Ароматаза и применение ее ингибаторов при раке тела матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Данилова, Мария Анатольевна

• Данилова, Мария Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Данилова, Мария Анатольевна

Введение

Глава 1 .Обзор литературы'

Глава 2. Материалы и методы ;

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Активность ароматазы в ткани рака эндометрия, общая оценка

3.1.1. Активность ароматазы в малигнизированном эндометрии в сопоставлении с особенностями организма больных, страдающих раком эндометрия•' '

3.1.2. Активность ароматазы в ткани рака эндометрия в сопоставлении с особенностями опухоли■

3.1.3. Активность ароматазы в малигнизированном эндометрии в сопоставлении с прогностическим индексом и особенностями течения заболевания • ■ • - ; • . - ~ •' ■ • ■ • ■ 76'

3 il .4; Мультифакторный анализ полученных данных

3.2. Неоадыовантное применение ингибиторов ароматазы и его оценка 82.

3.2.1. Динамика показателей, отражающих состояние опухолевой ткани, при неоадъювантном приеме ингибиторов ароматазы больными раком эндометрия

3.2.2. Динамика лабораторных показателей при неоадъювантном использовании ИНАР у пациенток,, страдающих РЭ (обобщенные данные) ■■• '-■■ '■.■■ ■• :

3.2.3. Оценка лабораторных показателей; при неоадьювантном; применении ИНАР в зависимости от вида использованного препарата (летрозола, экземестана или анастрозола)

3.2.4. Развитие рецидивов рака? эндометрия в отдаленные сроки наблюдения у больных, получавших ингибиторы ароматазы в неоадъювантном режиме ■ • . '■•- / "' ! '

3.3. Применение ингибитора ароматазы анастрозола при прогресссировании рака эндометрия

Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ароматаза и применение ее ингибаторов при раке тела матки»

Рак тела матки относится к гормонально-зависимым опухолям, так как эндометрий, являясь тканью-мишенью для половых гормонов, чрезвычайно чувствителен к действию эстрогенов. Увеличение заболеваемости гормонозависимыми опухолями определяется совокупностью факторов: генетических, метаболических, гормональных и некоторых других, создающих благоприятный фон для развития опухолей. Среди факторов риска развития рака эндометрия обращают на себя внимание ожирение, хроническая гиперэстрогения, ановуляция, увеличение репродуктивного периода за счет ранней менархе и поздней менопаузы, сахарный диабет и др. Указанные факторы риска определяют эндокринную зависимость и гормональную чувствительность рака эндометрия или, по крайней мере, модифицируют ее. Гиперэстрогенизация привлекает к себе внимание в течение многих лет, но одной из ее недостаточно изученных сторон при раке тела матки является способность опухоли к самостоятельной продукции эстрогенов, реализуемая при участии ключевого фермента этого процесса — ароматазы.

Основными методами лечения рака эндометрия являются хирургический, лучевая терапия и гормонотерапия; в ряде клинических ситуаций возможно их сочетание. Ведущую роль в гормонотерапии до настоящего времени занимали прогестины, но в последнее время возникает необходимость расширения вариантов используемых при этой патологии гормонотерапевтических средств.

В результате комплексных исследований, проведенных петербургскими онкогинекологами, морфологами и онкоэндокринологами, была выдвинута и обоснована концепция о двух основных патогенетических вариантах гиперпластических процессов и рака тела матки (Бохман Я.В., 1972). В соответствии с этим представлением I тип — гормонозависимый, наблюдается у 60-70% больных с атипической гиперплазией и раком эндометрия и характеризуется многообразием проявлений хронической гиперэстрогении в сочетании с нарушением жирового и углеводного обмена. II тип — гормононезависимый или автономный, отмечен у 30-40% больных, указанные эндокринно-обменные нарушения выражены нечетко или вообще отсутствуют. В то же время, было высказано предположение, что, во-первых, способность к внутритканевому синтезу эстрогенов с последующей их трансформацией в генотоксические метаболиты может быть связана с повреждением ДНК, чем можно объяснить худший прогноз и более низкую выживаемость при типе II рака эндометрия, а, с другой стороны, та же способность к локальному эстрогенобразованию, как предполагается, может оправдать использование ингибиторов ароматазы не только при I, но и при II типе рака тела матки (Берштейн Л.М. и др. 2004). Как следствие, с учетом вышесказанного изучение активности ароматазы (упоминавшегося катализатора биосинтеза эстрогенов) при раке эндометрия является оправданным и актуальным.

Значительный интерес, по понятным причинам, привлекают и пока еще весьма немногочисленные исследования, в которых оценивается влияние ингибиторов ароматазы на рост опухолей эндометрия (Коломиец JI.A. и др. 2007, Rose P.G. et al 2000). В этом отношении существенно, что in vitro выявлен антипролиферативный эффект ингибиторов ароматазы на рост клеточных линий рака эндометрия (Sasano Н. et al. 1999). Учитывая, что основными факторами риска развития рака эндометрия являются хроническая гиперэстрогения и состояния, связанные с ней, становится очевидным необходимость проведения дополнительных исследований по изучению активности ароматазы, как основного фермента, участвующего в синтезе эстрогенов в ткани рака тела матки, а также анализа эффективности применения ингибиторов данного фермента при этом заболевании.

Цель исследования.

Основной целью исследования является анализ ароматазной активности в малигнизированной ткани в зависимости от клинико-морфологических характеристик рака эндометрия и особенностей организма больных, а также биологических и клинических последствий применения ингибиторов ароматазы в предоперационном периоде и при метастатической форме заболевания.

Задачи исследования.

1. Оценить активность ароматазы в ткани рака эндометрия в зависимости от различных патогенетических вариантов заболевания.

2. Сопоставить активность ароматазы со стадией, глубиной инвазии, степенью дифференцировки опухоли и особенностями организма больных, включая состояние менструальной функции и индекс массы тела.

3. Оценить биологические и клинические эффекты стероидных и нестероидных ингибиторов ароматазы (ИНАР) в неоадьювантном режиме (при 2-4 нед. длительности применения): динамику М-эхо сигнала при УЗИ, эстрадиола, ЛГ и ФСГ в крови, активности ароматазы, рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также маркера пролиферации Ki-67 в опухолевой ткани.

4. Провести пилотную оценку эффективности назначения ингибиторов ароматазы у больных с рецидивами рака эндометрия.

5. Оценить обшую и безрецидивную выживаемость больных раком эндометрия в зависимости от активности ароматазы в опухолевой ткани

6. Дать предварительную оценку особенностям развития рецидивов рака эндометрия у больных, получавших ингибиторы ароматазы в период, предшествовавший операции

7. Апробировать схемы терапии ингибиторами ароматазы в изолированном варианте и в сочетании с другими методами лечения рака эндометрия, исходя из биологических особенностей организма и опухоли.

Научная новизна.

В работе впервые на большом материале активность ароматазы в ткани рака эндометрия сопоставлена как с особенностями опухоли, так и организма больных, что позволило прийти к выводу о том, что эстрогенообразование в опухолевой ткани в наибольшей степени зависит от патогенетического варианта процесса, степени дифференцировки новообразования, состояния углеводного обмена, особенностей менопаузального периода и фактора курения.

Общая и безрецидивная выживаемость больных, страдающих различными патогенетическими вариантами рака эндометрия, впервые оценена с учетом активности ароматазы (эстрогенсинтетазы) в опухолевой ткани. Проведенный регрессионный анализ выявил определенную тенденцию к связи между активностью ароматазы в опухоли и выживаемостью, в большей степени у больных со II, нежели с I типом рака эндометрия.

Впервые проведена оценка эффективности применения ингибиторов ароматазы при раке эндометрия в неоадъювантном режиме в зависимости от природы ингибитора, а также характеристик самой опухоли.

Осуществлен анализ эффективности применения ингибиторов ароматазы при рецидивах эндометриального рака, что даёт возможность сопоставить полученные результаты с немногочисленными наблюдениями, имеющимися в литературе.

Практическая значимость.

1. Определение активности ароматазы в опухолевой ткани полезно для решения вопроса об особенностях дальнейшего течения рака эндометрия и назначения ингибиторов ароматазы при этом заболевании в различных режимах.

2. На основании результатов проведенных клинических и лабораторных исследований можно прийти к выводу о биологических свидетельствах оправданности применения ингибиторов ароматазы при раке тела матки в неоадьювантном варианте.

3. Применение ингибиторов ароматазы у больных с прогрессированием рака эндометрия может использоваться как средство второй линии и на основе определения таких факторов, как уровень экспрессии Ki-67, рецепторов эстрогенов и прогестерона.

Положения, выносимые на защиту.

1. Активность ароматазы в ткани рака эндометрия наиболее высока у больных с наличием сахарного диабета, низкой степенью дифференцировки опухоли, а также II патогенетическим вариантом заболевания, что может быть связано с особенностями развития и прогрессирования новорбразования, а та1сже может служить одним из критериев для назначения ингибиторов ароматазы в предоперационном периоде.

2. Неоадьювантное применение ингибиторов ароматазы у больных раком эндометрия сопровождается рядом непосредственных благоприятных клинических эффектов (включая уменьшение величины М-эхо сигнала/толщины эндометрия).

3. Применение ингибитора ароматазы анастрозола при рецидивах рака эндометрия не улучшает прогноза заболевания и не влияет на увеличение общей; выживаемости пациенток, что не исключает эффективности применения препаратов такого рода у отдельных больных.

Обьем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописи, включает 41 таблицу и 16 рисунков. Список литературы состоит из 190 источников, в том числе 67 отечественных и 123 иностранных авторов:

Заключение диссертации по теме «Онкология», Данилова, Мария Анатольевна

Выводы:

1. Активность ароматазы в ткани рака эндометрия (п=89) варьирует от 0 до 28,4 фмоль/мг белка/час со средним значением 8,18 и медианой 6,35 фмоль/мг белка/час; в 52 случаях (58,4%) активность фермента в опухолевой ткани превышает 5 фмоль/мг белка/час.

2. Активность ароматазы в опухоли повышена у больных раком тела матки с сахарным диабетом (р<0,05), бесплодием в анамнезе, курящих, а также при длительности менопаузы > 20 лет и практически не связана с массой тела. По данным мультифакторного анализа, особенности организма (нарушение углеводного обмена), внешние факторы (курение) и свойства новообразования (степень дифференцировки) модифицируют процесс образования эстрогенов в малигнизированном эндометрии как независимо друг от друга, так и в определенных сочетаниях.

3. Активность ароматазы достоверно увеличивается при низкой (G3) степени дифференцировки рака эндометрия (р<0,01) и при II патогенетическом варианте заболевания по сравнению с I вариантом, особенно, у некурящих женщин (р<0,04). В совокупности, это свидетельствует о том, что усиление внутриопухолевой продукции эстрогенов в большей степени присуще более агрессивному типу новообразования. В то же время, глубина инвазии опухоли в миометрий не ассоциирована с увеличением активности ароматазы, а на группу в целом значения активности фермента меньше 5 фмоль/мг белка/час связаны лишь с тенденцией (р=0,11) к увеличению общей выживаемости больных раком тела матки.

4. Применение при раке эндометрия ингибиторов ароматазы в неоадьювантном режиме оказывает благоприятное влияние, как на клинические, так и на лабораторно-инструментальные параметры. Выраженное уменьшение величины М-эхо сигнала (толщины эндометрия) и эстрогенной насыщенности влагалищных мазков отмечено под воздействием летрозола, а уменьшение кровянистых выделений из полости матки и переход высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия в состояние, характерное для железистой гиперплазии, наиболее часто регистрировались в результате приема анастрозола; в 7 из 12 случаев (58,3%) приема последнего препарата обнаружено и снижение в опухоли экспрессии маркера пролиферативной активности Ki-67.

5. Снижение активности ароматазы и содержания эстрадиола в крови при неоадъювантном приеме ингибиторов ароматазы больными раком эндометрия было наибольшим, соответственно, под воздействием анастрозола и летрозола.

6. Несмотря на меньшее влияние экземестана на активность ароматазы в опухоли и эстрадиолемию, его прием в неоадъювантном режиме сопровождался повышением содержания ФСГ в крови и снижением содержания рецепторов прогестерона в ткани новообразования, что, несомненно, подтверждает антиэстрогенный эффект данного препарата при раке тела матки.

7. Применение анастрозола при рецидивах рака эндометрия в большинстве случаев не улучшает течение заболевания и привело к частичному регрессу новообразования лишь в одном из 13 наблюдений (7,7%). Назначение анастрозола оправдано, скорее всего, как вторая линия гормонотерапии при условии индивидуального отбора пациенток.

Практические рекомендации

Определение активности ароматазы в опухолевой ткани полезно для решения вопроса об особенностях дальнейшего течения рака эндометрия и назначения ингибиторов ароматазы при этом заболевании в различных режимах. На основании результатов проведенных клинических и лабораторных исследований можно прийти к выводу о биологических свидетельствах оправданности применения ингибиторов ароматазы при раке тела матки в неоадьювантном варианте.

Применение ингибиторов ароматазы у больных с прогрессированием рака эндометрия может использоваться как средство второй линии и на основе определения таких факторов, как уровень экспрессии Ki-67, рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Данилова, Мария Анатольевна, 2009 год

1. Берштейн JI.M. Выделение классических эстрогенов и суммарных фенолстероидов у больных раком тела матки. Автореф. дис.к.м.н. — Ленинград. -1967.

2. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология курения. Спб: Наука. 1995а. -с. 127

3. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов. СПб.:Наука. 1998. -с. 172.

4. Берштейн Л.М., Гамаюнова В.Б., Коваленко И.Г. и др. Содержание эстрогенов в ткани рака тела матки: роль модифицирующих факторов // Вопр. онкол. 1999. -Т. 45. - с.142-146.

5. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. и др. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака эндометрия // Вопр. онкол.- 2003.- Т.49. № 1. — с.55 - 59.

6. Бохман Я.В. Рак тела матки. Кишинев: Штиинца. - 1972. - с.250.

7. БохманЯ.В. Лекции по онкогинекологии. 1985. - с.304.

8. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Медицина. 1989. - с.464.

9. Бохман Я.В., Лившиц М.Е., Винокуров В.Л. и др. Новые подходы клечению гинекологического рака. Издательство "Гиппократ". СПб. 1993.-c.223.

10. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В. Патогенетическое обоснование и результаты комплексной терапии рака эндометрия с использованием ингибиторов ароматазы // Сибирский онкологический журнал. — Приложение. 2007 — с.20-23.

11. Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А. и др. Прогностическая значимость определения половых гормонов, их рецепторов и ферментов синтеза и метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия // Вопр. онкол. 2007. - Т.53(3). - с.315-320.

12. Вишневский А.С. Патогенетические особенности и возможности усовершенствования гормонотерапии больных раком эндометрия. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. -Ленинград. 1989.

13. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. 2-е изд. — Л.:Медицина. -1983. с.408.

14. Епифанова О.И. Гормоны и размножение клеток. М.: Наука. 1965. -с.243.

15. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов // М.:Димитрейд График Групп, 2005. -с.348.

16. Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Старова А.Б. Новые подходы к гормонотерапии рака эндометрия // Гормонозависимые опухоли. — Санкт-Петербург. 2002. - с.119-120.

17. Коломиец Л.А. (ред.) Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Томск. 2007. - с. 188.

18. Кондриков Н.И. Патология матки. — Москва. Практическая медицина. 2008. с.244.

19. Ларионов А.А. Конверсия андростендинона в опухолевой и экстрагонадных тканях и ее связь с гормонально-метаболическими факторами у больных раком молочной железы. Автореф. дис.канд. мед.наук.- Спб. — 1998.

20. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. С-Петербург. 1994 -с. 152.

21. Максимов С.Я., Берштейн Л.М., Хаджимба А.В. Планирование комплексного лечения при II патогенетическом варианте рака тела матки // Пособие для врачей. Спб. - 2005. - с. 17.г

22. Маликова Л.В., Лазарева А.Ф., Фролова Т.С., Нечунаева Т.Г. Особенности содержания рецепторов эстрогенов и прогестеронов в эндометрии у больных с карциномой эндометрия // Гормонозависимые опухоли. Санкт-Петербург. 2002. - с.147-148.

23. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб. - 2003. - с. 144.

24. Мунтян А.Б. Особенности рака и гиперпластических процессов эндометрия в сочетании с миомой матки. Автореф.дис.к.м.н. Томск. -2007.

25. Никанорова Л.В., Попова А.А. Гормонозависимые опухоли // Санкт-Петербург. 2002. - с.67.

26. Никитин С.В. К вопросу о современных прогестагенах и комбинированных оральных контрацептивах // Гинекология. 2003. - Том 05. - №5.- с.45.

27. Новикова Е.Г., Чиссов В.И. и др. Оргаиосохраняющее лечение в онкогинекологии // Москва. 2000. — с. 108.

28. Пашов А. И.} Озиева Л.В., Егорова А.Т. и др. Рак тела матки (этиопатогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения) // Учебно-методическое пособие. Красноярск. - 2003. - с. 44.

29. Пожарисский К.М., Шалумович В.Н., Шапошников Я.Д. Нарушение митотического режима как показатель ранних стадий "прогрессии" опухоли // Арх. Анатомии, гистологии и эмбриологии. — 1973. — №3. -с.84-88.

30. Пожарисский К.М., Самсонова Е.А., Тен В.П. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение // Арх. патол. — 2005. — №2. — с. 1317.

31. Птушкин В.В. Антиэстрогенная терапия при раке молочной железы. Насколько безопасны ингибиторы ароматазы? // Современная онкология. 2007. -Т.9. -№1.

32. Рудакова Е.Б., Кононов А.В., Акулинина И.Н. Клинико-морфологические параллели между рецепторным статусом полипов эндометрия и частотой возникновения рецидивов после применения гормонального лечения // Гинекология. 2001. — Т.З. - № 6. - с.21-23.

33. Смирнов А.Н. Мембранная локализация ядерных рецепторов: парадокс с важными последствиями // Рос. Физиол. Журнал им. И.М.Сеченова. -2005.- 91:31-45.

34. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А. Лекарственная терапия рака эндометрия. В кн.: Клиническая онкология. Под редакцией Моисеенко В.М., Урманчеевой А.Ф. 2006. - С-Пб. - с.257.

35. Федосов А.В., Семейкин А.В. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей // Вопр. онкол. 2003. - Т.49. - №1. - с.9-20.

36. Хаджимба А.В. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия. Автореф. дис. .к.м.н. — Спб. — 2003.

37. Хвостова Е.П., Пустыльняк В.О., Гольдинштейн О.З. Сравнительный анализ экспрессии генов ERa и ароматазы в опухолевых тканях молочной железы и эндометрия II Сибирский онкологический журнал. 2007. - №4 (24). - с.90.

38. Цырлина Е.В., Манихас О.С., Васильев Д.А. Берштейн Л.М. Активность 2-гидроксилазы эстрадиола в опухолях тела матки и молочной железы // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46 (3). - с.306-310.

39. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия // Практическая онкология. 2004. — Т.5. - №1. - с.9.

40. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Клинические рекомендации по онкологии // Москва. 2006.-c.720.

41. Чулкова О.В. Предрак и рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Автореф.дис.д.м.н. М. - 2003.

42. Abu-Abid S., Szold A., Klausner J. Obesity and cancer // J.Med. 2002. - Vol. 33(1-4) P.73-86.

43. Akhtar M., Njar VCO, Wright J.N. Mechanistic studies on aromatase and related C-C bond cleaving P450 enzymes // J Steroid Biochem Mol Biol. -1993. Vol.44 - P.375-387.

44. Bardin A., Boulle N., Lazennec G. et al. Loss of ER{3 expression as a common step in estrogen-dependent tumor progression // Endocrine-Related Cancer. -2004. Vol. 11. — P.537-551.

45. Baron J.A., Greenberg E.R. Cigarette smoking and neoplasms of the female reproductive tract and // Seminars in Reproduct. Endocrinol. 1989. — Vol. 7. -P.335-343.

46. Bellone S., Shah H.R., McKenney J.K. et al. Recurrent endometrial carcinoma regression with the use of the aromatase inhibitor anastrozole // Am J Obstet Gynecol. 2008. - Vol. 199(3). - P.7-10.

47. Beresford S.A.A, Weiss N.S., Voigt L.F. et al. B. Risk of endometrial cancer inrelation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy inpostmenopausal women II Lancet. 1997. - 349: 458-61.

48. Berstein L.M., Larionov A.A., Kyshtoobaeva A.Sh. et al. Aromatase in breastcancer tissue—localization and relationship with reproductive status of patients

49. J Cancer Res Clin Oncol. 1996. - Vol. 122(8). - P.495-498.

50. Berstein L., Maximov S., Gershfeld E. et al. Neoadjuvant therapy ofendometrial cancer with the aromatase inhibitor letrozole: endocrine andclinical effects // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002. - Vol.105. - P. 161165.

51. Bonney R.C., Scanlon M.J., Jones D.L. et al. The relationship between oestradiol metabolism and adrenal steroids in the endometrium of postmenopausal women with and without endometrial cancer // Eur.J. Cancer. Clin. Oncol. 1986 - 22(8):953-61.

52. Bradlow H.I. Nutrient modulation of female hormone metabolism: Modifying breast cancer risk. In: Functional Medicine Approaches to Endocrine Disturbances of Aging. Vancouver, British Columbia: Institute of Functional Medicine Proceedings; 2001.

53. Bulun S.E., Mahendroo M.S., Simpson E.R. Polymerase chain reaction amplification fails to detect aromatase cytohrome P450 transcripts in normal human endometrium or deciduas // J.Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol.76. № 6. -P.1458 - 1463.

54. Bulun S.E., Chen D., Lu M., et al. Aromatase excess in cancers of breast, endometrium and ovary //J Steroid Biochem Mol Biol. 2007. - Vol. 106(1-5). P.81-96.

55. Castagnetta L.A.M., Granata O.M. 17beta-hydroxysteroid oxidoreductase activity in intact cells significantly differs from classical enzymology analysis // J.Endocrinol. 1996 -150. - Suppl:S73-8.

56. Cavalieri E.L., Rogan E.C., Chakravarti D. Initiation of cancer and other diseases by catechol orthoquinones: a unifying mechanism // Cell. Mol. Life Sci. 2002. - Vol. 59. - P. 665-681.

57. Chen S., Besman M.J., Sparkes R.S. et al. Human aromatase : cDNA cloning, Southern blot analysis, and assignment of the gene to chromosome 15 // DNA — 1988.-Vol.7.-P. 27-38.

58. Chetrite G., Cortes-Prieto J., Philippe J. et al. Comparison of estrogen concentrations, estrone sulfatase and aromatase activities in normal and in cancerous, human breast tissues //J Steroid Biochem Mol Biol. 2000. -72: 23-7.

59. Cunat S., Rabenoelina F., Daures J.P. et al. Aromatase expression in ovarian epithelial cancers // J Steroid Biochem Mol Biol. 2005. - Vol. 93(1). - P.1524.

60. Dilman V.M., Berstein L.M., Bobrov J.F. et al. Hypothalamo-pituitary hyperactivity and endometrial carcinoma // Amer.J.Obstet. Gynecol. 1968. — Vol. 102. — P.880-890.

61. Dixon J.M. Neoadjuvant endocrine therapy. Eds. W.R.Miller, R.J.Santen Aromatase inhibition and breast cancer // New York: Marcel Dekker. — 2000. — P. 103-16.

62. Duffy S., Greenwood M. The endometrial cancer data from the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial indicates a protective effecton anastrozole (arimidex) upon the endometrium // Breast Cancer Res Treat. -2003. 82 (Suppl 1): S29.

63. Ellis M.J., Miller W.R., Tao Y. et al. Aromatase expression and outcomes in the P024 neoadjuvant endocrine therapy trial // Breast Cancer Res Treat. 2009. -Vol. 116(2).-P.371-378.

64. Emons G., Fleckenstein G., Hinney D. et al. Hormonal interactions in endometrial cancer//Endocrine-Related Cancer. 2000. - Vol. 7. - P.227-242.

65. Enmark E., Gustafsson J.A. Oestrogen receptors an overview // J. Intern. Med. - 1999. - Vol. 2. - P.133-138.

66. Fishman J.: Biochemical mechanism of aromatization // Cancer Res. — 1982. -Vol: 42 (Suppl)-P.3277-3280.

67. Gruber J.C., Tschugg,uel W., Schneeberger C. Production and action: of estrogens // New England J. of Medicine. -2002. Vol.346. -P. 340-35Z :.

68. Gurpide E., Tseng L., Gusberg D.B. Estrogen metabolusm in normal and neoplasmatic endometrium // Am.J.Obstet Gynecol. 1977. -Vol.129. - P. 809816.

69. Hall G.E., Couse J.F., Korach K.S. The multifaceted mechanisms of estradiol and estrogen receptor signaling // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 3686936872.

70. Hanna I.H. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphism with functional differences in hydroxylation activity // I.H.Hanna, S.Dawling, N.Roodi // Cancer Research. 2000. - Vol.60. - P. 3440 -3444.

71. Harvey J.M. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer 11 J. Clin. Oncol. 1999:715.:1474-81.

72. Jadd H., Shamonki I., Frumar A. Origin of serum estradiol in postmenopausal women. // Obstet. Gynecol. 1982. - 59:680.

73. Jefcoate C.R., Liehr J.G., Santen R.G. et al. Tissues-specific synthesis and oxidative metabolism of estrogens // J. Natl. Cancer Inst. Monograph. 2000. -Vol. 27.-P. 95-112.

74. Jiang В., Mendelson C. USF1 and USF2 mediate inhibition of human trophoblast differentiation and CYP19 gene expression by Mash-2 and hypoxia // Mol Cell Biol. 2003. 23: 6117-6128.

75. Jongen V.H., Thijssen J.H., Hollema H. et al. Is aromatase cytochrome P450 involved in the pathogenesis of endometrioid endometrial cancer? // Int J Gynecol Cancer. 2005. - Vol. 15(3). - P.529-536.

76. Jongen V.H., Hollema H., Van Der Zee A.G., Heineman MJ. Aromatase in the context of breast and endometrial cancer. A review // Minerva Endocrinol. -2006. 31(l):47-60.

77. Kadohama N., Yarborough G., Zhou D. et al. Kinetic properties of aromatase mutants Pro308Phe, Asp309Asn and Asp309Ala and their interactions with aromatase inhibitors // J Steroid Biochem Mol Biol. 1992. - Vol.43. - P. 693701.

78. Kaga K., Sasano H., Harada N. et al. Aromatase in human common epithelial ovarian neoplasms // Am J Pathol. 1996. - 149:45-51.

79. Kistner R. Estrogens and endometrial carcinoma // Female patient. 1976. -Vol. 48.-P. 479-482.

80. Kitawaki J., Noguchi Т., Amatsu T. et al. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium // Biol Reprod. — 1997. -57:514-519.

81. J.J., Li S.A. Estrogens carcinogenesis in hamster tissues: a critical review // Endocrine Revs. 1990. - Vol. 11. - P. 524-531.

82. Mack T.M. Pice M.C., Henderson B.E. et al. Estrogens and endometrial cancer in a retirement community // N. Engl.J.Med. 1976. - Vol.294. - P. 1262. Marsden J., Sturdee D. Cancer issues // Best Pract Res Clin Obstet Gynecol. -2009. - 23(1):87-107.

83. Mauvas-Jarvis P., Sitruk-Ware R. (eds): Medicine de la reproduction. Gynecolgie endocrinienne. Edition 2 // Paris. 1986.

84. Meldrum D., Davidson В., Tataryn I. Changes in circulating steroids with aging in postmenopausal women // Obstet Gynecol. 1981. - 57:624.

85. Mendelson C.R., Means G.D., Mahendroo M.S. et al. Use of molecular probes to study regulation of aromatase cytochrome P450 // Biol Reproduction -1990.- Vol.42 -P.l-10.

86. Menini E., Engel L.L. Kinetic study of the aromatization of testosterone and androstendione by human placental microsomes // Acta Endocrinol 1967. -Vol.56 (Suppl 119) -P.76.

87. Miller W.R., Santen R.J. Aromatase inhibition and breast cancer // New York; Basel: M.Decer, Inc., 2001. -P.309.

88. Moen M.N. H. Kahn, K.S.Bjerve Menometrorragia in the perimenopause is associated with increased serum estradiol // Maritas. 2004. - Vol. 47. - №2. -P.151 -155.

89. Muti P., Westerlinind K., Wu T. et al. Urinary estrogen metabolites and prostate cancer: a case-controle study in the United States // Cancer Causes Control. — 2002. Vol. 13. - P.947-955.

90. Parker E., Folsom A. International weight loss and incidence\of obesity-related cancer: the Iowa Women's Health Study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -2003. 27(12):1447-52.

91. Pathirage N., Di Nezza L.A., Salmonsen L.A. et al. Expression of aromatase, estrogen receptors, and their coactivators in patients with endometrial cancer // Fertil Steril. 2006. - Aug;86(2):469-72.

92. Payne A.H., Hales D.B. Overview of Steroidogenic Enzymes in the Pathway from Cholesterol to Active Steroid Hormones // Endocrine Reviews. 2004. -25 (6): 947-970.

93. Persson J. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemioligical studies // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1985. -Vol. 64. - P.59-66.

94. Price Т., Aitken J., Head J. et al. Determination of aromatase cytochrome P450 messenger RNA in human breast tissues by competitive polymerase chain reaction (PCR) amplification// J Clin Endocrinol Metab. 1992. - 74: 12471252.

95. Roy D., Weisz J, Liehr J.G. The O-methylation of 4-hydroxyestadiol is inhibited by 2-hydroxyestadiol: implications for estrogen-induced carcinogenesis // Carcinogenesis. — 1990. Vol. 11. - P.459-462.

96. Salama S.A., Kamel M., Awad M. et al. Catecholestrogens induce oxidative stress and malignant transformation in human endometrial glandular cells: protective effect of catechol-O-methyltransferase // Int J Cancer. 2008. -Vol.l23(6). —P.1246-1254.

97. Santen R.J. Inhibition of aromatase: insights from recent studies // Steroids -2003; 68: 559-67.

98. Santen R.J., Brodie H., Simpson E.R. et al. History of Aromatase: Saga of an Important Biologic Mediator and Therapeutic Target // Endocr Rev. 2009. -Jun, 30(4):343-75.

99. Sasano H., Uzuki M., Sawai T. et al. Aromatase in human bone tissue // J Bone Miner Res. 1997. 12:1416-1423.

100. Sasano H., Harada N. Intratumoral aromatase in human breast, endometrial andovarian malignancies // Endocrine Reviews. 1998. - 19 (5): 593-607.

101. Sasano H., Sato S., Ito K. et al. Effect of aromatase inhibitors on thepathobiology of human breast, endometrial and ovarian carcinoma //

102. Endocrinol. Related. Cancer. 1999. - Vol. 6(2). - P. 197-204.

103. Schindler A.E. Progestogen deficiency and endometrial cancer risk // Maturitas.- 2009. 62(4):334-7.

104. Seralini G.E. Inhibition and inactivation of equine aromatase by steroidal and non-steroidal compounds. A comparison with human aromatase inhibition // J Enzyme Inhib. 1997. - 12(4):241-54.

105. Shimozawa O., Sakaguchi M., Ogawa H. Core glycosylation of cytochrome P-450(arom). Evidence for localization of N terminus of microsomal cytochrome P-450 in the lumen // J Biol Chem. 1993. - 268(28):21399-402.

106. Simpson E.R., Mahendroo M.S., Means G.D. et al. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis // Endocrine Rew — 1994.- Vol.15. -P.342-350.

107. Simpson E.R., Clyne C., Rubin G. et al. Aromatase—a brief overview // Annu Rev Physiol. 2002. - 64: 93-127.

108. Smith I.E., Lipton L. Preoperative/neoadjuvant medical therapy for early breast cancer // Lancet Oncol. 2001; 2:561-70.

109. Smith I.E., Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer // N Engl J Med. -2003;348:2431-42.

110. Smuca Т., Rupreht R., Sinkovec J. et al. Expression analysis of estrogen-metabolizing enzymesin human endometrial cancer // Mol. Cell. Endocrinol. 2006. Vol. 248. - P.l 14-117.

111. Thijssen J.H., Blankenstein M.A. Endogenous oestrogens and androgens in normal and malignant endometrial and mammary tissues // Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. - Vol. 25. - P.1953-1959.

112. Thijssen J.H. Local biosynthesis and metabolism of oestrogens in the human breast // Maturitas. 2004. - 49(l):25-33.

113. Tilson-Mallett N., Santner SJ:, Feil P.D. et al. Biological significance of aromatase activity in human breast tumors // J.Clin.Endocrinol. Metabol. -1983.-57(6):1125-8. ,

114. TodaK., Simpson E.R., Mendel son C.R. et al. Expression of the gene encoding aromatase cytochrome P450 (CYP19) infetal tissues //Molecular Endocrinol. -1994. Vol.8 - P.210-217. Г ' ■

115. Utsunomiya H., Ito K., Suzuki T. et al. Steroid sulfatase and estrogen sulfotransferase in human endometrial carcinoma // Clin Cancer Res. 2004. -10(17):5850-6.

116. Yamamoto Т., Fukuoka M., Fujimoto Y. et al. Inhibitory effect of a new androstenedione derivative, 14 alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione (14 alpha-OHAT) on aromatase activity of human uterine tumors //J Steroid Biochem. 1990. - 36: 517-521.