Рак эндометрия у больных с метаболическим синдромом: особенности системы инсулиноподобных факторов роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Асадчикова, Ольга Николаевна

• Асадчикова, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Асадчикова, Ольга Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска развития рака эндометрия

1.2 Роль метаболического синдрома в развитии рака эндометрия

1.3 Инсулиноподобные факторы роста и рак эндометрия

1.4 Экспрессия рецепторов стероидных гормонов

и онкосупрессорных белков при раке эндометрия и их

прогностическая роль

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика исследуемых больных

2.1.1 Характеристика больных раком эндометрия

с метаболическим синдромом

2.1.2 Характеристика больных раком эндометрия

без метаболического синдрома

2.1.3 Характеристика больных группы сравнения

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клиническое обследование больных

2.2.2 Оценка гормонально-метаболического статуса

2.2.3 Морфологическое и иммуногистохимическое исследование эндометрия

2.2.4 Определение компонентов системы инсулиноподобных факторов роста в ткани опухоли эндометрия

2.2.5 Методы статистической обработки результатов исследования

3.1 Уровень показателей ИФР-системы у больных

с гиперпластическими процессами и раком эндометрия с МС

3.2 Взаимосвязь клинико-морфологических особенностей

рака эндометрия на фоне МС с экспрессией показателей ИФР-системы

3.3 Анализ показателей ИФР-системы в ткани рака эндометрия во взаимосвязи с клиническими проявлениями

гормонально-метаболических нарушений

3.4 Связь экспрессии IGF, IGFBPs, РАРР-А с уровнем рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков (р53, PTEN)

у больных раком эндометрия

3.5 Прогностическая значимость показателей ИФР-системы и онкосупрессорных белков р53 и PTEN у больных раком эндометрия

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АИ - индекс атерогенности ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность

ИФР-система - система, включающая функционально связанные белки,

участвующие в IGFs-опосредованной сигнализации

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

ОБ - объем бедер

ОТ - объем талии

ОХ - общий холестерин

РЭ - рак эндометрия

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ER - рецепторы эстрогенов

HbAl - гликированный гемоглобин

HOMA-IR - НОМА-индекс

IGF-1R - рецептор инсулиноподобного фактора роста 1-го типа IGFBPs - белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста IGFs - инсулиноподобные факторы роста

NF-kappaB, HIF-1 - ядерные транскрипционные факторы, участвующие в патогенезе рака эндометрия

РАРР-А - ассоциированный с беременностью протеин; металлопротеиназа, расщепляющая некоторые IGFBPs PI3-K/Akt сигнального пути PR - рецепторы прогестерона

PTEN - внутриклеточная фосфатаза; онкосупрессор, регулирует активность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак эндометрия у больных с метаболическим синдромом: особенности системы инсулиноподобных факторов роста»

ВВЕДЕНИЕ

Согласно мировой статистике рак эндометрия является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей женской половой системы и занимает 6-е место среди всех злокачественных новообразований после рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, рака легких и желудка [78, 79].

В России рак эндометрия занимает третье ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Хотя за последнее десятилетие показатели летальности от рака эндометрия несколько снизились, однако в структуре смертности рак эндометрия продолжает занимать восьмое место [31].

Основными причинами роста заболеваемости раком эндометрия принято считать не только увеличение продолжительности жизни женщин, увеличение длительности репродуктивного периода, но и значительное увеличение частоты нейроэндокринных расстройств и «болезней цивилизации» [1, 32].

В настоящее время симптомокомплекс, включающий висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальную гипертензию и дислипидемии, объединен понятием метаболический синдром (МС). Широкая распространенность МС приобретает характер эпидемии [21,46]. По данным многочисленных экспериментальных и эпидемиологических исследований МС, протекающий латентно в течение длительного времени, является одновременно и ранней стадией развития СД 2-го типа, и атеросклероза, и фактором риска развития многих злокачественных опухолей [2, 119]. МС является не только фактором риска развития рака эндометрия, но и вовлечен в патогенез данной опухоли посредством влияния на регуляцию ключевых функций, включая пролиферацию раковых клеток, апоптоз, метастазирование и ангиогенез [74, 138].

Современные концепции гормонального канцерогенеза рака эндометрия включают теорию усиленной гормональной стимуляции (эстрогенная теория) и генотоксический вариант гормонального канцерогенеза, где особую роль отводят ферментам метаболизма эстрогенов [3, 5, 17, 75]. В то же время в патогенезе некоторых злокачественных новообразований в настоящее время существенную роль отводят ростовым факторам. В отношении рака эндометрия подчеркивается ведущая роль инсулиноподобных факторов роста (IGFs) [58].

В настоящее время сформулировано понятие о системе инсулиноподобных факторов роста (ИФР-система), в которую входят структурно похожие на инсулин инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I), инсулиноподобный фактор роста II (IGF-II), рецептор инсулиноподобных факторов роста I типа (IGF-1R), 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs) и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью, - РАРР-А [36, 57, 68, 98, 116].

Следует отметить, что большинство данных о роли ИФР-опосредованного сигнального пути в процессах пролиферации, апоптоза и выживаемости получено на клеточных культурах и некоторых клеточных опухолевых линиях [85, 149]. В то же время отсутствуют аналогичные данные в отношении ^трансформированных и трансформированных тканей, что представляет значительный интерес.

Рассматривая роль IGFs, IGFBPs и IGF-1R в патогенезе рака эндометрия, нельзя не отметить возможное прогностическое значение данных факторов. Необходимо отметить, что в настоящее время большинство исследований касается рака молочной железы [57, 114, 148].

Остаются практически неизученными клинические ассоциации компонентов ИФР-системы при раке эндометрия (связь с основными клинико-морфологическими параметрами, особенностями обменно-эндокринных нарушений, в том числе сахарного диабета), отсутствуют данные о взаимосвязи рецепторного статуса опухоли с уровнем IGFs, IGFBPs

и их протеиназ в опухолевой ткани. Вопросы регуляции экспрессии ЮРб и ЮБВРз в опухолях эндометрия с вовлечением онкосупрессорных белков (р53, РТЕЫ), рецепторов стероидных гормонов и протеаз практически не изучены. Таким образом, исследования в этом направлении представляются достаточно актуальными как в плане разработки фундаментальных аспектов патогенеза рака эндометрия, так и улучшения прогнозирования заболевания и соответственно оптимизации подходов к лечению больных раком эндометрия.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучить особенности системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани у больных раком эндометрия в зависимости от наличия и выраженности метаболического синдрома.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

1. Изучить уровень показателей ИФР-системы у больных раком эндометрия на фоне МС.

2. Выявить взаимосвязь уровня экспрессии ЮЕб и ЮЕВРб у больных раком эндометрия с клинико-морфологическими факторами.

3. Определить взаимосвязь компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия с клиническими проявлениями МС и гормонально-метаболическими нарушениями.

4. Изучить взаимосвязь экспрессии ЮЕб, ЮЕВРб, РАРР-А с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков (р53, РТЕЫ) у больных раком эндометрия.

5. Оценить прогностическую значимость параметров ИФР-системы и белка РТЕИ, участвующего в ИФР-опосредованной сигнализации, у больных раком эндометрия.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение экспрессии компонентов ИФР-системы в ткани гиперплазированного и малигнизированного эндометрия. Отмечено снижение уровня экспрессии ЮР-1 и ЮБ-П в ткани опухоли по сравнению с гиперплазированным эндометрием. В ткани опухоли уровень ЮБ-П превышал содержание ЮР-1, соотношение ЮР-П/ЮР-1 составило 16,5.

Выявлено достоверное повышение уровней ЮБ-П и ЮРВР-З в ткани неэндометриоидного рака эндометрия, повышение уровня ЮРВР-З в ткани аденокарциномы эндометрия умеренной и низкой степени дифференцировки по сравнению с высокодифференцированными аденокарциномами. При наличии инвазии опухоли в миометрий отмечено увеличение уровня ЮБ-П и снижение уровня ЮРВР-З в опухолевой ткани по сравнению с опухолями без инвазии в миометрий.

При анализе взаимосвязи уровней компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия с выраженностью гормонально-метаболических нарушений было выявлено, что у больных с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м достоверно снижен уровень ЮРВР-З. При абдоминальном типе ожирения зарегистрировано не только достоверное снижение уровня ЮРВР-З в ткани рака эндометрия, но и повышение уровня ЮР-1 и РАРР-А по сравнению с глютеофеморальным типом ожирения.

Впервые проведен анализ взаимосвязи тканевых уровней показателей ИФР-системы с выраженностью гормонально-метаболических нарушений. Показано достоверное повышение уровня ЮБ-П и ЮРВР-4 в ткани опухоли у больных раком эндометрия с гиперлептинемией. При высоком уровне гликированного гемоглобина (НЬА1), отражающего неудовлетворительную степень компенсации метаболических нарушений, уровень ЮБ-П и РАРР-А в ткани рака эндометрия был достоверно выше по сравнению с больными раком эндометрия с нормальным уровнем НЬА1. У больных раком

эндометрия на фоне СД 2-го типа зарегистрирован статистически значимо низкий уровень ЮРВР-4.

Впервые было показано, что уровень компонентов ИФР-системы взаимосвязан с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков в ткани рака эндометрия. ЕЯ-негативные опухоли отличались достоверно высоким уровнем ЮБВР-З, РЯ-негативные -высоким уровнем ЮБ-П и ЮРВР-З. Опухоли с отрицательным и смешанным фенотипом по экспрессии рецепторов стероидных гормонов характеризовались достоверно высоким уровнем ЮБВР-З по сравнению с рецепторпозитивными опухолями. В опухолях с высокой экспрессией р53 отмечен высокий уровень ЮР-П, а в РТЕЫ-негативных - высокий уровень ЮР-1.

Впервые проведена оценка прогностической значимости тканевых уровней компонентов ИФР-системы и белка РТЕЫ у больных раком эндометрия. Показано, что статистически значимым фактором в отношении безрецидивной выживаемости является уровень РАРР-А в опухолевой ткани, а в отношении общей выживаемости - наличие экспрессии РТЕЫ.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование выявило важные аспекты патогенеза рака эндометрия на фоне МС. Выявленные связи уровня ЮР-1, ЮР-П, ЮРВР-З и ЮРВР-4, а также РАРР-А в ткани рака эндометрия с ИМТ, абдоминальным типом ожирения, концентрацией лептина в сыворотке крови и уровнем НЬА1 свидетельствуют, по-видимому, о возможной роли гормонально-метаболических нарушений, обусловленных МС, в регуляции уровня данных ростовых факторов и связывающих их белков.

Полученные результаты о тесной взаимосвязи компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия с рецепторным статусом опухоли свидетельствуют о возможной регуляции экспрессии ЮБб и ЮРВРб в ткани эндометрия с вовлечением ЕЯ- и РЯ-опосредованной сигнальной

трансдукции, особенно в рецепторпозитивных опухолях. В рецепторнегативных опухолях можно предположить определенную роль р53 и металлопротеиназы РАРР-А в регуляции экспрессии данных белков.

Выявлены новые молекулярные факторы прогноза у больных раком эндометрия. Количественное определение в опухолевой ткани уровня экспрессии РАРР-А и экспрессии PTEN позволит улучшить прогнозирование течения рака эндометрия и объективизировать сроки наблюдения для раннего выявления рецидива заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. В ткани рака эндометрия отмечено достоверное снижение уровня IGF-I и IGF-II по сравнению с гиперплазированным эндометрием.

2. Уровень IGF-II и IGFBP-3 в ткани рака эндометрия тесно взаимосвязан с гистотипом опухоли, степенью дифференцировки, наличием инвазии опухоли в миометрий и рецепторным фенотипом опухоли. Для всех компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия выявлены взаимосвязи с клиническими проявлениями MC и (или) выраженностью гормонально-метаболических нарушений.

3. Уровень экспрессии РАРР-А в опухоли эндометрия является прогностически важным фактором в отношении безрецидивной выживаемости, а наличие экспрессии PTEN - общей выживаемости.

Апробация работы

Основные положения и результаты научных исследований доложены на III и IV региональных конференциях молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2008, 2009); на российской научно-практической конференции, посвященной 65-летию Тюменской области, «День онколога» (Тюмень, 2009); на заседании регионального общества онкологов (Томск, 2010); на российской научно-практической конференции с международным

участием «Достижения современной онкологии» (Барнаул, 2010); на всероссийской научно-практической конференции «Начальный рак эндометрия» (Москва, 2011).

Публикации результатов исследования

Основные результаты диссертации опубликованы в 13 печатных работах, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе для студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам и терапии гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне метаболического синдрома на кафедре онкологии СибГМУ, а также внедрены в работу онкогинекологического отделения НИИ онкологии СО РАМН для прогнозирования течения рака эндометрия.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 116 страницах и иллюстрирована 9 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель содержит 149 литературных источников, из которых 31 отечественных и 118 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска развития рака эндометрия

В России рак эндометрия занимает третье ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин (7,1%), уступая только раку молочной железы (20,5%) и злокачественным новообразованиям кожи (14,4%). В 2010 году в нашей стране было выявлено 19 784 случаев рака эндометрия, причем заболеваемость за последнее десятилетие увеличилась на 24% и составила в 2010 году 15,61 случаев на 100 000 населения. Хотя в последние десять лет показатели смертности от рака эндометрия несколько снизились, однако в структуре причин смертности данная опухоль продолжает занимать восьмое место [31].

Большинство больных раком эндометрия выявляется в I стадии заболевания (70-80%), II стадия, по данным разных авторов, встречается в 5-15% случаев, а оставшаяся часть имеет III или IV стадию заболевания [69, 83].

Заболеваемость раком эндометрия в возрасте от 40 до 54 лет резко повышается, пик приходится на возраст 60-64 года. В возрастных группах 40-49 и 50-56 лет отмечаются значительные темпы прироста заболеваемости.

Таким образом, рак эндометрия преимущественно наблюдается у женщин старшей возрастной группы. По данным разных авторов, 68-76% больных раком тела матки находятся в постменопаузе [28]. Средний возраст заболевших раком эндометрия в России в 2010 году составил 61,7 года, однако доля больных раком эндометрия в возрасте до 45 лет достигала 4,1%. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР) при сохранении существующей динамики заболеваемости, рождаемости и смертности к 2020 г. число больных раком эндометрия в возрасте до 45 лет увеличится на 37%.

Пятилетняя выживаемость больных при I стадии рака эндометрия после проведенного лечения колеблется, по данным разных авторов, в зависимости от глубины инвазии в миометрий от 97,5 (при инвазии менее 5 мм) до 61,5% (при инвазии более 10 мм), в зависимости от степени дифференцировки при Tic от 81% у пациентов с высокодифференцированными опухолями до 42% у пациентов с низко дифференцированными опухолями [31,34]. Большая вариабельность в выживаемости больных раком эндометрия даже при I стадии заболевания способствовала распространению более агрессивной тактики лечения, а именно расширенных хирургических вмешательств и послеоперационной лучевой терапии. Однако ни в отечественной, ни в зарубежной литературе нет сведений об единой тактике лечения рака эндометрия. Нет общепринятых подходов к выбору объема оперативного вмешательства у больных, которые в большом проценте случаев имеют выраженную сопутствующую патологию, а также к выбору адъювантного лечения [23]. Накопленный к настоящему времени мировой клинический опыт позволяет на основании различных комбинаций клинико-морфологических параметров опухоли (глубина инвазии, гистотип и степень дифференцировки, наличие лимфоваскулярной инвазии и др.) сформировать группы низкого, промежуточного и высокого риска возникновения рецидива заболевания у больных раком эндометрия I стадии (FIGO, 1988), продемонстрировав при этом снижение безрецидивной выживаемости по мере ухудшения факторов прогноза с 94,2 до 76,0% [51, 62]. Вместе с тем, проведение в послеоперационном периоде облучения локорегионарной зоны по-прежнему вызывает активную дискуссию [48, 92]. До сих пор остается открытым важнейший вопрос определения показаний к послеоперационной лучевой терапии в зависимости от объема выполненной операции и группы риска у больных раком эндометрия (РЭ) I стадии.

Многие исследователи и сейчас отводят основную роль в патогенезе РЭ избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия, сочетающейся с недостаточностью прогестерона и потому получившей название unopposed

(не испытывающей противодействия). Подобное мнение уже высказывалось свыше 50-60 лет тому назад и, хотя появился ряд новых факторов, лежащих за пределами такой точки зрения, эстрогенная концепция, тем не менее, сохраняет ведущее значение [70, 72]. С позиций этой концепции можно объяснить, например, связь возникновения болезни с бесплодием (через частые ановуляторные циклы), ожирением (через усиленную экстрагонадную продукцию эстрогенов), поликистозом яичников (через свойственное ему избыточное образование предшественника эстрогенов андростендиона) и т.д., хотя в двух последних случаях патогенетическая связь нередко расценивается иначе (в частности, через феномен гиперинсулинемии-инсулинорезистентности). Однако стимуляция пролиферации, вызванная эстрогенами, является сложным процессом, которьш не сводится только к взаимодействию между эстрогенами и эстрогенчувствительными элементами генома через рецепторы. Под воздействием эстрогенов усиливается пролиферация клеток, в процессе интенсивного размножения происходит накопление случайных мутаций, выход клеток из-под нормального контроля и неопластическая трансформация. По некоторым данным пролиферация клеток эндометрия достигает максимума при определенном уровне эстрогенов и с дальнейшим увеличением концентрации эстрогенов интенсивность клеточного деления в эндометрии не изменяется. В настоящее время сформулирована новая теория гормонального канцерогенеза, в которой особое внимание уделяется генотоксическому (ДНК-повреждающему) воздействию эстрогенов. В соответствии с этой теорией эстрогены (особенно их метаболиты) приравниваются к истинным канцерогенам, повреждающим ДНК клеток с формированием ее аддуктов и в дальнейшем ее мутаций.

Факторы повышенного онкологического риска многообразны и могут быть подразделены на наследственные, эндогенные и экзогенные [14]. С другой стороны, относительно рака эндометрия факторы риска разделяют на репродуктивные (например, возраст менархе или менопаузы, состояние

менструального цикла и т.д.) и нерепродуктивные (например, избыток массы тела), хотя граница между теми и другими зачастую трудноразличима. В клинике выявляются типичные изменения жироуглеводного обмена, которые отражают свойственные старению нарушения в деятельности метаболического гомеостаза. Они проявляются в снижении толерантности к углеводам, гиперлипидемии, прибавке массы тела преимущественно за счет жирового компонента, наклонности к абдоминальному типу ожирения, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. При этом существенно, что избыточная продукция инсулина может соответствующим образом модифицировать стероидогенез как за счет прямого влияния на синтез стероидов в яичниках, так и путем угнетения синтеза связывающего половые стероиды глобулина в печени и последующего увеличения в крови концентрации эстрадиола. Выраженность гиперинсулинемии может определяться соотношением между интенсивностью секреции инсулина (оцениваемой по уровню С-пептида) и его клиренсом. Ослабление метаболического клиренса инсулина рассматривается в настоящее время как важная составляющая увеличения этого гормона в крови по мере старения [38].

Одним из ключевых факторов риска развития рака эндометрия считается образ жизни с отсутствием физической активности и перееданием и связанный с ними избыток массы тела. Отсутствие физической активности увеличивает вероятность возникновения рака эндометрия на 38% [99]. Бесспорными факторами риска возникновения рака эндометрия являются некоторые предшествующие или сопутствующие заболевания эндокринной и сердечно-сосудистой системы, в первую очередь сахарный диабет и гипертоническая болезнь. Как самостоятельный фактор риска выделяют хроническую гиперинсулинемию [132]. В настоящее время все эти факторы объединены в метаболический синдром, который тесно вовлечен в канцерогенез рака эндометрия.

Репродуктивными факторами повышенного риска рака эндометрия являются ранний возраст менархе (раньше 11 лет) и поздний возраст менопаузы [5, 86]. Наступление менопаузы после 52 лет сопровождается общим удлинением репродуктивного периода женщин и, как следствие, избыточной эстрогенной стимуляцией периферических тканей. Отмечено также 2-3-кратное увеличение риска для никогда не рожавших женщин и женщин с бесплодием и снижение риска для женщин с высоким паритетом [112]. Большое значение как фактор риска имеет заместительная гормональная терапия чистыми эстрогенами, прием тамоксифена. А использование комбинированных оральных контрацептивов женщинами репродуктивного возраста приводит к снижению риска развития рака эндометрия [139].

Основными причинами роста заболеваемости раком эндометрия принято считать не только увеличение продолжительности жизни женщин, длительности репродуктивного периода (в связи с ранним наступлением менархе и поздней мнопаузой), но и значительное возрастание частоты нейроэндокринных расстройств и «болезней цивилизации». Нерешенные вопросы лечебной тактики и прогноза при раке эндометрия делают актуальным продолжение изучения взаимосвязи рака эндометрия с гормонально-метаболическими нарушениями.

1.2 Роль метаболического синдрома в развитии рака эндометрия

Сопутствующие эндокринно-обменные нарушения у лиц, страдающих злокачественными заболеваниями, представляют собой, по сути, комплекс изменений, связанных как с особенностями онтогенетического развития человека и старения, так и с наличием опухоли, влиянием генетических факторов и некоторых экзогенных воздействий. Сохранение таких нарушений после установления диагноза и первичного лечения оказывает

модифицирующий эффект на дальнейшее течение заболевания и выживаемость больных.

В настоящее время симптомокомплекс, включающий висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе или СД 2-го типа, артериальную гипертензию и дислипидемии, объединен понятием «метаболический синдром» [118]. Широкая распространенность МС приобретает характер эпидемии. Исследования, выполненные в Финляндии и Швеции (2001), установили, что МС встречается у 10-15% лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, у 42-64% лиц с нарушенной гликемией натощак и у 78-84% пациентов с СД 2-го типа [18]. При использовании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1999) и Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2002) распространенность МС составила 26 и 35% у женщин соответственно, по критериям Международной федерации диабетологов (IDF, 2005) - 14,3%. Присутствие МС прогрессивно возрастает от 6% женщин с нормальной массой тела

-у ^

(ИМТ< 25 кг/м ) до 28%) - с избыточной массой тела (ИМТ = 25-29,9 кг/м ) и 50% - при ожирении (ИМТ > 30 кг/м2) [22]. Вероятность развития как МС, так и СД 2-го типа значительно увеличивается с возрастом. Фактическая распространенность МС и СД 2-го типа превышает их регистрируемую распространенность. В Италии при обследовании населения по критериям Международной ассоциации диабетологов (IDF, 2005) МС оказался не диагностированным у 28% населения.

Согласно рекомендациям IDF (2005) обязательным критерием МС является наличие центрального типа ожирения (для женщин окружность талии более 85 см) в сочетании, как минимум, с двумя из 4 дополнительных критериев:

- с повышением триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л или проводимым ранее лечением дислипидемии;

- со снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,29 ммоль/л;

- с повышением артериального давления (систолического более 130 мм рт. ст. или диастолического более 85 мм рт. ст.) или проводимой терапией артериальной гипертензии;

- с повышением глюкозы крови натощак более 5,6 ммоль/л, или нарушением толерантности к глюкозе, или выявленным СД 2-го типа.

По данным многочисленных экспериментальных и эпидемиологических исследований МС, протекающий латентно в течение длительного времени, является одновременно и ранней стадией развития СД 2-го типа и атеросклероза, и фактором риска развития многих злокачественных опухолей [12, 20]. По сообщениям разных авторов, МС связан с повышенной заболеваемостью колоректальным раком, раком предстательной железы и с рецидивами рака молочной железы [71, 110, 146]. Xue and Michels (2007) подтверждают взаимосвязь СД 2-го типа и повышенного риска развития рака молочной железы, причем это явление чаще реализуется у женщин в постменопаузе, чем у женщин в пременопаузе [143].

До сих пор этиология МС остается не установленной окончательно. Центральную роль в патогенезе МС играет инсулинорезистентность (ИР). Однако в настоящее время обсуждается вопрос: что первично, ИР или абдоминальное ожирение? Не исключено, что каждый из этих факторов может самостоятельно запускать процесс формирования МС. С другой стороны, они достаточно тесно взаимосвязаны патофизиологически, поэтому редко встречаются в изолированном виде.

Инсулинорезистентность представляет собой состояние, когда нарушен биологический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Биологическая реакция может отражать метаболические процессы (изменения углеводного, липидного или белкового обмена), а также митогенные (нарушения роста, дифференцировки, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Важно отметить, что ИР не ограничивается только параметрами метаболизма глюкозы. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, избыточная масса тела, особенно

распределение жировой ткани, уровень артериального давления, наличие дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, курение, семейный анамнез по заболеваемости сахарным диабетом.

Нарушения, приводящие к ИР, могут происходить на следующих уровнях: пререцепторном (аномальный инсулин), рецепторном (снижение количества или афинности рецепторов), транспорта глюкозы (снижение количества молекул GLUT4) и пострецепторном (расстройство передачи сигнала и фосфорилирования). В настоящее время считается, что основной причиной ИР являются пострецепторные нарушения передачи сигнала инсулина, в частности значительное снижение мембранной концентрации специфических транспортеров глюкозы.

На начальных этапах ИР в течение длительного периода времени сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, которая возникает в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Длительность существования этой компенсаторной функции зависит от наличия определенных генетических и многочисленных внешнесредовых факторов. ИР приводит к постепенному истощению компенсаторных возможностей ß-клеток. Дисфункция ß-клеток развивается как результат совместного воздействия нескольких факторов, одним из них является глюкозотоксичность, сопровождающаяся окислительным стрессом и повышением уровня свободных радикалов. Неспособность ß-клеток обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина обусловливает развитие нарушений углеводного обмена: от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме после пищевой нагрузки, позднее - натощак, а затем и до СД 2-го типа. По некоторым данным нарушенная толерантность к глюкозе не только более часта у онкологических больных, чем явный СД, но и более опасна (по сравнению с последним) как фактор онкологического риска [125].

Абдоминальное ожирение, как правило, является первым проявлением MC, одним из ключевых моментов развития и прогрессирования ИР и связанных с ней метаболических нарушений, а именно атерогенного

липидного профиля, гиперурикемии и дисфункции свертывающей системы крови. Эти нарушения развиваются рано и длительное время протекают бессимптомно, задолго до клинического проявления артериальной гипертензии, СД 2-го типа и атеросклероза сосудов.

Ранее было установлено, что в зависимости от места расположения жировая ткань характеризуется различной липолитической активностью и метаболическими последствиями. Висцеральная жировая ткань обладает значительно более высокой базальной и индуцированной катехоламинами липолитической активностью, в результате чего высвобождается большое количество свободных жирных кислот, подвергающихся усиленному, «предпочтительному» окислению, что ведет к нарушению нормального окисления глюкозы и действия инсулина на уровне периферических тканей. Повышенный уровень свободных жирных кислот снижает способность печени связывать и высвобождать инсулин, и это усиливает имеющуюся гиперинсулинемию.

Повышенный уровень свободных жирных кислот, выделенных из висцеральной жировой ткани и печени в портальный кровоток, создает субстрат для усиленного синтеза триглицеридов. Гиперинсулинемия снижает активность липопротеинлипазы, важного фермента для метаболизма липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). То есть гиперинсулинемия увеличивает продукцию и окисление ЛПОНП, приводя к повышенному уровню триглицеридов. ЛПВП синтезируются в печени, а также образуются из продуктов окисления ЛПОНП и в кишечнике из липидов пищи. Следовательно, снижение окисления ЛПОНП приводит к уменьшению уровня ЛПВП. Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при ИР либо не изменяется, либо несколько повышается. Таким ообразом, гипертриглицеридемия считается ключевой детерминантой нарушений липидного обмена, связанных с ИР. Подобные атерогенные изменения происходят в постменопаузальном периоде, большинство авторов

связывает их с дефицитом эстрогенов и рассматривает как менопаузальный метаболический синдром [107].

При абдоминальном типе ожирения у женщин выявляется повышенное содержание в сыворотке крови андрогенов и кортизола при снижении уровня глобулина, связывающего половые стероиды, часто сочетающиеся и с гиперинсулинемией. Избыточным эффектом эстрогенов объясняется и увеличение риска развития рака эндометрия у женщин, страдающих ожирением. Традиционно ключевую роль в данной ситуации отводят усилению внегонадного синтеза эстрогенов. Однако снижение толерантности к углеводам, как и явный СД, сопряжено, по крайней мере, с двумя эффектами глюкозы, преимущественный выбор между которыми может быть обозначен как ее джокерная функция. Речь идет о способности глюкозы индуцировать, с одной стороны, секрецию инсулина/гиперинсулинемию, а с другой - образование активных форм кислорода и иных свободнорадикальных продуктов, что обеспечивает так называемый прегенотоксический сдвиг, ассоциированный с повреждением митохондриального аппарата и являющийся разновидностью глюкозотоксичности [7]. Важно отметить, что глюкозиндуцированная гиперинсулинемия в сочетании с избыточным (в силу ослабления буферной функции связывающих белков) влиянием ЮРб может выполнять роль фактора, поддерживающего повышение пролиферативной активности эндометрия и в ряде случаев местное и регионарное распространение опухолевого процесса [15].

Жировая ткань уже достаточно давно перестала рассматриваться лишь как депо жира и энергетических ресурсов. Адипоциты также функционируют как эндокринные клетки. Помимо способности к биосинтезу эстрогенов и метаболизму кортикостероидов, они секретируют большое количество адипокинов, таких как лептин, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена-1, фактор некроза опухоли- а, резистин и адипонектин.

Гормоны жировой ткани, за исключением адипонектина, снижают чувствительность периферических тканей к инсулину, что сопровождается повышением степени ИР. Наряду с этим влияние адипонектина на уровень ИР противоположно действию других гормонов жировой ткани. Сниженное количество адипонектина при ожирении подтверждает механизм развития инсулинорезистентности и диабета. Ожирение характеризуется пониженной экспрессией рецепторов адипонектина, АсЦроК 1/112, а соответственно ослабленной чувствительностью к адипонектину, которая в итоге приводит к инсулинорезистентности. Адипонектин стимулирует окисление жирных кислот, снижение уровня триацилглицеролов в плазме, ускоряет обмен глюкозы, повышая чувствительность к инсулину [144]. Роль адипонектина в процессах малигнизации, связанных с ожирением, доказана для рака молочной железы, эндометрия, толстого кишечника и предстательной железы [91]. Помимо этого, в жировой ткани идет активный синтез эстрогенов путем ароматизации андрогенов, причем этот процесс максимально выражен у женщин в постменопаузе как компенсаторный механизм снижения продукции эстрогенов яичниками.

К важнейшим гормонам жировой ткани относится лептин. Основным органом-мишенью лептина является гипоталамус, через воздействие на который лептин снижает аппетит, стимулирует использование липидов в энергетическом обмене и вызывает снижение массы тела за счет уменьшения запасов в жировых депо. Содержание лептина в циркулирующей крови людей четко коррелирует с массой тела, поэтому чем больше масса жира, тем больше гормона она секретирует в кровь. Таким образом, у людей с ожирением снижение синтеза и секреции лептина - довольно редкое явление; скорее всего, происходит уменьшение эффективности гормона (повышение порога чувствительности к лептину - лептинорезистентность) вследствие нарушения функционирования рецептора, торможения пострецепторных механизмов проведения гормонального сигнала или ослабления способности лептина проникать через гематоэнцефалический барьер и поступать в

гипоталамус. Также лептин участвует в регуляции репродуктивной функции, влияя, вероятнее всего, на нормализацию и увеличение синтеза гонадотропных гормонов гипоталамусом. Было показано, что лептин может рассматриваться и как ростовой фактор, и как стимулятор активности ароматазы, секреции инсулина и чувствительности к последнему [64, 77, 105].

Именно абдоминальное жироотложение ответственно за развитие дислипидемии и ИР независимо от выраженности самого ожирения. Особый интерес представляет порочный круг при имеющемся ожирении - низкая чувствительность к инсулину на уровне периферических тканей приводит к повышенному уровню инсулина в циркулирующей крови. В ответ на гиперинсулинемию повышается аппетит, вызывающий гиперфагию и в результате прогрессирование ожирения.

Наряду с участием гиперинсулинемии в развитии и прогрессировании ожирения следует особо отметить ее роль и место в механизмах реализации повышенного артериального давления: она усиливает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, способствует выработке катехоламинов и активирует симпатико-адреналовую систему, изменяет электролитный состав клеток гладкой мускулатуры сосудов, повышает чувствительность сосудов к прессорным агентам, стимулирует факторы роста.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются краеугольными камнями МС, а также факторами риска развития злокачественных новообразований. Инсулин может самостоятельно стимулировать клеточный рост, опосредованно уменьшая синтез сексстероидсвязывающего глобулина и ЮБВР-1 и -2 в печени, что приводит к повышению продукции эстрогенов и ЮР-1, играющего ключевую роль в развитии и прогрессировании некоторых видов злокачественных новообразований.

Расстройства углеводного и жирового обмена нередко ассоциированы с иммунодепрессией, связанной с нарушением метаболизма кортикостероидов.

Таким образом, МС не только является фактором риска развития рака эндометрия, но и вовлечен в патогенез этого заболевания посредством влияния на регуляцию важнейших функций, включая пролиферацию раковых клеток, апоптоз, метастазирование и ангиогенез. Компоненты метаболического синдрома приводят к развитию и прогрессированию злокачественных новообразований.

1.3 Инсулиноподобные факторы роста и рак эндометрия

Современные концепции гормонального канцерогенеза при раке эндометрия включают теорию усиленной гормональной стимуляции (эстрогенная теория) и генотоксический вариант гормонального канцерогенеза, где особую роль отводят ферментам метаболизма эстрогенов [3, 5, 17, 75]. В то же время в патогенезе некоторых злокачественных новообразований существенное значение придается ростовым факторам. В отношении рака эндометрия подчеркивается ведущая роль инсулиноподобных факторов роста [58].

В настоящее время сформулировано понятие об ИФР-системе, в которую входят структурно похожие на проинсулин IGF-I, IGF-II, рецептор IGF-1R, белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью, - РАРР-А [36, 57, 68, 98, 116, 126].

Инсулиноподобные факторы роста структурно похожи на проинсулин, их гомологичность составляет 65%. IGF-I и IGF-II имеют соответственно 43 и 41% гомологии с инсулином. Основным источником IGFs в организме человека является печень, но эти пептиды также синтезируются в большинстве тканей организма. Оба фактора в крови человека циркулируют в виде белкового комплекса, состоящего из IGFBP-3, молекулы IGF-I или IGF-II и кислотолабильной субъединицы, только около 5-6% IGFs остается в свободной форме. У взрослых уровень обоих IGFs относительно стабилен, не

изменяется в течение дня и не зависит от пола [9]. IGF-I и IGF-II являются мощными митогенными факторами для клеток многих злокачественных опухолей, в том числе и для рака эндометрия, кроме того, они оказывают антиапоптотический эффект [45, 114, 149]. Показана возможность продукции IGFs злокачественными опухолями.

Рецептор IGF-1R - член семейства рецепторных тирозинкиназ, состоит из двух а-субъединиц и двух Р-субъединиц. При активации IGF-1R путем связывания с IGFs с экстрацеллюлярной а -субъединицей происходит активация киназного домена с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков, что в свою очередь ведет к рекрутированию в область Р -субъединиц адапторных молекул, таких как субстраты инсулинового рецептора 1 и 2. В результате активируются множественные пути, включающие сигнальный путь с вовлечением митогенактивируемой протеинкиназы и фосфатидилинозитол-3-киназный путь, которые ведут к стимуляции клеточной пролиферации, подавлению апоптоза в клетках, стимуляции клеточной подвижности и другим эффектам (рисунок 1) [149].

В дополнение к связыванию с IGF-1R на клеточной мембране IGFs также с высокой аффинностью связываются с шестью специфическими протеинами - IGFBPs (таблица 1).

IGFBPs обнаружены в широком спектре биологических жидкостей: в сыворотке крови, в амниотической, цереброспинальной, семенной, фолликулярной жидкостях, а также в культуральных клеточных линиях [9, 85, 89].

Важнейшей функцией всех IGFBPs является ограничение эффектов IGFs путем связывания с ними вблизи мембраны в экстраклеточном матриксе. Так, IGFBP-6, который в значительно большей степени связывает IGF-II по сравнению с IGF-I, ингибирует IGF-II-индуцируемую, но не базальную пролиферацию, адгезию и способность к формированию колоний в клетках колоректального рака [97]. Как ранее было показано, некоторые посттрансляционные модификации IGFBPs, такие как фосфорилирование,

протеолиз и полимеризация, существенно изменяют их функции, и в первую очередь влияют на способность связывать ЮБз [122].

пролиферация

Рисунок 1 - ИФР-опосредованный сигнальный путь: IGF-1R -рецептор инсулиноподобных факторов роста 1-го типа; IGF-I и IGF-II -инсулиноподобные факторы роста; IGFBPs - протеины, связывающие инсулиноподобные факторы роста и регулирующие их биодоступность; IRS - внутриклеточные субстраты инсулинового рецептора; Ras, Raf, МЕК и ERK - компоненты митогенактивируемого протеинкиназного сигнального пути; PI3-K - фосфатидилинозитол-3-киназа; PIP-2 -фосфатидилинозитолдифосфат; PIP-3 - фосфатидилинозитолтрифосфат; PDK- фосфонозитидзависимая киназа; Akt - компонент PI3-K/Akt сигнального пути; PTEN - внутриклеточная фосфатаза, онкосупрессор, регулирует активность PI3-K/Akt сигнального пути

Таблица 1 - Белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста

Белок Функции Модификация действия

IGFBP-1 Связывает ИФР, стимулирует ИФР-независимую клеточную подвижность Дефосфорилирование, полимеризация тканевой трансглутаминазой

IGFBP-2 Преимущественно связывает ЮБ-П Протеолиз РАРР-А

IGFBP-3 Основной транспортный белок для ЮР-1 и ЮБ-П в сыворотке крови, секретируется многими клетками, связывает ИФР Протеолиз сериновыми протеиназами, катепсинами, матриксными металлопротеиназами

IGFBP-4 Связывает ИФР Протеолиз РАРР-А

IGFBP-5 Связывает ИФР, стимулирует ИФР-независимую клеточную подвижность Протеолиз РАРР-А, связывание с белками экстраклеточного матрикса

IGFBP-6 Преимущественно связывает ЮБ-П Посттрансляционные модификации неизвестны

В физиологических концентрациях IGF-I и IGF-II защищают многие типы клеток в экспериментах in vitro от различных проапоптотических стимулов, включая экспозицию этопозида, сверхэкспрессию с-тус, полное удаление факторов роста из инкубационной среды, ультрафиолетовое облучение, активацию Fas-рецептора. В экспериментах in vivo сниженная экспрессия как IGF-I, так и IGF-II ассоциируется с активацией апоптоза. Например, использование антисмысловой олигонуклеотидной последовательности к мРНК IGF-II значительно редуцирует пролиферацию клеток панкреатической карциномы и индуцирует апоптоз [44]. В ряде исследований было показано, что при связывании IGFs со своим рецептором в клетках ингибируется активация эффекторных каспаз-3 и -7 на этапе их процессирования [130]. Кроме того, выявлена активация экспрессии мРНК IGFBP-3 при экспозиции ДНК-повреждающих факторов в клетках рака молочной железы, экспрессирующих дикий, но не мутантный р53 [44].

Следует отметить, что большинство данных о роли ИФР-опосредованного сигнального пути в процессах пролиферации, апоптоза и выживаемости получено на клеточных культурах и некоторых клеточных опухолевых линиях. В то же время отсутствуют аналогичные данные в отношении ^трансформированных и трансформированных тканей, что представляет значительный интерес.

У женщин с нормальным менструальным циклом уровень циркулирующих в сыворотке крови IGF-I и IGF-II не имеет различий в пролиферативную и лютеиновую фазы цикла. Концентрация IGF-II, но не IGF-I в яичниковой вене значительно выше, чем в локтевой вене, это свидетельствует о том, что источником данного пептида являются яичники

[9].

Показано, что в эндометрии пролиферативный эффект IGFs специфически контролируется прогестероном через регуляцию образования IGFBP-1, который синтезируется в эндометриальных стромальных клетках, достигая наивысшего уровня в лютеиновой фазе [68]. Прогестерон повышает экспрессию IGFBP-1 в строме эндометрия в исследованиях как in vitro, так и in vivo. По мнению Frost et al. (1993), прогестерон и IGFBP-1 в эндометрии формируют аутокринную петлю, контролирующую пролиферацию стромальных клеток и окончание лютеиновой фазы [60].

Установлено, что в нормальном эндометрии IGF-I и IGF-II синтезируются в стромальных клетках и их образование ассоциируется с дифференцировкой эндометрия. Экспрессия гена IGF-I в эндометриальных стромальных клетках стимулируется эстрогенами. IGF-1R экспрессируется в эндометрии в обоих типах клеток, но в большей степени в эпителиальных клетках. В эпителиальных эндометриальных клетках выявлена коэкспрессия IGF-II и IGFBP-2 [35].

Таким образом, компоненты ИФР-опосредованного сигнального пути вовлечены в регуляцию нормального менструального цикла (рисунок 2) [8].

Нарастание уровня эстрадиола в сыворотке крови в пролиферативную фазу цикла ведет к стимуляции экспрессии ЮР-1 и ЮБ-И в эндометрии с последующей его пролиферацией. После овуляции и формирования в яичнике желтого тела на фоне снижения уровня эстрадиола и повышения уровня прогестерона в сыворотке крови происходит стимуляция экспрессии ЮРВР-1 в эндометрии.

Стимуляция экспрессии ЮР-1 и ГСР-Н

в эндометрии, пролиферация эндометрия

Снижение уровня эстрадиола, формирование желтого тела, повышение уровня прогестерона в

сыворотке крови в лютеиновую фазу цикла

Нарастание уровня эстрадиола в сыворотке крови в пролиферативную фазу цикла

Стимуляция экспрессии ЮРВР-1 в эндометрии прогестероном

I

Пик уровня ЮРВР-1 в эндометрии, окончание лютеиновой фазы цикла, менструация

Рисунок 2 - Роль ИФР-опосредованного сигнального пути в регуляции менструального цикла

Таким образом, значительно нивелируется пролиферативный эффект ЮБб на эндометрий. Максимальные значения экспрессии ЮРВР-1 в эндометрии ассоциируются с окончанием лютеиновой фазы цикла, отторжением эндометрия и началом нового менструального цикла.

В культуре эндометриальных стромальных клеток изучена регуляция содержания IGFBP-4. Было показано, что данный белок секретируется этими клетками и при инкубации клеток или с IGF-I, или с IGF-II его уровень дозозависимо снижается. В то же время выявлено, что повышение уровня экспрессии IGFBP-4 связано с активацией IGF-1R. Высокие концентрации инсулина (100 нг/мл, в этих условиях инсулин взаимодействует с IGF-1R, не связываясь с IGFBPs) индуцировали повышение уровня IGFBP-4 в инкубационной среде. Таким образом, в эндометриальных стромальных клетках выявлен лигандиндуцируемый синтез и протеолиз IGFBP-4, причем в данных клетках протеолиз преобладал [81]. ИФР-зависимая IGFBP-4- и IGFBP-5-протеазная активность была обнаружена в различных типах клеток (фибробласты, остеобласты, децидуальные клетки, клетки гранулезы яичника), в том числе и в эндометриальных стромальных клетках, а также биологических жидкостях (семенная жидкость, секрет простаты) [57]. Данная протеаза была идентифицирована как ассоциированный с беременностью протеин (pregnancy-associated plasma protein-A) - РАРР-А [95, 100].

Интересно отметить, что в гормонозависимых тканях существует определенный перекрест эстрогензависимого и ИФР-опосредованного сигнальных путей. При связывании рецептора эстрогенов-a с эстрогеном происходит его активация и отщепление белков теплового шока с последующим переносом эстрогенрецепторного комплекса в ядро, где он связывается со специфическими сайтами ДНК (estrogen responce element) и инициирует транскрипцию различных генов, что приводит к формированию эстрогенового фона - специфической белковой характеристики эстрогенной стимуляции. К числу эстрогениндуцируемых относят гены IGF-1R, IGF-I, IGF-II, IGFBP-4 и IGFBP-5 [16, 133]. В обзоре Jenkins P.J. и Bustin S.A. (2004) отмечается, что IGF-I индуцирует киназозависимое фосфорилирование Сер и Сер167 AFI домена Era, а это в отсутствие эстрогенов приводит к лиганднезависимой активации ER a. Интересно, что

данный эффект не был выявлен ни для эпидермального фактора роста, ни для трансформирующего фактора Р [84].

Экспрессия мРНК IGFs и его рецептора была обнаружена в большинстве образцов опухолей эндометрия. Показано, что как IGF-I, так и IGF-II повышает пролиферацию в клеточной линии рака эндометрия ЕСС-1 [85, 149]. McCampbell et al. (2006) впервые описана высокая экспрессия и активация IGF-IR, а также фосфатидилинозитол-З-фосфаткиназного/Akt пути в образцах атипичной гиперплазии и в аденокарциномах эндометрия [106]. По некоторым данным большинство аденокарцином эндометрия не экспрессирует IGF-I, но экспрессирует IGF-II и ряд IGFBPs [57, 73]. Однако Maiorano Е. et al. (1999) показан сходный уровень экспрессии IGF-I и IGF-II в опухолях эндометрия и соответствующей ^трансформированной ткани [103].

В исследовании Camacho-Hubner С. et al. (2005) выявлено, что клеточные линии карциномы эндометрия (НЕС-1В) и карциномы молочной железы (MDA-231) секретируют различный спектр IGFBPs. IGF-I стимулировал секрецию IGFBP-3 в обеих клеточных линиях, а секрецию IGFBP-2 только в карциномах эндометрия и не влиял или снижал секрецию IGFBP-1 в обеих клеточных линиях [45]. Gielen S.C. et al. (2005) на примере эстрогензависимой клеточной линии рака эндометрия ЕСС-1 и прогестеронзависимой линии PRAB-36 показали, что в линии ЕСС-1 эстрогениндуцируемая пролиферация в значительной степени обусловлена стимуляцией ИФР-опосредованного сигнального пути, в то же время IGF-I-индуцированная пролиферация не затрагивает эстрогенные рецепторы. В обоих типах клеток экспрессия IGFBPs регулировалась эстрогенами и прогестероном (экспрессия IGFBP-4 стимулировалась эстрадиолом в ЕСС-1, а экспрессия IGFBP-3 и -6 подавлялась прогестероном в PRAB-36) [65].

Показано, что эстрадиол в клеточной линии рака молочной железы MCF-7 и клеточной линии высокодифференцированного рака эндометрия

Ishikawa индуцировал экспрессию генов с-Мус и IGF-I. Интересно, что только в клеточной линии Ishikawa тамоксифен, но не ралоксифен индуцировал экспрессию этих же генов [128]. Используя метод обратнотранскриптазной ПЦР был изучен уровень мРНК IGF-I, IGF-II и IGF-1R в образцах эндометрия больных раком молочной железы в постменопаузе, получавших длительно тамоксифен. Установлено, что уровень мРНК сравним с образцами нормального эндометрия в пролиферативной фазе и фазе ранней секреции, а также с уровнем в образцах рака эндометрия I типа. Таким образом, профиль мРНК IGF-I и IGF-II в эндометрии больных раком молочной железы, принимавших тамоксифен, был сходен с таковым при раке эндометрия I типа, но отличался от указанного профиля при раке эндометрия II типа [120].

Рассматривая роль IGFs, IGFBPs и IGF-1R в патогенезе рака эндометрия, нельзя не сказать о возможном прогностическом значении данных факторов. Необходимо отметить, что в настоящее время большинство исследований касается рака молочной железы. В обзоре Yu Н. и Rohan Т. (2000) дан анализ прогностической значимости IGFs, связывающих их белков и IGF-1R на основании 8 клинических исследований, проведенных на примере больных раком молочной железы. Получены данные как о прогностической ценности этих параметров, так и об отсутствии такой взаимосвязи [147]. Дальнейшая оценка уровня экспрессии компонентов ИФР-системы в опухолях эндометрия во взаимосвязи с прогнозом представляет определенный интерес.

Таким образом, роль IGFs, их рецептора и IGFBPs в патогенезе предрака и рака эндометрия представляется многоплановой. На рисунке 3 представлены данные о предполагаемой роли ИФР-опосредованного сигнального пути в физиологии эндометрия и патогенезе гиперпластических процессов и рака эндометрия [8].

Автономная или индуцированная эстрадиолом и тамоксифеном продукция IGF-I и (или) IGF-II гиперплазированным эндометрием или

опухолью при наличии IGF-1R в тканях может приводить к избыточной пролиферации клеток, их пониженной чувствительности к проапоптотическим стимулам и повышенной клеточной подвижности. В случае опухолевых клеток такие события способны инициировать значительную инвазию в нормальные ткани и отдаленное метастазирование.

Рисунок 3 - Роль ИФР-опосредованного сигнального пути при гиперпластических процессах и раке эндометрия

Существенную роль в регуляции биодоступности ЮРэ отводят ЮРВРб, экспрессия которых в свою очередь регулируется эстрогенами, прогестероном, специфическими протеазами и самими ЮРб. Необходимо отметить, что большинство вопросов, касающихся роли ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе предрака и рака эндометрия, остаются неизученными. В основном результаты получены на клеточных опухолевых линиях и их нельзя прямо экстраполировать на реальные

опухоли и ткани. По-видимому, в реализации эффектов ЮРб в опухолях эндометрия существенную роль играет строма опухолей. Остаются практически неизученными клинические ассоциации компонентов ИФР-системы при раке эндометрия (связь с основными клинико-морфологическими параметрами, особенностями обменно-эндокринных нарушений, в том числе с МС), отсутствуют данные о взаимосвязи рецепторного статуса опухоли с уровнем ЮРэ, ЮРВРб и их протеиназ в опухолевой ткани. Исследования в этом направлении представляются актуальными как в плане разработки фундаментальных аспектов патогенеза рака эндометрия, так и улучшения прогнозирования заболевания и соответственно оптимизации подходов к его лечению.

1.4 Экспрессия рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков при раке эндометрия и их прогностическая роль

Одной из наиболее важных задач современной онкогинекологии является поиск признаков и свойств опухолей, на основе которых можно прогнозировать течение заболевания и определять адекватную терапию.

Кроме того, желательно именно на ранних стадиях заболевания выявить те характеристики опухоли, которые могут указывать на ее биологическую агрессивность, устойчивость к проводимому лечению, и, исходя из этого, планировать лечение больных раком эндометрия [13].

К таким характеристикам опухоли относят экспрессию рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков.

Рак эндометрия - гормонозависимый процесс, поэтому изучение экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в опухолевой ткани имеет важное значение как в плане прогноза, так и в плане необходимости адъювантного лечения [25]. Стероидный гормон проникает через мембрану клетки, в цитоплазме связывается с рецептором, и только этот комплекс

имеет возможность проникнуть в ядро клетки и реализовать специфический эффект гормона. В настоящее время иммуногистохимический метод с помощью моноклональных антител позволяет точно определять рецепторный аппарат опухолевой клетки с четким разграничением от данных нормальных клеток эндометрия и стромы опухоли. Еще Бохман Я.В. разделил рак эндометрия на две формы (гормонозависимый и гормононезависимый) с учетом различий в клиническом течении, позднее данные иммуногистохимии подтвердили эти различия. Рак эндометрия II типа (гормононезависимый) развивается на фоне атрофии эндометрия, чаще встречаются гистологические формы, в которых рецепторы к стероидным гормонам определяются достаточно редко [11]. Клинически эти формы рака эндометрия не поддаются гормональной терапии, характеризуются агрессивным течением, большой частотой рецидивов и низкими показателями выживаемости. Рак эндометрия I типа (гормонозависимый) развивается, как правило, на фоне гиперплазированного эндометрия, представлен в основном аденокарциномой, в клетках которой высока экспрессия рецепторов к стероидным гормонам, что клинически характеризуется высокой выживаемостью и благоприятным прогнозом. Во многих исследованиях доказана роль рецепторов к эстрогенам (ЕЯ) и прогестерону (РЯ) как независимых прогностических факторов [61, 134]. Однако существует мнение, что большую прогностическую ценность имеют РЯ, так как их наличие значимо влияет на показатели общей и безрецидивной выживаемости [42]. В работе СгеаБшап е1 а1. (1993) было показано, что у пациенток с ЕЯ-позитивными, РЯ-позитивными и сочетанными ЕЯ-негативными и РЯ-позитивными опухолями более длительные показатели общей выживаемости, чем у пациенток с негативным статусом [47].

Апоптоз играет ведущую роль в поддержании клеточного баланса в физиологических условиях, в том числе в ликвидации из организма клеток с повреждениями генетического аппарата. В основе злокачественной трансформации лежит безудержный рост и деление клеток в отсутствие их

запрограммированной гибели за счет активации клеточных онкогенов либо инактивации генов-супрессоров [24]. При раке эндометрия наиболее изученным является антионкоген р53, повреждения которого играют ключевую роль в канцерогенезе. Ген-супрессор р53 кодирует ядерный белок, модулирующий экспрессию генов, отвечающих за репарацию ДНК, деление клетки и апоптоз [96]. Основная роль гена р53 - регуляция процессов деления и контроль стабильности генома. Продукт этого гена постоянно синтезируется в клетках, но является короткоживущим белком и присутствует в клетке в малых количествах, поэтому не может быть определен иммуногистохимическим методом. Мутации гена р53 ведут к сверхэкспрессии функционально неполноценного белка, который накапливается в ядре клетки, и это определяется в отчетливом ядерном окрашивании при иммуногистохимическом исследовании [123]. Тем не менее соответствие между мутацией гена и гиперэкспрессией не абсолютно и нельзя подразумевать наличие мутации гена по выявленной иммуногистохимическим исследованием гиперэкспрессии р53 и наоборот [142]. Однако, по данным Powell В. et al. (1999), ядерная гиперэкспрессия р53 является независимым фактором неблагоприятного прогноза. Этот маркер позволяет выявить пациентов с I стадией рака эндометрия, имеющих высокий риск рецидива и прогрессирования процесса, в группе с благоприятными гистологическими показателями. Как раз эти пациенты составляют группу с наиболее сложно планируемой тактикой лечения [117]. В отношении взаимосвязи экспрессии IGFs и IGFBPs с мутациями или уровнем экспрессии р53 показана активация экспрессии мРНК IGFBP-3 при экспозиции ДНК-повреждающих факторов в клетках рака молочной железы, экспрессирующих дикий, но не мутантный р53 [44].

PTEN-ген - супрессор, продукт которого обладает активностью тирозиновой фосфатазы. Таким образом, PTEN подавляет антиапоптотические эффекты различных сигнальных путей, в том числе блокирует проведение сигнала в IGFs-опосредованном сигнальном пути.

Мутации гена PTEN выявляются в значительном числе гормонассоциированных новообразований [75]. Кроме того, в литературе есть данные, что PTEN вовлечен также в процессы адгезии и миграции, а следовательно, и в процессы опухолевой инвазии и метастазирования [41]. Спектр мутаций PTEN достаточно разнообразен, для рака эндометрия характерны множественные мутации и аллельный дисбаланс. Примерно в 35-40% опухолей эндометрия выявляются мутации PTEN [88, 94]. В гомозиготном состоянии (нулевой генотип) мутации гена приводят к полной потере экспрессии белка, что иммуногистохимически проявляется в отсутствии специфического окрашивания.

Роль PTEN в канцерогенезе рака эндометрия хорошо продемонстрирована на мышиной модели. Было показано, что гомозиготное потомство по мутантному PTEN обладает огромной потенцией к развитию злокачественных опухолей эндометрия [39]. Данные литературы о прогностической значимости экспрессии PTEN в ткани рака эндометрия различны. Так, например, в исследовании Terakawa N. et al. (2003) установлено, что мутации PTEN являются статистически значимым негативным фактором прогноза только для больных, получавших химиотерапию в адъювантном режиме [135]. В исследовании Kappes Н. et al. (2001) не выявлено взаимосвязи между уровнем PTEN в эндометрии и уровнем экспрессии ER и PR [88].

Таким образом, проведенный анализ литературных источников позволил выявить наиболее важные молекулярные факторы, вовлеченные в развитие и прогрессию рака эндометрия, а изучение экспрессии белков ИФР-системы во взаимосвязи с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и наиболее важных онкосупрессорных белков у больных раком эндометрия в сочетании с MC поможет прояснить новые аспекты патогенеза рака эндометрия.

Рост заболеваемости раком эндометрия, особенно на фоне MC, диктует необходимость изучения патогенетических аспектов этой сочетанной патологии, а также поиска новых прогностических факторов. Наряду с

половыми гормонами в развитии данной патологии отводят важную роль пептидным гормонам, формирующим комплекс обменно-метаболических нарушений, и ростовым факторам, важнейшими из которых являются ЮРб. Выяснение роли ИФР-системы в формировании и прогрессии предрака и рака эндометрия на фоне МС с определением возможных потенциальных прогностических факторов представляется достаточно актуальной задачей.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Асадчикова, Ольга Николаевна

ВЫВОДЫ

1. У больных раком эндометрия выявлены достоверно низкие уровни ЮР-1 и ЮР-П в ткани опухоли по сравнению с гиперплазированным эндометрием. В опухолевой ткани уровень ЮР-1 составил 0,28 (0,120,46) нг/мг белка, ЮР-П - 4,82 (2,84-7,16) нг/мг белка, в ткани гиперплазированного эндометрия - 0,59 (0,29-1,22) нг/мг белка и 7,75 (4,83-12,49) нг/мг белка соответственно (р<0,05).

2. У больных раком эндометрия выявлены достоверные различия в уровне белков ИФР-системы в зависимости от гистотипа опухоли, степени дифференцировки и наличия инвазии опухоли в миометрий. В ткани неэндометриоидного рака эндометрия отмечено достоверное повышение экспрессии ЮР-Н и ЮРВР-З по сравнению с эндометриоидной аденокарциномой (р<0,05). Уровень ЮРВР-З при умеренной и низкой степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия был значимо выше по сравнению с высокодифференцированными опухолями (р<0,05). При наличии инвазии опухоли в миометрий уровень ЮБ-Н в опухолевой ткани был достоверно выше, а ЮРВР-З - ниже по сравнению с опухолями без инвазии в миометрий (р<0,05).

3. Выявлены достоверные различия в уровне компонентов ИФР-системы в зависимости от степени гормонально-метаболических нарушений при МС. Уровень ЮР-1 и ЮРВР-4 в ткани рака эндометрия у больных с уровнем лептина менее 27 нг/л составил 0,26 (0,15-0,46) нг/мг белка и 0,64 (0,42-0,71) нг/мг белка, а у больных с уровнем лептина более 27 нг/л - 0,46 (0,3-0,71) нг/мг белка и 0,88 (0,59-1,23) нг/мг белка соответственно (р<0,05). У больных раком эндометрия при уровне НЬА1>7,0% уровень ЮР-П и РАРР-А был достоверно выше по сравнению с группой больных раком эндометрия с нормальным уровнем НЬА1 <7,0% (р<0,05).

4. Уровень компонентов ИФР-системы взаимосвязан с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков в ткани рака эндометрия. ЕЯ-негативные опухоли характеризовались достоверно высоким уровнем ЮРВР-З, РЯ-негативные - высоким уровнем ЮР-Н и ЮРВР-З. В опухолях с высокой экспрессией р53 отмечен высокий уровень ЮР-П, а в РТЕЫ-негативных - высокий уровень ЮР-1 (р<0,05).

5. У больных раком эндометрия статистически значимым фактором безрецидивной выживаемости является уровень экспрессии РАРР-А. Трехлетняя безрецидивная выживаемость больных раком эндометрия при уровне РАРР-А в опухоли < 8 нг/мг белка составила 93,2±1,9%, а при уровне РАРР-А > 8 нг/мг белка - 74,0±1,7%; 5-летняя -93,2±1,9% и 55,1±1,9% (р<0,05). Статистически значимым фактором общей выживаемости является наличие экспрессии РТЕЫ в опухоли. Общая пятилетняя выживаемость у больных раком эндометрия с РТЕЫ-негативными опухолями составила 97,3±1,9%, а у больных с РТЕЫ-позитивными опухолями - 75,0±2,1% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных раком эндометрия с МС наряду с традиционными клинико-морфологическими факторами определение уровня РАРР-А и экспрессии РТЕЫ в опухоли необходимо учитывать при прогнозировании безрецидивной и общей выживаемости.

2. Фактором высокого риска рецидива у больных раком эндометрия с МС в течение 3 лет является уровень РАРР-А в ткани опухоли более 8 нг/мг белка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Асадчикова, Ольга Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян H.A. Болезни цивилизации / H.A. Агаджанян, А.Я. Чижов, Т.А. Ким // Экология человека. - 2003. - № 4. - С. 8-11.

2. Анцифиров М.Б. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / М.Б. Анцифиров ; под ред. акад. РАМН И.И. Дедова. - М., 2000.-С. 53-61.

3. Артымук Н.В. Полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин, больных раком эндометрия, с различной массой тела / Н.В. Артымук [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 6. -С. 49-53.

4. Ашрафян J1.A. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / JI.A. Ашрафян, В.И. Киселев. - М. : Димитрейд График Групп, 2007.-С. 216.

5. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. -СПб. : Наука, 2000.-С. 199.

6. Берштейн Л.М. Сравнительные особенности гормонально-метаболического статуса у больных с рецепторнегативными новообразованиями молочной железы и эндометрия / Л.М. Берштейн [и др.] // Вопр. онкологии. - 2003. - Т. 49, № 5. - С. 716-724.

7. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология. Традиции, современность и перспективы / Л.М. Берштейн. - СПб. : Наука, 2004. - С. 343.

8. Бочкарева Н.В. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия / Н.В. Бочкарева [и др.] // Сиб. онкол. журнал. - 2008. - № 3. - С. 86-93.

9. Бурлеев В.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников / В.А. Бурлеев,

A.C. Гаспаров, H.C. Аванесян // Проблемы репродукции. - 1998. - № 3. -С. 17-25.

10. Васильев Д.А. Сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе и злокачественные образования: степень риска и меры воздействия / Д.А. Васильев, Н.В. Семенова, JI.M. Берштейн // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 3. - С. 49-54.

11. Винокуров B.JL Иммуногистохимические маркеры в качестве прогностических критериев в онкогинекологии / B.JL Винокуров [и др.] // Вопросы онкологии. - 2008. - № 4. - С. 463-470.

12. Григорян O.P. Современные принципы коррекции метаболического синдрома у женщин в период постменопаузы / O.P. Григорян // Consilium-medicum. - 2005. - T. 7, № 9. - С. 734-736.

13. Завалишина JI.A. Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании: автореф. дис. ... д-ра биол. наук / JT.A. Завалишина. -М., 2006.

14. Заридзе Д.Г. Основные факторы риска злокачественных опухолей и профилактика / Д.Г. Заридзе. - М. : Научный мир, 2000. - С. 34-56.

15. Квачевская Ю.Щ. Особенности рака эндометрия при синдроме инсулинорезистентности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.Щ. Квачевская. - СПб., 2000.

16. Киселев В.И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / В.И. Киселев, A.A. Ляшенко. - М. : Димитрейд График Групп, 2005. - С. 348.

17. Киселев В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселев, E.JI. Мужейник // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 3. - С. 1-4.

18. Колопкова Т.А. Метаболический синдром X - пандемия XXI века / Т.А. Колопкова, В.В. Блинова, Ю.И. Скворцов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 131-134.

19. Кузнецов В.В. Хирургическое лечение рака тела матки /

B.В. Кузнецов, В.М. Нечушкина // Практическая онкология. - 2004. -Т 5, № 1. - С. 25-32.

20. Макацария А.Д. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины / А.Д. Макацария, Е.Б. Передеряева, Т.Б. Пшеничных // Consilium-medicum. - 2006. - Т. 8, № 6.

21. Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М.Н. Мамедов // Лечащий врач. -2006. -№ 6. -С. 10-13.

22. Метаболический синдром / под ред. чл.-кор. РАМН Г.Е. Ройтберга. - М. : Медпресс-информ, 2007. - 224 с.

23. Новикова Е.Г. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии / Е.Г. Новикова [и др.]. - М. : Видарм, 2000. - 108 с.

24. Пожарисский K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / K.M. Пожарисский, E.H. Леенман // Архив патологии. - 2000. - № 5. -

C. 3-11.

25. Самсонова Е.А. Клиническое значение иммуногистохимического определения рецепторов стероидных гормонов, HER2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Самсонова. - СПб., 2004.

26. Спирина Л.В. Протеолитическая регуляция экспрессии ростовых факторов и HIF-1 при раке эндометрия / Л.В. Спирина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 12. - С. 45-51.

27. Спирина Л.В. Регуляция инсулиноподобных факторов роста и NF-kB протеасомной системой при раке эндометрия / Л.В. Спирина [и др.] // Молекулярная биология. - 2012. - Т. 46, № 3. - С. 452-460.

28. Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России и странах СНГ (Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность) / Н.Н. Трапезников,- Е.М. Аксель. -М., 2001.-С. 123.

29. Хаджимба А.В. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.В. Хаджимба. - СПб., 2003. -27 с.

30. Чиссов В.И. Клинические рекомендации / В.И. Чиссов // Онкология. -М., 2006.-С. 685.

31. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М., 2012.-С. 260.

32. Alexander J. Cardiovascular disease after menopause: a growing epidemic / J. Alexander, M. Clearfild // Minerva Ginecol. - 2006. - Vol. 58(1). -P. 35-40.

33. Alvarez T. Molecular profile of grade 3 endometrioid endometrial carcinoma: is it tipe I or II endometrial carcinoma? / T. Alvarez [et al.] // Am. J. Surg. Pathol.-2012.-Vol. 36(5).-P. 753-61.

34. Amant F. Endometrial cancer / F. Amant [et al.] // Lancet. - 2005. -Vol.366 (9484).-P. 491-505.

35. Badinga L. Complex mediation of uterine endometrial epithelial cell growth by insulin-like growth factor-II (IGF-II) and IGF-binding protein-2 / L. Badinga [et al.] // J. Mol. Endpocrinol. - 1999. - Vol. 23(3). -P. 277-285.

36. Bai X. Expression of VEGF, bFGF and ER in endometrial carcinoma / X. Bai, R. Mi // Zhonghua Zhong Lin Za Zhi. - 2001. - Vol. 23. -P. 211-213.

37. Baloglu A. Prospective clinical study of the association between plasma level of free IGF-1 and myometrial invasion min patients with endometrial adenocarcinoma / A. Baloglu [et al.] // Ginecol. Pol. - 2010. - Vol. 81(7). -P. 501-505.

38. Basu R. Mechanisms of the age-associated deterioration in glucose tolerance: contribution of alterations in insulin secretion, action, and clearence / R. Basu [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 1738-1748.

39. Begum M. Neonatal estrogenic exposure suppresses PTEN-related endometrial carcinogenesis in recombinant mice / M. Begum [et al.] // Lab. Invest. - 2006. - Vol. 86 (3). - P. 286-296.

40. Berstein L.M. Insulin resistance, its consequences for the clinical course of the disease, and possibilities of correction in endometrial cancer / L.M. Berstein [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 130. -P. 687-693.

41. Bilbao C. The relationship between microsatellite instability and PTEN gene mutations in endometrial cancer / C. Bilbao [et al.] // Int. J. Cancer. -2006. -Vol. 119 (3).-P. 563-570.

42. Bonfitto V.L. p53, estrogen and progesterone receptors in diagnostic curettage for endometrial adenocarcinoma and their correlation with morphological data and disease stage at hysterectomy / V.L. Bonfitto, L.A. de Angelo Andrade // Sao. Paulo Med. J. - 2003. - Vol. 121(4). -P. 163-166.

43. Burrow S. Expression of insulin-like growth factor receptor, IGF-1, and IGF-2 in primary and metastatic osteasarcoma / S. Burrow [et al.] // J. Surg. Oncol. - 1998. - Vol. 69(1). - P. 21-27.

44. Butt A.J. The IGF axis and programmed cell death / A.J. Butt, S.M. Firth, R.C. Baxter // Immunol. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 77. - P. 256-262.

45. Camacho-Hubner C. Secretion and biological actions of insulin-like growth factor binding proteins in two human tumor-derived cell lines in vitro / C. Camacho-Hubner, R.H. McCusker, D.R. Clemmons // J. Cell. Physiol. —1991. — Vol. 148(2).-P. 281-289.

46. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Report of the American Heart association. National Heart. Lung and Blood Institute / American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management / Grundy S.M., Hansen B., Smith S.C. // Circulation. - 2004. - Vol. 109.-P. 551-556.

47. Creasman W.T. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer / W.T. Creasman // Cancer. - 1993. - Vol. 71(4). -P. 1467-1470.

48. Creutzberg C.L. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage I endometrial carcinoma: multi centre trial. PORTEC study grop / C.L. Creutzberg [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355. -P. 1404-1411.

49. Creutzberg C.L. The role of radiotherapy in endometrial cancer: current evidence and trends / C.L. Creutzberg, R.A. Nout // Curr. Oncol. Rep. - 2011. -Vol. 13(6).-P. 472-478.

50. Cui X. Insulin-like growth factor-I inhibits progesterone receptor expression in breast cancer cells via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin pathway: progesterone receptor as a potential indicator of growth factor activity in breast cancer / X. Cui [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 17(4). - P. 575-588.

51. Curtis R.E. New Malignancies Among Cancer Survivors : seer cancer registries, 1973-2000. National Cancer Institute / R.E. Curtis [et al.] // Bethesda, MD.-2006.-P. 233-255.

52. Delias A. Combined PTEN and p27kipl protein expression patterns are associated with obesity and prognosis in endometrial carcinomas / A. Delias [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2009. - Vol. 15 (7). - P. 2456-2462.

53. Dong Y. Phosphatase of regeneration liver 2 (PRL2) is essential for plecental development by down-regulating PTEN and activation Akt protein / Y. Dong [et al.] // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287 (38). - P. 32172-32179.

54. Erol A. Metabolic syndrome is a real disease and premalignant state induced by oncogenic stresses to block malignant transformation / A. Erol // Med. Hypotheses. - 2010. - Vol. 74 (6). - P. 1038-1043.

55. Esposito K. Metabolic syndrome and risk of cancer : a systematic rewiew and meta-analysis / K. Esposito [et al.] // Diabetes Care. - 2012. -Vol. 35 (11).-P. 2402-2411.

56. FIGO committee on gynaecologic oncology // Int. J. Gynaecol. Obstet. -2009,-Vol. 105.-P. 103-104.

57. Firth S.M. Cellular action of the insuline-like growth factor binding proteins / S.M. Firth, R.C. Baxter // Endocrine reviews. - 2002. - Vol. 23 (6). -P. 824-854.

58. Folsom A.R. Glycemic Index, Glycemic Load, and Incidence of endometrial cancer: the Iowa womens health study / A.R. Folsom, Z. Demissie, L. Harnack // Nutr. Cancer. - 2003. - Vol. 46. - P. 119-124.

59. Friedenreich C.M. Case-control study of the metabolic syndrome and metabolic risk factors for endometrial cancer / C.M. Friedenreich [et al.] // Cancer Epiddemiol. Biomarkers. Prev. - 2011. - Vol. 20. - P. 2384-2395.

60. Frost R.A. Insulin-like growth factor binding protein-1 inhibits the mitogenic effect of insulin-like growth factors and progestins in human endometrial stromal cells / R.A. Frost, J. Mazella, L. Tseng // Biol. Reprod. -1993.-Vol. 49.-P. 104-111.

61. Fukuda K. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma / K. Fukuda [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1998. - Vol. 69 (3). - P. 220-225.

62. Gadducci A. Treatment planning in endometrial cancer / A. Gadducci, S. Cosio, A.R. Genazzani // Cancer. Therapy. - 2003. - Vol. 1. -P. 373-392.

63. Gao J. Leptin induces functional activation of cyclooxygenase-2 through JAK2/STAT3, MAPK/ERK, and PI3K/AKT pathways in human endometrial cancer cells / J. Gao [et al.] // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100 (3). - P. 389-95.

64. Gatalano S. Leptin enhances, via AP-1, expression of aromatase in the MCF-7 cell line / S. Gatalano [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278 (31). -P.28668-28676.

65. Gielen S.C. Steroid-modulated proliferation of human endometrial carcinoma cell lines: any role for insulin-like growth factor signaling? / S.C. Gielen // J. Soc. Gynecol. Investing. - 2005. - Vol. 12 (10). - P. 58-64.

66. Gillen C.M. 3rd. Molecular cloning and functional expression of the K-CI contransporter from rabbit, rat, and human. A new member of the cation-chloride cotransporter family / C.M. Gillen [et al.] // J. Biol. Chem. - 1996. -Vol. 271(27).-P. 16237-16244.

67. Giudice L.C. Insulin-like growth factor II (IGF-II) and IGFbinding proteins in human endometrium / L.C. Giudice [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. -1991.-Vol. 626.-P. 295-307.

68. Giudice L.C. Identification and regulation of the IGFBP-4 protease and its physioligical inhibitor in human trophoblast and endometrial stroma: evidence for paracrine regulation of IGF-II bioavailability in the placental bed during human implatation / L.C. Giudice [et al.] // J. of Clinical. Endocrinology & Metabolism. -2002. - Vol. 87. - P. 2359-2366.

69. Greasman W.T. Carcinoma of the corpus uteri / W.T. Greasman [et al.] // J. Epidemiol. Biostat. - 2001. - Vol. 6 (1). - P. 47-86.

70. Gusberg S.B. Estrogen and endometrial cancer: an epilogue a la recherche du temps perdu / S.B. Gusberg // Gynecol. Oncol. - 1994. - Vol. 52. -P. 3-9.

71. Haggstrom C. Prospective study on metabolic factors and risk of prostate cancer / C. Haggstrom [et al.] // Cancer. - 2012. - Vol. 118 (24). -P. 6199-6206.

72. Hale G.E. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal «window of risk», and isoflavones / G.E. Hale, C.L. Hughes, J.M. Cline // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2002. - Vol. 87. - P. 3-15.

73. Hana V. Expression of insulin-like growth factors and their binding proteins in the estrogen responsive Ishikawa human endometrial cancer cell line / V. Hana, L.J. Murphy // Endocrinology. - 1994. - Vol. 135 (6). -P. 2511-2516.

74. Henderson B.E. Hormonal carcinogenesis / B.E. Henderson, H.S. Feigelson // Ibid. - 2000. - Vol. 21. - P. 427-433.

75. Hesketh R. Oncogenes and tumor suppressor genes / R. Hesketh // Oxford Textbook of Oncology / Ed. by R.L. Souhami, I. Tannock, P. Hohenberger, J.-C. Horiot. - Oxford : Oxford Univ. Press. - 2002. - Vol. 1. - P. 15-32.

76. Hu X. Leptin-a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland develoment / X. Hu [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. -2002. - Vol. 94 (22). - P. 1704-1711.

77. Husting S.D. Obesity, metabolic dysregulation, and cancer: a growing concern and an inflammatory (and microenvironmantal) issue / S.D. Husting, S.M. Dunlap // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2012. - Vol. 1271.-P. 82-87.

78. International Agency for Research on Cancer // Biennial Report 2010-2011. - Lyon, France. - 2011. - P. 221.

79. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2008. -URL: http://globocan.iarc.fr.Accessed January 2012.

80. International Diabetes Federation. Worldwide definition of the metabolic syndrome. - 2005. - URL: http://idf.org/

81. Irwin J.C. Regulation of insulin-like growth factor-binding protein-4 in human endometrial stromal cell cultures: evidence fpr ligand-induced proteolysis / J.C. Irwin, B.A. Dsupin, L.C. Giudica // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. -Vol. 80.-P. 619-625.

82. Jadlowiec J. Pregnancy-associated plasma protein-A involved in matrix mineralization of human adult mesenchymal stem cells and angiogenesis in the

chick chorioallontoic membrane / J. Jadlowiec [et al.] // Endocrinology. - 2006. -V. 146 (9).-P. 3765-3772.

83. Jemal A. Cancer statistics, 2006 / A. Jemal [et al.] // CA Cancer J. Clin. -2006.-Vol. 56 (2).-P. 106-130.

84. Jenkins P.J. Evidence for a link between IGF-I and cancer / P.J. Jenkins, S.A. Bustin // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 15 l(suppl.l). - P. 17-22.

85. Jones J.I. Insuling-like growth factors and their binding proteins: biological actions / J.I. Jones, D.R. Clemmonds // Endocr. Rev. - 1995. - Vol. 16. -P. 3-34.

86. Kaaks R. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review / R. Kaaks, A. Lucanova, M.S. Kurzer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2002. - Vol. 11(12).-P. 1531-1543.

87. Kaklamani V. Age, sex, and smoking are predictors of circulating insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor-binding protein 3 / V. Kaklamani [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 813-817.

88. Kappes H. PTEN expression in breast and endometrial cancer: correlations with steroid hormone receptor status / H. Kappes [et al.] // Pathobiology.-2001.-Vol. 69 (3).-P. 136-142.

89. Kassis J. Tumor invasion as dysregulated cell motility / J. Kassis [et al.] // Semin. Cancer Biol. - 2001. - Vol. 11. - P. 105-117.

90. Kawata S. Janus-faced function of tumor suppressor genes as a new paradigm of cancer research-link between metabolic syndrome and carcinogenesis / S. Kawata, N. Makino // Nihon Shokakibio Gakkai Zasshi. - 2006. -Vol. 103 (11).-P. 1215-1222.

91. Kitayama J. Relation between adiponectin/adipoR and cancer in diabet mellitus / J. Kitayama, M. Hiyoshi // Nihon Rinsho. - 2012. - Vol. 70 (suppl. 5). -P. 556-560.

92. Kong A. The role of postoperative radiotherapy in carcinoma of the endometrium / A. Kong, M. Powelly, P. Blake // Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 20. -P. 457-462.

93. Lacey J.Jr. Insulin-like growth factors, insulin-like growth factor-binding proteins, and endometrial cancer in postmenopausal women: results from a U.S. case-control study / J.Jr. Lacey [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2004. - Vol. 13. - P. 607-612.

94. Lacey J.Jr. PTEN expression in endometrial biopsies as a marker of progression to endometrial carcinoma / J.Jr. Lacey [et al.] // Cancer Res. -2008. -Vol. 68 (14).-P. 6014-6020.

95. Laursen K.S. Regulation of insulin-like growth factor (IGF) bioactivity by sequentional proteolytic cleavage of IGF-binding protein-4 and -5 / K.S. Laursen, K. Kjaer-Sorensen, M.H. Andersen // Mol. Endocrinol. - 2006. -Vol. 10.-P. 1243-1247.

96. Lax S.F. Comparison of estrogen and progesterone receptor, Ki67 and p53 immunoreactivity in uterine endometrioid carcinoma and endometrioid carcinoma with squamous, mucinous, secretory and ciliated cell differentiation / S.F. Lax [et al.] // Hum. Pathol. - 1998. - Vol. 29. - P. 924-931.

97. Leng S.L. Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-6 inhibits IGF-II induced but not basal proliferation and adhesion of LIM 1215 colon cancer cells / S.L. Leng [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. - 2001. - Vol. 174. -P. 121-127.

98. LeRoith D. The insuline-like growth factor system and cancer / D. LeRoith, C.T.Jr. Roberts // Cancer Lett. - 2003. - Vol. 195 (2). - P. 127-137.

99. Littman A.J. Recreational physical activity and endometrial cancer risk / A.J. Littman [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 154 (10). -P. 924-933.

100. Lowrence J.B. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF-binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A / J.B. Lowrence [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. -Vol. 96.-P. 3149-3153.

101. Luo Z. AMPC as a metabolic tumor supressor: control of metabolism and cell growth / Z. Luo, M. Zang, W. Guo // Future Oncol. - 2010. - Vol. 6 (3). -p. 457-470.

102. Mackay H.J. Prognostic value of microsatellite instability (MSI) and PTEN expression in women with endometrial cancer: results from studies of the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG) / H.J. Mackay [et al.] // Eur. J. Cancer. -2010.-Vol. 46 (8).-P. 1365-1373.

103. Maiorano E. Insulin-like growth factor-I expression in normal and diseased endometrium / E. Maiorano [et al.] // Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 80 (2). -P. 188-193.

104. Mantzos F. Leptin receptor expression in neoplastic and normal ovarian and endometrial tissue / F. Mantzos [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2011. -Vol. 32 (1).-P. 84-86.

105. Margetic S. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions / S. Margetic [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2002. - Vol. 26 (11). -P.1407-1433.

106. McCampbell A.S. Overexpression of insulin-like growth factor I receptor and activation of the Akt pathway in hyperplastic endometrium / A.S. McCampbell [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12 (21). -P. 6373-6378.

107. Milewicz A. Menopausal obesity and metabolic syndrome / A. Milewicz // Minerva Endocrinol. - 2012. - Vol. 37 (1). - P. 93-101.

108. Moon H.S. Direct role of adiponectin and adiponectin receptors in endometrial cancer: in vitro and ex vivo studies in humans / H.S. Moon [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10 (12). - P. 2234-2243.

109. Moreno M.J. Insulin-like growth factor binding protein-4 is a novel anti-angiogenic and anti-tumorigenic mediator secreted by dB-cAMP-differentiated glioblastoma cells / M.J. Moreno [et al.] // Glia. - 2006. - Vol. 53. -P. 845-857.

110. Nahas E.A. Metabolic syndrom in postmenopausal breast cancer survivors / E.A. Nahas [et al.] // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2012. - Vol. 34 (12). -P. 555-562.

111. Ortiz C.O. Tranforming growth factor-beta regulation of the insulinlike growth factor binding protein-4 protease system in cultured human osteoblasts / C.O. Ortiz [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2003. - Vol. 18 (6). - P. 1066-1072.

112. Parslov M. Risk factors among young women with endometrial cancer: a Danish case-control study / M. Parslov [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. -Vol. 182.-P. 23-29.

113. Peiro G. Insulin-like growth factor-I receptor and PTEN protein expression in endometrial carcinoma. Correlation with bax and bcl-2 expression, microsatellite instability status, and outcome / G. Peiro [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2003. - Vol. 120 (1). - P. 78-85.

114. Pennisi A.P. Reduced expression of insuline-like growth factor I receptors in MCF breast cancer cells leads to a more metastatic phenotype / A.P. Pennisi, V. Barr, N.P. Nunez // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. -P. 6529-6537.

115. Petridou E. Endometrial cancer and IGF system: a case-control study in Greece / E. Petridou [et al.] // Oncology. - 2003. - Vol. 64. - P. 341-345.

116. Pollak M.N. Insuline-like growth factors and neoplasia / M.N. Pollak, E.S. Schernhammer, S.E. Hankinson // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4 (7). -P. 505-518.

117. Powell B. p53 protein overexpression is a prognostic indicator of poor survival in stage I endometrial carcinoma / B. Powell [et al.] // Int. J. Oncol. -1999.-Vol. 14(1).-P. 175-179.

118. Reaven G.M. Banting Lecture 1988: role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1998. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

119. Reusch J.E.B. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome / J.E.B. Reusch // Amer. J. Cardiology. -2002,-Vol. 90.-P. 19-26.

120. Roy R.N. Effect of tamoxifen treatment on the endometrial expression of human insulin-like growth factors and their receptor mRNAs / R.N. Roy [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2000. - Vol. 165 (1-2). - P. 173-178.

121. Rutanen E. Relationship between carbohydrate metabolism and serum insulin-like growth factor system in postmenopausal women: comparison of endometrial cancer patients with healthy controls / E. Rutanen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77. - P. 199-204.

122. Sakai K. Tissue transglutaminasefacilitatesthe polymerization of insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) and leads to loss of IGHBP-l's ability to inhibit insulin-like grpwth factor-I-stimulated protein synthesis / K. Sakai [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276 (12). -P.8740-8745.

123. Sakuragi N. Bax, Bcl-2, and p53 expression in endometrial cancer / N. Sakuragi [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2002. - Vol. 86 (3). - P. 288-296.

124. Salvesen H.B. Prognostic significance of angiognesis and Ki-67, p53, and p21 expression: a population-based endometrial carcinoma study / H.B. Salvesen, O.E. Iversen, L. Akslen // J. of Clinical Oncology. - 1999. -Vol. 17 (5).-P. 1382-1390.

125. Saydah S.H. Abnormal tolerance and the risk of cancer death in the United States / S.H. Saydah [et al.] // Amer. J. Epidimiol. - 2003. - Vol. 157. -P. 1092-1100.

126. Seeber L.M. Hypoxia-inducible factor-1 as a therapeutic target in endometrial cancer management / L.M. Seeber [et al.] // Obstet. Gynecol. Int. -2010. - Vol. 2010. - P. 580971-580979.

127. Seeger A. p53 is correlated with low BMI negative progesterone receptor status and recurring disease in patients with endometrial cancer / A. Seeger [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2012. - Vol. 125 (1). - P. 200-207.

128. Shang Y. Molecular determinants for the tissue specifity of SERMs / Y. Shang, M. Brown // Science. - 2002. - Vol. 295. - P. 2465-2468.

129. Sharma D. Leptin promotes the proliferative response and invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal-transduction pathways / D. Sharma [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2006. - Vol. 13 (2). -P. 629-640.

130. Singleton J.R. Type 1 insulin-like growth factor receptor activation reguletes apoptotic proteins / J.R. Singleton, V.M. Dixit, E.L. Feldman // J. Biol. Chem.- 1996.-Vol. 271 (31).-P. 791-794.

131. Special Issue on Genetics and Aging: genetics, life span, health span and the aging process in Caenorhabditis elegans // J. Gerontol. A Biol. Sci Med. Sci. - 2012. - Vol. 67A (5). - P. 503-510.

132. Stoll B.A. New metabolic-endocrine risk markers in endometrial cancer / B.A. Stoll // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1999. - Vol. 106 (5). - P. 402-406.

133. Surmacz E. Role of estrogen receptor alpha in modulating IGF-1 receptor signaling and function in breast cancer / E. Surmacz, M. Bartucci // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 23. - P. 385-394.

134. Suthipintawong C. Prognostic significance of Er, PR, Ki67, c-erbB-2, and p53 in endometrial carcinoma / C. Suthipintawong, C.. Wejaranayang, C. Vipupinvo // J. Med. Assoc. Thai. - 2008. - Vol. 91(12). -P.1779-1784.

135. Terakawa N. Loss of PTENexpression followed by Akt phosphorylation is a poor prognostic factor for patients with endometrial cancer / N. Terakawa, Y. Kanamori, S. Yoshida // Endocrin. relat. Cancer. - 2003. -Vol. 10(2).-P. 203-208.

136. Utian W.T. The International Menopause Society menopause - related terminology definitions / W.T. Utian // Climacteric. - 1999. - Vol. 2. -P. 284-286.

137. Voskuil D.W. Insulin-like growth factor (IGF)-system mRNA quantities in normal and tumor brest tissue of women with sporadic and familial brest cancer risk / D.W. Voskuil [et al.] // Brest. Cancer Treat. - 2004. -Vol. 84 (3).-P. 225-233.

138. Vucenik I. Obesity and cancer risk: evidence, mechanisms, and recommendations / I. Vucenik, J.P. Stains // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2012. -Vol. 1271.-P. 37-43.

139. Weiderpaas E. Risk of endometrial cancer in patients with diabetes mellitus / E. Weiderpaas [et al.] // Int. J. Cancer. - 1997. - Vol. 71. - P. 681-687.

140. WHO. Prevention chronic disease: A vital investment.2005. [accessed April 23, 2009]. - URL: http://www.who.int/chp/chronic_disease_report/full_report.pdf

141. Wu X. Acrp30 inhibits leptin-induced metastasis by downregulating the JAK/STAT3 pathway via AMPK activation in aggressive SPEC-2 endometrial cancer cells / X. Wu [et al.] // Oncol. Rep. - 2012. - Vol. 27 (5). - P. 1488-1496.

142. Wynford-Thomas D. p53 in tumour pathology: can we trust immunocytochemistry? / D. Wynford-Thomas // J. Phatol. - 1992. - Vol. 166 (4). -P. 329-30.

143. Xue F. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer: a review of the current evidence / F. Xue, K.B. Michels // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. -Vol. 86 (3).-P. 823-835.

144. Yadav A. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance / A. Yadav, M.A. Kataria, V. Saini // Clin. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 417. -P. 80-84.

145. Yamauchi N. Expression levels of adiponectin receptors are decreased in human endometrial adenocarcinoma tissues / N. Yamauchi [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. Mol. Cancer. Ther. - 2011. - Vol. 10 (12). - P. 2234-2243.

146. Yang Y. Obesity and risk of colorectal cancer: a systematic rewiew of prospective studies / Y. Yang [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8 (1). -P. 1002-1008.

147. Yu H. Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression / H. Yu, T. Rohan // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. -Vol. 92 (18).-P. 1472-1489.

148. Zhang H. Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) inhibit breast cancer cell motility / H. Zhang, D. Yee // Cancer res. - 2002. -Vol. 62.-P. 4369-4375.

149. Zhang H. Is the type I insulin-like growth factor receptor a therapeutic target in endometrial cancer? / H. Zhang, D. Yee // Clin. Cancer Res. - 2006. -Vol. 12.-P. 6323-6325.