Исследование генетических факторов развития постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Мальцев, Андрей Владимирович

• Мальцев, Андрей Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мальцев, Андрей Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология остеопороза

1.2. Патогенез постменопаузального остеопороза

1.2.1. Системный уровень регуляции костного ремоделирования

1.2.2. Местный уровень регуляции костного ремоделирования

1.3. Диагностика и оценка риска остеопороза

1.4. Генетическая предрасположенность к остеопорозу

1.4.1. Подходы и методы идентификации генетических маркеров остеопороза

1.4.2. Кандидатные гены остеопороза

1.5. Эпигенетические факторы в развитии остеопороза

1.5.1. Биогенез микроРНК

1.5.2.Полиморфные варианты сайтов связывания микроРНК

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы для исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4 Метод электрофореза

2.2.5 Статистическая обработка и программное обеспечение

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов кандидатов с остеопоретическими переломами у женщин постменопаузального

возраста из Волго-Уральского региона России

3.1.1. Исследование полиморфных вариантов гена

остеопротегерина (OPG, TNFRSF1 IB)

3.1.1.1. Анализ гаплотипов полиморфных локусов гена остеопротегерина (OPG, TNFRSF11B)

3.1.2. Изучение полиморфных вариантов гена паратиреоидного

гормона (РТН)

3.1.2.1 Анализ гаплотипов изученных локусов гена РТН у больных

с переломами и в контрольной группе

3.1.3. Исследование полиморфных вариантов гена лактазы (LCT)

3.1.5. Исследование полиморфного варианта rs1801725 гена рецептора чувствительности к кальцию (CaSR)

3.1.6. Анализ полиморфного варианта rsl062033 гена ароматазы (CYP19)

3.1.7. Исследование полиморфных вариантов гена рецептора

эстрогена 1 типа (ESR1)

3.2. Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов кандидатов с уровнем МГЖТ у женщин постменопаузального возраста из Волго-Уральского региона России

3.2.1. Исследование полиморфных вариантов гена

остеопротегерина (OPG, TNFRSF11В)

3.2.1.1 Поиск ассоциаций гаплотипов полиморфных локусов гена остеопротегерина (OPG, TNFRSF11B) с уровнем МПКТ

3.2.2. Исследование полиморфных вариантов гена паратиреоидного

гормона (РТН)

3.2.2.1. Анализ гаплотипов изученных локусов гена РТН у больных

с остеопорозом, остеопенией и нормальным уровнем МПКТ

3.2.3. Исследование полиморфных вариантов гена лактазы (LCT)

3.2.4. Исследование полиморфного варианта гя 1801197 гена рецептора кальцитонина (СТК)

3.2.5. Исследование полиморфного варианта гя1801725 гена рецептора чувствительности к кальцию (СаБЯ)

3.2.6. Исследование полиморфного варианта гб1062033 гена ароматазы (СУР 19)

3.2.7. Исследование полиморфного варианта гз1514348 гена рецептора эстрогена 1 типа (Е8Я1)

3.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов сайтов связывания микроРНК с остеопоретическими переломами и уровнем МПКТ у постменопаузальных женщин из Волго-Уральского региона России

3.5. Оценка вклада межгенных взаимодействий в формирование

остеопоретических переломов и низкого уровня МПКТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

lit i Б. ill at

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование генетических факторов развития постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Всемирной организацией здравоохранения предложено определение остеопороза (ОП) как системного заболевания скелета, характеризующегося снижением плотности костной ткани и нарушением микроархитектоники с последующим повышением хрупкости костей и учащением риска переломов (ВОЗ, 1993). В основе патогенеза ОП лежит нарушение механизма костного ремоделирования, который протекает в течение всей жизни человека в костной ткани, с превалированием процессов костной резорбции над процессом костеобразования. В результате происходит деминерализация костного матрикса, деградация костной ткани, что влечет за собой повышение хрупкости костей и, как следствие, повышенный риск низкотравматичных переломов. Риску развития ОП наиболее подвержен контингент женщин в постменопаузальный период жизни. Это связано с изменением баланса половых гормонов, которые вовлечены в процессы костного ремоделирования. Около 40% женщин в период постменопаузы получают остеопоретические переломы (Audi et al., 1999). Локализация переломов может находиться в любой части скелета, наиболее опасным переломом считается перелом шейки бедра. Смертность в первые полгода после полученного перелома шейки бедра составляет 18%, а инвалидизация происходит более чем в 50% случаев (Tosteson et al., 2007). Оценка мировых тенденций показала, что только за счет старения населения земного шара частота переломов шейки бедра увеличится к 2050 г. в 2 раза (ВОЗ, 2003). В связи с тем, что развитие ОП протекает без симптомов и наличие заболевания определяется уже по факту полученного перелома, ОП называют безмолвной эпидемией. Таким образом, по мнению экспертов ВОЗ, ОП по эпидемиологической, научной, профилактической и клинической

значимости стоит на четвёртом месте после инфекционной, сердечнососудистой, опухолевой и эндокринной патологий (WHO report, 1994).

Остеопороз является многофакторным заболеванием, на развитие которого влияют генетические и географические факторы, факторы окружающей среды, уровень физической активности, питание, наличие вредных привычек. Многими исследователями была показана ключевая роль генетических факторов: так, индивидуальные вариации минеральной плотности костной ткани (МПКТ) на 50-85% зависят от генетических факторов (Sigurdsson et al., 2008; Ralston, 2010). В результате проведенных многочисленных научных работ во всем мире было выявлено около 150 генов-кандидатов, отвечающих за развитие ОГТ, причем, вклад каждого из генов составляет приблизительно 1-2%. Кроме того, в последнее время большое внимание уделяется эпигенетическим механизмам регуляции экспрессии генов, в частности, роли микроРНК в развитии ОП. Множество проведенных ранее работ позволяют пролить свет на понимание механизмов развития ОП (Селезнева с соавт., 2006; Ralston et al., 2006; Langdahl et al., 2008; Marini et al., 2010), однако многие результаты противоречивы и проблема генетической предрасположенности к остеопоретическим переломам и низкому уровню МПКТ до конца не изучена. Для полного понимания требуется проведение более детальных исследований, с учетом этнических и региональных особенностей различных популяций.

На основании вышеизложенного были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение молекулярно-генетических основ развития постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе России

Задачи исследования:

1) Поиск генетических маркеров предрасположенности к переломам на основе изучения полиморфных вариантов

Ы988235 и гб182549 гена лактазы (ЬСТ), ГБ1801197 гена рецептора кальцитонина (СТЯ), к1801725 гена рецептора чувствительности к кальцию (САЗЯ), ^9630182, гб2036417, ™7125774 гена паратиреоидного гормона (РТН), га7844539, га3102734, га2073617, га3102735, га2073618 и га3134069 гена остеопротегерина (ОРв, ТЫЕЯ8Е11В),

га3020314, гя!514348 гена рецептора эстрогена 1 типа (ЕЗЯ1), га 1062033, <Т7Т4)„гена араматазы (СУР19А1).

2) Анализ ассоциаций вышеперечисленных полиморфных локусов кандидатных генов с низким уровнем минеральной плотности костной ткани у женщин из Волго-Уральского региона.

3) Исследование эпигенетических факторов предрасположенности к остеопоретическим переломам и формированию уровня МПКТ на основе анализа полиморфизма сайтов связывания микроРНК гя10793442 гена 2АШ239, гз6854081 гена ЕвЕ2, гб2745426 гена ¥NN1, к10098470 гена ТРИ52, ^10518716 гена ЕЫ11506, га/7054320 гена РЬЕКНв1, ™1712 гена ЕВХ05.

4) Идентификация маркеров повышенного риска развития переломов и низкого уровня МПКТ у женщин татарской и русской этнической принадлежности.

5) Анализ ген-генных взаимодействий полиморфных локусов изученных генов и оценка их вклада в формирование переломов и уровня МПКТ у женщин с учетом их этнической принадлежности.

Научная новизна исследования. Впервые собрана коллекция ДНК женщин больных постменопаузальным остеопорозом в Волго-Уральском регионе России. Впервые проведен анализ ассоциаций 17 полиморфных локусов в 7 генах кандидатах {СТЯ, СаБЯ, ЬСТ, Е8Я1, СУР 19, ОРв, РТН) с риском развития переломов и низким уровнем минеральной плотноскти костной ткани (МПКТ) у женщин русской и татарской этнической

принадлежности постменопаузального возраста, проживающих на территории Волго-Уральского региона России. Впервые проведено изучение полиморфизма сайта связывания микроРНК в 7 генах у женщин с остеопорозом и поиск ассоциаций изученных локусов с риском развития переломов и уровнем МПКТ. Выявлены генетические и эпигенетичекие маркеры повышенного и пониженного риска развития переломов и низкого уровня МПКТ. Установлены модели межгенных взаимодействий, участвующие в формировании предрасположенности к постменопаузальному ОП и переломам с учетом этнической принадлежности женщин.

Научно-практическая значимость. Представленные в работе результаты расширяют представления о молекулярно-генетических основах развития постменопаузального остеопороза, служат основой для разработки ДНК-диагностики заболевания, оптимальной для Республики Башкортостан и Волго-Уральского региона в целом. Полученные данные могут послужить основой для предиктивной медицины и разработки индивидуальных профилактических и лечебных мероприятий. Материалы диссертации могут быть использованы при чтении курсов медицинской генетики на биологических факультетах университетов, в медицинских ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Остеопороз, характеризующийся потерей костной массы и прочности кости, приводящий к хрупкости и переломам, вероятно, существовал на протяжении всей человеческой истории, но только в последнее время стал основной клинической проблемой, поскольку продолжительность жизни человека увеличилась. В начале XIX века, сэр Эстли Купер, выдающийся английский хирург, отметил, что "легкость и мягкость кости приобретается в более поздних стадиях жизни" и, что "это состояние кости благоприятствует переломам "(Cooper et al., 1822). Термин «остеопороз» был предложен Иоганном Лобштейном примерно в то же время, однако, заболевание, которое он описал, вероятно, было несовершенным остеогенезом (Schapira et al., 1992). В 1940 году американский врач-эндокринолог Фуллер Олбрайт описал постменопаузальный остеопороз и предположил, что это было следствием нарушения формирования костей из-за дефицита эстрогенов (Albright et al., 1940). Впоследствии была предложена концепция, что существуют 2 формы остеопороза; одна связана с дефицитом эстрогенов в менопаузе, а другая - с дефицитом кальция и старением скелета (Riggs et al., 1982). Она была заменена текущей концепцией, что остеопороз представляет собой патологию, в которой несколько патогенетических механизмов приводят к потере костной массы и ухудшению микроархитектурной структуры скелета. Эти факторы, в сочетании с повышенным риском падений, способствуют высокой частоте переломов у пациентов с остеопорозом.

Всемирной организацией здравоохранения предложено определение остеопороза как системного заболевания скелета, характеризующегося снижением плотности костной ткани и нарушением микроархитектоники с последующим повышением хрупкости костей и учащением риска переломов

(ВОЗ, 1993). По Международной классификации болезней остеопороз относится к «Болезням костно-мышечной системы и соединительной ткани» (МКБ10-М81.0) (Яблучанский, 2011). Симптомы заболевания никак не проявляются, до появления первого перелома у больного и не сопровождаются болью, в этой связи ОП был назван «безмолвной» эпидемией. И эта, так называемая, «безмолвная» эпидемия представляет собой значительную социальную и медицинскую проблему современности. По данным Всемирной организации здравоохранения остеопороз стоит на четвертом месте среди неинфекционных заболеваний после сердечно сосудистых, онкологических патологий и диабета. Примернр 40% женщин в постменопаузе переносят хотя бы один остеопоретический перелом (Audi et al., 1999), который возникает при незначительной травме, такой как, падение с высоты собственного роста. Переломы могут происходить в любой части скелета, но наиболее частые локализации - это бедро и позвоночник. В первые полгода после перелома шейки бедра вероятность летального исхода составляет 18% (Tosteson et al., 2007). К летальному исходу также приводят компрессионные переломы позвонков (Pongchaiyakul et al., 2005). Помимо увеличения смертности, остеопоретические переломы зачастую сопровождаются хронической болью, ограничениями работоспособности и психологическими трудностями, включающие в себя страх падения и социальную изоляцию (Hallberg et al., 2004). Остеопоротические переломы значительно снижают качество жизни пострадавших.

1.1 Эпидемиология остеопороза

ОП является повсеместно распространенным заболеванием. Как показали многочисленные, эпидемиологические исследования нет ни одной расы, нации, этноса или страны, в которых бы не встречалось это

заболевание. В последние десятилетия, в связи с увеличением продолжительности жизни населения, ОП стал приобретать все более отчетливые признаки эпидемии. Каждая третья женщина в климактерическом периоде и более половины лиц в возрасте 75-80 лет страдают ОП. В настоящее время у около двухсот миллионов человек во всем мире встречается остеопороз, который в дальнейшем может привести к тяжелым осложнениям - остеопоретическим переломам. Частота переломов бедра широко варьирует между отдельными областями земного шара, достигая десятикратных различий между разными странами. Наиболее часто переломы шейки бедра встречаются в странах северной Европы, в частности в Норвегии, Швеции, Финляндии, значительно реже в странах Южной Европы. Для женщин в возрасте 50 лет, риск перелома костей тазобедренного сустава, связанного с остеопорозом составляет 17,5%, 16% - для перелома позвонка и 16% - для переломов лучевой кости, у мужчин же риски не превышают 6%, 5% и 2,5% соответственно (Cranney et al., 2007; Marini et al., 2010; Ralston, 2010). Исследование 862 женщин перименопаузального периода (242 афро-американцев, 384 европейцев, 117 китайских и 119 японских пациентов), проведенное Гриндейл с соавт., показало, что уровень МПКТ начинает снижаться за год до менопаузы и через два года после последней менструации достигает своего максимума, далее скорость потери становится меньше. Общая потеря МПКТ за 10 лет оценивается авторами как 10,6% (Greendale et al., 2012). В Польше частота переломов шейки бедра среди женщин составляет около 50 случаев на 10 000 и варьирует между женщинами и мужчинами в 1,6 раза. Необходимо подчеркнуть, что перелом шейки бедра стоит на третьем месте по наиболее распространенной прямой причине смерти среди пациентов старше 65 лет, после сердечно-сосудистых заболеваний и опухолей (Witas et al., 2007). Частота остеопоретических переломов в разных странах увеличивается с каждым годом, а за 10 лет их

количество увеличилось на 40% (БресШг е1 а1. 1995). Проведенное в США широкомасштабное эпидемиологическое обследование (Лау е1 а1., 1997) показало что, 10% населения имеют ту или иную стадию остеопороза и 20% индивидов старше 65 лет страдают от переломов. В Великобритании происходит 180 000 остеопоретических переломов в год, из них 25 000 приходятся на переломы позвоночника, 70 000 - переломы шейки бедра, 41 000 - кости запястья (Еаз1е11 е1 а1., 2001).

Исследования эпидемиологии остеопороза в России насчитывает чуть более 15 лет. По данным Беневоленской (1998 г.) среди 521 жителя города Москвы старше 50 лет рентгенологические признаки остеопороза позвоночника были выявлены у 37,4%, а переломы тел позвонков у 11,8% обследованных. В некоторых российских городах у лиц в возрасте 50 лет и старше, частота остеопороза составила 30,5-33,1% у женщин и 22,8-24,1% у мужчин. В результате проведенного многоцентрового эпидемиологического исследования в 16 городах, расположенных в разных частях России, было показано, что частота переломов проксимального отдела бедренной кости в выборке индивидов в возрасте 50 лет и старше составляет в среднем 105,9 на 100 000 населения того же возраста (78,8 у мужчин и 122,5 у женщин), частота переломов дистального отдела предплечья - 426,2 (201,1 среди мужчин и 563,8 среди женщин). Частота переломов шейки бедра у женщин старше 65 лет достигает 46,5% (Беневоленская с соавт., 2001).

1.2. Патогенез постменопаузального остеопороза

Костная ткань относится к твердой форме соединительной ткани, составляющей основу костей скелета человека и состоящей из клеточных элементов (остеобластов (ОБ), остеокластов (ОК), остеоцитов и выстилающих кость клеток), межклеточного вещества и минерального

компонента. Остеобласты представляют собой активно синтезирующие и секретирующие клетки кубической или призматической формы. Их функция заключается в формировании остеоидной пластинки путем продуцирования костного матрикса и его минерализации. Остеокласты — это многоядерные костные макрофаги, отвечающие за резорбцию костной ткани посредством ферментативного разрушения. Остеоциты являются производными ОБ (не подвергшиеся апоптозу) и представляют собой самый многочисленный тип костных клеток. Функции остеоцитов заключаются в поддержании уровня кальцификации такани, целостности костного матрикса, регуляции минерализации, остеоцитарном остеолизе и обеспечение ответа на механические стимулы, а также обеспечивают внутренний транспорт питательных веществ, минералов и продуктов метаболизма. Выстилающие кость клетки выполняют специфическую роль в резорбции костного соединения и формировании костной ткани (Everts et. al. 2002) с помощью определенных клеточных компартментов ремоделирования кости (Andersen et al., 2009). Состав межклеточного вещества (костный матрикс) определяется неорганической (50%), органической частью (25%) и водой (25%). Органическое вещество представлено коллагеном I типа (95%) и прочими белками (5%) такими как: гликопротеины, протеогликаны, белки осуществляющие адгезию клеток и другие. Неорганическая часть состоит из кальция (35%), фосфора (50%), представленных в виде кристаллов гидроксиапатита, соединенного с молекулами коллагена и окта-, ди-, три-кальцийфосфатами (Рожинская., 2000).

На протяжении всей жизни скелет человека постоянно подвержен процессу ремоделирования костной ткани. Ремоделирование кости, описанное много лет назад Фростом и др. (Parfitt et al., 1995), может происходить либо на поверхности губчатой кости, как нерегулярные лакуны Хаушипа, или в кортикальной кости, как относительно однородные

цилиндрические гаверсовые системы. Ремоделирование представляет собой динамический процесс, состоящий из резорбции и формирования новой костной ткани с целью восстановления поврежденной кости или в ответ на потребности метаболизма (Raisz et al., 1999). Совокупность клеток, осуществляющих костное ремоделирование, носят название "базальные многоклеточные единицы" (БМЕ), в состав которых входят ОК, ОБ, остеоциты и выстилающие кость клетки. Ремоделирование костной ткани зависит от тонкого баланса количества и активности остеокластов (ОК) и остеобластов (ОБ). ОК выполняют резорбцию костной ткани, а ОБ синтезируют новую кость. Молодыми ОК, находящимися на поверхности кости, высвобождаются цитокины в месте ремоделирования. ОК образуют гофрированные каемки, что способствует наиболее плотному прилеганию к поверхности кости. Пространство между ОК и поверхностью кости представляет собой изолированную среду, в которую ОК протонным насосом нагнетают ионы, тем самым создают повышенную кислотность и растворяют минеральные компоненты костного матрикса. Органический матрикс обнажается и далее разлагается катепсином К (Ross et al., 2008). Фаза костного ремоделирования начинается с мононуклеарной подготовки поверхности кости посредством подачи сигналов новым ОБ. Ранние ОБ размножаются и обильно выделяют коллаген I типа во внеклеточный матрикс. По мере дифференциации ОБ матрикс созревает и минерализуется. После восстановления поверхности кости зрелые ОБ уничтожаются апоптозом или дифференцируются в любые клетки костной ткани или остеоциты, которые встроены в кальцинированный матрикс, реагирующий на механические нагрузки (Bonewald et al., 2008) (Рис. 1). Поскольку резорбция и реверсная фаза костного ремоделирования короткие, а интервал времени, необходимый для замены остеобластов кости большой, то любое увеличение скорости ремоделирования костной ткани, может приводить к потере

костной массы. Кроме того, большое количество незаполненных лакун Хаушипа и гаверсовых каналов будут еще больше ослаблять кости. Чрезмерная резорбция также может привести к полной потере трабекулярных структур, поэтому нет шаблона для образования костной ткани. Таким образом, существует несколько способов, при которых увеличение остеокластов и резорбции могут приводить к скелетной хрупкости. Тем не менее, высокие темпы рассасывания не всегда связаны с потерей костной ткани, например, во время пубертатного скачка роста. Поэтому неадекватная реакция формирования в ремоделировании

является важным компонентом патогенеза остеопороза.

Гематопоэтические

стволовые клетки © \

© 4

Пре-остеокласты

а *)

Мезенхимальные стволовые клетки

Поверхностные клетки

Покоящаяся кость

\

В /

0

Остеокласты

Мононуклеарные Пре-остеобласты клетки

Остеобласты

Резорбция

Рисунок 1. Костное ремоделирование (Картав е1 а1., 2011)

Остеоциты

* .

Минерализация

Процесс костного ремоделирования находится под контролем и регуляцией многих факторов, которые относятся к кальций-фосфорному обмену и разделяются на два уровня: системный и местный. К системному относятся гормоны и вещества с гормоноподобным действием, такие как: паратиреоидный гормон, метаболиты витамина Б, кальцитонин, глюкокортикоиды, инсулин, тиреоидные гормоны, ретиноиды. Местный уровень регуляции включает в себя факторы межклеточного взаимодействия, факторы дифференциации и роста такие как: всевозможные цитокины

(интерлейкины ИЛ 1, 3, 6, 11), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКГ), факторы некроза опухолей (ФНО-а и ФНО-Р).

1.2.1. Системный уровень регуляции костного ремоделирования

Доказано, что витамин D и его активный метаболит кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D) являются главными компонентами гормональной системы, регулирующей кальций-фосфорный обмен. Кальцитриол стимулирует активность ОК через ОБ и играет важную роль в их дифференцировке из клеток-предшественников. Также кальцитриол способствует усилению абсорбции кальция и фосфора в кишечнике и повышает выведение кальция из организма. Снижение потребления кальция, нарушение кишечной абсорбции кальция в результате старения или болезни, а также дефицит витамина D может привести к вторичному гиперпаратиреозу. Активная форма гормона 1,25 дигидрокси витамин D (кальцитриола), является не только необходимой для оптимальной кишечной абсорбции кальция и фосфора, но и оказывает ингибирующее действие на синтез паратгормона (ШГ), таким образом, существует двойной путь, приводящий ко вторичному гиперпаратиреозу (Lips, 2001). Дефицит витамина D и вторичный гиперпаратиреоз может способствовать не только ускоренной потере костной ткани и увеличению риска переломов, но и нарушению нервно-мышечных функций, которое может увеличить риск падений (Sambrook et al., 2004; Bischoff-Ferrari et al., 2006).

Паратиреоидный гормон (1111) синтезируется паращитовидными железами в ответ на низкую концентрацию кальция в крови. ПТГ соединяясь со своими рецепторами на ОБ и стромальных клетках, повышает активность цитратсинтетазы, вследствие чего происходит декальцинация матрикса,

стимулирует синтез кальцитриола, а посредством него всасывание кальция в кишечнике, усиливает реабсорбцию кальция в канальцах почек. Важным действием ПТГ является угнетение либо стимуляция синтеза коллагена в процессе костеобразования. Прямое влияние ПТГ на костную ткань заключается в активации ОК и остеоцитов и, как следствие, резорбция кости, но при этом обязательно присутствие ОБ (Kronenberg et al., 1996). Сезонное снижение уровня витамина D и увеличение уровня ПТГ в зимние месяцы связано с увеличением переломов, независимо от увеличения частоты падений (Pasco et al., 2004). Кроме того, повышение уровня ПТГ ассоциировано с повышенной смертностью пожилых людей, независимо от костной массы и статуса витамина D.

Кальцитонин (гипокальциемический гормон), производимый парафолликулярными клетками щитовидной железы, соединяясь со своими рецепторами, которые специфически эксрессируются на ОК, подавляет их активность, тем самым угнетает костную резорбциию. Кальцитонин также замедляет остеоцитарный остеолиз. Его положительное влияние на костеобразование заключается в подавлении распада коллагена (Masi et al., 2007).

Основное биологическое действие половых гормонов заключается в снижении скорости резорбции кости посредством ингибирования остеокластогенеза. Непосредственно сам механизм действия половых гормонов на биологию кости изучен недостаточно. Эстроген действует через 2 типа рецепторов: эстрогена а (ER-а) и Р (ER-P). ER-a является основным медиатором воздействия эстрогена на скелет (Marini et al., 2010). Остеобласты на поверхности своей цитоплазматической мембраны экспрессируют ER-(3, однако, действие агонистов ER-(3 на кость изучено недостаточно. Некоторые исследования показывают, что последствия передачи сигналов эстрогену, посредством ER-a и ER-p, находятся в

оппозиции, в то время как другие исследования показывают, что активация этих рецепторов имеет аналогичные эффекты на кость (Windahl et al., 2001, Sims et al., 2002). Эстрогеновые рецепторы располагаются на OK, ОБ, остеоцитах и гипертрофированных хондроцитах. Половые гормоны также подавляют синтез остеобластами и стромальными клетками костного мозга противовоспалительного цитокина ИЛ-6, который необходим для профилактики ОП, он снижает секрецию интерлейкина-ß (ИЛ-ß), ФНО-а, стимулирующих резорбцию посредством ОК. Дефицит эстрогенов у женщин приводит к увеличению числа OK и их повышенной активности, что влечет за собой преобладание процессов резорбции кости над костеобразованием и является основной причиной постменопаузального ОП. Риск переломов обратно пропорционален уровню эстрогенов у женщин в постменопаузе, достаточно всего одной четверти дозы эстрогена, чтобы уменьшить костную резорбцию и увеличить костную массу (Prestwood et al., 2003; Modder et al., 2004). Эстроген имеет важное значение для эпифизарного закрытия в период полового созревания у обоих полов, а также регулирует обмен кости как у мужчин, так и у женщин. Глюкокортикоиды оказывают резорбтивное действие на костную ткань через множество разных механизмов, таких как: снижение адсорбции кальция в кишечнике, повышение экскреции кальция с мочой, снижение экспрессии рецепторов витамина D, усиление синтеза паратиреотропного гормона, угнетение синтеза половых гормонов и т.д. Тироксин является стимулятором остеокластической и остеобластической активности и влияет на кость как прямым, так и опосредованным способом. Соматотропный гормон и его влияние на зрелый организм достигается путем увеличения доступности минералов и воздействием на пролиферацию ОБ. Инсулин контролирует физиологический рост скелета, стимулируя синтез костного матрикса и образование хряща, а также активирует ОБ.

1.2.2. Местный уровень регуляции костного ремоделирования

Основным фактором местного уровня регуляции костной резорбции является цитокиновая система RANK/RANKL/OPG. Регуляция остеокластогенеза осуществляется при помощи двух цитокинов: лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа бетта (NF-kB) - RANKL и остеопротегерина (OPG) на фоне действия макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). RANKL продуцирует клетки остеобластического ряда и активизированные Т-лимфоциты. Его специфический рецептор - RANK расположен на поверхности мембраны остеокластов, дендритных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток и активируется RANK лигандом (RANKL), который приводит к каскадным геномным трансформациям в предшественниках остеокластов (OK) костного мозга, превращающихся последовательно в преостеокласты, затем в зрелые активные многоядерные OK, осуществляющие резорбцию костной ткани. При этом одновременно отмечается торможение апоптоза зрелых OK (Шварц с соавт., 2004). Этот процесс блокируется остеопротегерином, который выступает в качестве ложного рецептора RANKL (Xiong D-H et al., 2006; Takacs et al., 2010).

Костные морфогенетические белки (BMP) и сигнальный путь Wnt регулируют формирование кости. Члены семейства Wnt белков связывают и активируют белок 5 родственный рецепторам липопротеинов низкой плотности (LRP5), посредством, которого регулируют формирование кости и костную резорбцию (Johnson et al., 2004; Glass et al., 2005). Существует как минимум еще 19 членов Wnt семейства, вклад которых в метаболизм кости еще предстоит выяснить. Однако в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что Wnt7b и Wnt 10b принимают участие в костном метаболизме (Krishnan et al., 2006). Были также определены различные ингибиторы LRP5 сигнального пути, включая frizzled-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мальцев, Андрей Владимирович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов B.C. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / B.C. Баранов // - 2009. - СПб, - С. 528.

2. Беневоленская Л.И. Генетические аспекты остеопороза. Руководство по остеопорозу / Л.И. Беневоленская // - 2005. М., Бином - С. 105-130.

3. Беневоленская Л.И. Остеопороз - актуальная проблема медицины / Л.И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - №1. - С. 4-17.

4. Гельцер Б.И. Генетика остеопороза: современный взгляд на проблему / Б.И. Гельцер, Е.А. Кочеткова, О.Ю. Бубнов, Т.Г. Васильева, O.A. Белых//Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2005.-№4.-С. 170-174.

5. Животовский Л. А. Популяционная биометрия // Л. А. Животовский / - 1991 М., Наука. - 272с.

6. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты // В.Г. Кукес / - 2004 М., Реафарм. - 144с.

7. Михайлов Е.Е., Частота основных переломов основных локализаций среди городского населения России // Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин / Научно практическая ревматология - 2001. № З.-С. 75-102.

8. Михайлов Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С. Г Аникин / Остеопороз и остеопатии - 1999. № 3 - С. 2-6.

9. Михайлов, Е.Е. Эпидемиология остеопороза и переломов / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская // Руководство по остеопорозу/ - под ред. Л.И. Беневоленской - М.: Бином, 2003. - С. 8-36.

10. Мякоткин В. А. Молекулярно-генетическое тестирование предрасположенности к остеопорозу у женщин в постменопаузе в Москве / В.А. Мякоткин, М.Ю. Крылов, И.А. Гусева, Е.В. Четина, Н.В. Торопцова, O.A. Никитинская, Е.Ю. Самаркина, Л.И. Беневоленская // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 2. - С. 15-20.

11. Петрин А.Н. Генетические факторы предрасположенности к остеопорозу/ А.Н. Петрин, Л.В. Акуленко, С.А. Боринская, Л.В. Тарлычева, A.B. Сафонова// Российский медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 53-56.

12. РеброваО.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA // М., МедиаСфера.-2003.-С. 312.

13. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. - 2000. М., Макеев. - 196 с.

14. Селезнева Л.И Анализ, ассоциаций полиморфизмов и гаплотипов 5' региона гена COLI AI с риском развития остеопоретических переломов у женщин Волго-Уральского региона России // Л.И. Селезнева, Р.И. Хусаинова, Р.З. Нурлыгаянов / Генетика. - 2008 - №2 - С. 219-225.

15. Селезнева Л.И. Генетические аспекты остеопороза // Л.И. Селезнева, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова / Медицинская генетика -2006-№12-С. 3-12.

16. Хусаинова Р.И. Роль полиморфных вариантов гена рецептора эстрогена-а (ESR1) в развитии постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе России / Р.И. Хусаинова, Л.И. Селезнева, Э.А. Фазлыева, Р.З. Нурлыгаянов, Д.Д. Надыршина, О.М. Лесняк., Э.К. Хуснутдинова // Якутский медицинский журнал. - 2009 - №2 - С.96-99.

17. Шварц, Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание нового поколения лекарственных средств для лечения остеопороза / Г.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - №3. - С. 3-9.

18. Яблучанский Н.И., Остеопороз. Тихая эпидемия. В помощь практическому врачу / Н.И. Яблучанский, Н.В. Лысенко// Издательство -Харьков. - ХНУ 2011.

19. Abecasis, G.R. Merlin-rapid analysis of dense genetic maps using sparse gene flow trees / G.R. Abecasis, W.O. Cherny, L.R. Cookson, Cardon // Nat Genet - 2002. - V.30. - P.97-101.

20. Albagha, O.M. Estrogen receptor, gene polymorphisms and bone mineral density: haplotype analysis in women from the United Kingdom / O.M. Albagha, F.E. McGuigan, D.M. Reid, S.H. Ralston // J Bone Miner Res - 2001. -V.16. - P.128-134.

21. Albagha, O.M. Association of oestrogen receptor, gene polymorphisms with postmenopausal bone loss, bone mass, and quantitative ultrasound properties of bone / O.M. Albagha, U. Pettersson, A. Stewart, F.E. McGuigan, H.M. MacDonald, D.M. Reid S.H. Ralston // J Med Genet - 2005. V.42.P. 128-246.

22. Albright, F. Postmenopausal osteoporosis. Trans. Assoc. Am. Physicians / F. Albright, E. Bloomberg and P.H. Smith, //- 1940. V.55. P.298-305.

23. Almasy, L. Multipoint quantitative-trait linkage analysis in general pedigrees'. Am J Hum Genet / L. Almasy // V.62.P.1198-1211

24. Altshuler, D. A haplotype map of the human genome / D. Altshuler, L.D. Brooks, Chakravarti A et al // Nature - 2005 V.437. P. 1299-1320.

25. Ammann, P.Transgenic mice expressing soluble tumor necrosis factor-receptor are protected against bone loss caused by estrogen deficiency. J. Clin. Invest. / P. Ammann, et al. // 1997. V.99.P.1699-1703.

26. Andersen, T. A physical mechanism for coupling bone resorption and formation in adult human bone. Am. J. Pathol. / T. Andersen, L. Sondergaard, T. E. Skorzynska, К. E. Gnaes-Hansen, F. Plesner, T. L. Hauge, E. M. Plesner, T. and J. M. Delaisse // 2009. V.174.P.239-247.

27. Arko, B. Association of the osteoprotegerin gene polymorphisms with bone mineral density in postmenopausal women / B. Arko, J. Prezelj, A. Kocijancic et al // Maturitas - 2005. V.51.P.270-279.

28. Arko, B. Sequence variations in the osteoprotegerin gene promoter in patients with postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab / B. Arko, J. Prezelj, R. Komel et al // 2002. V.87.P.4080-4084.

29. Arranz, V. Localization of zinc finger Mok2 gene to mouse chromosome 6, a new region of homology with human chromosome 19. Mamm. Genome / V. Arranz, M. Kress, and M. Ernoult-Lange. // 1996. V.7.P.77-78.

30. Audi, E.A. Gastric antiulcerogenic effects of Stryphnodendron adstringens in rats / E.A. Audi, D.P. Toledo, P.G. Peres, E. Kimura, W.K. Pereira, J.C.P. Mello, C.V. Nakamura, W. Alves-do-Prado, RKN Cuman, C.A. Bersani-Amado // Phytotherapy Res - 1999. V.13. P.264-266.

31. Bakker, A.D. Additive effects of estrogen and mechanical stress on nitric oxide and prostaglandin E(2) production by bone cells from osteoporotic donors / A.D. Bakker, et al. // Osteoporos. Int - 2004.V.16. P.983-989.

32. Becherini, L. Evidence of a linkage disequilibrium be- tween polymorphisms in the human estrogen receptor, gene and their relationship to bone mass variation in postmenopausal Italian women / L. Becherini, L. Gennari, L. Masi, R. Mansani, F. Massart, A. Morelli, A. Falchetti, S. Gonnelli, G. Fiorelli, A. Tanini, M.L. Brandi // Hum Mol Genet - 2000 V.9. P.2043-2050.

33. Berezikov, E. Mammalian mirtron genes / E. Berezikov, W.J. Chung, J. Willis, E. Cuppen, E.C. Lai // Mol Cell - 2007. V.28. P.328-336.

34. Bischoff-Ferrari, H.A. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. / H.A. Bischoff-Ferrari, et al // JAMA 2004. V.291. P. 1999-2006.

35. Bonewald, L. Osteocytes. In Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th edition // C.J. Rosen, J.E. Compston,

J.B. Lian // Washington, DC: American Society of Bone and Mineral Research -

2008. P.22-26.

36. Bono, C.M. Overview of osteoporosis: pathophysiology and determinants of bone strength / C.M. Bono, T.A. Einhorn // Eur Spine J. - 2003.12 Suppl 2:P.90-96.

37. Borchert, G.M. RNA polymerase III transcribes human microRNAs / G.M. Borchert, W. Lanier, B.L. Davidson // Nat Struct Mol Biol - 2006. V.13. P. 1097-1101.

38. Bouxsein, M.L. Quantifying the material and structural determinants of bone strength / M.L. Bouxsein, E. Seeman // Best Pract Res Clin Rheumatol.

2009. V.23. P.741-753.

39. Braga, V. Relationship among VDR (BsmI and Fokl), COLIA1, and CTR polymorphisms with bone mass, bone turnover markers, and sex hormones in men / V. Braga, A. Sangalli, G. Malerba, M. Mottes, S. Mirandola, D. Gatti, M. Rossini, M. Zamboni, S. Adami // Calcif Tissue Int. 2002. V.70. P.457-462.

40. Brandstrom, H. Single nucleotide polymorphisms in the human gene for osteoprotegerin are not related to bone mineral density or fracture in elderly women / H. Brandstrom, P. Gerdhem, F. Stiger et al // Calcif Tissue Int 2004. V.74. P. 18-24.

41. Brendle, A. Polymorphisms in predicted micro- RNA-binding sites in integrin genes and breast cancer: ITGB4 as prognostic marker / A. Brendle, H. Lei, A. Brandt, et al. Carcinogenesis - 2008. V.29. P. 1394-1399.

42. Browner, W.S. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women /W.S. Browner, L.Y. Lui, S.R. Cummings // J Clin Endocrinol Metab 2001. V.86. P.631-37.

43. Bulun, S.E. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment / S.E. Bulun, Z. Lin, G. Imir, S. Amin, et al // Pharmacol 2005. V.57.P.359-383.

44. Cai, X. Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs / X. Cai, C.H. Hagedorn, B.R. Cullen // RNA 2004. V.10. P. 1957-1966.

45. Carbone, L.D., et al. 2003. Association between bone mineral density and the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and aspirin: impact of cyclooxygenase selectivity / L.D. Carbone et al. // J. Bone Miner. Res. 2003 V.18. P. 1795-1802.

46. Cardon, L.R. Using haplotype blocks to map human complex trait loci / L.R. Cardon, G.R. Abecasis // Trends Genet 2003. V.19. P.135-140.

47. Chen, G.B. Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene-gene interactions using MDR and GMDR approaches / G.B. Chen, Y. Xu, H.M. Xu, et al. // PLoS One. - 2011. V. 6 (2). - P. 16981.

48. Chendrimada, T.P. TRBP recruits the Dicer complex to Ago2 for microRNA processing and gene silencing / T.P. Chendrimada, R.I. Gregory, E. Kumaraswamy, J. Norman, N. Cooch, K. Nishikura, R. Shiekhattar // Nature 2005. V.436. P.740-744.

49. Chin, L.J1. A SNP in a let-7 microRNA complementary site in the KRAS 3' untranslated region increases non-small cell lung cancer risk / L.J1 Chin, E. Ratner, S. Leng, R. Zhai, S. Nallur, I. Babar, R.U. Muller, E. Straka, L. Su, E.A. Burki, R.E. Crowell, R. Patel, T. Kulkarni, R. Homer, D. Zelterman, K.K. Kidd, Y. Zhu, D.C. Christiani, S.A. Belinsky, F,J. Slack, J.B. Weidhaas // Cancer Res. 2008 Oct 15; V.68(20). P.8535-8540.

50. Cho, Y.S. Alarge-scale genome-wide association study of Asian populations uncovers genetic factors influencing eight quantitative traits /Y.S. Cho, M.J. Go, Y.J. Kim, J.Y. Heo, J.H. Oh, H.J. Ban, D. Yoon, M.H. Lee, D.J.

Kim, M. Park, S.H. Cha, J.W. Kim, B.G. Han, H. Min, Y. Ahn, M.S. Park, H.R. Han, H.Y. Jang, E.Y. Cho, J.E. Lee, N.H. Cho, C. Shin, T. Park, J.W. Park, J.K. Lee, L. Cardon, G. Clarke, M.I. McCarthy, J.Y. Lee, J.K. Lee, B. Oh, H.L. Kim // Nat Genet 2009 V.41. P.527-534.

51. Choi, J.Y. Genetic polymorphisms of OPG, RANK, and ESR1 and bone mineral density in Korean postmenopausal women / J.Y. Choi, A. Shin, S.K. Park, H.W. Chung, S.I. Cho, C.S. Shin, H. Kim, K.M. Lee, K.H. Lee, C. Kang, D.Y. Cho, D. Kang // Calcif Tissue Int 2005 V.77. P. 152-159.

52. Chow, J.W. Role of nitric oxide and prostaglandins in mechanically induced bone formation / J.W. Chow, S.W. Fox, J.M. Lean, and T J. Chambers // J. Bone Miner. Res. 1998. V.13. P.1039-1044.

53. Clop, A. A mutation creating a potential illegitimate microRNA target site in the myostatin gene affects muscularity in sheep / A. Clop, F. Marcq, H. Takeda, D. Pirottin, X. Tordoir, B. Bibe, J. Bouix, F. CaimentElsen, J.M. Eychenne, et al. // Nature Genet - 2006. V.38. P.813-818.

54. Cole, D.E. A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor and circulating calcium concentrations. / D.E. Cole , V.D. Peltekova, L.A. Rubin, G.A. Hawker, R. Vieth, C.C. Liew, D.M. Hwang, J. Evrovski, G.N. Hendy // Lancet. 1999 V.353. P.112-115.

55. Cole, D.E. Association between total serum calcium and the A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor gene.Mol Genet Metab / D.E. Cole, R. Vieth, H.M. Trang, B.Y. Wong, G.N. Hendy, B. Rubin // LA 2001. V. 72. P. 168-174.

56. Compston J. Clinical and therapeutic aspects of osteoporosis. // Eur J Radiol. 2009. V.71. P.388-391.

57. Cooper, A. A treatise on dislocations, and on fractures of the joints. / A. Cooper, B.B. Cooper // Churchill. London, United Kingdom 1822. P.425.

58. Cranney, A. Low bone mineral density and fracture burden in postmenopausal women / A. Cranney, S.A. Jamal, J.F. Tsang, R.G. Josse, W.D. Leslie // CMAJ 2007. V.177. P.575-580.

59. Daroszewska, A. Susceptibility to Paget's disease of bone is influenced by a common polymorphic variant of osteoprotegerin / A. Daroszewska, L.J. Hocking, F.E. McGuigan et al // J Bone Miner Res 2004 V.19. P. 1506-1511.

60. Dawson-Hughes, B. The potential impact of the National Osteoporosis Foundation guidance on treatment eligibility in the USA: an update in NHANES 2005-2008 / B. Dawson-Hughes, A.C. Looker, A.N. Tosteson, H. Johansson, J.A. Kanis, L.J // Osteoporos Int. 2012. V.23. P.811-820.

61. De Bakker, P.I. Efficiency and power in genetic association studies / P.I. De Bakker, R. Yelensky, I. Pe'er et al // Nat. Genet. - 2005. - V.37. № 11. - P. 1217-23.

62. Devoto, M. Univariate and bivariate variance component linkage analysis of a whole-genome scan for loci contributing to bone mineral density / M. Devoto, L.D. Spotila, D.L. Stabley, G.N. Wharton, H. Rydbeck, J. Korkko, R. Kosich, D. Prockop, A. Tenenhouse, K. Sol- Church // Eur J Hum Genet 2005. V.13. P.781-788.

63. Dincel, E. Hip fracture risk and different gene polymorphisms in the Turkish population / E. Dincel, A. Sepici-Dincel, V. Sepici, H. Ozsoy, B. Sepici // Clinics (Sao Paulo) 2008. V.63.P.645-650.

64. Ducy, P. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell / P. Ducy, et al // 2000. V.100. P. 197-207.

65. Dunning, A.M. Association of ESR1 gene tagging SNPs with breast cancer risk / A.M. Dunning, C.S. Healey, C. Baynes, A.T. Maia, S. Scollen, A. Vega, R. Rodriguez, N.L. Barbosa-Morais, B.A. Ponder, Y.L. Low, S. Bingham, C.A. Haiman, L. Le Marchand, A. Broeks, M.K. Schmidt, J. Hopper, M. Southey,

M.W. Beckmann, P.A. Fasching, J. Peto, N. Johnson, S.E. Bojesen, B. Nordestgaard, R.L. Milne, J. Benitez, U. Hamann, Y. Ko, R.K. Schmutzler, B. Burwinkel, P. Schu" rmann, Do" rk T, T. Heikkinen, H. Nevanlinna, A. Lindblom, S. Margolin, A. Mannermaa, V.M. Kosma, X. Chen, A. Spurdle, J. Change-Claude, D. Flesch- Janys, F.J. Couch, J.E. Olson, G. Seven, Baglietto L, A.L. Borresen - Dale, V. Kristensen, D.J. Hunter, S.E. Hankinson, P. Devilee, M. Vreeswijk, J. Lissowska, L. Brinton, J. Liu, P. Hall, D .Kang, K.Y. Yoo, C.Y. Shen, J.C. Yu, H. Anton-Culver, A. Ziogoas, A. Sigurdson, J. Struewing, D.F. Easton, M. Garcia-Closas, M.K. Humphreys, J. Morrison, P.D. Pharoah, K.A. Pooley, G. Chenevix-Trench // Hum Mol Genet 2009. V.18. P.l 131-1139.

66. Elefteriou, F. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART / F. Elefteriou, et al // Nature - 2005. V.434.P. 514520.

67. Emma, L. D. Genetic studies in osteoporosis - the end of the beginning / L. D. Emma, A. B. Matthew // Arthritis Research & Therapy. Vol.10. No 5. 2008. P. 1-8.

68. Everts, V. The bone lining cell: its role in cleaning Howship's lacunae and initiating bone formation / V. Everts, J.M. Delaisse, W. Korper, D.C. Jansen, W. TigchelaarGutter, P. Saftig, and W. Beertsen // J. Bone Miner - 2002. V. 17. P.77-90.

69. Falahati-Nini, A. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men / A. Falahati-Nini et al // J. Clin. Invest - 2000. V.106. P. 1553-1560.

70. Farh K.K.-H. The widespread impact of mammalian MicroRNAs on mRNA repression and evolution / K.K.-H Farh, A. Grimson, C. Jan, B.P. Lewis, W.K. Johnston, L.P. Lim, C.B. Bürge, D.P. Bartel // Science - 2005. V.310. P.1817-1821.

71. Fischer, J. Inactivation of the Fto gene protects from obesity / J. Fischer, L. Koch, C. Emmerling, J. Vierkotten, T. Peters, J.C. Bru" ning, U. Ru" ther // Nature - 2009. V.458. P.894-898.

72. Flint, J. Strategies for mapping and cloning quantitative trait genes in rodents / J. Flint, W. Valdar, S. Shifman, R. Mott // Nat Rev Genet 2005 V.6. P.271-286.

73. Forwood, M.R. Inducible cyclo-oxygenase (COX-2) mediates the induction of bone formation by mechanical loading in vivo // J. Bone Miner. Res -1996. V.ll. P.1688-1693.

74. Frayling, T.M. A common variant in theFTOgene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity / T.M. Frayling, N.J. Timpson, M.N. Weedon, E. Zeggini, R.M. Freathy, C.M. Lindgren, J.R. Perry, K.S. Elliott, H. Lango, N.W. Rayner, B. Shields, L.W. Harries, J.C. Barrett, S. Ellard, C.J. Groves, B. Knight, A.M. Patch, A.R. Ness, S. Ebrahim, D.A. Lawlor, S.M. Ring, Y . Ben-Shlomo, M.R. Jarvelin, U. Sovio, A.J. Bennett, D. Melzer, L. Ferrucci, R.J. Loos, I. Barroso, N.J. Wareham, F. Karpe, K.R. Owen, L.R. Cardon, M. Walker, G.A. Hitman, C.N. Palmer, A.S. Doney, A.D. Morris, G.D. Smith, A.T. Hattersley, M.I. McCarthy// Science2007. V.316. P.889-894.

75. Gennari, L. Vitamin D and estrogen receptor allelic variants in Italian postmenopausal women: evidence of multiple gene contribution to bone mineral density. / L. Gennari, L. Becherini, L. Masi, R. Mansani, S. Gonnelli, C. Cepollaro, S. Martini, A. Montagnani, G. Lentini, A.M. Becorpi, M.L. Brandi // J Clin Endocrinol Metab 1998. V.83. P.939-944.

76. Glass D.A. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation / D.A. Glass, P. Bialek, J.D. Ahn, M. Starbuck, M.S. Patel, H. Clevers, M.M. Taketo, F. Long, A.P. McMahon, R.A. Lang, G. Karsenty // Dev Cell - 2005. V.8. P.751-764.

77. Greendale, G.A. Bone mineral density loss in relation to the final menstrual period in a multiethnic cohort: Results from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) / G.A. Greendale, M.F. Sowers, W. Han, M.H. Huang, J.S. Finkelstein, C.J. Crandall, J.S. Lee, A.S. Karlamangla // JBMR - 2012. V.27. P. 111-118. Doi: 10.1002/jbmr.534 (pi 1-118).

78. Grupe, A. In silico mapping of complex disease-related traits in mice / A. Grupe, S. Germer, J. Usuka, D. Aud, J.K. Belknap, R.F. Klein, M.K. Ahluwalia, R. Higuchi, G. Peltz // Science-2001. V.292. P.1915-1918.

79. Guo Y. IL21R and PTH May Underlie variation of Femoral Neck Bone Mineral Density as Revealed by a Genome-wide Association Study/ Y. Guo, L-S Zhang, T-L Yang // Journal of Bone and Mineral Research - 2010. V.25. No. 5. P. 1042-1048.

80. Hallberg, I. Health-related quality of life after osteoporotic fractures / I. Hallberg, A.M. Rosenqvist, L. Kartous, O. Lofman, O. Wahlstrom, G. Toss // Osteoporos Int - 2004. V.15. P.834-841.

81. Han, J. The Drosha-DGCR8 complex in primary microRNA processing / J. Han, Y. Lee, K.H. Yeom, Y.K. Kim, H. Jin, V.N. Kim // Genes Dev 2004. V.18. P.3016-3027.

82. Han, J. Molecular basis for the recognition of primary microRNAs by the Drosha-DGCR8 complex / J. Han, Y. Lee, K.H. Yeom, J.W. Nam, I. Heo, J.K. Rhee, S.Y. Sohn, Y. Cho, B.T. Zhang, V.N. Kim // Cell 2006. V.125. P.887-901.

83. Han, K.O. Nonassociation of estrogen receptor genotypes with bone mineral density and estrogen responsiveness to hormone replacement therapy in Korean postmenopausal women / K.O. Han, I.G. Moon, Y.S. Kang, H.Y. Chung, H.K. Min, I.K. Han 1997 // J Clin Endocrinol Metab V.82. P.991-995.

84. Herrington, D.M. Commonestrogen receptor polymorphism augments effects of hormone replacement therapy on E-selectin but not C-reactive protein / D.M. Herrington, T.D. Howard, K.B. Brosnihan, D.P. McDonnell, X. Li, G.A.

Hawkins, D.M. Reboussin, J. Xu, S..L Zheng, D.A. Meyers, E.R. Bleecker // Circulation-2002. V.105. P. 1879-1882.

85. Hofbauer, L.C. Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: potential paracrine mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis / L.C. Hofbauer, F. Gori, B.L. Riggs, D.L. Lacey, C.R. Dunstan, T.C. Speisberg, S. Khosla//Endocrinology - 1999. V.140. P.4382-4389.

86. Hoggart, C.J.Control of confounding of genetic associations in stratified populations / C.J. Hoggart, E.J. Parra, M.D. Shriver, C. Bonilla, R.A. Kittles, D.G. Clayton, P.M. McKeigue // AmJHum Genet - 2003. V.72. P. 14921504.

87. Hsu, Y.H. Variation in genes involved in the RANKL/RANK/OPG bone remodeling pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in men / Y.H. Hsu, T. Niu, H.A. Terwedow et al // Hum Genet -2006. V.l 18. P.568-577.

88. Idris, A.I. Cannabinoid receptor type 1 protects against age-related osteoporosis by regulating osteoblast and adipocyte differentiation in marrow stromal cells / A.I. Idris, A. Sophocleous, E. Landao-Bassonga, M. Canals, G. Milligan, D. Baker, RJ. van't Hof, S.H. Ralston // Cell Metab - 2009. V.10. P. 139-147.

89. Idris, A.I. Regulation of bone mass, bone loss and osteoclast activity by cannabinoid receptors / A.I. Idris, RJ. van't Hof, I.R. Greig, S.A. Ridge, D. Baker, R.A. Ross, S.H. Ralston //Nat Med - 2005. V.l l.P.774-779.

90. loannidis, J.P. A network of investigator networks in human genome epidemiology / J.P. loannidis, J. Bernstein, P. Boffetta, J. Danesh, S. Dolan, P. Hartge, D. Hunter, P. Inskip, M.R. Jarvelin, J. Little, D.M. Maraganore, J.A. Bishop, T.R. O'Brien, G. Petersen, E. Riboli, D. Seminara, E. Taioli, A.G.

r

Uitterlinden, P. Vineis, D.M. Winn, G. Salanti, J.P. Higgins, MJ. Khoury // Am J Epidemiol -2005. V. 162.302-304.

91. Ioannidis, J.P. Meta-analysis of genome-wide scans provides evidence for sex- and site-specific regulation of bone mass / J.P. Ioannidis, M.Y. Ng, P.C. Sham, E. Zintzaras, C.M. Lewis, H.W. Deng, M.J. Econs, D. Karasik, M. Devoto,

C.M. Kammerer, T. Spector, T. Andrew, L.A. Cupples, E.L. Duncan, T. Foroud,

D.P. Kiel, D. Roller, B. Langdahl, B.D. Mitchell, M. Peacock, R. Recker, H. Shen, K. Sol-Church, L.D. Spotila, A.G. Uitterlinden, S.G. Wilson, A.W. Kung, S.H. Ralston // J Bone Miner Res - 2007. V.22. P. 173-183.

92. Ioannidis, J.P. 'Racial' differences in genetic effects for complex diseases / J.P. Ioannidis, E.E. Ntzani, T.A. Trikalinos // Nat Genet — 2004. V.36.P.1312-1318.

93. Ioannidis, J.P. Differential genetic effects of ESR1 gene polymorphisms on osteoporosis outcomes / J.P. Ioannidis, S.H. Ralston, S.T. Bennett, M.L. Brandi, D. Grinberg, F.B. Karassa, B. Langdahl, J.B. van Meurs, L. Mosekilde, S. Scollen, O.M. Albagha, M. Bustamante, A.H. Carey, A.M. Dunning, A. Enjuanes, J.P. van Leeuwen, C. Mavilia, L. Masi, F.E. McGuigan, X. Nogues, H.A. Pols, D.M. Reid, S.C. Schuit, R.E. Sherlock, A.G. Uitterlinden // JAMA -2004. V.292. P.2105-2114.

94. Ioannidis, J.P. Association of polymorphisms of the estrogen receptor, gene with bone mineral density and fracture risk in women: a meta-analysis / J.P. Ioannidis, I. Stavrou, T.A. Trikalinos, C. Zois, M.L. Brandi, L. Gennari, O. Albagha, S.H. Ralston, A. Tsatsoulis // J Bone Miner Res - 2002. V.17. P.2048-2060.

95. Jamal, S.A. Isosorbide mononitrate increases bone formation and decreases bone resorption in postmenopausal women: a randomized trial / S.A. Jamal, S.R. Cummings, G.A. Hawker // J. Bone Miner. Res. - 2004. V.19. P. 15121517.

96. Johnell, O. Predictive value of BMD for hip and other fractures / O. Johnell, J.A. Kanis, A. Oden et al // J Bone Miner Res. - 2005. V.20.P.1185-1194.

97. Johnson, M.L. LRP5 and Wnt signaling: a union made for bone / M.L. Johnson, K. Harnish, R. Nusse, W. Van Hul // J Bone Miner Res - 2004. V.19.P. 1749-1757.

98. Jones, G. Progressive loss of bone in the femoral neck in elderly people: longitudinal findings from the Dubbo osteoporosis epidemiology study / G. Jones, T. Nguyen, P. Sambrook, P.J. Kelly, J.A. Eisman II BMJ. - 1994. V.309. P.691-695.

99. J0rgensen, H.L. Serum osteoprotegerin (OPG) and the A163G polymorphism in the OPG promoter region are related to peripheral measures of bone mass and fracture odds ratios / H.L. Jorgensen, P. Kusk, B. Madsen, M. Fenger, J.B. Lauritzen // J Bone Miner Metab - 2004. V.22. P. 132-38.

100. Jorgensen, L.Osteoprotegerin is associated with hip fracture incidence: the Tromso Study / L. J0rgensen, J.B. Hansen, L. Ahmed // International Journal of Epidemiology- 2012. V.41. P.1033-1039.

101. José A. Polymorphisms in the CYP19 gene that influence bone mineral density / A. José, A. Riancho - 2007. V. 8. No. 4, P - 339-352

102. Reimann J.D. Emil is a mitotic regulator that interacts with Cdc20 and inhibits the anaphase promoting complex / J.D. Reimann, E. Freed, J.Y. Hsu, E.R. Kramer, J.M. Peters, P.K. Jackson // Cell - 2001. - P. - 645-655

103. Jurado S. Polymorphisms and haplotypes across the osteoprotegerin gene associated with bone mineral density and osteoporotic fractures / S. Jurado, X. Nogués, L. Agueda et al II Osteoporos Int - 2010. - V.21. - P.287-296.

104. Kawaguchi H. Ovariectomy enhances and estrogen replacement inhibits the activity of bone marrow factors that stimulate prostaglandin production in cultured mouse calvariae / H. Kawaguchi, et al. // J. Clin. Invest. - 1995. - V.96. - P.539-548.

105. Kapinas K., MicroRNA biogenesis and regulation of bone remodeling //K. Kapinas, A.M. Delany / Arthritis research and therapy-2011.-P.1-13

106. Keene, J.D. RNA regulons: coordination of post-transcriptional events // Nat Rev Genet - 2007. - V.8. - P.533 - 543.

107. Khosla, S. Update on estrogens and the skeleton // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - V.95. - P.3569 - 3577.

108. Khosla, S. Minireview. The OPG/RANKL/RANK system // Endocrinology - 2001. - V.142. - P.5050-5055.

109. Khosla, S. Relationship of serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in young versus elderly men / S. Khosla, L.J. Melton, EJ. Atkinson, W.M. O'Fallon // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - V.86. - P.3555-3561.

110. Kiel, D.P. Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study / D.P. Kiel, S. Demissie, J. Dupuis, K.L. Lunetta, J.M. Murabito, D. Karasik // BMC Med Genet 8(Suppl 1) - 2007. - P.M.

111. Kimble, R.B. Simultaneous block of interleukin-1 and tumor necrosis factor is required to completely prevent bone loss in the early postovariectomy period / R.B. Kimble, et al. // Endocrinology - 1995. - V.136. - P.3054-3061.

112. Klein, R.F.Regulation of bone mass in mice by the lipoxygenase gene Aloxl5 / R.F. Klein, et al. // Science - 2004. - V.303. - P.229-232.

113. Kobayashi, S. Association of bone mineral density with polymorphism of the estrogen receptor gene / S. Kobayashi, S. Inoue, T. Hosoi, Y. Ouchi, M. Shiraki, H. Orimo // J Bone Miner Res - 1996. - V. 11. - P.306-311.

114. Krishnan, V.Regulation of bone mass by Wnt signaling / V. Krishnan, H.U. Bryant, O.A. Macdougald // J Clin Invest - 2006. - V.l 16. - P. 1202-1209.

115. Kronenberg, H.M. Parathyroid hormone: mechanism of action. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral

metabolism / H.M. Kronenberg // 3rd ed. Philadelphia, PA, Lippincott-Raven -1996. — P.68-70.

116. Kuchay, R.A. Correlation of G/A -22018 single-nucleotide polymorphism with lactase activity and its usefulness in improving the diagnosis of adult-type hypolactasia among North Indian children / R.A. Kuchay, M. Anwar, B.R. Thapa, A. Mahmood, S. Mahmood // Genes Nutr. -2013. Jan. 8 (1) -P.145 - 51.

117. LaCroix, A.Z. OPG and sRANKL serum levels and incident hip fracture in postmenopausal Caucasian women in the Women's Health Initiative Observational Study / A.Z. LaCroix, R.D. Jackson, A. Aragaki, et al // Bone. -2013. Oct. - V.56 (2). - P.474-81.

118. Langdahl, B.L. Polymorphisms in the osteoprotegerin gene are associated with osteoporotic fractures / B.L. Langdahl, M. Carstens, L. Stenkjaer, E.F. Eriksen // J Bone Miner Res - 2002. - V.17. - P.1245-1255.

119. Langdahl, B.L. Large-scale analysis of association between polymorphism in the transforming growth factor beta 1 gene (TGFB1) and osteoporosis: the GENOMOS study / B.L. Langdahl, A.G. Uitterinden, Ralston et al. // Bone - 2008. - V.42. - P.969-981.

120. Lee, Y. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II / Y. Lee, M. Kim, J. Han, K.H. Yeom, S. Lee, S.H. Baek, V.N. Kim // EMBO J - 2004. - V.23. - P.4051 -4060.

121. Lim, L.P. Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs / L.P. Lim, N.C. Lau, P. Garrett-Engele, A. Grimson, J.M. Schelter, J. Castle, D.P. Bartel, Linsley, P.S. and Johnson, J.M. // Nature - 2005. - V.433. - P.769-773.

122. Lips, P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications / Lips, P // Endocr. Rev. - 2001. - V.22. - P.477-501.

123. Lorentzon, M. Calcium sensing receptor gene polymorphism, circulating calcium concentrations and bone mineral density in healthy adolescent girls / M. Lorentzon, R. Lorentzon, U.H. Lerner, P. Nordstrom // Eur J Endocrinol. -2001.-V. 144.-P. 257-261.

124. Lorenzo, J.A. Mice lacking the type I interleukin-1 receptor do not lose bone mass after ovariectomy / J.A. Lorenzo, et al. // Endocrinology - 1998. -V.139. - P.3022-3025.

125. Lou, X.Y. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence / X.Y. Lou, G.B. Chen, L. Yan, et al // Am. J. Hum. Genet. - 2007 -V. 80 (6).-P. 1125-1137.

126. Lund, E. Nuclear export of microRNA precursors / E. Lund, S. Guttinger, A. Calado, J.E. Dahlberg, U. Kutay // Science - 2004. - V.303. - P.95-98.

127. Marini, F. Genetic determinants of osteoporosis: common bases to cardiovascular diseases / F. Marini, M.L. Brandi // Int J Hypertens -2010. - P - 16 -24.

128. Markatseli, A.E. Association of the (TTTA)n repeat polymorphism of CYP19 gene with bone mineral density in Greek peri- andpostmenopausal women / A.E. Markatseli, L. Lazaros, S. Markoula, H. Kostoulas, P. Sakaloglou, S. Tigas, I. Georgiou, A. Tsatsoulis // Clin Endocrinol (Oxf). - 2014. - P - 124-130.

129. Marozik, P. Association Between polymorphisms of VDR, COL1A1 and LCT genes and Bone Mineral Density in Belarusian women with severe postmenopausal osteoporosis / P. Marozik, I. Mosse, V. Alekna, E. Rudenko, M. Tamulaitiene, H. Ramanau, V. Strazdiene, V. Samokhovec, M. Ameliyanovich, N, Byshnev, A. Gonchar, L. Kundas, K. Zhur // Medicina (Kaunas) - 2013. - P. 177 -183.

130. Martinez - Morillo, M. Premenopausal osteoporosis: how to treat? / M. Martinez-Morillo, D. Grados, S. Holgado // Reumatol Clin. - 2012. - V.8. -P.93-97.

131. Maruyama, H. Lack of an association of estrogen receptor _ gene polymorphisms and transcriptional activity with Alzheimer disease. / H. Maruyama, H. Toji, C.R. Harrington, K. Sasaki, Y. Izumi, T. Ohnuma, H. Arai, M. Yasuda, C. Tanaka, P.C. Emson, S. Nakamura, H. Kawakami // Arch Neurol -2000. - V.57. - P.236-240.

132. Masi, L. Allelic variants of human calcitonin receptor: distribution and association with bone mass in postmenopausal Italian women / L. Masi, L. Becherini, L. Gennari, E. Colli, R. Mansani, A. Falchetti, C. Cepollaro, S. Gonnelli, A. Tanini, M.L. Brandi // Biochemical Biophysical Research Communications. - 1998. - P. 622-626.

133. Masi, L. Calcitonin and calcitonin receptors / L. Masi, M. L. Brandi // Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism - 2007. - P. 117-122.

134. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in molecular biology. - Ed. Walker J.M. N.Y.; Haman press, 1984.-P. 31-34.

135. Mezquita-Raya, P.The contribution of serum osteoprotegerin to bone mass and vertebral fractures in postmenopausal women / P. Mezquita-Raya, M. de la Higuera, D.F. Garcia et al // Osteoporos Int. - 2005. - V.16. - P. 1368-74.

136. Mizunuma, H. Estrogen receptor gene polymorphism and bone mineral density at the lumbar spine of pre- and postmenopausal women / H. Mizunuma, T. Hosoi, H. Okano, M. Soda, T. Tokizawa, I. Kagami, S. Miyamoto, Y. Ibuki, S. Inoue, M. Shiraki, Y. Ouchi // Bone - 1997. - V.21. - P.379-383.

137. Modder, U.I. Dose-response of estrogen on bone versus the uterus in ovariectomized mice / U.I. Modder // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - V.151. -P.503-510.

138. Nakamura, M. Allelic variants of human calcitonin receptor in the Japanese population / M. Nakamura, Z. Zhang, L. Shan, T. Hisa, M. Sasaki, R. Tsukino, T. Yokoi, A. Kaname, K. Kakudo // Hum Genet. - 1997. - P.2924-2927.

139. National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis // Washington, DC: National Osteoporosis Foundation. - 2008.

140. Nelson L.REstrogen production and action. / L.R. Nelson and S.E. Bulun // J. Am. Acad. Dermatol. - 2001. - V.45. - P.l 16 - 124.

141. Nguyen, N.D. Risk factors for fracture in nonosteoporotic men and women / N.D. Nguyen, J.A. Eisman, J.R. Center, T.V. Nguyen // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - V.92. - P.955-962.

142. Nyholt, D.R. All LODs are not created equal. // Am J Hum Genet -2000. -V.67. - P.282-288.

143. Obermayer-Pietsch, BM. Genetic predisposition for adult lactose intolerance and relation to diet, bone density, and bone fractures / B.M. Obermayer-Pietsch, C.M. Bonelli, D.E. Walter, R.J. Kuhn, A. Fahrleitner-Pammer, A. Berghold, W. Goessler, V. Stepan, H. Dobnig, G. Leb, W. Renner // J Bone Miner Res. - 2004. - P.42-7.

144. Ofek, O. Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass / O. Ofek, M. Karsak, N. Leclerc, M. Fogel, B. Frenkel, K. Wright, J. Tam, M. Attar-Namdar, V. Kram, E. Shohami, R. Mechoulam, A. Zimmer, I. Bab // Proc Natl Acad SciUSA - 2006. - V. 103. - P.696- 701.

145. Ohmori, H. Linkage and association analyses of the osteoprotegerin gene locus with human osteoporosi s/ H. Ohmori, Y. Makita, M. Funamizu, et al // J Hum Genet - 2002. - V.47. - P.400^06.

146. Ongphiphadhanakul, B. Estrogen receptor gene polymorphism is associated with bone mineral density in premenopausal women but not in postmenopausal women / B. Ongphiphadhanakul, R. Rajatanavin, S.

Chanprasertyothin, N. Piaseu, L. Chailurkit, R. Sirisriro, S. Komindr // J Endocrinol Invest - 1998. - V.21. - P.487-493.

147. Parfitt, A.M. Relations between histologic indices of bone formation: implications for the pathogenesis of spinal osteoporosis / A.M. Parfitt, A.R. Villanueva, J. Foldes, D.S. Rao // J. Bone Miner. Res. - 1995. - V.10. P.466-473.

148. Pasco, J.A. Beta-adrenergic blockers reduce the risk of fracture partly by increasing bone mineral density: Geelong Osteoporosis Study / J.A. Pasco // J. Bone Miner. Res. - 2004. - V. 19. P. 19-24.

149. Pasco, J.A. Seasonal periodicity of serum vitamin D and parathyroid hormone, bone resorption, and fractures: the Geelong Osteoporosis Study / J.A. Pasco // J. Bone Miner. Res. - 2004. - V.19. P.752-758.

150. Pilbeam, C.C. Prostaglandins and bone metabolism. In Principles of bone biology / C.C. Pilbeam, J.R. Harrison, J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, G.A. Rodan // Academic Press. San Diego, California, USA. - 2002. - P.979-994.

151. Pongchaiyakul, C.Asymptomatic vertebral deformity as a major risk factor for subsequent fractures and mortality: a long-term prospective study / C. Pongchaiyakul, N.D. Nguyen, G. Jones, J.R. Center, J.A. Eisman, T.V. Nguyen // J Bone Miner Res. - 2005. - V.20. P.1349-1355.

152. Prestwood, K.M. Ultralow-dose micronized 17beta-estradiol and bone density and bone metabolism in older women: a randomized controlled trial / K.M. Prestwood, A.M. Kenny, A. Kleppinger, M. Kulldorff// JAMA. - 2003. - V.290. P. 1042-1048.

153. Purcell, S.M. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder / S.M. Purcell, N.R. Wray, J.L. Stone, P.M. Visscher, M.C. O'Donovan, P.F. Sullivan, P. Sklar // Nature. - 2009. - V.460. P.748-752.

154. Raisz, L.G. Physiology and pathophysiology of bone remodeling / L.G. Raisz // Clin Chem. - 1999. - V.45. P.1353-1358.

155. Raisz, L.G. Potential impact of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on bone metabolism in health and disease / L.G. Raisz // Am. J. Med. - 2001. - V. 110(Suppl. 3A). P.43^5.

156. Ralston, S.H. GENOMOS Study Finds Weak Links between COL 1A1 Polymorphism, BMD, and Fracture Risk / S.H. Ralston, A.G. Uitterlinden, M.L. Brandi, S. Balcells, B.L. Langdahl // PLoS Med. - 2006. - P. 315.

157. Ralston, S.H. Genetics of osteoporosis / S.H. Ralston, A.G. Uitterlinden // Endocr Rev. - 2010. - V.31. P.629-662.

158. Ralston, S.H. Genetics of osteoporosis // Ann NY Acad Sci. - 2010. P.181-189.

159. Reid, I.R. Beta-Blocker use, BMD, and fractures in the study of osteoporotic fractures / I.R. Reid, et al // J. Bone Miner. Res. - 2005. - V.20. P.613-618.

160. Rhee, E.J. The relationship between four single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the osteoprotegerin gene and aortic calcification or coronary artery disease in Koreans / E.J. Rhee, K.W.Oh, C.H. Jung et al // Clin Endocrinol (Oxf). - 2006. - V.64. P.689-697.

161. Richards, J.B. Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study / J.B. Richards, F. Rivadeneira, M. Inouye, T.M. Pastinen, N. Soranzo, S.G. Wilson, T. Andrew, M. Falchi, R. Gwilliam, K.R. Ahmadi, A.M. Valdes, P. Arp, P. Whittaker, D.J. Verlaan, M. Jhamai, V. Kumanduri, M. Moorhouse, J.B. van Meurs, A. Hofman, H.A. Pols, D. Hart, G. Zhai, B.S. Kato, B.H. Mullin, F. Zhang, P. Deloukas, A.G. Uitterlinden, T.D. Spector//Lancet.-2008.-V.371. P.1505-1512.

162. Riggs, B.L. Changes in bone mineral density of the proximal femur and spine with aging. Differences between the postmenopausal and senile osteoporosis syndromes / B.L. Riggs // J. Clin. Invest. - 1982. - V.70. P.716-723.

163. Ritchie, M.D. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer / M.D. Ritchie, L.W. Hahn, N. Roodi, et al // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - V. 69. - P. 138-147.

164. Rivadeneira, F. Twenty bone-mineral-density loci identified by largescale meta-analysis of genome-wide association studies / F. Rivadeneira, U. Styrka' rsdottir, K. Estrada, B.V. Halldo' rsson, Y.H. Hsu, J.B. Richards, M.C. Zillikens, F.K. Kawoura, N. Amin, Y.S. Aulchenko, L.A. Cupples, P. Deloukas, S. Demissie, E. Grundberg, A. Hofinan, A. Kong, D. Karasik, J.B. van Meurs, B. Oostra, T. Pastinen, H.A. Pols, G. Sigurdsson, N. Soranzo, G. Thorleifsson, U. Thorsteinsdottir, F.M. Williams, S.G. Wilson, Y. Zhou, S.H. Ralston, C.M. van Duijn, T. Spector, D.P. Kiel, K. Stefansson, J.P. Ioannidis, A.G. Uitterlinden // Nat Genet. - 2009. - V.41. P. 1199-1206.

165. Robling, A.G. Mechanical stimulation of bone in vivo reduces osteocyte expression of Sost/sclerostin / A.G. Robling, P.J. Niziolek, L.A. Baldridge, K.W. Condon, M.R. Allen, I. Alam, S.M. Mantila, J. Gluhak-Heinrich, T.M. Bellido, S.E. Harris, C.H. Turner // J Biol Chem. - 2008. - V.283. P.5866-5875.

166. Ross, F.P. Osteoclast biology and bone resorption. In Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th edition / C.J. Rosen, J. Compston, J.B. Lian, D.C Washington // American Society for Bone and Mineral Research. - 2008. - P. 16 - 21.

167. Salme'n, T. Early postmenopausal bone loss is associated with PvuII estrogen receptor gene polymorphism in Finnish women: effect of hormone replacement therapy / T. Salme'n, A.M. Heikkinen, A. Mahonen, H. Kro" ger, M. Komulainen, S. Saarikoski, R. Honkanen, P.H. Ma'enpa'a" // J Bone Miner Res. -2000. - V.15. P.315-321.

168. Sambrook, P.N. Serum parathyroid hormone predicts time to fall independent of vitamin D status in a frail elderly population / P.N. Sambrook, et al // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V.89.P.1572-1576.

169. Sano, M. Association of estrogen receptor dinucleotide repeat polymorphism with osteoporosis / M. Sano, S. Inoue, T. Hosoi, Y. Ouchi, M. Emi, M. Shiraki, H. Orimo // Biochem Biophys Res Comm. - 1995. - V.217. P.378-383.

170. Sawcer, S.J. Enhancing linkage analysis of complex disorders: an evaluation of high-density genotyping / S.J. Sawcer, M. Maranian, S. Singlehurst, T. Yeo, A. Compston, M.J. Daly, P.L. De Jager, S. Gabriel, D.A. Hafler, A.J. Ivinson, E.S. Lander, J.D. Rioux, E. Walsh, S.G. Gregory, S. Schmidt, M.A. Pericak-Vance, L. Barcellos, S.L. Hauser, J.R. Oksenberg, S.J. Kenealy, J.L. Haines // Hum Mol Genet. - 2004. - V.1,3. P. 1943-1949.

171. Schapira, D. Osteoporosis: the evolution of a scientific term / D. Schapira, C. Schapira // Osteoporos. Int. - 1992. - V.2. P. 164-167.

172. Shu-Feng, L. Polymorphisms in Predicted miRNA Binding Sites and Osteoporosis Journal of Bone and Mineral Research / Lei Shu-Feng, J. Christopher Papasian, Hong-Wen Deng // Vol. 26, No. 1, January. - 2011. - P.72-78.

173. Shui, M.M. Relationship between the polymorphisms of T149C and T950C in osteoprotegerin gene and the glucocorticoid-induced osteoporosis / M.M. Shui, S.P. Na, R.J. Xie, M.G. Wang, S.H. Mu, // Chin J Blood Purif. - 2008. -V.17. P.375-379.

174. Siegelmann-Danieli, N. Constitutional genetic variation at the human aromatase gene (Cypl9) and breast cancer risk / N. Siegelmann-Danieli, K.H. Buetow // Br. J. Cancer. - 1999. V.79. P.456-463.

175. Sigurdsson, G. Impact of genetics on low bone mass in adults / G. Sigurdsson, B.V. Halldorsson, U. Styrkarsdottir // JBMR. - 2008. - V.23. V.1584-1590.

176. Sims, N.A. Deletion of estrogen receptors reveals a regulatory role for estrogen receptors-beta in bone remodeling in females but not in males. / N.A. Sims, et al // Bone. - 2002. - V.30. - P. .18-25.

177. Smith, J.A. Aortic calcification contributing to bone densitometry measurement / J.A. Smith, J.A. Vento, R.P. Spencer, B.E. Tendier // J Clin Densitom. - 1999. - V.2. - P. 181-183.

178. Soufi, M. Osteoprotegerin gene polymorphisms in men with coronary artery disease / M. Soufi, M. Schoppet, A.M. Sattler et al // J Clin Endocrinol Metab - 2004. - V.89. - P.3764-3768.

179. Sowers, M. Genetic markers, bone mineral density and serum osteocalcin levels / M. Sowers, M. Willing, T. Burns, S. Deschenes, B. Hollis, M. Crutchfield, M. Jannausch // J Bone Miner Res. - 1999. - V.14. - P.1411-1419.

180. Spielman, R.S. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) / R.S. Spielman, R.E. McGinnis, W.J. Ewens // Am J Hum Genet - 1993. V.52. - P.506-516.

181. Styrkarsdottir, U. Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures / U. Styrkarsdottir, B.V. Halldorsson, S. Gretarsdottir, D.F. Gudbjartsson, G.B. Walters, T. Ingvarsson, T. Jonsdottir, J. Saemundsdottir, J.R. Center, T.V. Nguyen, Y. Bagger, J.R. Gulcher, J.A. Eisman, C. Christiansen, G. Sigurdsson, A. Kong, U. Thorsteinsdottir, K. Stefansson // N Engl J Med - 2008. V.358. -P.2355-2365.

182. Styrkarsdottir, U. New sequence variants associated with bone mineral density / U. Styrkarsdottir, B.V. Halldorsson, S. Gretarsdottir, D.F. Gudbjartsson, G.B. Walters, T. Ingvarsson, T. Jonsdottir, J. Saemundsdottir, S. Snorrado' ttir, J.R. Center, T.V. Nguyen, P. Alexandersen, J.R. Gulcher, J.A. Eisman, C. Christiansen, G. Sigurdsson, A. Kong, U. Thorsteinsdottir, K. Stefansson // Nat Genet - 2009. - V.41. - P. 15-17.

183. Taboulet J. Calcitonin receptor polymorphism is associated with a decreased fracture risk in post-menopausal women / J. Taboulet, M. Frenkian, J.L. Frendo, N. Feingold, A. Julliene, M.C. Verajoul // Hum Mol Genet. - 1998. P.2129-2133.

184. Takacs, I. Lack of association between calcium-sensing receptor gene "A986S" polymorphism and bone mineral density in Hungarian postmenopausal women / I. Takacs, G Speer, E. Bajnok, A. Tabak, Z. Nagy, C. Horvath, K. Kovacs, P. Lakatos // Bone - 2002. - V.30. - P.849-852.

185. Takacs, I. Allelic variations of RANKL/OPG signaling system are related to bone mineral density and in vivo gene expression /1. Takacs, A. Lazary, J.P. Kosa, J. Kiss, B. Balla, Z. Nagy, K. Bacsi, G. Speer, P. Lakatos // European Journal of Endocrinology - 2010. - P. 423^431

186. Takeda, A. The mechanism selecting the guide strand from small RNA duplexes is diff erent among argonaute proteins / A. Takeda, S. Iwasaki, T. Watanabe, M. Utsumi, Y. Watanabe // Plant Cell Physiol - 2008. - V.49. P.493-500.

187. Takeda, S. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system / S. Takeda, F. Elefteriou, R. Levasseur, X. Liu, L. Zhao, K.L. Parker, D. Armstrong, P. Ducy, G. Karsenty // Cell - 2002. - V.l 11. - P.305-317.

188. Takeda, S. Central control of bone remodeling / S. Takeda // Biochem. Biophys. Res. Commun - 2005. - V.328. - P.697-699.

189. Tang, Z.H. A bivariate whole-genome linkage scan suggests several shared genomic regions for obesity and osteoporosis / Z.H. Tang, P. Xiao, S.F. Lei, F.Y. Deng, L.J. Zhao, H.Y. Deng, L.J. Tan, H. Shen, D.H. Xiong, R.R. Recker, H.W. Deng // J Clin Endocrinol Metab - 2007. - V.92. - P.2751-2757.

190. Tchatchou, S. A variant affecting a putative miRNA target site in estrogen receptor (ESR) 1 is associated with breast cancer risk in premenopausal

women / S. Tchatchou, A. Jung, K. Hemminki, et al // Carcinogenesis - 2009. - V. 30. P.59-64.

191. Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts // Science - 2000. -V.289. P. 1504-8.

192. Tenne, M. Genetic variation in the PTH pathway and bone phenotypes in elderly women: evaluation of PTH, PTHLH, PTHR1 and PTHR2 genes / M. Tenne, F. McGuigan, L. Jansson, P. Gerdhem, K.J. Obrant, H. Luthman, K. Akesson // Bone - 2008. - V.42. - P.719-727.

193. Tenne, M. Variation in the PTH Gene, Hip Fracture, and Femoral Neck Geometry in Elderly Women / M. Tenne, F.E. McGuigan, H. Ahlborg et al // Calcif Tissue Int - 2010. - V. 86. - P.359-366.

194. Tosteson, A.N. Excess mortality following hip fracture: the role of underlying health status / A.N. Tosteson, D.J. Gottlieb, D.C. Radley, E.S. Fisher, L.J. Melton 3rd // Osteoporos Int. - 2007. - V.18. - P.1463-1472.

195. Traianedes, K. 5-Lipoxygenase metabolites inhibit bone formation in vitro / K. Traianedes, M.R. Dallas, I.R. Garrett, G.R. Mundy, L.F. Bonewald // Endocrinology- 1998. - V.139. -P.3178-3184.

196. Trikalinos, T.A. Meta-analysis methods / T.A. Trikalinos, G. Salanti, E. Zintzaras, J.P. Ioannidis // Adv Genet - 2008. - V.60. - P.311-334.

197. Tsukamoto, K. Association of bone mineral density with polymorphism of the human calcium-sensing receptor locus / K. Tsukamoto, H. Orimo, T. Hosoi, M. Miyao, N. Ota, T. Nakajima, H. Yoshida, S. Watanabe, T. Suzuki, M. Emi // Calcif Tissue Int. - 2000. - V.66. - P. 181-183.

198. Ueland, T. No associations between OPG gene polymorphisms or serum levels and measures of osteoporosis in elderly Australian women / T. Ueland, J. Bollerslev, S.G. Wilson, I.M. Dick, F.M. Islam, B.H. Mullin, A. Devine, R.L. Prince // Bone - 2007. - V.40. - P. 175-181.

199. Urano, T. Association of a single nucleotide polymorphism in the lipoxygenase ALOX15 5'-flanking region (-5229G/A) with bone mineral density / T. Urano, et al // J. Bone Miner. Metab. - 2005. - V.23. - P.226-230.

200. Valdar, W. Genome-wide'genetic association of complex traits in heterogeneous stock mice / W. Valdar, L.C. Solberg, D. Gauguier, S. Burnett, P. Klenerman, W.O. Cookson, M.S. Taylor, J.N. Rawlins, R. Mott, J. Flint // Nat Genet - 2006. - V.38. - P.879-887.

201. Van Meurs, J.B. Common genetic variation of the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 and 6 genes determines fracture risk in elderly white men / J.B. Van Meurs, F. Rivadeneira, M. Jhamai, W. Hugenes, A. Hofman, J.P. van Leeuwen, H.A. Pols, A.G. Uitterlinden // JBMR - 2006. - V.21. - P.141-150.

202. van Pottelbergh, I. Perturbed sex steroid status in men with idiopathic osteoporosis and their sons /1, van Pottelbergh, S. Goemaere, H. Zmierczak, J.M. and Kauftnan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V.89. - P.4949-4953.

203. van't Hof, R.J. Regulation of bone mass and bone turnover by neuronal nitric oxide synthase / R.J. van't Hof, J. Macphee, H. Libouban, M.H. Helfrich, S.H Ralston // Endocrinology. - 2004. - V.145. - P.5068-5074.

204. Vandevyver, C. Lack of association between estrogen receptor genotypes and bone mineral density, fracture history, or muscle strength in elderly women / C. Vandevyver, J. Vanhoof, K. Declerck, P. Stinissen, C. Vandervorst, L. Michiels, J.J. Cassiman, S. Boonen, J. Raus, P. Geusens // J Bone Miner Res -1999. - V. 14. - P. 1576-1582.

205. Velasco, J. Wnt pathway genes in osteoporosis and osteoarthritis: differential expression and genetic association study / J. Velasco, M.T. Zarrabeitia, J.R. Prieto, J.L. Perez-Castrillon, M.D. Perez-Aguilar, M.I. Perez-Nun~ ez, C. San~udo, J. Hernandez- Elena, I. Calvo, F. Ortiz, J. Gonzalez-Macias, J.A. Riancho // Osteoporos Int - 2010. - V.21. - P. 109-118.

206. Vidal, C. TNFRSF11B gene variants and bone mineral density in postmenopausal women in Malta / C. Vidal, M. Brincat, A. Xuereb Anastasi // Maturitas. - 2006. - V.53.4. - P.386-95.

207. Wang, C. Susceptibility genes for osteoporotic fracture in postmenopausal Chinese women / C. Wang, Z. Zhang, H. Zhang, J.W. He, J.M. Gu, W.W. Hu, et al // J Bone Miner Res - 2012. - V.27. - P. 2582-2591.

208. Wang, G. Variation in the miRNA- 433 binding site of FGF20 confers risk for Parkinson disease by overexpression of alpha-synuclein / G. Wang, J.M. van der Walt, G. Mayhew, et al // Am J Hum Genet - 2008. - V.82. - P.283-289.

209. Wang, F.S. Nitric oxide donor increases osteoprotegerin production and osteoclastogenesis inhibitory activity in bone marrow stromal cells from ovariectomized rats / F.S. Wang, et al. // Endocrinology. - 2004. - V.145. -P.2148-2156.

210. Weel, A.E. Estrogen receptor polymorphism predicts the onset of natural and surgical menopause / A.E. Weel, A.G. Uitterlinden, I.C. Westendorp, H. Burger, S.C. Schuit, A. Hofinan, T.J. Helmerhorst, J.P. van Leeuwen, H.A. Pols // J Clin Endocrinol Metab - 1999. - V.84. - P.3146-3150.

211. Weitzmann, M.N. T cell activation induces human osteoclast formation via receptor activator of nuclear factor kappaB ligand-dependent and -independent mechanisms / M.N. Weitzmann, et al. // J. Bone Miner. Res. - 2001. -V.16. - P.328-337.

212. Willing, M. Bone mineral density and its change in white women: estrogen and vitamin D receptor genotypes and their interaction / M. Willing, M. Sowers, D. Aron, M.K. Clark, T. Burns, C. Bunten, M. Crutchfield, D. D'Agostino, M. Jannausch // J Bone Miner Res - 1998. - V. 13. - P.695-705.

213. Windahl, S.H. Female estrogen receptor beta-/- mice are partially protected against age-related trabecular bone loss / S.H. Windahl, et al. // J. Bone Miner. Res. - 2001. - V.16. - P.1388-1398.

214. Witas, H.W. Genetic markers of osteoporosis / H.W. Witas, W.I. Wujcicka // Post Biol Kom - 2007. - V.34. - P. 495-509.

215. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. - 1994. - V.843. - P. 1-129.

216. Wu, Z.Z. The effect of low-body weight combined with T149C and A163G polymorphism of osteoprotegerin promoter region on osteoporosis / Z.Z. Wu // Chin J Geriatrics 25. - P. 645-650.

217. Wu, L. MicroRNAs direct rapid deadenylation of mRNA / L. Wu, J. Fan, J.G. Belasco // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 2006. - V. 103. - P. 4034-4039.

218. Wynne, F. Investigation of the genetic influence of the OPG, VDR (Fokl), and COLIA1 Spl polymorphisms on BMD in the Irish population / F. Wynne., F. Drummond., K. O'Sullivan. et al // Calcif Tissue Int - 2002. - V.71. -P.26-35.

219. Xiong, D.H. Genome-wide association and follow-up replication studies identified ADAMTS18 and TGFBR3 as bone mass candidate genes in different ethnic groups. / D.H. Xiong, X.G. Liu, Y.F. Guo, L.J. Tan, L. Wang, B.Y. Sha, Z.H. Tang, F. Pan, T.L. Yang, X.D. Chen, S.F. Lei, L.M. Yerges, X.Z. Zhu, V.W. Wheeler, A.L. Patrick, C.H. Bunker, Y. Guo, H. Yan, Y.F. Pei, Y.P. Zhang, S. Levy, C.J. Papasian, P. Xiao, Y.W. Lundberg, R.R. Recker, Y.Z. Liu, Y.J. Liu, J.M. Zmuda, H.W. Deng // AmJ Hum Genet - 2009. - V. 84. - P.388-398.

220. Xiong, D-H. Robust and Comprehensive Analysis of 20 Osteoporosis Candidate Genes by Very High-Density Single-Nucleotide Polymorphism Screen Among 405 White Nuclear Families Identified Significant Association and GeneGene Interaction / D-H. Xiong, H. Shen, L-J. Zhao, P. Xiao, T-L. Yang, Y. Guo, W. Wang, Y-F. Guo, Y-J. Liu, R. R. Recker, H-W. Deng // J Bone Miner Res. -2006.-P. 1678-1695.

221. Xu, T. A functional polymorphism in the miR-146a gene is associated with the risk for hepatocellular carcinoma / T. Xu, Y. Zhu, Q.K. Wei, et al. // Carcinogenesis. - 2008. - V.29. - P.2126-2131.

222. Yamada, Y. Association of polymorphisms of the osteoprotegerin gene with bone mineral density in Japanese women but not men / Y. Yamada, F. Ando, N. Niino et al // Mol Genet Metab - 2003. - V.80. - P.344-349.

223. Yasuda, H. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL / H. Yasuda, N. Shima, N. Nakagawa et al // Proc Natl Acad Sei U S A - 1998. - V.95. - P. 3597-602.

224. Young, R. Calcium sensor receptor gene A986S polymorphism and responsiveness to calcium supplementation in postmenopausal women. / R. Young, W. Fiona, N. Van der Water, R. Ames, G. Gamble, I.R. Reid // J Clin Endocrinol. Metab. - 2003. - V.88. - P.697-700.

225. Zeggini, E. Meta-analysis in genome-wide association studies / E. Zeggini, J.P. Ioannidis. // Pharmacogenomics. - 2009. - V.10. - P. 191-201.

226. Zhao, H.Y. The influence of Lys3Asn polymorphism in the osteoprotegerin gene on bone mineral density in Chinese postmenopausal women / H.Y. Zhao, J.M. Liu, G. Ning, Y.J. Zhao, L.Z. Zhang, L.H. Sun, M.Y. Xu, A.G. Uitterlinden, J.L. Chen // Osteoporos Int - 2005. - V.16. - P. 1519-1524.