Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Хаджимба, Анжелла Славиковна

• Хаджимба, Анжелла Славиковна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хаджимба, Анжелла Славиковна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Тенденции заболеваемости раком эндометрия.

1.2. Патогенетические особенности рака эндометрия.

1.3. Рецепторы эстрогена и прогестерона в опухоли у больных раком эндометрия.

1.4. Современные патогенетические подходы к лечению больных раком эндометрия.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Характеристика применяемых методов исследования.

Глава 3. Клинико - морфологические особенности рецепторнегативного рака эндометрия.

3.1. Вопросы терминологии.

3.2. Сопоставление клинических особенностей рецепторнегативного и рецепторпозитивного рака эндометрия.

3.3. Сопоставление морфологических особенностей рецепторнегативного рака эндометрия.

Глава 4. Эндокринологические особенности рецепторнегативного рака эндометрия.

4.1. Клинико-эндокринологические сопоставления при рецепторнегативном раке эндометрия.

4.2. Эндокринологические аспекты особенностей инвазии и метастазирования рецепторнегативного рака эндометрия.

Глава 5. Роль вируса папилломы в этиологии рецепторнегативного рака эндометрия.

5.1. Особенности этиологии и патогенеза опухолей органов репродуктивной системы у женщин.

5.2. Выявление вируса папилломы в опухоли у больных рецепторнегативным раком эндометрия.

Глава 6. Планирование лечения и прогноз у больных рецепторнегативным раком эндометрия.

6.1. Особенности организма и опухоли, определяющие лечебную тактику у больных раком эндометрия.

6.2. Выбор объёма хирургического вмешательства у больных рецепторнегативным раком эндометрия.

6.3. Влияние адъювантной гормонотерапии на результаты лечения больных раком эндометрия.

6.4. Выбор метода комбинированного лечения больных рецепторнегативным раком эндометрия.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Указатель литературы

Список сокращений

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия ЖГЭ - железистая гиперплазия эндометрия МПА - медоксипрогестерона ацетат РМЖ - рак молочной железы РТМ - рак тела матки РШМ - рак шейки матки РЭ - рак эндометрия РЯ - рак яичников

17-ОПК - 17-а-оксипрогестеронкапронат

RR - показатель относительного риска (relative risk)

PR - рецепторы прогестерона

ER - рецепторы эстрадиола

HPV- вирус папилломы человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия»

Многолетняя совместная работа ленинградских - петербургских онкогинекологов и онкоэндокринологов привела к формированию представления о существовании гормонозависимого и гормононезависимого варианта рака тела матки, которые первоначально получили название «центрального» и «периферического», а позднее были обозначены как I и II патогенетические варианты рака эндометрия (Я.В.Бохман, 1972, 1989, В.М.Дильман, 1973, 1984, Л.М.Берштейн, 1973, 1981). Эти различия между отдельными вариантами новообразования лежат в основе патогенетического подхода к назначению адьювантной гормонотерапии (Я.В. Бохман и соавт., 1983, Н.И.Шуваева и соавт., 1987, Bonte J, 1986). Между тем, согласно представлениям современной эндокринологической онкологии, наиболее объективным признаком гормональной чувствительности опухолей является наличие в последних рецепторов стероидных гормонов (Л.С.Бассалык и соавт., 1982, В.М.Дильман, 1983, Е.В.Цырлина и соавт, 1986, Kauppila A. et al.,1982, Bonte J., 1986). Градация опухолей на рецепторположительные и рецепторнегативные, основанная на принципе наличия или отсутствия в новообразованиях рецепторов эстрогенов и прогестерона, может быть и нередко является важной характеристикой, которая определяет особенности течения заболевания.

Связь между наличием или отсутствием рецепторов в опухолевой ткани с патогенетическим вариантом рака эндометрия не при групповом, а при индивидуальном анализе данного процесса изучена недостаточно. Известно, что как у больных I (гормонозависимым), так и II (автономным) вариантом рака тела матки могут встречаться как рецепторположительные, так и рецепторотрицательные опухоли. При I патогенетическом варианте заболевания рецепторы обнаруживаются чаще - в среднем 66 % случаев, а при II (автономном) варианте реже - в 34 % (Д.Ф.Софроний, 1988). На основании этих сведений можно заключить, что не имеется полного «перекреста» между отнесением конкретной опухоли тела матки к тому или иному патогенетическому варианту и содержанием в ней рецепторов, что ставит вопрос о необходимости раздельной оценки свойств новообразований, содержащих и не содержащих эти рецепторы, равно как и сравнительной характеристики больных, страдающих этими опухолями.

Уровень содержания стероидных рецепторов в ткани рака эндометрия варьирует, по данным литературы, в широких пределах от 0 до 1000 фмоль/мг для эстрадиола и от 0 до 2600 фмоль/мг для прогестерона. В соответствии с имеющимися предложениями опухоли считаются ER(-) при содержании рецепторов эстрадиола менее 10 фмоль/мг и PR(-) при содержании рецепторов прогестерона менее 20 фмоль/мг(КаиррНа A. et al.,1982, Buchi К.А. et al.,1983,Lenasi Н. et al., 1987),хотя, не исключено, что эти критерии должны опираться и на опыт конкретной лаборатории.

Следует отметить, что результаты работ, посвященных изучению взаимосвязи между рецепторным статусом и клинико-морфологическими признаками новообразовании не всегда были однозначными. В одних исследованиях отмечается тот факт, что чем выше степень дифференцировки новообразования, тем чаще встречаются эстрогенрецепторположительные (ER(+)) и прогестеронрецепторположительные (PR(+>) опухоли и, соответственно, благоприятнее прогноз заболевания (Richardson,McLanghlin,1983), в других- чем больше содержание эстрогенов и их рецепторов в опухолевой ткани, тем значительнее инвазия опухоли в миометрий (А.Е.Чернобровкина,1999).

В целом, все вышесказанное свидетельствует о необходимости определения гормоночувствительности опухоли в каждом конкретном случае с целью выявления специфических особенностей рецепторнегативного варианта рака эндометрия и для выбора оптимальной тактики лечения. Дополнительная информация, как видно, может быть получена путем оценки гормонального патоморфоза опухоли и динамики содержания в ней рецепторов под влиянием неоадьювантной гормонотерапии. Кроме того, не стоит пока отвергать роль вирусной инфекции в развитии рецепторнегативного рака эндометрия, в частности, вируса папилломы человека (HPV) 6, 11, 16,18 генотипов, считающихся потенциально онкогенными факторами, роль которых в развитии рака некоторых отделов генитального тракта (прежде всего, шейки матки и влагалища) доказана. При выявлении участия вирусной инфекции в развитии опухолей эндометрия , не содержащих рецепторов стероидных гормонов, можно обосновать целесообразность применения иммуномодулирующих и противовирусных препаратов в комбинированном лечении рака эндометрия.

Суммируя все вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что особенности клинического течения рецепторнегативного рака эндометрия как самостоятельной (в определенном смысле этого слова) группы опухолей данной локализации изучены недостаточно, отсутствует единый подход к планированию их лечения, не представлена четкая характеристика гормонально-метаболического статуса больных с такими новообразованиями и ряда характеристик их репродуктивного анамнеза, а также нет сведений, подтверждающих или отвергающих роль HPV инфекции в развитии этой патологии. Все это явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования. В связи с вышесказанным в намеченной работе представлялось обоснованным более углубленно изучить некоторые особенности рецепторнегативного рака эндометрия как самостоятельной группы опухолей данной локализации, уделив в первую очередь внимание клинико-морфологической характеристике процесса, его клиническому течению, некоторым прогностическим факторам, реакции опухоли на неоадьювантную гормонотерапию, гормонально-метаболическому статусу больных и роли в развитии заболевания HPV инфекции. Для достижения цели исследования были поставлены и решены следующие конкретные задачи:

• Уточнить критерии подразделения рака тела матки на рецепторпозитивный и рецепторнегативный.

• Сформировать выборку больных рецепторнегативным раком эндометрия и определить (сопоставляя полученные данные с результатами у больных рецепторположительным раком эндометрия) особенности, присущие данной патологии: репродуктивный анамнез, гормонально-метаболический статуса, клинико-морфологическая характеристика.

• Уточнить роль HPV инфекции в развитии рецепторнегативного рака эндометрия.

• Оценить влияние неоадьювантной гормонотерапии тамоксифеном, а также прогестинами в сочетании с иммуномодулятором неовиром, на рецепторнегативный рак эндометрия путем клинико-лабораторных и гисто-морфологических сопоставлений (степень дифференцировки, уровень ER и PR, определенных до начала неоадьювантной гормонотерапии и изменения их показателей после ее завершения, а также повышения секреторной активности опухолевых клеток).

• Дать оценку факторам прогноза и выживаемости больных рецепторнегативным раком эндометрия.

• Разработать рекомендации по индивидуальному планированию комбинированного лечения больных рецепторнегативным раком эндометрия.

Научная новизна полученных результатов.

В работе впервые:

• уточнена роль фактора HPV инфекции в развитии рецепторнегативного рака эндометрия.

• определены особенности больных, страдающих рецепторнегативным раком эндометрия (репродуктивный анамнез, гормонально-метаболический статус) и изучены клинические и морфологические особенности этих опухолей.

• оценены предварительные результаты и обсуждены подходы к неоадьювантной гормонотерапии у больных рецепторнегативным раком эндометрия.

• исследованы факторы прогноза и выживаемость больных рецепторнегативным раком тела матки.

Научно-практическое значение работы состоит в следующем:

• Определены критерии выделения случаев рецепторнегативного рака эндометрия.

• Установлено, что при рецепторнегативном раке эндометрия сочетаются и концентрируются неблагоприятные прогностические признаки, определяющие особенности его клинического течения.

• Выявлено своеобразие (чаще всего отсутствие или неяркая выраженность) эндокринно-обменных нарушений у больных рецепторнегативным раком эндометрия, и, как следствие, отсутствие признаков гормонозависимости данного вида опухолей.

• Показана стабильно высокая частота выявления в рецепторнегативных опухолях эндометрия вируса папилломы человека, что делает весьма вероятным предположение о вирусзависимости указанных новообразований.

• На основании анализа отдалённых результатов лечения доказана целесообразность выполнения расширенных операций и адъювантного лучевого лечения у больных рецепторнегативным раком эндометрия.

• Доказана принципиальная возможность преодоления первичной гормонорезистентности у ряда больных рецепторнегативным раком путём проведения коротких неоадъювантных курсов антиэстрогенами или неовиром.

Апробация диссертации и публикации.

Материалы диссертации доложены на объединённой конференции онкогинекологического, эндокринологического и патолого-анатомического отделений НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, кафедры онкологии СПбМАПО. Её результаты обсуждались на научных конференциях «Рак эндометрия», 2000г., Москва, «Новые подходы к лечению гинекологического рака», 2001г., Великий Новгород, IV онкологической конференции, 2001г., Москва, Заседании Российско-Немецкого общества гинекологов-онкологов, 2001г., Санкт-Петербург. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Внедрение результатов исследования.

Предложения автора о выделении среди больных раком эндометрия группы больных с рецепторнегативными опухолями, отличающимися худшим прогнозом, о планировании их лечения и путях преодоления первичной гормонорезистентности внедрены в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, НИИ онкологии Молдовы, Новгородском областном онкологическом диспансере.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Рецепторнегативный рак эндометрия характеризуется сочетанием неблагоприятных прогностических признаков (снижение степени дифференцировки, глубокая инвазия в миометрий, высокая частота метастазирования в лимфатические узлы), преобладанием опухолей, развившихся по закономерностям II патогенетического варианта, без выраженных нарушений в репродуктивном и энергетическом гомеостазах.

2. Стабильно высокая частота обнаружения вируса папилломы человека в рецепторнегативных опухолях эндометрия свидетельствует о возможной роли вирусной инфекции в этиологии данного вида опухолей.

3. Для улучшения отдалённых результатов лечения у больных рецепторнегативным раком эндометрия, за исключением наблюдений минимального рака, показано выполнение расширенных операций, дополненных адъювантным лучевым лечением. 4. Для преодоления первичной резистентности к гормонотерапии у больных рецепторнегативным раком эндометрия возможно проведение неоадъювантных курсов тамоксифеном или неовиром.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав (каждая из которых завершается резюме), выводов и библиографического указателя, включающего 40 работ отечественных и 72 зарубежных авторов. Текст содержит 48 таблиц и 11 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Хаджимба, Анжелла Славиковна

ВЫВОДЫ.

1. Рецепторнегативные опухоли встречаются у 11% больных раком эндометрия. Критерием отнесения того или иного наблюдения рака эндометрия к рецепторнегативным новообразованиям служит содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола < 8 фмоль/мг белка.

2. Установлены следующие характерные особенности больных рецепторнегативным раком эндометрия: преобладание больных старше 60 лет, чаще встречающийся II патогенетический тип (37%), короткий анамнез заболевания, отсутствие выраженных эндокринно-метаболических нарушений.

3. Рецепторнегативные опухоли характеризуются сниженной степенью дифференцировки (75% низко- и умереннодифференцированных новообразований), большими размерами опухоли, глубокой инвазией ( > 0,5 см. в 77% случаев), более частым поражением подвздошных лимфатических узлов, отсутствием спонтанной секреции в клетках аденокарциномы. Способность рака эндометрия к инвазивному росту ассоциирована с гипоэстрогенией, сочетающейся со снижением уровня рецепторов прогестерона в зоне наиболее выраженной инвазии.

4. Обнаружение в 67% рецепторнегативных опухолей вируса папилломы человека позволяет высказать предположение о возможной вирусзависимости данного вида новообразований.

5. Расчёт относительного риска отдельных факторов, характеризующих особенности организма и опухоли, демонстрирует их неоспоримое влияние не только на частоту метастазирования в регионарные лимфатические узлы и яичники, но и на вероятность летального исхода. Так, при втором патогенетическом варианте риск летального исхода составляет 1,7 по сравнению с первым патогенетическим вариантом; низкая степень дифференцировки по сравнению с высокой - 9,1; отсутствие чувствительности к гормонотерапии - 5,9 . Риск метастазирования в лимфатические узлы рецепторнегативной опухоли составил 9,4, а риск летального исхода у больных рецепторнегативным раком равен 2,3, по сравнению с рецепторпозитивным.

6. Для лечения минимального рецепторнегативного рака эндометрия, встретившемся в 37%, адекватным объемом оперативного вмешательства является простая гистерэктомия. Учитывая, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость у этих больных приближается к 100%, дополнительные методы лечения не показаны.

7. При местно-распространенном и метастатическом рецепторнегативном раке эндометрия, за исключением индивидуальных противопоказаний, экстирпация матки должна быть дополнена подвздошной лимфаденэктомией, улучшающей отдалённые результаты лечения на 20%. При неблагоприятных прогностических признаках (большие размеры опухоли, глубокая инвазия, снижение степени дифференцировки, метастазы в подвздошных лимфатических узлах) показана послеоперационная лучевая терапия.

8. Адьювантная гормональная терапия в большей части наблюдений рецепторнегативного рака оказывается неэффективной. Тем не менее, у 27% больных при проведении неоадъювантных курсов терапии тамоксифеном или неовиром были выявлены признаки гормоночувствительности. Назначение гормонотерапии в этой группе больных увеличивает 5-летнюю выживаемость с 58.1% до 76.6% (для всех стадий).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хаджимба, Анжелла Славиковна, 2003 год

1. Авдеев В.И., Кузьмина В.В. с соавт. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в аденокарциноме эндометрия // Вопр. онкологии. 1987. - N6. - с. 53-56.

2. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека II М.-1987.-с.223.

3. Бохман Я.В. Рак тела матки // Кишинев. -1972.

4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // Л. -1989.

5. Бохман Я.В., Бонте Я., Вишневский А.С. с соавт. Гормонотерапия рака эндометрия. // СПб. -1992. -163 с.

6. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. с соавт. Новые подходы к лечению гинекологического рака. II СПб. -1993. 225 с.

7. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия II Л. -1979. 271с.

8. Винницкая В.К. Онкологическая гинекология // Киев. 1983.

9. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии // Минск. -1990.

10. Ю.Вишневский А.С., Бонте Я., Максимов С.Я. с соавт. Оптимизация адъювантнойгормонотерапии рака эндометрия. II В кн. «Гормонотерапия рака эндометрия». -СПб.-1992.-с. 92-112.

11. Вишневский А.С., Бохман Я.В. Лечение эстрогенами и рак эндометрия. //Ак. и гин. -1980. N6.- с. 11 -16.

12. Демидов В.Н., Табакман Ю.Ю., Гусс А.П. Эхографическая характеристика рака эндометрия. II Ак. и гин. 1984. - N 11. - с. 10 -17.

13. Дильман В.Н. Эндокринологическая онкология. //Л. -1983. с. 95 -113.

14. Канаев С.В., Баранов С.Б. Комплексная лучевая диагностика степени лимфогенного распространения процесса при раке матки. II Вопр.онкологии. -1987. Т.49. - с. 30-35.

15. Картер Р.Н. Предраковое состояние (пер. с англ.)// Москва. -1987.

16. Мезинова Н.Н., Петрушева А.С. Фактогы риска развития рака эндометрия при миоме матки // Вопр. онкологии.-1985.-М6.-с.60-64.

17. Мерабишвили В.М. Злокачкственные новообразования в Санкт-Петербурге // 2001 СПб-219с.

18. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т., Цветкова Т.Л. с соавт. Смертность населения Санкт-Петербурга от злокачественных опухолей ( 1970 1994) II Материалымеждународного симпозиума «Актуальные вопросы онкологии». СПб. -1996. - с. 76 - 78.

19. Мусина Р.Х., Киселева Н.С., Модников О.П. Изучение гормонального статуса больных раком тела матки при хирургическом лечении. // Вопр. онкологии.-1987.-N8.-C. 99-102.

20. Напалков Н.П., Бохман Я.В., Семиглазов В.Ф., Вагнер Р.И. Патогенетические подходы к диагностике и лечению гормонозависимых опухолей // J1.-1983.-е. 182184.

21. Нечаева И.Д. Опухоли яичников II Л.-1987.

22. Петерсон Б.Е., Чиссов В.И. Кузьмин И.В. Группы повышенного онкологического риска // В кн. «Ранняя онкологическая патология». М.-1985.-С.5-26.

23. Петров Н.Н. Руководство по общей онкологии II Л.-1958.

24. Пожарисский К.М. Современные представления о предраке // В кн. «Общая онкология». Л.-1989.-С.193-210.

25. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. // М.-1980.-С.120-122.

26. Семенович М.В., Пескова В.И., Лесакова Т.В. Отдаленные результаты радикального лечения больных раком эндометрия I стадии.//Акуш. и гин. -1988. -N11. с.36-38.

27. Семиглазов В.Ф. Веснин А.Г. Минимальный рак молочной железы // СПб. -1992.-с.240.

28. Семиглазов В.Ф. Ранняя диагностика опухолей молочной железы.// Ташкент -1989-184с.

29. Серебров А.И. Оперативная онкогинекология // Л. -1965.

30. Серебров А.И. Рак матки. // Л.-1968. с.324-327.

31. Смирнова К.Д., Герштейн Е.С., Авдеев В.И. с соавт. Рецепторы андрогенов и глюкокортикоидов в опухолях больных раком эндометрия // Акуш. и гинек. -1987.-N7.-c.41-42.

32. Сурков К.Г., Константинова М.М., Берштейн Л.М. Индуктор интерферона неовир: новое применение в онкологии преодоление резистентности к тамоксифену // Вопросы онкологии - 1996 - №6 - с 28-32.

33. Табакман Ю.Ю., Васильева И.А. О патогенезе гиперпластических процесов эндометрия в постменопаузе.//Акуш. и rnH.-1987.-N9.-c.53-56.

34. Тобилевич В.П. Дальнейшие усовершенствования методики сочетанного лучевого лечения больных раком тела матки. // Вопр. онкологии -1969.- N3.-c.27-33.

35. Цырлина Е.В., Бахидзе Е.В., Волкова А.Т. с соавт. Влияние неоадъювантной терапии неовиром на содержание рецепторов стероидных гормонов в ткани рака тела матки. // Вопросы онкологии 2001 -том 47 -№2 - с. 214-217

36. Зб.Чарквиани Л.И. Эпидемиологические аспекты профилактики и ранней диагностики рака матки.//Тбилиси.-1977.-с.267-269.

37. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.И., Состояние онкологической помощи населению РФ. II Рос. онкол. журн. 1996. N 1. С. 5-12.

38. Зв.Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В.- Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема. II Рос. онкол. журнал. 1998. N 3. С. 8-20.

39. ЗЭ.Шуваева Н.И., Вехова Л.И., Новикова Е.Г. с соавт. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии.// Вопр. онкологии-1987.-М0. с.38-52.

40. Шургина Э.А., Тютюкова A.M. Роль стероидных гормонов в патогенезе рака тела матки.// Вопр. онкологии-1982.-М8.- с.22-28.

41. Babilonti L., Pietro A., La Fianza P. Et al. Complications of pelvic lymphadenectomy in patients with endometrial adenocarcinoma II Eur.J.Gynaec.Oncol.-1989.-Vol.X.-N 2.-p.131-134.

42. Barber H.R.K. Cancer of the endometrium // In. "Modern Concepts of Gynecologic Oncology". Ed. R. Van Nagell, H.R. Barber. Wright, Boston. -1982.

43. Barber H.R.K. Uterine cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol. 1991. - Vol. XII. - N 2. - p. 171-175.

44. Bergeron G., Fereczy A., Toft D.O., Shyamala G. Immunocytochemical study of progesterone receptors in hyperplastic endometrial tissues II Cancer Res. -1988. Vol. 48.-N21.-p. 6132-6136.

45. Bokhman J., Vikhljaeva E., Vishnevsky A. Functional oncogynecology II Moscow, Mir.1992.-240 p.

46. Bokhman J. V., Maximov S. J. Relative risk of development and active detection of primary multiple endometrial breast and ovarian cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol.1993.-Vol.-N 2.- p. 114-118.

47. Bokhman J., Gastev A. Individualization of indications for postoperative irradiation in stage I endometrial cancer// Eur. J. Gynaec. 0ncol.-1990.-Vol. XI.- N 1.- p. 27-32.

48. Bokhman J., Volcova A., Maximov S. Clinical management of endometrial carcinoma // Eur. J. Gynaec. Oncol.-1991.-Vol. XII.- N 3-4.- p.230.

49. Bonte J. Et. Al. Cancer prevention by mass screening for gynaecologic cancers in the European community //Eur. J. Gynaec. Oncol. -1989.- Vol. X.-N2.- p. 63-68.

50. Bonte J. Hormonal dependence of endometrial adenocarcinoma and its hormonal sensivity to progestogens and antiestrogens //In: "Hormones and Cancer". Ed. S. Jacobelli, R.J. B.King, H.R. Under, M. E. Lippman. Raven Press, New York.- 1980.-p. 443-455.

51. Bonte J. Hormone dependency and hormone responsiveness of endometrial adenocarcinoma to estrogens, and antiestrogens// In: "Role of Medroxyprogesterone in Endocrine-Relate Tumors", Ed. II, Hrsg. Von L. Campio. Raven Press, New York. -1983.

52. Burke T.W. Implications of surgical staging in the evaluation and treatment of patients with endometrial cancer II Cancer Bull. 1990 - Vol. 42. - №2 - p. 77-82

53. Braunstein G.D. The benefits of oestrogen to the menopausal women outweigh the risk of developing endometrial cancer. Opinion II CA.-1984.- N34.- p. 210-219.

54. Brinton L.A., Melton L.J., Malkasian G.D. et al. Cancer risk after evaluation for infertility //Amer. J. Epidemiol. -1989. vol. 129. - N4. - p.712-722.

55. Bruneton J. N.,Nerran D., Balu-Maestro C. Et al. Echographie et scanograpie dans le bilan et La surveillance des cancers de L'uterus // Bull. Cancer.- 1990.- Vol. 77.- N 7.-p.689-694.

56. Camfora E., Vidali A. Mammoliti Treatment of advanced or recurrent adenocarcinoma of the endometrium with doxorubicin and cyclophosfamide //Eur. J. Gynaec. Oncol.-1990.-Vol. XI.- N3.- p.181-184.

57. Cancer control: Strategies and priorities //Ed. Stjernsward J. WHO. - Geneva. -1985.

58. Cancer facts and figures. -N.Y., American cancer society. 1983.

59. Cancer occurence in developing countries lied. by. Parkin D.M. -IARC, Lyon. -1986.

60. Casey M.Y. Endometrial screening //Eur. J. Gynaecol. Oncol.-1991.-Vol XII.- N 3-4.- p. 198-199.

61. Chen S.S. Operative treatment in stage I endometrial carcinoma of the corpus uteri //Cancer.-1989.-Vol. 63.-N 9.- p. 1843-1845.

62. Chepick O.F. Morphological aspects of the hormone-induced pathomorphosis in endometrial carcinoma //Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 1993.-Vol. XIV.- N 2.- p. 144-149.

63. Codegoni A.M., Landoni F., Lomonico S., et. al. Interferon can induce progesteronereceptors in human endometrial adenocarcinoma II Cancer 1996 - vol 78 - p 155159.

64. Creasman W. Т., Morrow C. P., Bundy B. N. Surgical pathologie spread patterns of endometrial cancer // Cancer.-1987.-Vol. 60.- N 8.- p .2035-2041.

65. Debois J.M. The Association of curientherapy and surgery in the treatments of endometrium carcinoma //Strahlenther.Oncol.-1986.-Vol.162.-N9.-p. 540-548.

66. Delmore J.E. Warton J.T. Preoperative radiotherapy for early endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol.-1987.-Vol.28.-N 1.-p.30-40.

67. Di Saia P J. The case against the surgical concept of en bloc dissection for certain malignancies of the reproductive tract //Cancer.-1987.- Vol. 60.- N 8.- p. 2025-2034.

68. Di Saia P.J., Creasman W.T. Clinical Gynecologic Oncology II Mosby C.V., St. Louis M.O.- 1992.

69. Folcom A.R., Kaye S.A., Potter J.D. et al. Association of incident carcinoma of the endometrium with body weight and fat distribution in older women // Cancer. 1989. -vol. 49.-N23.-p. 6828-6831.

70. Frischkorn R. Die Strahlentherapie des Endometriumkarzinomas //Gynakologe.-1983.-Vol. 16.-p. 104-113.

71. Fuller A.G. Diagnosis and management of lymph node metastases from endometrial carcinoma II Eur. J. Gynaec. Oncol.-1991.- Vol. XII.- N 3-4.- p. 233-236.

72. Gurpide E.,Tseng L., Gusberg D.B. Estrogen metabolusm in normal and neoplasmatic endometrium II Am.J.Obstet Gynecol.- 1977.-Vol.129.- p. 809-816.

73. Gusberg S. B. Classics in oncology. Precursors of corpus carcinoma, estrogenes and adenomatous hyperplasia IICA.- 1989.- Vol. 39.- N 3.- p. 179-192.

74. Herbst A.L. Neoplastic diseases of the uterus II In.: "Comprehensive gynecology". Ed's : Droegemueller W., Herbss A. St. Louis, Mosby. - 1992. - ch.28. - p. 800-832.

75. Hertig A.T., Sompers S.C., Bergloff H. Genesis of endometrial carcinoma. Carcinoma in situ II Cancer. 1949. vol.2. - p.964-971.

76. Itoh E. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer //Jap. Soc. Cancer Therapy. 1990.- Vol. 25.- N 4.- p. 812-820.

77. Joslin C. A. Does radiotherapy improve prognosis in endometrial cancers? // Eur. J. Gynaec. Oncol.-1991.- Vol. XII.- N 3.- p. 237.

78. Kauppila A., Vihko R., Estrogen and progestin receptors as prognosis markers in endometrial cancer II Endometrial cancer Shultz ed.-1987 - p. 104-111.

79. Kessler J. J. Population based cancer registers in gynecological oncology resarch II Eur. J. Gynecol. Oncol.-1991.-Vol. XII.- N 3-4.- p. 201-202.

80. Kistner R.W. Endometrial and cervical cancer in endocrine therapy in malignant disease. Ed. Stoll B.A. II London, Sounders. 1972.

81. Kucera H., Sagel. Die Afterloading-Kurreitbestrahlung der Sheide nach Radicaloperation des corpuscarcinomas II Geburtch. U. Frauenheilk. 1985. - vol. 46.- p.149-156.

82. Kurman R.J., Norris S.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma // Cancer. 1982. - vol. 49. - p. 25472549.

83. Kuznetzov V. V. Semiglasov V. F., Maximov S. J. Selective screening of hormone dependent tumors in women's reproductive system organs // Eur. J. Gynaec. Oncol.-1993. Vol. XIV. N2.- p. 95-98.

84. Levi F., La- Veccia C., Negri E. et al. Body mass at different ages and subsequent endometrial cancer risk II Int. J. Cancer.- 1992.- Vol. 50.- N 4. p. 567-571.

85. Lien H.H., Blombie V. Cancer of the endometrium: value of MR imaging in determining depth of invasion into the myometrium //Am. J. Roentgenol. 1991. - N6. - vol. 157. -p.1221-1223.

86. Lindahl В., Aim P., Norgen A. Endometrial hyperplasia // Anticancer Res. 1990. - N3.- p.725-730

87. Macdonald R.P. A randomized trial of progestogens in the primary treatment of endometrial carcinoma // Br. J. obstet. Gynaec. 1988. - vol. 95. - N2. - p. 166-174.

88. Mack T.M. et al. Estrogens and endometrial cancer in a retirement community // N. Engl.J.Med. 1976. - v.294. - p.1262.

89. Maggino Т., Pirrone T. et.al. The role of the endocrine factors and obesity in hormone-dependent gynecological neoplasms // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1993. - vol. XIV. -N2.-p. 119-126.

90. Manolitsas T.P., Lanham S.A., Hitchcock A. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepithelial neoplasia: an analysis of HPV status. // Gynecol. Oncol. -1998-№70-p. 428-431.

91. Maximov S. J., Bokhman J.V. Syndrome of primary multiple endometrial, breast, ovarian and colon adenocarcinoma //Eur.J. Gynaec. Oncol.- 1993.- Vol. XIV.- N 2.- p. 109-113.

92. Mortel R., Raino R., et.al. Heterogeneity and progesterone-receptor distribution in endometrial adenocarcinoma // Cancer. -1984. 53. - p. 37-60.

93. Narabini A. Hysteroscopic staging of endometrial cancer // Eur. J. Gynecol. Oncol.1991. vol. XII. - N34. - p.281-282.

94. Persson J. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemioligical studies // Acta obstet. et. gynecol. Scand. 1985. - vol. 64. -p. 59-66.

95. Pickartz HM Bechmann R., Fleige B. Steroid receptors and proliferative activity in non-neoplastic and neoplastic endometrium // Virchovs Arch. 1990 - Vol.417 - №2 -p. 261-263.

96. Pollow K., Mainz B. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer // NY: Raven Press. -1983. p.37-60.

97. Rozenblatt K.A., Thomas D.B. Hormonal content of combined oral contraceptives in relation to the reduced risk of endometrial carcinoma // Int. J. Cancer. 1991. - vol. 49. - N6. - p.870-874.

98. Sandberg A., Kirdani R. Metabolism of natural and synthetic steroids used in cancer treatment // Pharmacol, and Ther. 1988 - Vol. 36 - №2-3 - p. 263-307.

99. Sherwood J.В., Carlson J.A., Gold M.A., Squamos metaplasia of the endometrium associated with HPV 6 and 11 // Gynec. Oncol. -1997 № 66 - p. 141-145.

100. Shipley C.F., Smith S.T. Evaluation of pretreatment transvaginal ultrasonography in the management of patients with endometrial carcinoma //Am. J. Obstet. Gynecol.1992. vol. 406. - N2. P. 406-412.

101. Strickler H.D., Schiffman M.H., Shah K.V. A survey of human papillomavirus 16 in patients with epitelial cancer II Eur. J. Cancer 1998 - №7 - p. 305-313.

102. Tezuka F., Namiki T. et al. Estrogen receptors in fine-needle aspirates from metastatic lesions of gynecologic tumors II Gynecol. Oncol. 1989. - vol. 32. - N3. -p. 365-367.

103. Vihko R., Isotalo H. Endocrine indicators of endometrial and ovarian tumor aggressiveness II Prog. Cancer. Res. Ther. 1984. - 31. - p.377-388.

104. Vihko R., Isotalo H., Kauppila A. Femal sex steroid receptors in gynecological malignancies: clinical correlates // J. Steroid Biochem., vol. 19 - №1- p. 827-832.

105. Vishnevski A. S., Bokhman J.V.,Loutfi G. Favourable influence of adjuvant hormone therapy of primary endometrial carcinoma patients // Eur. J. Gynaec. Oncol.- 1993.-Vol. XIV.-N2.- p. 150-153.

106. Vishnevski A.S.Jsyrlina E. V., Maximov S.J. et al. Criteria of endometrial carcinoma sensitivity to hormone therapy // Eur. J. Gynaec. Oncol.-1993.-Vol. XIV.- N 2.- p. 139-143

107. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humars point of cancer epidemiologist. // International conference. Hormonal cancerogenesis. SPb. May 15-16, 2000, p 22-23.