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis or spondylarthritis: experience from an immunotherapy unit of rheumatology / T. Lequerre, O. Vittecoq, N. Klemmer et al. // J. Rheumatology. - 2006. - Vol. 33, № 7. -P. 1307-1314.

114. Manolagas, S. C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanism and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis / S. C. Manolagas // Endocr. Rev.-2000.-Vol. 21, №2.-P. 115-137.

115. Maruotti, N. Osteoporosis and rheumatic diseases /N. Maruotti, A. Corrado, F. Cantatore // Reumatismo. - 2014. - Vol. 66, № 2. - P. 125-135.

116. Meirelles, E. S. Influence of disease activity and chronicity on ankylosing spondylitis bone mass loss / E. S. Meirelles, A. Borelli, O. P. Camargo // Clin. Rheumatol. - 1999.-Vol. 18, № 5. - P. 364-368.

117. Mitra, D. Biochemical markers of bone metabolism in mild ankylosing spondylitis and their relationship with bone mineral density and vertebral fractures / D. Mitra, D. M. Elvins, A. J. Collins // J. Rheumatology. - 1999. - Vol. 26, № 10. - P. 2201-2204.

118. Mitra, D. The prevalence of vertebral fractures in mild ankylosing spondylitis and their relationship with bone mineral density / D. Mitra, D. M. Elvins, A. J. Collins // J. Rheumatology. - 2000. - Vol. 39, № 1. - P. 85-89.

119. Modulation of osteoclasts differentiation and function the members of the tumor necrosis factor and ligand families / T. Suda, N. Takahashi, N. Udagawa et al. // Endocr. Rev. - 1999. - Vol. 20, № 3. - P. 345-357.

120. Nemes, D. The quality of live in patients with secondary osteoporosis due to seronegative spondyloarthropathies I D. Nemes, H. Vermesan, D. Vermesan // Osteoporosis Int.-2011.-Vol. 22, Suppl. l.-P. 184-185.

121. Neumann, E. The RANK/RANKL/osteoprotegerin system in rheumatoid arthritis: new insights from animal models / E. Neumann, S. Gay // Arthritis Rheumatism. - 2005. - Vol. 59, № 10. - P. 2960-2967.

122. New criteria for inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real patient exercise by experts from the Assessment of Spondylo Arthritis international Society (ASAS) / J. Sieper, D. van der Heijde, R. Landewe et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 6. - P. 784-788.

123. No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16 weeks open label trial / H. Haibel, H. C. Brandt, I. H. Song et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, № 3. - P. 419-421.

124. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis : A randomized clinical trial / A. Wanders, D. van Heijde, R. Landewe et al. // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, № 6. - P. 1756-1765.

125. Olszynski, W. P. Osteoporosis in men: epidemiology, diagnosis, prevention, and treatment / W. P. Olszynski // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26, № 1. - P. 15-28.

126. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis / Y. Y. Kong, H. Yoshida, I. Sarosi et al. // Nature. - 1999. -Vol. 397, № 6717. - P. 315-323.

127. Osta, B. Classical and Paradoxical Effects of TNF-a on Bone Homeostasis / B. Osta, G. Benedetti, P. Miossec // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 5. - P. 48.

128. Osteoporosis in early ankylosing spondylitis : a primary pathological event / R. Will, R. Palmer, A. K. Bhalla et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 2, № 8678-8679. - P. 1483-1487.

129. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy // NIH Consensus Statement. - 2000. - Vol. 17 № l.-P. 1-45.

130. Osteoporosis, body composition, and bone turnover in ankylosing spondylitis / E. L. Maghraoui, D. Borderie, B. Cherruau et al. // J. Rheumatology. -

1999. - Vol. 26, № 10. - P. 2205-2209.

131. Osteoporosis, spinal mobility and chest expansion index in patients with ankylosing spondylitis / F. GrubisbK, S. Grazio, A. Balenovi>K et al. // Coll. Antropol. -2014.-Vol. 38, № l.-P. 63-68.

132. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclasts differentiation and activation / D. L. Lacey, E. Timms, H. L. Tan et al. // Cell. - 1998. - Vol. 93, № 2. -P. 165-176.

133. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density / W. S. Simonet, D. L. Lacey, C. R. Dunstan et al. // Cell. - 1997. - Vol. 89, № 2.-P. 309-319.

134. Ota, N. Linkage of human tumor necrosis factor-alpha to human osteoporosis by sib pair analysis / N. Ota, S. C. Hunt, T. Nakajima // Genes Immun. -

2000. - Vol. 1, № 4. - P. 260-264.

135. Park, M. C. Bone and cartilage turnover markers, bone mineral density, and radiographic damage in men with ankylosing spondylitis / M. C. Park, S. J. Chung, Y. B. Park // Yonsei Med. J. - 2008. - Vol. 49, № 2. - P. 288-294.

136. Performance of referral recommendations in patients with chronic back pain and suspected axial spondylarthritis / H. C. Brandt, I. Spiller, I. H. Song et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, № 11. - P. 1479-1484.

137. Persistent clinical efficacy and safety of anti-TNF-a therapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 8 years / X. Baraliakos, J. Listing, C. Fritz et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, Suppl. 3. - P. 634.

138. Prevalence and annual incidence of vertebral fractures in patients with ankylosing spondylitis / E. Feldtkeller, D. Vosse, P. Geusens et al. // Rheumatol. Int. -2006. - Vol. 26, № 3. - P 234-239.

139. Price, C. P. Multiple forms of human serum alkaline phoshatase activity in serum / C. P. Price // Ann. Lin. Biochem. - 1993. - Vol. 30. - P. 355-372.

140. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 years of treatment with the antiTNF-alpha antibody infliximab / X. Baraliakos, J. Listing, J. Brandt et al. // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46, № 9. - P. 1450-1453.

141. Radioimmunoassay for the pyridinoline cross-linked carboxy-terminal telopeptide type 1 collagen: a new serum marker of bone collagen degradation / J. Ristelli, I. Elornaa, S. Niemi et al. // Clin. Chem. - 1993. - Vol. 39, № 4. - P. 635-640.

142. Raisz, L. G. Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis / L. G. Raisz // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 318, № 13. - P. 818-828.

143. Relationship between disease activity and serum levels of vitamin B metabolites and parathyroid hormone in ankylosing spondylitis / U. Lange, O. Jung, J. Teichmann et al.//Osteoporos. Int.-2001.-Vol. 12, № 12.-P. 1031-1035.

144. Relationship between urinary pyridinium cross-links, disease activity and disease subsets of ankylosing spondylitis / E. Toussirot, S. Ricard-Blum, G. Dumoulin et al. // J. Rheumatology. - 1999. - Vol. 38, № 1. - P. 21-27.

145. Relative value of erythro-cyte sedimentation rate and C-reactive protein in assessment of disease activity in ankylosing spondylitis / A. Spoorenberg, D. van der Heijde, E. de Klerk et al. // J. Rheumatol. - 1999. - Vol. 26, № 4. - P. 980-984.

146. Relative value of the lumbar spine and hip bone mineral density and bone turnover markers in men with ankylosing spondylitis / L. Muntean, M. Rojas-Vargas, P. Font et al. // Clin. Rheumatol. - 2011. - Vol. 30, № 5. - P. 691-695.

147. Rouf, J. Comparison of the Dougados Functional Index and the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index: a literature review / J. Rouf, G. Stuk // J. Rheumatology. - 1999. - Vol. 26, № 4. - P. 955-960.

148. Roux, S. Bone loss. Factors that regulate osteoclasts differentiation : an update / S. Roux, P. Orcel // Arthritis Res. - 2000. - Vol. 2, № 6. - P. 451-456.

149. Schett, G. Mechanisms of disease : the link between RANKL and arthritic bone disease / G. Schett, S. Hayer, J. Zwerina // Nat. Clin. Prac Rheumatol. - 2005. -Vol. 1, № 1. - P. 47-54.

150. Schneeweis, L. A. Functional dissociation of osteoprotegerin and its interaction with receptor activator of NF-kB ligand / L. A. Schneeweis, D. Willard, M. E. Milk//J. Biol. Chem.-2005.-Vol. 280, №41.-P. 155-164.

151. Serum amyloid A - an indicator of inflammation in ankylosing spondylitis / U. Lange, B. Boss, J. Teichmann et al. // Reumatol. Int. - 2000. - Vol. 19, № 4. - P. 119-122.

152. Serum bone gla-protein compared to bone histomorphometry in endocrine disease / P. D. Delmas, L. Malaval, M. E. Ariot et al. // Bone. - 1985. - Vol. 6, № 5. -P. 329-341.

153. Sieper, J. Early referral recommendations for ankylosing spondylitis (including preradiographic and radiographic forms) in primary care / J. Sieper, M. Rudwaleit // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64, № 5. - P. 659-663.

154. Significant loss of bone mass in patients with early, active ankylosing spondylitis : follow up study / J. Gratacos, A. Collado, F. Pons et al. // Arthritis Rheum. - 1999.-Vol. 42, № 11.-P. 2319-2324.

155. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis / H. Haibel, M. Rudwaleit, J. Braun et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64, № 1. -P. 124-126.

156. Skeletal status of men with early and late ankylosing spondylitis ATS / T. Lee, T. Schlotzhauer, S. M. Ott et al. // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 103, № 3. - P. 233-241.

157. Soluble receptor activator of nuclear factor - kB ligand (RANKL) and osteoprotegerin in ankylosing spondylitis: OPG is associated with poor physical mobility and reflects systemic inflammation / C. H. Chen, H. A. Chen, H. T. Liao et al. //Clin. Rheumatol.-2010.-Vol. 29, № 10.-P. 1155-1161.

158. Study of bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis / H. J. Singh, K. Nimarpreet, Ashima et al. // J. Clin. Diagn. Res. - 2013. - Vol. 7, № 12. - P. 2832-2835.

159. Surgical outcomes after traumatic vertebral fractures in patients with ankylosing spondylitis / K. N. Kim, D. K. Chin, K. S. Kim et al. // J. Korean Neurosurg. Soc. - 2014. - Vol. 56, № 2. - P. 108-113.

160. The effectiveness of intensive group exercise on patients with ankylosing spondylitis / Y. Analay, E. Ozcan, A. Karan et al. // Clin. Rehabil. - 2003. - Vol. 17, № 6.-P. 631-636.

161. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts / T. L. Burgers, Y. Qian, S. Kaufman et al. // J. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 145, № 3. - P. 1260-1268.

162. The paradoxical effects of TNF inhibitors on bone mineral density and radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis / K. Y. Kang, J. H. Ju, S. H. Park et al. // Rheumatology. - 2013. - Vol. 52, № 4. - P. 718-726.

163. Toussirot, E. Antiinflammatory treatment with bisphosphonates in ankylosing spondylitis / E. Toussirot, D. Wendling // Curr. Opin. Rheumat. - 2007. -Vol. 19, №4.-P. 340-345.

164. Toussirot, E. Bone density, ultrasound measurements and body composition in early ankylosing spondylitis / E. Toussirot, F. Michel, D. Wendling // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40, № 8. - P. 882-888.

165. Treatment of ankylosing spondylitis with disease modifying antirheumatic drugs /1. E. van der Horst-Bruinsma, D. O. Clegg, B. A. Dijkmans // Clin. Exp.

Rheumatol. - 2002. - Vol. 20, Suppl 28. - P. 67-70.

166. Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates osteoclasts differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand / H. Hsu, D. L. Lacey, C. R. Dunstan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96, № 7. - P. 35403545.

167. Two year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis / J. Braun, J. Brandt, J. Listing et al. // Ann. Rheum. Dis. -2005. - Vol. 64, № 2. - P. 229-234.

168. Update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis / J. Braun, R. van den Berg, X. Baraliakos et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, № 6. - P. 896-904.

169. Van der Horst-Bruinsma, I. E. Management and evaluation of extra-articular manifestations in spondylarthritis /1. E. van der Horst-Bruinsma, M. T. Nurmohamed // Ther. Adv. Musculoskelet Dis. - 2012. - Vol. 4, № 6. - P. 413-422.

170. Van der Linden, S. Ankylosing spondylitis. Clinical features / S. van der Linden, D. van der Heijde // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 24, № 4. - P. 663-676.

171. Van der Linden, S. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria / S. van der Linden, H. Valkenburg, A. Cats // Arthr. Rheum. - 1984. - Vol. 27, № 4. - P. 361-368.

172. Vega, D. The role of receptor activator of nuclear factors-kB (RANK) RANK-ligand/osteoprotegerin: clinical implications / D. Vega, N. M. Maalouf, K. Sachaee // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2007. - Vol. 92, № 12. - P. 4514-4521.

173. Ward, D. D. Health related quality in ankylosing spondylitis : a survey of 175 patients / D. D. Ward // Arthritis Care Res. - 1999. - Vol. 11, № 4. - P. 247-255.

174. Yilmaz, N. Biochemical bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis / N. Yilmaz, J. Ozaslan // Clin. Rheumatol. - 2000. - Vol. 19, № 2. - P. 9298.