Оценка различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии рака эндотермия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Бараш, Юрий Александрович

• Бараш, Юрий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бараш, Юрий Александрович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 .Тенденции заболеваемости раком эндометрия.

1.2.Рак эндометрия как гормонозависимое заболевание

1.3.Современные подходы к лечению рака эндометрия: место эндокринотерапии.

1.4. Неоадъювантная эндокринотерапия рака эндометрия.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.1.1. Описание ретроспективного материала.

2.1.2.0писание группы больных по исследованию новой схемы неоадъювантной эндокринотерапии.

2.2. Характеристика методов исследования.

Глава 3. Результаты неоадъювантного применения тамоксифена, прогестинов и их комбинации у больных раком эндометрия.

Глава 4. Применение неовира, прогестинов и их комбинации в неоадъювантном режиме при раке тела матки.

Глава 5. Последствия неоадъювантного лечения больных раком эндометрия агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (золадексом).

Глава 6. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии рака эндотермия»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

По данным Всемирной Организации Здравоохранения среди злокачественных опухолей органов репродуктивной системы у женщин наиболее высока заболеваемость раком молочной железы, шейки и тела матки, а также яичников. При этом рак эндометрия занимает пятое ранговое место в общей структуре онкологической заболеваемости женщин России и составляет в 2005 г. 6,84%.

Фундаментальный аспект проблемы гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы у женщин состоит в том, что на примере рака эндометрия, молочной железы и яичников прослеживается существенная роль эндокринно-обменных нарушений, обусловливающих вначале возникновение гиперпластических изменений, а при дополнительном воздействии неясного в настоящее время канцерогена -развитие на этом фоне неопластической трансформации.

Клинический аспект проблемы состоит в реальной возможности профилактики гормонозависимых опухолей путем нормализации нарушенных функций в репродуктивной системе (восстановление овуляции, устранение гиперэстрогении) и компенсации метаболических нарушений (лечение ожирения, компенсация гиперлипидемии и гипергликемии). Эндометрий, молочные железы и яичники, будучи тканями-мишенями, чрезвычайно чувствительны к действию эстрогенов, вызывающих их пролиферацию (Бохман Я.В., 1989).

Гормонозависимость предполагает меньшую автономность опухолей и возможность эндокринной коррекции. Сходство патогенеза рака эндометрия, молочной железы и яичников заключается в важной роли эндокринно-обменных нарушений и генетической предрасположенности. Различия обусловлены не только своеобразными для этих трех опухолей механизмами эндокринно-метаболических нарушений, но и неодинаковой частотой гормонозависимых и автономных вариантов. С этой точки зрения, более всего отвечают критериям гормонозависимости РЭ и РМЖ (Бохман Я.В., 1992,2002; Берштейн Л.М., 2004; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).

Основными методами лечения больных раком эндометрия является хирургическое, комбинированное (операция + облучение + химиотерапия) и лучевое лечение. В настоящее время с развитием онкоэндокринологии и фармакологии появилось еще больше оснований для интеграции эндокринотерапии в эти классические, традиционные методы лечения, что в НИИ онкологии им. H.H. Петрова было начато Я.В.Бохманом еще в 80-е годы прошлого века.

Среди онкогинекологических опухолей наибольший опыт гормонотерапии получен при РЭ. Даже в глубокой постменопаузе РЭ часто остается высокодифференцированной опухолью, имеющей черты сходства с исходной нормальной тканью. При этом секреторная активность опухоли сходна с таковой окружающего опухоль гиперплазированного эндометрия, но часто гораздо менее совершенна.

Эффективность и относительная «мягкость» гормонотерапии (особенно в ее современных вариантах) являются одной из главных причин постоянного интереса к данной проблеме, поскольку от ее применения молено ожидать улучшения 5-летней выживаемости.

Это делает весьма актуальной разработку более оптимальных методов эндокринотерапии больных раком эндометрия, то уже сейчас приобретает существенное значение в комплексном лечении заболевания в связи с расширением спектра применяемых препаратов, а это в свою очередь требует точных критериев, позволяющих прогнозировать эффект гормонотерапии.

Оптимизация методов гормонального лечения предполагает, с одной стороны, выяснение исходных сдвигов в репродуктивном гомеостате больных, что позволяет охарактеризовать гормонозависимость новообразования (патогенетический вариант), и с другой — оценку динамики этих изменений в процессе различных видов неоадъювантной гормонотерапии, сопоставленную с морфологическими изменениями в опухоли.

Такой подход может позволить выработать критерии для индивидуализации гормонотерапии, что, надо полагать, отразится на улучшении непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Таким образом, использование целого ряда схем неоадъювантной эндокринотерапии имеющих различные точки приложения, при индивидуализированном подходе, не исключено, способно позволить добиться желаемых результатов, а именно улучшения гормоночувствительности опухоли при адъювантной терапии, а в ряде случаев и ее полного регресса.

Все выше изложенное служит основанием для проведения данного исследования, направленного на изучение возможностей дооперационной (неоадъювантной) эндокринной терапии у больных раком эндометрия.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью исследования является определение индивидуальной чувствительности аденокарциномы эндометрия к различным схемам неоадъювантной эндокринотерапии и выявление значимых последствий от ее проведения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Ретроспективно проанализировать результаты различных вариантов неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия:

- тамоксифен, прогестины и их комбинация;

- неовир, прогестины и их комбинация.

2. Выяснить чувствительность и характер морфологических изменений рака эндометрия при использовании агониста гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс/гозерелин).

3. Разработать наиболее оптимальные индивидуализированные программы неоадъювантной эндокринотерапии для лечения рака эндометрия, в зависимости от биологических особенностей опухоли и организма.

4. Индивидуализировать показания к различным схемам адъювантной гормонотерапии больных раком эндометрия на основании эффективности неоадъювантных курсов.

5. Оценить влияние неоадъювантной гормонотерапии на результаты пятилетней выживаемости больных раком эндометрия с учетом роли стадии заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые проведена всесторонняя оценка эффективности различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии в зависимости от морфологического строения, данных рецепторного статуса и стадии опухоли, возраста больных, а также осуществлен сравнительный анализ влияния ряда эндогенных факторов, как модификаторов эффективности подобного лечения.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

В результате исследования определена чувствительность рака эндометрия к агонистам гонадотропин-рилизинг гормона, используемым в неоадъювантном режиме.

Выявлены практически важные критерии, характеризующие состояние опухоли (степень дифференцировки, секреция), на которые можно опираться при оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия.

Оценено практическое значение определения уровня рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани, как одного из критериев чувствительности к неоадъювантной эндокринотерапии рака эндометрия.

В заключении работы представлена оценка результатов применения различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии и даны практические рекомендации по применению ее апробированных схем в клинической практике.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Общества онкологов Санкт-Петербурга и области (2010г.), представлялись на V-ом съезде онкологов стран СНГ (г.Ташкент, 2008 г.), 7-ом Российском онкологическом съезде (г.Москва, 2009 г.), конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (г.Томск, 2007 г.) и IV-ой региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г.Томск, 2009 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 из которых в рекомендованных ВАК изданиях.

Внедрение результатов исследования.

Результаты проведенных исследований внедрены на отделении онкогинекологии НИИ онкологии им. H.H. Петрова и внедряются на отделении онкологии ВМедА им. С.М. Кирова.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Неоадъювантная эндокринотерапия рака эндометрия представляет собой значимую составляющую комплексного лечения данной патологии, учитывая гормонозависимость опухоли у большинства пациенток и возможность преодоления первичной резистентности к гормонотерапии у больных рецепторнегативным типом опухоли.

2. Результаты применения агониста гонадотропин-рилизинг гормона в качестве неоадъювантной терапии дают возможность рассматривать ее в качестве потенциального самостоятельного варианта гормонотерапии рака эндометрия у молодых женщин с целью сохранения детородной функции.

3. Для улучшения отдалённых результатов лечения у больных раком эндометрия 1С стадии может быть рекомендовано проведение адъювантной гормонотерапии тамоксифеном или комбинацией с прогестинами.

4. Для преодоления первичной резистентности к гормонотерапии у больных рецепторнегативным раком эндометрия желательно проведение неоадъювантных курсов тамоксифеном или неовиром.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов и библиографического указателя, включающего 50 работ отечественных и 97 - зарубежных авторов. Текст содержит 29 таблиц, 10 диаграмм, 5 гистограмм и 1 рисунок.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бараш, Юрий Александрович

Выводы.

1. При сопоставлении с группой сравнения отмечено появление секреторных изменений в большинстве случаев при применении в неоадъювантном режиме тамоксифена, прогестинов и их комбинации (р<0,001) с преобладанием диффузной секреции над очаговой. Отмеченная динамика сочеталась с тенденцией к изменению рецепторного статуса опухолевой ткани в группах больных, пролеченных прогестинами и тамоксифеном.

2. При использовании в качестве неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия комбинации прогестинов с антиэстрогенами выявлено влияние на опухолевую ткань, характеризующееся увеличением степени дифференцировки опухоли (р (ОЬ ув ОЬ)< 0,001; р (031 уб 03г)<0,01), что следует учитывать при планировании последующей индивидуализированной адыовантной гормонотерапии.

3. При последующем назначении тех же схем гормонотерапии в адъювантном варианте обнаружена позитивная направленность в сдвиге показателей пятилетней выживаемости при 1С стадии в группах больных, пролеченных тамоксифеном (92%) и его комбинацией с прогестинами (90%) (в контрольной группе 73%, р=0,1). При ГВ стадии эти показатели оказались схожи с данными контрольной группы.

4. Монотерапия неовиром в дооперационном периоде приводила к увеличению экспрессии рецепторов прогестерона в исходно РП+ карциномах эндометрия, но, в особенности, в случае РП- опухолей (р <0,05). Неовир не оказывал влияния на секрецию и степень дифференцировки опухоли, но в комбинации с провера не ослаблял влияния последнего на увеличение секреции даже при РП- опухолях.

5. Под воздействием агониста гонадотропин-рилизинг гормона (золадекса) в неоадъювантном режиме впервые отмечено как дифференцирующее влияние на ткань рака эндометрия (р=0,023) с появлением секреции, так и стимулирующее в отношении экспрессии рецепторов стероидных гормонов (р = 0,1). В части случаев (17%) выявлено уменьшение степени инвазии в миометрий, а в единичных наблюдениях - и развитие полного регресса (11%).

6. При использовании золадекса в неоадъювантном режиме препарат продемонстрировал наибольшую эффективность у женщин репродуктивного возраста с раком эндометрия умеренной и высокой степени дифференцировки и при эндометриоидной аденокарциноме; в случае мезонефроидной (светлоклеточной) аденокарциномы и при карциносаркоме тела матки его применение оказалось неэффективным.

Практические рекомендации:

1. Использование монотерапии неовиром и тамоксифеном в неоадъювантном режиме оправдано в случае РЯ- карцином эндометрия.

2. Применение прогестинов в сочетании с тамоксифеном демонстрирует наибольшую эффективность при РЯ+ опухолях по сравнению с изолированным назначением прогестинов, что позволяет ожидать дополнительного улучшения результатов при увеличении продолжительности курса неоадъювантной терапии.

3. Лечение агонистами ГнРГ особенно эффективно у женщин репродуктивного возраста с умеренной и высокой степенью дифференцировки эндометриоидных аденокарцином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бараш, Юрий Александрович, 2010 год

1. Авдеев В.И., Кузьмина В.В. с соавт. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в аденокарциноме эндометрия.// Вопр. онкологии. 1987. - N6. - с.53-56.

2. Бассалык JI.C. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека.// М. 1987. - с.223.

3. Берштейн JI.M. Ретроспективные данные о весе новорожденных у онкологических больных.// Вопр. онкологии. 1973. — N3. с.48-54.

4. Берштейн JI.M. Проблема крупного плода с онкогинекологической точки зрения.// Гл. в кн.: Злокачественные опухоли и беременность. JL, 1981., - с.47-54.

5. Берштейн JI.M. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция?// Практическая онкология. С-Петербург Т.5, №1-2004- с. 1-8.

6. Берштейн JIM. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы.// СПб.: Наука,- 2004 — с.343.

7. JI.M. Берштейн, A.C. Барчук, Э.Д. Гершфельд и др. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы // Вопр.онкол. 2007.Т.53(1) - С.7-13

8. Бохман Я.В. Рак тела матки.// Кишинев. 1972.

9. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия.// JL- 1979. с.271. №.10

10. Бохман Я.В., Бонте Я., Вишневский A.C. и др. Гормонотерапия рака эндометрия.// СПб.: Гиппократ, 1992. - с.163.

11. П.Бохман Я.В., Максимов С.Я., Волкова А.Т. Планирование лечения больных раком эндометрия.// Гл. в кн.: Гормонотерапия рака эндометрия. СПб.: Гиппократ. — 1992. — с.58-71.

12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.// JI. 2002.

13. Бохман Я.В., Чепик О.Ф. Гормональная терапия больных гиперпластическими процессами эндометрия.// Методические рекомендации 1981. - с.З.

14. Бочкарева Н.В., Коломиец Л. А., Кондакова И.В. Ферменты метаболиз ма эстрогенов при гиперплазии и раке эндометрия в сочетании с миомой матки.// Сибирский онкологический журнал.- 2005.- №3- с.32-38.

15. Бочкарева Н.В., Коломиец JI.A., Кондакова И.В. Патогенетическое обоснование и результаты комплексной терапии рака эндометрия с использованием ингибиторов ароматазы.// Сибирский онкологический журнал-Приложение-2007- с.20-23.

16. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии.// Москва.-2006г с.558-559.

17. Вишневский A.C., Бохман Я.В. Лечение эстрогенами и рак эндометрия.// Журнал акушерства и гинекологии.- 1980.- N6.- с.11-16.

18. Вишневский A.C., Бонте Я., Бохман Я.В., Максимов С.Я. Оптимизация адъювантной гормонотерапии рака эндометрия.// Гл. в кн.: Гормонотерапия рака эндометрия. СПб.: Гиппократ. — 1992. — с.92-112.

19. Гарин А.М. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли. // Москва 2005.

20. Данилова М.А. Ароматаза и применение ее ингибиторов при раке тела матки. // Автореф. дисс. на соиск. уч. степ, к.м.н — С-Петербург 2009.

21. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. // JI. — 1974., 1983. с. 95-113.

22. Дильман В.М. Четыре модели медицины.// JL: Медицина, -1987, с.100.

23. Картер Р. Предраковые состояния (пер. с англ.).// Москва. 1987.

24. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология.// Москва.- 2005 с.178-204.

25. Коломиец JI.A., Бочкарева H.A., Старова А.Б. Новые подходы к гормонотерапии рака эндометрия.// Гормонозависимые опухоли. Томск 2002-С.119-120.

26. Максимов С.Я., Лоскутова Т.П., Кузнецов В.В. Эндокринологические подходы к селективному скринингу рака эндометрия.// Гормонотерапия рака эндометрия. СПб.: Гиппократ,- 1992. с28-37.

27. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия.// СПб.: Гиппократ,-1994.

28. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге.// СПб,- 2001,- с.219.

29. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге.// СПб,- 2004,- с.45.

30. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге.// СПб,- 2006,- с. 175-176, 268-271.

31. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге.// СПб,- 2007,- с. 168.

32. Никанорова Л.В., Попова A.A. Гормонозависимые опухоли.// С-Петербург.- 2002- с.67.

33. Новикова Е.Г., Чиссов В.И. и др. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии.// Москва.- 2000 — с.108.

34. Новикова Е.Г, Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия.// Практическая онкология Т.5, №1-2004 г., с.52-58.

35. Новикова Е. Г., Чулкова О. В., Пронин С. М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. М.: Издательство: Медицинское информационное агентство, 2005 г.

36. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия.// М.- 1980.- с.120-122.

37. Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы у пожилых женщин.// С-Петербург 2003.

38. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Кушлинский Н.Е. Тамоксифен в лечении гиперплазии эндометрия у больных репродуктивного возраста.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1998.- 125(1).-с.93-97.

39. Смирнова К.Д., Герштейн Е.С., Авдеев В.И. с соавт. Рецепторы андрогенов и глюкокортикоидов в опухолях больных раком эндометрия.// Акуш. и гинек.- 1987,- N7,- с.41-42.

40. Столярова И.В. Оптимизация лучевого и комбинированного лечения больных раком тела матки в условиях модификации радиочувствительности опухоли. Автореф. дисс. докт. мед. наук, СПб, 1995

41. Сурков К.Г., Константинова М.М., Берштейн Л.М. Индуктор интерферона неовир: новое применение в онкологии — преодоление резистентности к тамоксифену.// Вопросы онкологии — 1996.- №6.- с. 28-32.

42. Пожарисский К.М. Современные представления о предраке.// Общая онкология. JI. Медицина.- 1989,- с.193-213.

43. Урманчеева А.Ф. Клиническая онкология.// С-Петербург.- 2006 Т2 -с.127.

44. Хаджимба А.В. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия.// Автореф. дисс. на соиск. уч. степ, к.м.н — С-Петербург — 2006.

45. Цырлина Е.В., Берштейн JI.M. Возможность модификации уровня рецепторов прогестерона в матке крыс под влиянием интерферонов.// Мат. II Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство».- М.,- 1995.- с.314.

46. Цырлина Е.В., Бахидзе Е.В., Волкова А.Т. с соавт. Влияние неоадъювантной терапии неовиром на содержание рецепторов стероидных гормонов в ткани рака тела матки.// Вопросы онкологии — 2001- том 47- №2 с.214-217

47. Allen Т.С., Leavitt W.W. Regulation of estrogen-dependent and estrogen-independent levels of progesterone receptor in hamster vagina and uterus.// J. Steroid. Biochem.-1983.-Vol. 19.-P. 1047-1053.

48. Amant F., Moerman P., Neven P., Timmerman D., Van Limbergen E., Vergote I. Treatment modalities in endometrial cancer.// Curr Opin Oncol.-2007 Sep; 19(5):479-85. Review.

49. Asbury R.F., Brunetto V.L., Lee R.B., et al. Goserelin acetate as treatment for recurrent endometrial carcinoma. A Gynecologic Oncology Group study.// Am. J. Clin. Oncol. 2002; 25: 557-560.

50. Assikis V.J., Jordan V.C. Gynecologic effects of tamoxifen and the association with endometrial cancer.// Int. J. Gyn. Obst.- 1995,- 49,- p.241-257.

51. Barrena Medel N.I., Bansal S., Miller D.S., Wright J.D., Herzog T.J. Pharmacotherapy of endometrial cancer.// Expert Opin Pharmacother.- 2009. Aug; 10(12):1939-51.

52. Benraad T.J., Friberg L.G., Koenders A.J., Kullan-der S. Do estrogen and progesterone receptors (E2R and PR) in metastazing endometrial cancers predict the reponse to gestagen therapy?// Acta Obstet. Gynecol. Scand.-1980.-Vol. 59.-P. 155-159.

53. Berstein L., Maximov S., Gershfeld E., et al. Neoadjuvant therapy of endometrial cancer with the aromatase inhibitor letrozole: endocrine and clinical effects.//Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002. Vol.105. P. 161165.

54. Burke T.W., Eifel P., Muggia F.M. Cancer of the uterine body.// "Principles and Practice of Oncology". Eds DeVita V.T. et al. 2001, p. 1573-1586

55. Braunstein G.D. The benefits of oestrogen to the menopausal women outweigh the risk of developing endometrial cancer. Opinion.// CA.-1984.-N34.- p. 210-219.

56. Chaudhry P., Asselin E. Resistance to chemotherapy and hormone therapy in endometrial cancer.// Endocr Relat Cancer.- 2009 Jun; 16(2):3 63-80. Epub 2009 Feb 3.

57. Codegoni A.M., Landoni F., Lomonico S. et al. Interferon-beta can induce progesterone receptors in human endometrial adenocarcinoma.// Cancer (Philad.).— 1996.—Vol. 78.-P. 448-453.

58. Corradini D., Biffi A., Pironello E., Di Fronzo G. Tamoxifen and betainterferon: effect of simultaneous or sequential treatment on breast cancer cell lines.// Anticancer Res.—1995.—Vol. 15.—P. 315-319.

59. Covens A., Brubetto V.L., Markman M., et al. Phase II trial of danazol in advanced, recurrent, or persistent endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group study.// Gynecol. Oncol. 2003; 89: 470-474.

60. Creasman W.T., Soper J.T., McCarty K.S. Sr. et al. influence of cytoplasmic steroid receptor content on prognosis of early stage endometrial carcinoma.// Amer. J. Obstet. Gynecol.—1985.—Vol. 151.—P. 922-932.

61. Dahlgren E., Frieberg L.B., Johansson S. et al. Endometrial carcinoma, ovarian disfunction — a risk factor in joung women.// Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 1992. Vol.41. N2. P.143-150

62. Decruze S.B., Green J.A. Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review.// Int J Gynecol Cancer.- 2007 Sep-Oct; 17(5):964-78. Epub 2007 Apr 18. Review.

63. Di Martino L., Demontis B., Saccanilotti G., Murenu G. In vivo effect induced by interferon beta on steroid receptor status, kinetics and DNA ploidy in operable breast cancer patients.// Anticancer Res.—1995, — Vol. 15.-P. 537-541.

64. Di Saia P.J., Creasman W.T. Clinical Gynecologic Oncology.// Mosby C.V., St. Louis M.O.- 1992.

65. Debois J.M. The Association of curientherapy and surgery in the treatments of endometrium carcinoma.// Strahlenther.Oncol.-1986.-Vol.162.-N9.-p. 540-548.

66. Delmore J.E. Warton J.T. Preoperative radiotherapy for early endometrial carcinoma.//Gynecol. Oncol.-1987.-Vol.28.-N l.-p.30-40.

67. Dunton C J. Management of atypical glandular cells and adenocarcinoma in situ. // Obstet Gynecol Clin North Am. 2008. - Vol. 35(4). P. 623-632.

68. Ehrlich C.E., Young PCM., Cleary R.E. Cytoplasmic progesterone and estradiol receptors in normal, hyperplastic and carcinomatous endometria: Therapeutic implications.// Amer. J. Obstet. Gynecol.- 1981.- Vol.141.- p. 539-546.

69. Emons G., Griindker C., Huschmand Nia A. Gonadotropin-releasing hormone receptor-targeted gene therapy of gynecologic cancers.// Mol Cancer Ther.- 2005 Feb; 4(2): 225-31.

70. Engelsen I.B., Akslen L.A., Salvesen H.B. Biologic markers in endometrial cancer treatment. // APMIS. 2009. - Vol.117. - P.693-707.

71. Folsom A.R., Kaye S.A., Potter J.D. et al. Association of incident carcinoma of the endometrium with body weight and fat distribution in older women.// Cancer.- 1989.- vol.49.-N23 .-p.6828-6831.

72. Garrett A., Quinn M.A. Hormonal therapies and gynaecological cancers. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008. Vol. 22(2). - P.407-21.

73. Gien L., Kwon J., Oliver T.K., Fung-Kee-Fung M. Adjuvant hormonal therapy for stage I endometrial cancer.// Curr Oncol.- 2008 Jun;15(3):126-35.

74. Griindker C., Giinthert A.R., Emons G. Hormonal heterogeneity of endometrial cancer. // Adv Exp Med Biol. 2008. - Vol. 630. - P.166-188.

75. Gurpide E.,Tseng L., Gusberg D.B. Estrogen metabolism in normal and neoplasmatic endometrium.// Am.J.Obstet Gynecol.- 1977.-Vol.129.- p. 809-816.

76. Gusberg S. B. Classics in oncology. Precursors of corpus carcinoma, estrogenes and adenomatous hyperplasia.// CA.- 1989.- Vol. 39.- N 3.- p. 179-192.

77. Gurpide E.,Tseng L., Gusberg D.B. Estrogen metabolusm in normal and neoplasmatic endometrium.// Am.J.Obstet Gynecol.- 1977.-Vol.129.- p. 809-816.

78. Ito K., Utsunomiya H., Yaegashi N., Sasano H. Biological roles of estrogen and progesterone in human endometrial carcinoma—new developments in potential endocrine therapy for endometrial cancer.// Endocr J.- 2007 Dec; 54(5):667-79. Epub 2007 Sep 4.

79. Ivanov S., Kurlov T., Milev A., Kulander S., Ivanov V. Primary hormone treatment of early endometrial cancer.// Akush Ginekol (Sofiia).- 1999.-38(1). p.20-23.

80. Joslin C. A. Does radiotherapy improve prognosis in endometrial cancers?// Eur. J. Gynaec. Oncol.- 1991.- Vol.XII.- N 3.- p.237.

81. Kauppila A., Vihko R., Estrogen and progestin receptors as prognosis markers in endometrial cancer.// Endometrial cancer Shultz ed.- 1987 — p. 104-111.

82. Kelley R.M., Baker W.H. Effects of 17 alpha hydroxyprogesterone caproate on metastatic endometrial cancer. Conference on experimental clinical cancer chemotherapy.//Nat. Cancer Inst. Monogr. 1960. - Vol.9. - P.235.

83. Kiesel L. Presented at the 4th International Symposium on GnRH analogues in Cancer and Human Reproduction, Geneva, Switzerland 8-11 February, 1998.

84. Kim J.J., Chapman-Davis E. Role of progesterone in endometrial cancer.// Semin Reprod Med.- 2010.- Jan;28(l). p.81-90. Epub 2010 Jan 26.

85. Kistner R.W. Endometrial and cervical cancer in endocrine therapy in malignant disease. Ed. Stoll B.A.//London, Sounders. — 1972.

86. Kleinman D., Douvdevani A., Schally A.V., Levy J., Sharoni Y. Direct growth inhibition of human endometrial cancer cells by the gonadotropin-releasing hormone antagonist SB-75: role of apoptosis.// Am J Obstet Gynecol. 1994 Jan;170(l Pt 1):96-102.

87. Komiyama S., Nishio E., Yasue A., Hasegawa K., Udagawa Y. Anti-steroid hormones for uterine cancer (Article in Japanese).// Nippon Rinsho.- 2008 Jan; 66(1): 174-81.

88. Kreienberg R., Pollow K,.Fundamentals and clinical significance of steroid hormone receptors, 17 beta-hydroxysteroid-dehydrogenase and serum tumor markers in endometrial carcinoma.// German. Gynakologe. 1983 Jun; 16(2):93-8.

89. Kurman R.J., Norris S.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma.// Cancer. — 1982. vol.49. - p. 2547-2549.

90. Lai C.H. et al. The role of hormones for the treatment of the endometrial hyperplasia and endometrial cancer.// Curr. Opin. Obstet.Gynecol 2006 Feb; 18(l):29-34.

91. Larson D.M., Copeland L.J., Gallager H.S., Kong J.P., Wharton J.T., Stringer C.A. Stage II endometrial carcinoma. Results and complications of a combined radiotherapeutic-surgical approach.// Cancer. 1988 Apr 15; 61(8):1528-34.

92. Lentz S.S., Brady M.F., Major F.J., et al. High-dose megestrol acetate inadvanced or recurrent endometrial carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study.// J. Clin. Oncol. 1996; 14: 357-361.

93. Li X, O'Malley BW.Unfolding the action of progesterone receptors.// J Biol Chem. 2003. - Vol.278(41). P.39261-4.

94. Liehr J.G. Dual role of oestrogens as hormones and pro-carcinogens: tumour initiation by metabolic activation of oestrogens.// Eur J Cancer Prev.- 1997. Feb; 6(1): 3-10. Review.

95. Lindahl B., Aim P., Norgen A. Endometrial hyperplasia .// Anticancer Res. -1990. -N3. -p.725-730

96. MacDonald R.R., Tborogood J., et al. A randomized trial of progestogens in the treatment of endometrial carcinoma.// Brit. J. Obstet. Gynecol. -1988. — Vol.95.-P. 166-174.

97. Mackay J., Jemal A., Lee N.C., Parkin M. The cancer Atlas.- 2006.- p.128.

98. Mack T.M. et al. Estrogens and endometrial cancer in a retirement community.//N. Engl.J.Med. 1976. - v.294. - p.1262.

99. Maggino T., Pirrone T. et.al. The role of the endocrine factors and obesity in hormone-dependent gynecological neoplasms.// Eur. J. Gynaecol. Oncol. — 1993.-vol. XIV.-N2.-p. 119-126.

100. Marchetti M, Vasile C, Chiarelli S. Endometrial cancer: asymptomatic endometrial findings. Characteristics of postmenopausal endometrial cancer.// Eur J Gynaecol Oncol. -2005. Vol. 26(5). - Vol. 479-484.

101. Martin-Hirsch P.L., Jarvis G. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane Review).// The Cochrane Library, Issue 2. Oxford Update Software, 2001.

102. Matsuo S., Takano S., Yamashita J., Ogawa M. Synergistic cytotoxic effects of tumor necrosis factor, inter-feron-gamma and tamoxifen on breast cancer lines.// Anticancer Res. 1992. - Vol. 12. - P. 1575-1579.

103. Moolgavkar S.H. Hormones and multistage carcinogenesis.// Cancer Surv. 1986; 5(3):635-48. Review.

104. Parkin D., Whelan S., Gao T., Ferlay J., Powell J. Cancer incidence in Five Continents, Vol.VI. IARC. Sci. publ. №120. Lyon 1992, -1033p.

105. Parkin D., Whelan S., Ferlay J., Raymond L., Young J. Cancer incidence in Five Continents, Vol.VII. IARC. Sci. publ. №143. Lyon 1997, -1240p.

106. Parkin D., Whelan S., Ferlay J., Teppo L., Thomas D. Cancer incidence in Five Continents, Vol.VIII. IARC. Sci. publ. №155. Lyon 2002, -781p.

107. Persson J. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemioligical studies.// Acta obstet. et. gynecol. Scand.1985.-vol. 64.-p. 59-66.

108. Pickartz H., Bechmann R., Fleige B. Steroid receptors and proliferative activity in non-neoplastic and neoplastic endometrium.// Virchovs Arch. -1990 Vol.417 - №2 - p. 261-263.

109. Pollow K., Mainz B. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer.// NY: Raven Press. 1983. - p.37-60.

110. Pozzi M., Castagnola D., Cherubini F. Treatment of endometrial hyperplasia with Goserelin depot, an LH-RH analog.// Italian. Minerva Ginecol. 1993 May; 45(5):251-4.

111. Reich O., Regauer S. Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma.// Curr. Opin. Oncol. 2007 Jul; 19 (4): 347-52

112. Rose P.G., Brunette V.L. A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma. // Gynecol. Oncology. -2000 -78(2):212-6.

113. Vishnevskaya E.E. Corpus uteri cancer: the results of surgical combined and complex therapy.// Eur. J. Gynaec. Jncol. 1991. - Vol.XII. N3-4. P.238.

114. Vishnevsky A. S., Bokhman J.V., Loutfl G. Favourable influence of adjuvant hormone therapy of primary endometrial carcinoma patients.// Eur. J. Gynaec. Oncol.- 1993.- Vol. XIV.- N 2.- p. 150-153.

115. Vishnevsky A.S.,Tsyrlina E. V., Maximov S.J. et al. Criteria of endometrial carcinoma sensitivity to hormone therapy.// Eur. J. Gynaec. Oncol.-1993.-Vol. XIV.- N 2.- p. 139-143

116. Von Minckwitz G., Kaufmann M. Randomized trial of tamoxifen as adjuvant therapy in endometrial cancer.// Proc. ASCO 1996; ab.760

117. Sardi J., Anchezar Henry J.P., Paniceres G., Gomez Rueda N., Vighi S. Primary hormonal treatment for early endometrial carcinoma.// Eur J Gynaecol Oncol. 1998; 19(6):565-8.

118. Sasano H., Sato S., Ito K. et al. Effect of aromatase inhibitors on the pathobiology of human breast, endometrial and ovarian carcinoma.// Endocrinol. Related. Cancer. 1999 - vol 6(2) - P. 197-204.

119. Sica G., DelP Acqua G., lacopino F. et al. Androgen receptors and hormone sensitivity of a human prostatic cancer cell-line (PC-3) are modulated by natural beta-interferon.// Urol. Res.—1994.—Vol. 22.—-P. 33-38.

120. Sica G., lacopino F., Lama G. et al. Steroid receptor enhancement by natural interferon-beta in advanced breast cancer.// Europ. J.Cancer.—1993.— Vol. 29A.— P. 329-333.

121. Sica G., lacopino F., Marchetti P. et al. Natural interferon-beta treatment and steroid hormone receptors in primary endometrial cancer.// Gynecol. Oncol.— 1994,-Vol. 52.-P. 281-282.

122. Sodano M., Bogliatto F., Morero S., Mosso L., Torchio B., Leidi L. Case report: Successful IVF programme after conservatively treated endometrial cancer.// Reprod Biomed Online.- 2009. Apr; 18(4):578-81.

123. Signorelli M., Caspani G., Bonazzi C., Chiappa V., Perego P., Mangioni C.

124. Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases.// BJOG.- 2009 Jan; 116(1): 114-8.

125. Stanosz S. An attempt at conservative treatment in selected cases of type I endometrial carcinoma (stage I a/Gl) in young women.// Eur J Gynaecol Oncol.- 2009.- 30(4). p.365-9.

126. Sugiyama M., Imai A., Takahashi S., Hirano S., Furui T., Tamaya T. Advanced indications for gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues in gynecological oncology (review).// Int J Oncol.- 2003.- Aug.-23(2). p.445-52. Review.

127. Thigpen J.T., Brady M.F., Alvarez R.D., et al. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma. A dose response study by the Gynecologic Oncology Group.// J. Clin. Oncol. 1999; 17: 1736-1744.

128. Wagstaff A.J, Cheer S.M., Plosker G.L., Simpson D. Goserelin: a review of its use in the treatment of early breast cancer in premenopausal and perimenopausal women.//Drugs. 2005; 65(18):2639-55.

129. Wharton J.T., Delmore J.E., Hamberger A.D., Saul P.B., Gershenson D.M., Copeland L.J. Preoperative radiotherapy for early endometrial carcinoma.// Gynecol Oncol.- 1987. Sep.- 28(1). p.34-40.

130. Yasuda M., Terai Y., Sekijima T., Sasaki H., Yamashita Y., Kanemura M., Ohmichi M. Successful pregnancy after conservative surgery for stage LA endometrial cancer in a young woman.// Fertil Steril. 2009 Mar; 91(3):936.el3-5. Epub 2008 Dec 4.

131. Zapico A., Grassa A., Martinez E.} Menendez M., Cortes Prieto J. Endometrial resection and preoperative LH-RH agonists: a prospective 5-year trial.//EurJ.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2005 Mar.l; 119(1): 114-8

132. Zhao S., Chen X., Lu X., Yu Y., Feng Y. Epidermal growth factor receptor signaling enhanced by long-term medroxyprogesterone acetate treatment in endometrial carcinoma.// Gynecol Oncol.- 2007 Apr; 105(l):45-54. Epub 2007 Jan 22.