Цереброваскулярные заболевания и каротидный атеросклероз: биомаркеры воспаления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Максюткина, Лидия Николаевна

• Максюткина, Лидия Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Максюткина, Лидия Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Атеросклероз как основа патогенеза цереброваскулярных заболеваний

1.2. Роль воспалительного процесса при атеросклерозе

1.3. Маркеры воспалительной реакции сосудистой стенки

и атеросклероза

1.3.1. С-реактивный белок

1.3.2. Провоспалительные цитокины

1.3.3. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

1.3.4. Факторы роста

1.3.5. Неоптерин

1.4. Перекрестные взаимоотношения факторов воспаления и гиперкоагуляции при атеросклерозе

1.5. Влияние метаболического синдрома на прогрессирование атеросклероза сонных артерий

1.6. Возможные пути фармакологического воздействия на маркеры вопалительной реакции сосудистой стенки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Исследование биохимических показателей

2.2.2. Исследование биохимических маркеров воспаления сосудистой стенки и атеросклероза

2.2.3. Исследование системы гемореологии и гемостаза

2.2.4. Цветовое дуплексное сканирование брахиоцефальных

артерий

2.2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общесоматический статус обследованных пациентов

3.2. Неврологический статус больных

3.3. Состояние брахиоцефальных артерий у обследованных больных (по результатам дуплексного сканирования)

3.4. Биохимические маркеры прогрессирования церебрального атеросклероза

3.5. Показатели системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом сонных артерий

3.6. Влияние гемангиокорректорной терапии на показатели воспалительной реакции сосудистой стенки и атеросклероза

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

з

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АГ — артериальная гипертония AJIAT - аланинаминотрансфераза АСАТ - аспартатаминотрансфираза АСБ - атеросклеротическая бляшка

АТ-Адр - агрегация тромбоцитов под влиянием адреналина АТ-АДФ - агрегация тромбоцитов под влиянием АДФ АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВСА - внутренняя сонная артерия ГКМ - гладкомышечные клетки

ДС БЦА - дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ — ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

КАС - каротидная ангиопластика со стентированием

КИМ - комплекс интима-медиа

КТ - компьютерная томография

КЭАЭ - каротидная эндартерэктомия

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности МРТ — магнитно-резонансная томография МС - метаболический синдром

НК — недостаточность кровообращения

(О)НМК — (острые) нарушения мозгового кровообращения

НТГ - нарушения толерантности к глюкозе

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТИА - транзиторная ишемическая атака ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

(Х)ЦВЗ - хронические цереброваскулярные заболевания

ICAM - Inter-Cellular Adhesion Molecule - молекула внутриклеточной адгезии

IL - интерлейкин

FGF - фактор роста фибробластов

Lp-PLA2 - липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа

VCAM - Vascular-Cellular Adhesion Molecule -молекула клеточной адгезии

VEGF - Vascular Endotelial Growth Factor - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цереброваскулярные заболевания и каротидный атеросклероз: биомаркеры воспаления»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Сосудистые (цереброваскулярные, ЦВЗ) заболевания головного мозга из-за высокой распространенности и тяжелых последствий для состояния здоровья населения представляют важнейшую медицинскую и социальную проблему. Ежегодно в мире умирает 60 млн. человек, из них 18 млн. от ЦВЗ [Estol C.J., 2011], причем эти показатели в России одни из самых высоких в мире. Наиболее распространенным и тяжелым по своим последствиям среди ЦВЗ является инсульт, летальность при котором сопоставима с летальностью при инфаркте миокарда, однако перспективы восстановления трудоспособности весьма ограничены [Скворцова В.И., 2007; Суслина З.А., 2009].

Ведущей причиной возникновения ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) является атеросклероз. Механизмы развития НМК у больных со стенозирующим атеросклеротическим поражением артерий, кровоснабжающих головной мозг, гетерогенны. Ишемические ЦВЗ могут развиваться в результате артерио-артериальной эмболии (атеротромботический подтип инсульта), сосудисто-мозговой недостаточности (гемодинамический подтип), а также в виде кардиоэмболического, лакунарного и гемореологического подтипов инсульта с ведущей атеротромботической составляющей [Суслина З.А., 2007; 2009]. Наибольший процент структурных изменений сонных артерий атеросклеротическим процессом обуславливает приоритетность исследований каротидного атеросклероза как модельного повреждения брахиоцефальных артерий.

Длительный период формирования атеросклеротических изменений сонных артерий обуславливает достаточно долгий бессимптомный период, предшествующий НМК. Согласно современным представлениям, важная роль в патогенезе атеросклероза отводится эндотелиальной дисфункции,

сложному поликомпонентному процессу, важнейшим из которых признается хроническое воспаление сосудистой стенки. Присутствие окисленных липопротеидов низкой плотности в условиях мультифакториального внешнего воздействия ведет к развитию воспалительных и иммунологических реакций путем активации и взаимодействия макрофагов, Т-лимфоцитов и тучных клеток, которые способствуют не только развитию, но что более важно -прогрессированию атеросклероза сонных артерий [Bui Q.T. et al., 2009]. Таким образом, в своем развитии стенка сосуда претерпевает этапы первоначальной эндотелиопатии с нарушением дифференцировки составляющих ее структур вплоть до развития стенозирующей просвет атеросклеротической бляшки (АСБ). Вначале доброкачественно «стабильная» при прогрессировании атеросклероза АСБ подвергается активной дестабилизации с инициацией каскада тромбообразования и тромбоэмболией, что приводит к развитию клинических проявлений -цереброваскулярных событий. Несмотря на определенность многих ключевых моментов реализации ишемических НМК при патологии сонных артерий, остаются недостаточно освещенными вопросы прогрессирования и ухудшения качества АСБ. В связи с этим, раннее выявление маркеров «озлокачествления» атеросклероза и его прогрессирования является одной из основных задач профилактики клинических проявлений атеросклеротического процесса - ишемических НМК.

Для мониторирования и оценки состояния атеросклеротического

процесса в сонных артериях наиболее часто используют ультразвуковые

методы диагностики. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий

головы позволяет оценить величину, структуру и поверхность АСБ сонной

артерии. В последние годы был разработан новый инвазивный метод

исследования - внутрисосудистый ультразвук с термографией,

позволяющий визуально оценить поверхность АСБ. Однако проведение

подобных исследований является энерго- и наукоемкими, то есть в

7

большинстве своем дорогостоящими и не всегда в полной мере позволяющими оценить активность атеросклеротического процесса. В связи с этим проводится поиск новых биомаркеров, специфичных и стабильных, анализ изменений которых в сопоставлении с клиническими параметрами может дать характеристику активности атеросклеротического процесса и позволяет спрогнозировать риск ишемического инсульта. Биомаркеры воспалительной реакции сосудистой стенки и атеросклероза можно исследовать при биохимическом анализе крови как с первично популяционной целью (скрининговое исследование), так и с лечебно-диагностической (при мониторировании антиатеросклеротической терапии и т.д.) [Cola С. et al., 2007]. Результаты проведенных исследований подтверждают, что высокая активность сосудистого воспаления, оцененная на основании увеличения уровней маркеров воспаления и острофазных белков, действительно сопровождается высоким риском развития острых сосудистых событий, вызванных повреждением атеросклеротической бляшки [Ford E.S., 2003; Hermus L. et al., 2010; Dadu R.T. et al., 2013]. Протекающие хронические процессы воспаления на фоне имеющейся дисфункции эндотелия усиливаются при воздействии на сосудистую стенку продуктов окисления липопротеидов низкой плотности (JlllHll). Развивающийся окислительный стресс в АСБ стимулирует иммунные клетки на образование медиаторов воспаления - фактора некроза опухоли а, провоспалительных цитокинов, факторов роста эндотелия сосудов и фибробластов, неоптерина. Особенно неоходимо отметить синтез специфичной при сосудистом воспалении липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2), которая через повреждения в покрышке атеромы сонных артерий проникает в общий кровоток и может быть определена при биохимическом анализе крови.

К основным медикаментозным средствам лечения и профилактики

прогрессирования атеросклероза и стабилизации атеросклеротической

бляшки относятся статины, обладающие кроме гиполипидемического

8

действия также и противовоспалительным эффектом. Ведется поиск и других препаратов, предназначенных для стабилизации атеросклеротических бляшек и уменьшения воспалительного процесса. К новому и активно изучаемому классу терапевтических средств относится селективный ингибитор Lp-PLA2 - Darapladib [Bui Q.T., 2010], который проходит в настоящее время клинические испытания.

При развитии стенозирующего процесса во внутренней сонной артерии (ВСА), наряду с медикаментозным лечением, важным инструментом первичной и вторичной профилактики все чаще становятся ангиохирургические методы лечения. Широкий спектр каротидных реконструктивных вмешательств ликвидирует гемодинамическую ситуацию развития НМК, однако не устраняет истинную причину тромбообразования и атеросклероза, что способствует развитию гиперплазии неоинтимы и рестенозов. С увеличением

ангиореконструктивных операций становится все более актуальной проблема рестенозирования реконструируемой артерии, что приводит к необходимости повторного оперативного лечения. Ключевая роль в процессе развития рестеноза также придается воспалительному процессу, развивающемуся в результате не только прогрессирования атеросклеротического процесса, но и травматизации сосудистой стенки. Выявление факторов, способствующих развитию гиперплазии, а также определение препятствующих этому процессу мер является важнейшей проблемой ангиологии.

На сегодняшний день, несмотря на очевидную значимость маркеров воспалительной реакции сосудистой стенки и атеросклероза в неблагоприятном прогрессировании и «озлокачествлении» атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии, их роль определена недостаточно. В связи с этим, целью исследования явилось изучение вклада биомаркеров в прогрессирование

атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии и развитие ишемической цереброваскулярной патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические проявления сосудистой патологии мозга у больных с атеросклерозом в системе внутренней сонной артерии;

2. Изучить особенности биомаркеров воспаления у пациентов с прогрессирующим атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии;

3. Проанализировать взаимосвязь между изменениями в системе гемостаза и показателями биомаркеров у пациентов с прогрессирующим атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии;

4. Провести корреляционный анализ между частотой развития рестеноза в системе ВСА после ангиореконструктивных операций и выраженностью изменений биомаркеров воспаления.

Научная новизна:

Впервые проанализирована взаимосвязь ряда характеристик крови — биомаркеров воспаления, параметров углеводного и липидного обмена, системы гемостаза со степенью прогрессирования атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии и возможностью развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Установлено, что у больных с прогрессирующим, нестабильным атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии наблюдаются более высокие значения биомаркеров воспаления сосудистой стенки по сравнению с больными со стабильными проявлениями этой патологии сонных артерий.

Показана прогностическая значимость ряда биомаркеров воспаления сосудистой стенки (Ьр-РЬА2, ТЫБ-а, УЕвР, 1Ь-6) для определения прогрессирования каротидного атеросклероза, в том числе после реконструктивных операциях на сонных артериях.

Выявленная корреляционная связь между показателями биомаркеров воспаления и гиперкоагуляции свидетельствует о высокой вероятности развития церебральных сосудистых событий.

Обнаружено неблагоприятное влияние составляющих метаболического синдрома как на клинические проявления цереброваскулярных заболеваний, так и на уровень биомаркеров воспаления сосудистой стенки.

Практическая значимость работы:

1. Установлено, что прогрессировать атеросклероза в системе ВСА, в том числе развитие цереброваскулярных эпизодов, зависит от уровней биомаркеров воспаления. Обоснована целесообразность проведения динамического мониторинга биохимических и гемореологических показателей при скрининге с целью первичной профилактики. Кроме того, всем пациентам с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями получающим как консервативную терапию, так и при выполнении ангиореконструктивных операций также рекомендуется повторное исследование биомаркеров воспаления и параметров гемостаза.

2. Определена панель необходимых биомаркеров с учетом степени их диагностической значимости для идентификации прогрессирования каротидного атеросклероза. Полученные данные могут быть использованы при определении патогенетических подходов к подбору адекватной антитромботической, гиполипидемической, противовоспалительной терапии у пациентов с цереброваскулярной патологией, а также в разработке рекомендаций по своевременной профилактике церебральных сосудистых событий у этого контингента больных.

Внедрение результатов работы:

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений, лаборатории гемореологии и нейроиммунологии, научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на:

- Всероссийской конференции «Мультидисциплинарный подход к метаболическому синдрому» (Санкт-Петербург, 27-28 сентября 2012 г.);

- II Национальном Конгрессе «Кардионеврология» (Москва, 4-5 декабря 2012 г.);

- Научно-практической конференции молодых ученых НЦН РАМН (Москва, 14 февраля 2013 г.);

- Московском международном форуме кардиологов (Москва, 26-28 марта 2013 г);

-XXII European Stroke Conference (London, 28-31 May 2013).

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на совместном собрании научных сотрудников неврологических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии, научно-консультативного отделения, отделения лучевой диагностики, лаборатории ультразвуковых исследований, лабораторий нейрохимии, гемореологии и нейроиммунологии, молекулярно-генетических исследований,

эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, отделения нейрохирургии с группой сосудистой и эндоваскулярной хирургии ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН 25 сентября 2013 года.

Публикации:

По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ, из них 3 публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 1 заявка на патент на изобретение с положительным решением о выдаче (регистрационный № 2013104016 от 31.01.2013).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 54 работы отечественных и 256

зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 33 таблицами.

Личный вклад автора:

Автором лично выполнено клиническое обследование пациентов, назначено лечение и проведено детальное динамическое наблюдение за больными по утвержденному протоколу, выполнена последующая статистическая и аналитическая обработка и обобщение полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлены публикации, заявка на патент на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повышенное содержание ряда биомаркеров (Lp-PLA2, TNF-a, VEGF) запараллелено с прогрессированием атеросклеротического поражения ВСА (по данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий), что свидетельствует об участии механизмов воспаления и неоангиогенеза в процессе формирования, прогрессирования и развития нестабильности АСБ.

2. Вышеуказанная ассоциация наблюдается в том числе после реконструктивных операций на сонных артериях и сопровождается повышенным риском развития цереброваскулярных атеротромботических событий (стойкие или преходящие НМК).

3. Положительная корреляционная связь провоспалительных маркеров атеросклероза с прокоагулянтной системой крови свидетельствует о наличии тесной взаимосвязи этих механизмов при развитии атеротромботических цереброваскулярных событий.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Атеросклероз как основа патогенеза цереброваскулярных

заболеваний

Атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга - наиболее частая причина ишемических ЦВЗ. Механизмы развития НМК у больных со стенозирующим атеросклеротическим изменением артерий, кровоснабжающих головной мозг, гетерогенны. Ишемические ЦВЗ могут развиваться в результате артерио-артериальной эмболии (атеротромботический подтип инсульта), сосудисто-мозговой недостаточности (гемодинамический подтип), а также в виде кардиоэмболического, лакунарного и гемореологического подтипов инсульта с ведущей антитромботической составляющей [Суслина З.А., 2007; Суслина З.А., Пирадов М.А. 2009]. Наибольший процент структурных изменений сонных артерий атеросклеротическим процессом обуславливает приоритетность исследований каротидного атеросклероза как модельного повреждения брахиоцефальных артерий.

Причина развития атеросклероза мультифакториальна, а сам процесс, как правило, прогрессирующий и генерализованный. Согласно классическим представлениям, атерогенез - комплекс сложных взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови с растворенными в ней биологически-активными веществами и локальными нарушениями кровотока (триада Вирхова, 1856 год) [Virchow R., 1856]. Возникая в одном сосудистом бассейне и постепенно прогрессируя, атеросклероз вовлекает и другие артериальные системы, приводя к формированию распространенного атеросклеротического поражения [Гуревич B.C., 2006; Stary Н.С., 1992].

Предложенные в последующем липидно-инфильтрационная гипотеза

и гипотеза «ответа на повреждение» рассматриваются и по настоящее

время. Так, липидная теория атеросклероза, сформулированная

Аничковым H.H. [Anitchkow N. et al., 1913], предполагает в качестве

14

основы в развитии атеросклероза инфильтрацию интимы и субэндотелия липидами и липопротеинами. Переход атеросклеротической бляшки (АСБ) в нестабильное состояние связан с постепенным накоплением липидов, увеличением размеров липидного ядра, истончением фиброзной капсулы, ее надрывом. Нарушение целостности АСБ активирует каскад коагуляции крови и повышенное тромбообразованиет с возможной тромбоэмболией с поврежденной поверхности бляшки и развитием осложнений атеросклеротического процесса. В последующем данная теория была модифицирована Н. Н. Аничковым и С. С. Халатовым (1946) в инфильтративно-комбинационную теорию, согласно которой развитие атеросклероза происходит вследствие инфильтрации в стенку артерии не только экзогенного (пищевого), но и эндогенного холестерина.

Гипотеза «ответ на повреждение» [Ross R., 1976; 1990; 1999] в качестве инициирующего фактора атеросклеротического процесса рассматривает повреждение целостности эндотелия. Воздействие основных факторов риска развития атеросклероза, таких как курение, артериальная гипертония, дислипидемия, бактерии и вирусы (хламидии пневмонии, цитомегаловирус, Helicobacter pylori), модифицированные липопротеины [Berliner J.A., 1995], приводит к адгезии моноцитов и тромбоцитов на месте повреждения с последующей миграцией моноцитов в интиму и запуском деструктивных процессов в сосудистой стенке.

Основной идеей современной концепции, интегрирующей

патоморфологические и клинические результаты, является положение о

том, что разрастание АСБ может идти не только внутрь просвета, приводя

к стенозам сонных артерий, но и в стенку сосуда, что приводит к

повреждению эндотелия (а также возможно и других слоев сосудистой

стенки), выделению активных веществ, самостоятельно инициирующих

ранний тромбоз. На первых стадиях атеросклероз протекает клинически

асимптомно, и лишь активная дестабилизация АСБ с последующим

15

тромбообразованием и тромбоэмболией (атеротромбоз и атероэмболия) приводит к развитию клинически значимых, в том числе жизненно опасных осложнений - к инфаркту миокарда и инсульту [Lloyd-Jones D.M. et al., 1999; Bhatt D.L. et al., 2006].

Показана связь между прогрессированием степени сужения артерии и повышением риска развития инсульта, причем не только на фоне нарастания выраженности одностороннего стеноза, но и при сочетанном поражении обеих сонных артерий. Стеноз экстракраниального отдела ВСА более 50% просвета у лиц в возрасте свыше 65 лет без перенесенного НМК в анамнезе встречается в общей популяции от 5% до 10%, стеноз выраженностью более 80% выявляется менее чем у 1% [Goessens В et al., 2007]. При этом, ежегодный риск развития инсульта у лиц со стенозом просвета ВСА 50% и более составляет от 1% до 4,3% [Nicholls S. et al., 2005], в то время как больные, перенесшие инсульт или ТИА, имеют более худший прогноз (табл. 1; Golledge J. et al., 2008).

Таблица 1

Частота развития инсульта в зависимости от степени стеноза ВСА

(по Golledge J. et al., 2008)

NASCET ECST ACAS ACST

Стеноз Z Время Инсульт Стеноз Z Время Инсульт Стеноз Z Время Инсульт Стеноз Z 1 Время Инсульт

<50% 690 60 19%

50-69% 428 60 22% 60-69% 137 36 11% 60-69% 131 36 6% 60-79% 642 60 10%

70-79% 43 24 21% 70-79% 170 36 9% 70-79% 94 36 5% 80-99% 918 60 10%

80-89% 33 24 27% 80-89% 159 36 21%

90-99% 24 24 35% 90-99% 60 36 32%

80-99% 57 24 31% 80-99% 219 36 24% 80-99% 88 36 3%

NASCET - North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,

ECST - European Carotid Surgery Trial,

ACAS - Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study,

ACST - Asymptomatic Carotid Surgery Trial.

Так, у симптомных больных, по данным Thacker Е. et al. (2010) транзиторная ишемическая атака (ТИА) является предвестником развития инсульта в 30,4% случаев в течение первого месяца после дебюта

симптомов и в 18,9% при временном периоде от 1 до 3 месяцев. Риск развития ишемического инсульта (ИИ) после ТИА в течение 3 месяцев, согласно данным К1етс1о^ег Б. е1.а1. (2005) составил 14,6%, а риск ТИА/инсульта/смерти - 25,2% [Чечеткин А.О., 2012].

Наряду с выраженностью стеноза просвета, важным фактором риска развития НМК являются также степень прогрессирования стеноза. Кроме того, чрезвычайно важны характеристики атеросклеротической бляшки -прощадь и протяженность, расположение, их общий объем, а также морфологическая характеристика, в особенности эхонегативность («мягкие» АСБ) бляшки. Сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертония, также усугубляют риск развития НМК [Танашян М.М. и соавт., 2009; МаипеНо А. ег а1., 2010; \¥аппа1^ Т. & а1., 2013].

1.2. Роль воспалительного процесса при атеросклерозе

С внедрением в медицину информативных методов исследования было установлено, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого участвует в патогенезе практически всех сердечно-сосудистых заболеваний.

Возможным регулирующим механизмом действия эндотелия является синтез биологически активных веществ. Синтезируемые эндотелиоцитами вещества условно можно разделить на несколько групп:

1. Факторы, регулирующие тонус гладкой мускулатуры сосудов: констрикторы (эндотелии, ангиотензин И, тромбоксан А2); дилататоры (оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации).

2. Факторы гемостаза: антитромбогенные (оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин, тромбомодулин); протромбогенные (тромбоцитарный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелии-1).

3. Факторы, влияющие на рост и пролиферацию клеток: стимуляторы (эндотелии-1, ангиотензин И); ингибиторы (простациклин), фактор роста

эндотелия, фактор роста фибробластов.

17

4. Факторы, влияющие на воспаление (TNF-a, супероксидные радикалы, Lp-PLA2, цитокины).

Дисфункция эндотелия - это сложный, поликомпонентный процесс, центральным звеном которого признается хроническое воспаление сосудистой стенки, а нарушение функции эндотелиальных клеток является важным фактором, способствующим проникновению в интиму артерий липопротеидов низкой плотности и служит стимулом к усилению экспрессии селектинов и молекул адгезии на поверхности эндотелия. Эти молекулы связываются с циркулирующими в крови клетками воспаления и способствуют их проникновению в межклеточное пространство. Процессы воспаления усиливаются при воздействии на сосудистый эндотелий продуктов окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [Панкин В.З. и соавт., 1985]. Окисление ЛПНП сопровождается образованием большого числа различных соединений («окисленные липопротеиды»): фрагменты апоВ 100, реактивные альдегиды, находящиеся в соединении с апоВ белком, окисленные свободные жирные кислоты, пероксиды липидов, оксистиролы, окисленный холестерин, лизофосфолипиды, а также лизофосфатидилхолин (ЛФХ) [Frank M.et al., 2000; Шевченко O.A., 2007]. Роль этих соединений в атеросклеротическом процессе различна. Присутствие «окисленных липопротеидов» в условиях мультифакториального внешнего воздействия ведет к развитию как воспалительных, так и иммунологических реакций путем активации и взаимодействия макрофагов, Т-лимфоцитов и тучных клеток, которые способствуют не только развитию, но и прогрессированию атеросклероза сонных артерий [Bui Q.T. et al., 2009].

На рис. 1 схематично представлено развитие атеросклеротической

бляшки и цепь локальных сосудистых событий с вовлечением

представленных воспалительных маркеров. Начальный этап образования

АСБ, сопровождающиеся воспалительной реакцией сосудистой стенки, с

участием цитокинов и белков острой фазы, таких как интерлейкин-6 (IL-6),

18

моноцит стимулирующий протеин 1 (МСР-1), фактор некроза опухоли альфа (ТИР-а), интерлейкин-18 (1Ь-18), интерлейкин-10 (1Ь-10), С-реактивный белок (СРБ) и плазменный амилоид А. Последующая активация молекул клеточной адгезии, таких как 1САМ, УСАМ, Е-селектин

ИЛ-6. МСР-1. СРБ. ППА рЮАМ. МРО. УЕОЕ МПП 1.2.9.

ФНОа. ИЛ-18, рУСАМ. «РЬА2. РЮЕ ПБАБ-А.

ГШ-10 РЕ- Ьр-РЬ.Л2 ПОР рС1)40Р. р-

селектан. селектин

ФВ

Рисунок 1. Последовательность воспалительных реакций в сосудистой стенке [по ЫЬЬу Р., 2001].

способствует адгезии моноцитов и диапедезу лейкоцитов во внесосудистое пространство. Растворимые формы этих молекул (р!САМ, рУСАМ, рЕ-селектин) соответствуют степени активации эндотелиоцитов. Развивающийся окислительный стресс в АСБ стимулирует окисление ЛПНП и развитие пенистых клеток. Его интенсивность можно оценить по плазменным концентрациям миелопероксидазы (МРО), секреторной фофолипазы А2 (зРЬАг) и Ьр-РЬА2. Воспалительный стресс внутри бляшки стимулирует ангиогенез, который может предрасполагать к кровоизлиянию внутрь бляшки и ее нестабильности. Факторы или маркеры ангиогенеза: фактор роста эндотелия сосудов (УЕОР), фактор роста

фибробластов (РОР), плацентарный фактор роста (РЮР) и печеночный фактор роста (НОР), также возможно приводят к нестабильности бляшки.

Воспаление внутри АСБ приводит к активации матриксных металлопротеиназ (ММП), включая ММП-1,-2,-9, и белка, ассоциированного с беременностью (ГТБАБ-А). Разрыв или эрозия нестабильной бляшки приводит к тромбозу с выраженной активацией тромбоцитов и повышением уровня СЭ40Ь и Р-селектина, причем тромбоциты могут быть активированы как на начальных этапах, так и на всех стадиях прогрессирования АСБ [ЬШЬу Р., 2001; Шрейдер Е.В., 2008].

Таким образом, в настоящее время существенная, а в ряде случаев -ключевая роль в развитии и прогрессировании атеросклероза отводится воспалительным механизмам с участием иммунных клеток и медиаторов в

Рисунок 2. Образование атеросклеротической бляшки [по МШой N. е1 а!., 2008].

формировании и дестабилизации АСБ. Моноциты, макрофаги, тучные (пенистые) клетки активируют иммунные механизмы и обеспечивают провоспалительный компонент [1лЬЬу Р. е1 а1., 2009]. Поврежденный эндотелий способствует миграции моноцитов и лимфоцитов в стенку

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Максюткина, Лидия Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балуда В.П., Соколов Е.И., Балуда М.В. и др. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза.// Гематология и трансфузиология, 1987; 9:51 -53.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. - М.: Ньюдиамед-АО, 2001. - 296 с.

3. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений//Кардиология. 2000. 2: 13-22.

4. Воскобой И.В., Мазуров A.B. Повышенный уровень агрегации тромбоцитов, индуцированной активирующим антителом против гликопротеинов Ilb-IIIa, у больных острым коронарным синдромом//Кардиология. 2004. Т.20. с. 64-71.

5. Гулевская Т.С., Моргунов В. А., Ануфриев П. Л. Структура атеросклеротических бляшек каротидного синуса и нарушения мозгового кровообращения.// Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010. №1. с. 13-19.

6. Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза.// Болезни сердца и сосудов. 2006. Том 1. № 4. С. 1623.

7. Гусев Е.И. «Проблема инсульта в России».// Инсульт приложение к Журналу Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова вып.9, 2003: с.3-7.

8. Дегтярёва О. В. Маркёры иммунного воспаления и сывороточный неоптерин у больных с острым коронарным синдромом.// Укр. Терапевт, журн. 2007. № 3. с. 25-27.

9. Душкин М. И., Кудинова Е. Н., Шварц Я. Ш. Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа // Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 2. с. 18-25.

10. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е., Мычка В.Б., Олимпиева С.П., Киликовский В.В. Связь числа компонентов метаболического синдрома с распространенностью и выраженностью поражения органов-мишеней. Consilium medicum. 2011; 2, 37-45.

11. Залесский В. Н., Гавриленко Т. И. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нутриентопрофилактика и терапия. Киев: Вшол, 2008. - 592 с.

12. Шевченко О. П., О. Д. Мишнев, Шевченко А. О. и др. Ишемическая болезнь сердца. М: Реафарм, 2005 - 416 с.

13. Карчевская В.А., Ануфриев П.Л., Гулевская С.Т., Танашян М.М. Структура атеросклеротических бляшек каротидного синуса у больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения и сахарным диабетом 2 типа (исследование биоптатов). Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2010; 61(5): 443-448.

14. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность/ЯСлиническая лабораторная диагностика. - 1998. - Т. 11. - С. 21-32.

15. Коробов Г. А., Сазонова М.А., Орехов А.Н., Собенин И. А. Регуляторное действие интерлейкинов при атеросклерозе. Актуальные проблемы современной науки, 2012, том 1, №2, с. 2931.

16. Кудухова А.В. Ишемические цереброваскулярные заболевания на фоне метаболического синдрома: состояние сердечно-сосудистой системы. Дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М; 2012.

17. Куликова А. Н. Роль воспаления в атеросклерозе при сахарном диабете. // Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, №3. с. 18-25.

18. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М.. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней.//Кардиологический вестник. 2010. 1: 12-21.

19. Кухарчук, В. В., Чазов Е. И., Бойцов С. А. Этиология и патогенез атеросклероза // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. М., 2007. с. 21-29.

20. Лагода О.В. Значение струкгурых особенностей атероскперотических бляшек и степени стеноза внутренней сонной артерии в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 1998.

21. Ланкин В.З., Вихерт Л.М., Тихадзе А.К. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. // Вопр. мед. химии. 1985. №3. с. 18-24.

22. Моисеев B.C., Павликова Е.П. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. // Врач. 2003. № 3. с. 3-7.

23. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Восканьянц А.Н. и др. Современные взгляды на патоенез атеросклероза с позиции инфекционной патологии//Вестн. РАМН. - 2002. - Т. 10. - С. 9-15.

24. Насонов, Е. Л. Иммунологические маркёры атеросклероза.// Терапевт, арх. - 2002. № 5. с. 80-85.

25. Наумов В. Г., Сумароков А. Б., Ежов М. В. и др. Показатели хронического воспаления у больных ишемической болезнью сердца при развитии рестеноза в коронарном стенте // Кардиология. 2005. № I.e. 14-17.

26. Орлов C.B. Гемореология и гемостаз при ишемических инсультах у больных с метаболическим синдромом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2006.

27. Орлов C.B., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия у больных хроническими цереброваскулярными заболеваниями на фоне метаболического синдрома // Российский медицинский журнал. -2011. -№30-С. 1926-1929.

28. Очерки сосудистой неврологии. Под редакцией 3. А. Суслиной. М.: Издательство «Атмосфера», 2005. - 368с.

29. Патология сонных артерий и проблема ишемического инсульта. // Под ред. Джибладзе Д.Н. М, 2002, 207с.

30. Пиксина Г.Ф. Влияние ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина и его комбинации с омега 3-полиненасыщенными жирными кислотами на функцию эндотелия и показатели воспаления у больных ИБС. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2010.

31. Рагино Ю.И., Чернявский A.M., Полонская A.B., Волков A.M., Каштанова Е.В. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрактанов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек.// Атеросклероз. 2001; 1: 23-28.

32. Симбирцев A.C. Цитокины: Классификация и биологические функции//Цитокины и воспаление. 2004. т. 3(2). с. 16-21.

33. Витковский Ю. А., Кузник Б. И., Говорин А. В. и др. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки острой фазы воспаления и цитокины у больных с различными формами ишемической болезни сердца. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2009. № 1. с. 49-63.

34. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Пряникова H.A. и др. Цереброваскулярные заболевания. Как правильно выбрать антиагрегант для вторичной профилактики ишемического инсульта. Consilium medicum. Неврология. Цереброваскулярные заболевания. 2007; 9 (2): 4-10.

35. Струкова С.М. Современные представления о механизмах свертывания крови. Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. № 2. с. 21-27.

36. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М., 2005.

37. Суслина З.А, Пирадов М.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. МЕДпресс-информ, Москва, 2009.

38. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги. Анн. клин, и эксперимент, неврол. 2007. 1:22-28.

39. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Патогенетические механизмы. Профилактика. М. МЕДпресс-информ, 2009. 352 с.

40. Суслина З.А., Пирадов М.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. М.: МИА, 2008, 288 с.

41. Суслина З.А., Танашян М.М., Лагода О.В. Атеросклероз и ишемические нарушения мозгового кровообращения. Атеротромбоз.

2009, №2, с. 60-67.

42. Танашян М.М. Ишемические инсульты и основы характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза. Дисс. на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М; 1997.

43. Танашян М.М., Лагода О.В., Гулевская Т.С., Максюткина Л.Н., Раскуражев A.A. Клинико-морфологические и биохимические маркеры прогрессирования атеросклероза сонных артерий. Журнал неврологии им. Б.М. Маньковского. 2013. 1: 38-43.

44. Танашян М.М., Лагода О.В., Клименко И.С., Глотова H.A.. Чечеткин А.О., Фонякин A.B., Коновалов Р.Н. Асимптомные стенозы сонных артерий: еще один вгляд на проблему. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2009. Т.З, №2. С. 17-20.

45. Теленкова Н.Г. Гематовазальные взаимодействия при хронических цереброваскулярных заболеваниях на фоне метаболического синдрома. Диссертация на соискание степени канд. мед. наук М.,

2010.

46. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза). Клиническая и лабораторная диагностика 2000; 4: 3-10.

47. Уразалина С.Ж., Титов В.Н., Власик Т.Н., Балахонова Т.В., Карпов Ю.А., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Взаимосвязь концентрации ассоциированной с липопротеинами секреторной фосфолипазы А2 с маркерами субклинического атеросклеротического поражения артериальной стенки у пациентов с низким и средним риском по шкале Score. Терапевтический архив, 2011, №9, с 29-35.

48. Хамидова З.М. Цереброваскулярная патология: гемореологические и генетические факторы прогрессирования. Дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М; 2012.

49. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. — М.: Медиа Медика, 2004.

50. Чечеткин А.О. Комплексная оценка атеросклеротического поражения ветвей дуги аорты на этапах рентгенэндоваскулярных вмешательств. Диссертация на соискание степени доктора медицинских наук. М, 2012.

51. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6. Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 3. с. 3-10.

52. Шевченко А.О. Активность воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М., 2007.

53. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Монография «Статины, ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы», Реафарм, Москва, 2003, стр. 112.

54. Шрейдер Е.В. Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при остром коронарном синдроме: зависимость от тактики лечения и влияние на прогноз. Диссертация на соискание кандидата медицинских наук. М, 2008.

55. Abdelmouttaleb I, Danchin N., Hardo C., et al. C- reactive protein and coronary artery disease: additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes. Am Heart J 1999;137:346-51.

56. Acevedo M, Foody J.M, Pearce G.L. et al. Fibrinogen: associations with cardiovascular events. Am Heart J 2002; 143: 277-282

57. Adachi T., Naruko T., Itoh A. et al. Neopterin is associated with plaque inflammation and déstabilisation in human coronary atherosclerotic lesions. Heart 2007;93:1537-41.

58. Adams MR, Nakagomi A, Keech A, Robinson J, McCredie R, Bailey BP, Freedman SB, Celermajer DS. Carotid intima-media thickness is only weakly correlated with the extent and severity of coronary artery disease. Circulation. 1999 Oct 15;92(8):2127-34.

59. Addabbo F., Mallamaci F., Leonardis D. et al. Searching for biomarker patterns characterizing carotid atherosclerotic burden in patients with reduced renal function. Nephrol Dial Transplant 2007;22(12):3521-6.

60. Alber H.F., Frick M., Dulak J. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) plasma concentrations in coronary artery disease. Heart 2005;91(3):365-6.

61. Allan PL, Mowbray PI, Lee AJ, Fowkes GR. Cardiovascular risk factors for early carotid atherosclerosis in the general population: the Edinburgh Artery Study. J Cardiovasc Risk. 1997 Oct-Dec;4(5-6):357-62.

62. Amarenco P., Benavente O., Goldstein L.B. et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators Results of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial by stroke subtypes.Stroke 2009;40(4): 1405-9.

63. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose of atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl JMed 2006;355(6):549-59.

64. Amarenco P., Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009;8(5):453-63.

65. Ambrosius W., Kazmierski R., Michalak S., Kozubski W. Antiinflammatory cytokines in subclinical carotid atherosclerosis. Neurology 2006;66( 12): 1946-8.

66. Anitschkow N., Chalatow S. Ueber experimentelle Cholester-insteatose und ihre Bedeutung filer die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentrbl Allg Pathol Pathol Anat 1913;24:1-9.

67. Antiplatelet Trialist' Collaborative meta-analyze of randomized trials of antiplatelet therapy: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71 - 86.

68. Arenillas J.F., Alvarez-Sabin J., Molina C.A., Chacon P., Montaner J., Rovira A., Ibarra B., Quintana M. C-reactive protein predicts further ischemic events in first-ever transient ischemic attack or stroke patients with intracranial large-artery occlusive disease.//Stroke. - 2003; 34 (10): 2463-2470.

69. Armelin H.A. (September 1973). «Pituitary extracts and steroid hormones in the control of 3T3 cell growth». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 70 (9): 2702-6.

70. Asano K., Okamoto S., Fukunaga K., et al. Cellular source(s) of plateletactivating-factor acetylhydrolase activity in plasma. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 261:511-4.

71. Avanzas P., Arroyo-Espliguero R., Cosin-Sales J. et al. Markers of inflammation and multiple complex stenoses (pancoronary plaque vulnerability) in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes. Heart 2004;90:847-52.

72. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90, 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.

73. Ballantyne C.M., Hoogeveen R.C., Bang H., Coresh J., Folsom A.R., Chambless L.E., Myerson M., Wu K.K., Sharrett A.R., Boerwinkle E. Lipoprotein -associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in middle-aged men and women in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Arch Intern Med. 2005; 165: 2479-2484.

74. Ballantyne C.M. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Arch Intern Med. Nov 28, 2005;165:2479-84.

75. Ballotta E., Da Giau G., Renon L. Carotid plaque gross morphology and clinical presentation: a prospective study of 457 carotid artery specimens. J Surg Res. 2000; 89: 78-84.

76. Barnett H.J., Taylor D.W., Eliasziw M. et al.Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. NEJM 1998; 339:1415-1425.

77. Baunters C., Hubert E., Prat A., et.al. Predictors of Restenosis After Coronary Stent Implantation. JACC 1998; 31(6): 1291-1298.

78. Becker F., Loppinet A. Asymptomatic carotid stenosis at high risk of ipsilateral cerebro-vascular events. Ann. Cardiol. Angeiol.: 2004:53(l):34-7.

79. Benoit Ho-Tin-Noé and Jean-Baptiste Michel. Initiation of Angiogenesis in Atherosclerosis: Smooth Muscle Cells as Mediators of the Angiogenic Response to Atheroma Formation. Trends Cardiovasc Med 2011;21:183-187.

80. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cardiol 1990;65(3):168-72.

81. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P.A., Watson A.D., Lusis A.J. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. // Circulation. 1995. May l;91(9):2488-96.

82. Bhatt D.L. et al., for the REACH Registry Investigators. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006; 295:180-189.

83. Bhatt D.L. et al. Patients With Prior Myocardial Infarction, Stroke, or Symptomatic Peripheral Arterial Disease in the CHARISMA Trial. J Am Coll Cardiol 2008; 49: 1982-8.

84. Birnbaum G., Antel J., Härtung H.P. Introduction to immunology. In: Antel J, Birnbaum G, Härtung HP, Vincent A, eds. Clinical Neuroimmunology. 2nd Edition, Oxford, England: Oxford University Press; 2005: 1-11.

85. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation//Circ. Res. -2001. - Vol.89, - p. 763-771.

86. Boden - Albala B., Sacco R.L., Lee H.-S. et al. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk. Stroke. - 2008. Vol. 39. - P.30-35.

87. Bodi V., Sanchis J., llacer A. et al. Multimarker risk strategy for predicting 1-month and 1- year major events in non-ST elevation acute coronary syndromes. American Heart Journal 2005;149:268-274.

88. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atheroscrlerotic risk. Atheroscler Thromb Vase Biol 2003; 23:168-175.

89. Bots Michiel L., Breteler Monique M.B., Meijer John, Amanda J. Kiliaan, Albert Hofman, and Jacqueline CM. Witteman. Inflammatory Mediators and Cell Adhesion Molecules as Indicators of Severity of Atherosclerosis: The Rotterdam Study. Arterioscler. Thromb.Vase.Biol.,2002;22:838- 842.

90. Braun L.T., Davidson M.H. Lp-PLA2: A new target for statin therapy. Curr Atheroscler Rep. 2010 Jan; 12(l):29-33.

91. Brilakis E.S., Khera A., Saeed B. et al. Association of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Mass and Activity with Coronary and Aortic Atherosclerosis: Findings from the Dallas Heart Study. Clin Chem. 2008; 54(12):1975-81.

92. Bui Q.T., Prempeh M., Wilensky R.L. Atherosclerotic plaque development. Int J Biochem Cell Biol. 2009. Nov;41(l 1):2109-13.

93. Bui Q.T., Wilensky R.L. Darapladib. Expert Opin Investig Drugs. 2010 Jan;19(l):161-8.

94. Cangel Pui-yee Chan, Hui-lin Jiang, Ling-yan Leung, Wai-man Wan, Nga-man Cheng, Wai-sze Ip, Kwan-yee Cheung, Rebecca Wing-yan Chan, Lawrence Ka-sing Wong, Colin Alexander Graham, Reinhard Renneberg, Timothy Hudson Rainer. Multiple atherosclerosis-related biomarkers associated with short- and long-term mortality after stroke. Clinical Biochemistry 45 (2012) 1308-1315.

95. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nature medicine. 2000. Vol. 6. P. 389-395.

96. Carr S., Farb A., Pearce W.H., Virmani R., Yao J.S. Atherosclerotic plaque rupture in symptomatic carotid artery stenosis. J Vase Surg. 1996; 23: 755-766.

97. CASANOVA Study Group. Carotid surgery versus medical treatment in asymptomatic carotid stenosis. Stroke. 1991; 22: 1229-1235.

98. Caslake M.J., Packard C.J., Suckling K.E. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase: a potential new risk factor for coronary artery disease. Atherosclerosis. 2000; 150:413-9.

99. Celletti F.L., Waugh J.M., Amabile P.G., Brendolan A., Hilfiker P.R., Dake M.D. Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression. Nat Med 2001 ;7(4): 425-9.

127

100. Chapman C.M., Beilby J.P., McQuillan B.M., Thompson P.L., Hung J. Monocyte count, but not C-reactive protein or interleukin-6, is an independent risk marker for subclinical carotid atherosclerosis. Stroke 2004;35(7):1619-24.

101. Choi H., Cho D.H., Shin H.H., Park J.B. Association of high sensitivity C-reactiveprotein with coronary heart disease prediction, but not with carotid atherosclerosis, in patients with hypertension. Circ J 2004 Apr;68(4):297-303.

102. Cipollone F., Fazia M., Mincione G., Iezzi A., Pini B., Cuccurullo C., Ucchino S., Spigonardo F., Di Nisio M., Cuccurullo F., Mezzetti A., Porreca E. Increased expression of transforming growth factor-pi as a stabilizing factor in human atherosclerotic plaques. Stroke. 2004 C)ct;35(10):2253-7.

103. Cipollone F., Prontera C., Pini B., Marini M., Fazia M., De Cesare D., Iezzi A., Ucchino S., Boccoli G., Saba V., Chiarelli F., Cuccurullo F., Mezzetti A. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E(2)-dependent plaque instability. Circulation. 2001; 104: 921-927.

104. Cobain M.R., Pencina M.J., D'Agostino Sr R.B., Vasan R.S. Lifetime risk for developing dyslipidemia: the Framingham Offspring Study. Am J Med 2007;120:623-30.

105. Cohen H.W., Crandall J.P., Hailpern S.M. & Billett H.H. (2008) Aspirin resistance associated with HbAlc and obesity in diabetic patients. Journal of Diabetes and Its Complications 22, 224-228.

106. Cola C., Clementi E., Biondi-Zoccai G., Sangiorgi G. From carotid plaque biology to serologic markers of vulnerability to predict the risk of cerebrovascular events. Acta Chir Belg. 2007. Mar-Apr; 107(2): 129-42.

107. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists, Collaboration. // BMJ - 2002. - 324: 71-86.

108. Cronin S., Kelly P.J. Stroke and the metabolic syndrome in population. Stroke 2009; 40:3-10.

109. Crouse J.R., Raichlen J.S., Riley W.A. et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA 2007;297(12): 1344-53.

110. Cucchiara B.L., Messe S.R., Sansing L., MacKenzie L., Taylor R.A., Pacelli J., Shah Q., Kasner S.E. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and C-reactive protein for risk-stratification of patients with TIA. Stroke. 2009 Jul;40(7):2332-6.

111. Dada N., Kim N.W., Wolfert R.L. Lp-PLA2: an emerging biomarker of coronary heart disease. Expert Rev Mol Diagn. 2002; 2:17-22.

112. Dadu R.T., Fornage M., Virani S.S., Nambi V., Hoogeveen R.C., Boerwinkle E., Alonso A., Gottesmen R.F., Mosley T.H., Ballantyne C.M. Cardiovascular biomarkers and subclinical brain disease in the atherosclerosis risk in communities study. Stroke. 2013; 44: 1803-1808.

113. Danesh J., Lewington S., Thompson S.G. et al: 2005. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 294:1799-1809.

114. Debing E., Peeters E., Demanet C., De Waele M., Van den Brande P. Markers of inflammation in patients with symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis: a case-control study. Vase Endovasc Surg 2008;42(2): 122-7.

115. Deventer S.J., Buller H.R., ten Gate J.W., Aarden L.A., Hack C.E., Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways. Blood 1990;76:2520-6.

116. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogenous angiogenesis inhibitors as therapeutic agents: historical perspectives and future direction. Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2006. Vol. 1(2). P. 223-236.

117. Diacovo T.G., Roth S.J., Buccola J.M., Bainton D.F., Springer T.A. Neutrophil rolling, arrest, and transmigration across activated, surfaceadherent platelets via sequential action of P-selectin and the beta 2-integrin CD1 lb/CD18. Blood 1996; 88: 146 - 157.

118. Elkind M.S., Tai W., Coates K., Paik M.C., Sacco R.L. High-sensitivity C-reactive protein, lipoprotein-associated phospholipase A2, and outcome after ischemic stroke. Arch Intern Med. 2006; 166: 2073-2080.

119. Estol C.J. Atherosclerosis: The XXIst Century Epidemic. Stroke. 2011; 42: 3338-39.

120. Everett B.M., Glynn R.J., MacFadyen J.G., Ridker P.M. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein: justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Circulation 2010; 121(1): 143-50.

121. Fisher M., Paganini-Hill A., Martin A., Cosgrove M., Toole J.F., Barnett H.J., Norris J. Carotid plaque pathology: thrombosis, ulceration, and stroke pathogenesis. Stroke. 2005; 36: 253-257.

122. Fisnik Jashari, Pranvera Ibrahimi, Rachel Nicoll, Gani Bajraktari, Per Wester, Michael Y. Henein. Coronary and carotid atherosclerosis: Similarities and differences. Atherosclerosis. (2012). 1-8.

123. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis. New England Journal of Medicine. 1995. Vol. 333(26). P. 1757-1763.

124. Ford Earl S. C-Reactive Protein Concentration and Cardiovascular Disease Risk Factors in Children: Findings From the National Health and Nutrition Examination Survey1999-2000. Circulation, Sep 2003; 108: 1053 - 1058.

125. Frank M. Sacks, Petar Alaupovic, Lemuel A. Moye, Thomas G. Cole, Bruce Sussex, Meir J. Stampfer, Marc A. Pfeffer, and Eugene Braunwald. VLDL, Apolipoproteins B, CHI, and E, and Risk of Recurrent Coronary Events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE)Trial.Circulation, Oct 2000; 102: 1886-1892.

126. Fuchs D., Weiss G., Wächter H. Neopterin, biochemistry and clinical use as a marker for cellular immune reactions. Int Arch Allergy Immunol 1993;101:1-6.

127. Furcht L.T. Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors. Lab Invest. 1986. Vol. 55(5). P. 505-9.

128. Garcia-Moll X., Coccolo F., Cole D. et al. Serum neopterin and complex stenosis morphology in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol 2000;35:956-62.

129. Garza C.A., Montori V.M., Mcconnell J.P. Association Between Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Cardiovascular Disease: A Systematic Review. Mayo Clin Proc. February 2007; 82(2):159-65.

130. Gawaz M. Langer H., May A. E. Platelet inflammation and atherosclerosis. J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 3378-3384.

131. Gerber Y., Dunlay S.M., Jaffe A.S. et al. Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 levels in heart failure: association with mortality in the community. Atherosclerosis. 2009 Apr; 203(2):593-8. Epub 2008 Aug 7.

132. Goessens B., Visseren F., Kappelle L. et al. Asymptomatic carotid artery stenosis and the risk of new vascular events in patients with manifest arterial disease: the SMART study// Stroke. - 2007. - Vol.38, 5. - p. 1470-5.

133. Golledge J. and D.-A. Siew. Identifying the Carotid 'High Risk' Plaque: Is it Still a Riddle Wrapped up in an Enigma? CAROTID MASTERCLASS. Eur J Vase Endovasc Surg 35, 2e8 (2008).

134. Gomma A.H., Hirschfield G.M., Gellimore J.R. Preprocedural inflammatory markers not predict restenosis after successful coronary stenting. Am Heart J. 2004; 147 (6): 1071-7.

135. Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Sanchez-Andrade A. et al. Short-term adalimumab therapy improves endo-thelial function in patients with rheumatoid arthritis refractory to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2006; 24:309-12.

136. Gospodarowicz D. (1974). «Localisation of a fibroblast growth factor and its effect alone and with hydrocortisone on 3T3 cell growth». Nature 249 (453): 123-7.

137. Gupta S., Fredericks S., Schwartzman R.A. et al. Serum neopterin in acute coronary syndromes. Lancet 1997;349:1252-3.

138. Haffher S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X). Diabetes 1992; 41: 715-722.

139. Hakkinen T., Luoma J.S., Hiltunen M.O. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase, is expressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999;19:2909-17.

140. Halvorsen B., Otterdal K., Skjelland M. et al. Atherosclerotic plaque stability—what determines the fate of the plaque? Prog Cardiovasc Dis. 2008;51(3): 183-94.

141. Halvorsen B., Waehre T., Scholz H. et al. Interleukin-10 enhances the oxidized LDL-induced foam cell formation of macrophages by antiapoptotic mechanism. J. Lipid Res. - 2005. - Vol. 46, № 2. - P. 211219.

142. Halvorsen D.S., Johnsen S.H., Mathiesen E.B., Njmlstad I. The association between inflammatory markers and carotid atherosclerosis is sex dependent: the Troms Study. Cerebrovasc Dis 2009;27(4):392-7.

143. Harris T.B., Ferrucci I., Tracy R.P. Association of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the mortality in the elderly. Am Jmed 1999; 106: 506-512.

144. Hatsukami T.S., Ferguson M.S., Beach K.W., Gordon D., Detmer P., Burns D., Alpers C., Strandness D.E. Carotid plaque morphology and clinical events. Stroke. 1997; 28: 95-100.

145. Hayden M.R., Tyagi S.C. Arteriogenesis: angiogenesis within unstable atherosclerotic plague - interactions with extracellular matrix. Curr. Interv. Cardiol. Rep. 2000. Vol. 2. p. 218-227.

146. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990;265:621-36.

147. Heiss G., Sharret A.R., Barnes R., Chambless L.E., Szklo M., Alzola C. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in population: associations with cardiovascurar risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol 1991; 134: 250-256.

148. Heliopoulos I, Papazoglou D, Piperidou H, et al. Carotid plaque echomorphology and serum vascular endothelial growth factor levels. Eur Neurol 2004;51 (2): 104-8.

149. Herder M., Johnsen S.H., Arntzen K.A., Mathiesen E.B. Risk factors for progression of carotid intima-mediathickness and total plaque area: a 13-year follow-up study: the Tromso Study. Stroke. 2012;43: 1818-1823.

150. Hermus L., Lefrandt J.D., Tio R.A., Breek J.C., Zeebregts C.J. Carotid plaque formation and serum biomarkers. Atherosclerosis 2010;213:21-9.

151. Hermus L., Schuitemaker J.H., Tio R.A., Breek J.C., Slart R.H., de Boef E. et al. Novel serum biomarkers in carotid artery stenosis: useful to identify the vulnerable plaque? Clin Biochem 2011;44:1292-8.

152. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., Manogue K.R., Palladino M.A. Jr., Cerami A., et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia. Surg Gynecol Obstet 1988;166: 147-53.

153. Holm P.W., Slart R.H., Zeebregts C.J., Hillebrands J.L., Tio R.A. Atherosclerotic plaque development and instability: a dual role for VEGF. Ann Med 2009;41(4):257-64.

154. Huber C., Batchelor J.R., Fuchs D. et al. Immune response-associated production of neopterin. Release from macrophages primarily under control of interferongamma. J Exp Med 1984;160:310-6.

155. Hunt KJ, Williams K, Rivera D, O'Leary DH, Haffner SM, Stern MP, González Villalpando C. Elevated carotid artery intima-media thickness levels in individuals who subsequently develop type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003 Oct l;23(10):1845-50. Epub 2003 Sep 4.

156. Hurlimann D., Forster A., Noll G. et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002;106:2184-7.

157. Inoue M., Itoh H., Ueda M. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human coronary atherosclerotic lesions: possible pathophysiological significance of VEGF in progression of atherosclerosis. Circulation 1998;98(20):2108-16.

158. Inzitari D., Eliasziw M., Gates P. et al. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid-artery stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. NEnglJMed 2000; 342:1693-1700.

159. Jander S., Sitzer M., Schumann R., Schroeter M., Siebler M., Steinmetz H., Stoll G. Inflammation in high-grade carotid stenosis: a possible role for macrophages and T cells in plaque destabilization. Stroke. 1998; 29: 625-630.

160. Jeziorcka M., Woolley D.E. Local neovascularization and cellular composition within vulnerable regions of atherosclerotic plaques of human carotid arteries. J. Pathol. 1999. Vol. 188 (2). p. 189-196.

161. Kannel W, Wolf P, Castelli W, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA 1987; 258:11831186.

162. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch. Intern. Med. 1989; 149:1514-1520.

163. Kapoora M.,_ Nomiyamab T., Bruemmerb D., Kojimaa F., Crofford L.J.. Growth factors and cytokines: Emphasis on their role in wound healing and atherosclerosis. Current Anaesthesia & Critical Care (2006) 17, 13-20

164. Karalis I.K., Bergheanu S.C., Wolterbeek R. et al. Effect of increasing doses of Rosuvastatin and Atorvastatin on apolipoproteins,enzymes and lipid transfer proteins involved in lipoprotein metabolism and inflammatory parameters. J Curr Med Res 0pin.2010 0ct;26(10):2301-13.

165. Karas S., Gravanis M., Santoian E. et.al. Coronary intimal proliferation after balloon injury and stenting in swine: in animal model of restenosis. J Am Coll Cardiol 1992; 20 (2): 467-474.

166. Kardara D, Tousoulis D, Antoniades C, Koumallos N, Xaplanteris P, Kyvelou SM, Papageorgiou N, Vasiliadou C, Vlachopoulos C, Stefanadis C. Effects of the Ala379Val polymorphism of lipoprotein-associated phospholipase A2 on thrombosis and inflammation in hypertensive patients. Int J Cardiol. 2011 Oct 20;152(2):247-9.

167. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer. 2002. Vol. 2. P. 727-739.

168. Kerr R., Stirling D., Ludlam C.A. Interleukin 6 and haemostasis. Br J Haematol 2001;115(1):3-12.

169. Khuseyinova N, Imhof A, Rothenbacher D, Trischler G, Kuelb S, Scharnagl H, Maerz W, Brenner H, Koenig W. Association between Lp-PLA2 and coronary artery disease: focus on its relationship with lipoproteins and markers of inflammation and hemostasis. Atherosclerosis. 2005 Sep;182(l):181-8.

170. Kiechl S., Willeit J., Mayr M. et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), Lipoprotein-Associated Phospholipase A3 Activity, and 10-year Cardiovascular Outcomes: Prospective Results from the Bruneck Study. Arterioscier Thromb Vase Biol 2007; 27(8): 1788-95.

171. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G., et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study investigators. Arterioscier Thromb Vase Biol 2008;28(1): 142-7.

172. Kleindorfer D., Panagos P., Pancioli A. et al. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study// Stroke. - 2005. - Vol. 36, №4. - p. 720-3.

173. Klimov A.N., Denisenko A.D.,Vinogradov A.G. et al. Accumulation of cholesteryl esters in macrophages incubated with human lipoprotein-antibody autoimmune complex. Atherosclerosis.-1998.-v.74. p. 41-46.

174. Koch W., Kastrati A., Bottiger C., et. al. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction. Atherosclerosis. 2001,159:137-144.

175. Koch W., Tiroch K, von Beckerath N. eL al. Tumor tumor necrosis factor alpha, and interleukin-10 gene polymorphisms and restenosis after coronary artery stenting. Cytokine. 2003,21,24(4): 161-71.

176. Koenig W., Khuseyinova N., Baumert J. et al. Increased concentrations of Creactive protein and Interleukin-6 but not Interleukin-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women. Results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984-2002. Arterioscier Thromb Vase Biol 2006;26( 12):2745-51.

177. Koenig W., Lowel H., Baumert J., Meisinger C. C-reactive protein modulates risk prediction based on the Framingham Score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern Germany. Circulation 2004;109(11):1349-53.

178. Koenig W., Sund M., Frohlich M. et al. CRP, a sensitive marker of inflammation predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Circulation 1999; 99: 237-42.

179. Kuliczkowski, A. Witkowski, L. Polonski et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2009. Vol. 30. P. 426-435.

180. Kume U., Kita T. Roles of lectin-like oxidized LDL receptor-1 and its soluble forms in atherogenesis. Curr. Opin. Lipidol. - 2001. - Vol. 12.-P. 419-423.

181. Lafont A., Durand E., Samuel J. et.al. Endothelial dysfunction and collagen accumulation: two independed factors for restenosis and constrictive remodeling after experimental angioplasty. Circulation 1999; 100(10):1109-1115.

182. Leinonen ES, Hiukka A, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Sarna SS, Mattson Hulten L, Westerbacka J, Salonen RM, Salonen JT, Taskinen MR. Low-grade inflammation, endothelial activation and carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. J Intern Med. 2004 Aug;256(2):l 19-27.

183. Lawrence J., Oxwig C., Overgard M. et al. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein- A. Protocols of Natural Academy of Sciences of USA, 1999;96:3149-3153.

184. Leung D., Glagov S., Mathews M. Cyclic stretching stimulates synthesis of matrix components by arterial smooth muscle sells in vitro. Scince 1974; 191:4226:475-477.

185. Lewington S., Whitlock G., Clarke R. et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55, 000 vascular deaths. Lancet 2007;370:1829-39.

186. Li H., Freemen M. W., Libby P. Regulation of SMC scavenger receptor expression in vivo by atherogenic diets and in vitro by cytokines. J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95, № 1. - P. 122-133.

187. Liao D., Lin Peter H., Yao Qizhi, Chen Changyi. Vascular smooth cell proliferation in perfusion culture of porcine carotid arteries. Biochemical and Biophysical Research Communications 372 (2008) 668-673.

188. Libby P. Circulation. 2001;104:365-72.

189. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420: 868-874.

190. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes//Circulation. -1995.-vol.91.-p. 1135-1147.

191. Libby P., Ridker P.M., Goran K. Hansson, for the Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in Atherosclerosis. From Pathophysiology to Practice. J Am Coll Cardiol 2009;54:2129-38.

192. Lim H.S., Lip G.Y., Blann A.D. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 in diabetes mellitus: relationship to VEGF, glycaemic control,endothelial damage/dysfunction and atherosclerosis. Atherosclerosis 2005;180(1):113—8.

193. Linderstrom E., Boison G., Nyboe J. Influence of total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, and triglycerides in risk of cerebrovascular disease: The Copenhagen City Heart Study. Br Med J 1994; 309:11-15.

194. Lindner V., Lappi D.A., Baird A., Majack R.A., Reidy M.A. Role of basic fibroblast growth factor in vascular lesion formation, Circ. Res. 68 (1991) 106-113.

195. Lindner V., Reidy M.A. Proliferation of smooth muscle cells after vascular injury is inhibited by an antibody against basic fibroblast growth factor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 (1991) 3739-3743.

196. Linic I.S., Sosa I., Kovacevic M., Ivancic A., Trobonjaca Z., Ledic D., Grubesic A., Dvornik S., Stifter S. Predicting carotid restenosis by comparison of plaque MCP-1 mRNA expression and serum levels. Medical Hypotheses 80 (2013) 26-28.

197. Lloyd-Jones D.M., Larson M.G., Beiser A., Levy D. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet 1999; 353: 89-92.

198. Lloyd-Jones D.M., Wilson P.W., Larson M.G., Beiser A., Leip E.P., D'Agostino R.B., Levy D. Framingham risk score and prediction of lifetime risk for coronary heart disease. // Am. J. Cardiol.-2004.-V.94.-№l.-P.20-24.

199. Lopez-Pedrera C., Aguirre M.A., Barbarroja N., Cuadrado M.J. Accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: role of proinflammatory cytokines and therapeutic approaches. J Biomed Biotechnol 2010;2010: p 607-6144.

200. Lorenz M.W. et al. High-sensitivity C-reactive protein is not associated with carotid intima-media progression: the carotid atherosclerosis progression study. Stroke, 2007, 38, 1774-1779.

201. Lorenz M.W. et al. High-sensitivity C-reactive protein is not associated with carotid intima-media progression: the carotid atherosclerosis progression study. 2007 Stroke 38, 1774-1779.

202. Lyson K., McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro. Neuroendocrinology 1991;54:262-6.

203. Mallat Z., Heymes C., Ohan J., Faggin E., Leseche G., Tedgui A. Expression of interleukin-10 in advanced atherosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999; 19: 611-616.

204. Mannheim D., Herrmann J., Versari D. et al. Enhanced expression of Lp-PLA2 and lysophosphatidylcholine in symptomatic carotid atherosclerotic plaques. Stroke 2008;39(5): 1448-55.

205. Mannheim D., Herrmann J., Versari D., Gossl M., Meyer F.B., McConnell J.P., Lerman L.O., Lerman A. Enhanced expression of Lp-PLA2 and lysophosphatidylcholine in symptomatic carotid atherosclerotic plaques. Stroke. 2008 May;39(5): 1448-55.

206. Marutsuka K., Hatakeyama K., Sato Y. et al. Protease-activated receptor 2 (PAR2) mediates vascular smooth muscle cell migration induced by tissue factor/factor Vila complex. Thromb Res. 2002;107:271-276.

207. Massberg S., Brand K., Gruner S., Page S., Muller E., Muller I. et al. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation. J Exp Med 2002; 196: 887 - 896.

208. Matsui K., Yoshioka T., Murakami Y. et al. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor and monocyte-colony stimulating factor in peripheral arterial disease. Circ J 2003;67(8):660-2.

209. Mattsson N, Magnussen CG, Ronnemaa T, Mallat Z, Benessiano J, Jula A, Taittonen L, Kahonen M, Juonala M, Viikari JS, Raitakari OT. Metabolic syndrome and carotid intima-media thickness in young adults: roles of apolipoprotein B, apolipoprotein A-I, C-reactive protein, and secretory phospholipase A2: the cardiovascular risk in young Finns study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010 Sep;30(9):l861-6.

210. Mauriello A., Sagiorgi G.M., Vimani R., Trimarchi S., Holmes D.R., Kolodgie F.D., Piepgras D.G., Piperno G., Liotti D., Narula J., Righini P., Ippoliti A., Spagnoli L.G. A pathobiologic link between risk factors profile and morphological markers of carotid instability. Atherosclerosis. 2010; 208: 572-580.

211. McKellar G.E., McCarey D.W., Sattar N., Mclnnes I.B. Role for TNF in atherosclerosis? Lessons from autoimmune disease. Nat Rev Cardiol 2009;6:410-7.

212. Milioti N, Bermudez-Fajardo A, Penichet ML, Oviedo-Orta E. Antigen-induced immunomodulation in the pathogenesis of atherosclerosis. Clin Dev Immunol. 2008:723-739.

213. Mills E.J., Rachlis B., Wu P., Devereaux P.J., Arora P., Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network metaanalysis involving more than 65, 000 patients. J Am Coll Cardiol 2008;52(22): 1769-81.

214. Mitsuhashi N, Onuma T, Kubo S, Takayanagi N, Honda M, Kawamori R. Coronary artery disease and carotid artery intima-media thickness in Japanese type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2002 Aug;25(8):1308-12.

215. Miyazawa N., Hashizume K., Uchida M., Nikui H. Long-term follow-up of asymptomatic patients with major artery occlusion: rate of symptomatic change and evaluation of cerebral hemodynamics. AJNR Am J Neuroradiol. 2001; 22 (2); 233-4.

216. Mockel M., Muller R. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 for Early Risk Stratification in Patients with Suspected Acute Coronary Syndrome: A Multi-Marker Approach: The North Wuerttemberg and Berlin Infarction Study-11 (NOBIS-II). Clin Res Cardiol. 2007; 96(9):604-12.

217. Mofidi R., Crotty T.B., McCarthy P., et al. Association between plaque instability, angiogenesis and symptomatic carotid occlusive disease. Br J Surg 2001;88(7):945-50.

218. Moreno P.R., Purushothaman K.R., Fuster V. et al. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta: implications for plaque vulnerability. Circulation 2004;110(14):2032-8.

219. Morrow D.A., de Lemos J.A., Sabatine M.S. et al. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006; 114:281-8.

220. Mosnier L.O., Griffin J.H. Inhibition of staurosporine-induced apoptosis of endothelial cells by activated protein C requires protease-activated receptor-1 and endothelial cell protein C receptor. Biochem J. 2003;373(ptl):65-70.

221. Muñoz-Torrero JF, Rivas D, Alonso R, Crespo L, Costo A, Roman M, Martín C, Zamorano J. Influence of lipoprotein (a) on inflammatory biomarkers in metabolic syndrome. South Med J. 2012 Jul;105(7):339-43.

222. Nadareishvili Z., Rothwell P., Beletsky V. et al. Long-Term risk of stroke and other vascular events in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. Arch. Neurol. 2002; 59: 1162-66.

223. Nadareishvili Z.G., Koziol D.E., Szekely B., Ruetzler C., LaBiche R., McCarron R., DeGraba T.J. Increased CD8+ T cells associated with Chlamydia pneumoniae in symptomatic carotid plaque. Stroke. 2001 Sep;32(9): 1966-72.

224. Napoli M., Schwaninger M., Cappelli R., Ceccarelli E., Di Gianfilippo G., Donati C., Emsley H.C., Forconi S., Hopkins S.J., Masotti L., Muir K.W., Paciucci A., Papa F., Roncacci S., Sander D., Sander K., Smith C.J., Stefanini A., Weber D. Evaluation of C-reactive protein measurement for assessing the risk and prognosis in ischemic stroke: a statement for health care professionals from the CRP Pooling Project members. Stroke. 2005 Jun;36(6): 1316-29.

225. Nasr N., Ruidavets J.B., Arnal J.F., Sie P., Larrue V. Association of neutrophil count with microembolization in patients with symptomatic carotid artery stenosis. Atherosclerosis. 2009 Dec;207(2):519-23.

226. Nicholls S., Kakkos S., Griffin M. et al. Severity of asymptomatic carotid stenosis and risk of ipsilateral hemispheric ischemic events: results from the ACSRS study// Eur J Vase Endovasc Surg. - 2005.- Vol.30,№3. -p.275-84.

227. Nissen S.E., Iuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive I lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. N Engl J Med. 2005;352(l):29-38.

228. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29-38.

229. Ogilvy C., Yang X., Natarajan S. et al. Restenosis rates following vertebral artery origin stenting: does stent type make a diferense?// J Invasive Cardiol. - 2010. - Vol.22, №3. - p. 119-24.

230. Patrono C., Coller B., FitzGerald G.A. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004. Vol. 126. P. 234S-264S.

231. Pelisek J., Rudelius M., Zepper P., et al. Multiple biological predictors for vulnerable carotid lesions. Cerebrovasc Dis 2009;28(6):601-10.

232. Persson M., Berglund G., Nelson JJ. et al. Lp-PLA2 Activity and Mass are Associated with Increased Incidence of Ischemic Stroke. A Population-Based Cohort Study from Malmo, Sweden. Atherosclerosis. 2008; 200(l):191-8.

233. Pindersky Oslund L.J., Hedriek C.C., Olvera T. et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo. Atheroscler Thromb Vase Biol 1999; 19: 2847-2853.

234. Qiao Z., Ren J., Chen H. Simvastatin reduces expression and activity of lipoprotein-associated phospholipase A(2) in the aorta of hypercholesterolaemic atherosclerotic rabbits. J Int Med Res. 2009 Jul-Aug; 37(4): 1029-37.

235. Qin Qiu-Ping, Kokkala Saara, Lund Juha, et al. Molecular Distinction of Circulating Pregnancy-Associated Plasma Protein A in Myocardial Infarction and Pregnancy. Clinical Chemistry. 2005;51:75-83.

236. Racheria S., Arora R. Utility of Lp-PLA2 in Lipid-Lowering Therapy. AmJTher. 2010 Jul 10.

237. Raichlin E., McConnell J.P., Bae J.H. et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Predicts Progression of Cardiac Allograft Vasculopathy and increased Risk of Cardiovascular Events in Heart Transplant Patients. Transplantation 2008; 85(7):963-8.

238. Reaven G.M. Banting Lecture: role of insulin resistans in human diseas. Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

239. Rembold H., Bushmann L. (1963) Ann. Chem., 662, 72.

240. Ridker P., Cannon C., Morrow D. et al. C-Reactive Protein Levels and Outcomes after Statin Therapy. New England Journal of Medicine 2005; 352:20-28.

241. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Eur Heart J.2000; 2: Suppl D: 57-59.

242. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive rotein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005 ;352(l):20-28.

243. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-9.

244. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A., et al. JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373(9670):1175-82.

245. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342(12):836-43.

246. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000;101(15):1767-72.

247. Rittersma S.Z., de Wiater RJ, Koch KT et al. Preprocedural C-reaktive protein is not associated with angiographic restenosis or tergel lesion revascularization after coronary artery stent placement. Clin Chem. 2004;50(9); 1589-96.

248. Robins S.J., Collins D., Nelson J.J., Bloomfield H.E., Asztalos B.F. Cardiovascular events with increased lipoprotein-associated phospholipase A2 and low high-density lipoprotein-cholesterol: The Veterans Affairs HDL intervention trial. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28: 1172-1178.

249. Rohde L.E., Hennekens C.H., Ridker P.M. Survey of C-reactive protein and cardiovascular risk factors in apparently healthy men. Am J Cardiol 1999;84(9): 1018-22.

250. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126.

251. Ross R. Mechanisms of atherosclerosis. A review. // Adv Nephrol Necker Hosp. 1990;19:79-86.

252. Rost N.S., Wolf P.A., Kase C.S. et al. Plasma concentration of C-reactive protein andrisk of ischemic stroke and transient ischemic attacks: the Framingham Study. Stroke 2001;32(11):2575-9.

253. Rundek T., White H., Boden-Albala B., Jin Z., Elkind M.S., Sacco R.L. The metabolic syndrome and subclinical carotid atherosclerosis: the Northern Manhattan Study. J Cardiometab Syndr. Winter 2007;.2(1): 2429.

254. Sangiorgi G., Mauriello A., Bonanno E., et al. Pregnancy-associated plasma protein-a is markedly expressed by monocyte-macrophage cells in vulnerable and ruptured carotid atherosclerotic plagues: a link between inflammation and cerebrovascular events. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2201-2211.

255. Sapienza P., Marzo L., Borrelli V., Sterpetti A.V., Mingoli A., Piagnerelli R., Cavallaro A. Basic Fibroblast Growth Mediates Carotid Plaque Instabiliti Through Metallorpoteinase-2 and -9 Expression. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2004. P. 89-97.

256. Schieffer B., Schieffer E., Hilfiker-Kleiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation 2000; 101(12): 1372-8.

257. Schillinger M., Exner M., Mlekusch W. et al. Inflammation and Carotid Artery—risk for Atherosclerosis Study (ICARAS). Circulation 2005;111(17):2203-9.

258. Schindler R., Mancilla J., Endres S., Ghorbani R., Clark S.C., Dinarello C.A. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood 1990;75:40-7.

259. Schumacher M., Halwachs G., Tatzber F. et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes. J AmColl Cardiol 1997;30:703-7.

260. Seeger J.M., Barratt E., Lawson G.A., Klingman N. The relationship between carotid plaque composition, plaque morphology and neurologic symptoms. J Surg Res. 1995; 58: 330-336.

261. Sertic J., Skoric B., Lovric J., Bozina T., Reiner Z. Does Lp-PLA2 determination help predict atherosclerosis and cardiocerebrovascular disease? Am Heart J. 2011 May; 161(5): 972-8.

262. Shah P.K. Cellular and molecular mechanisms of plaque rupture. High-risk atherosclerotic plaques: Mechanisms, imaging, models, and therapy /ed. By L.M. Khachigian.- N.Y.: CRC Press, 2005. -p.1-19.

263. Shah T., Casas J.P., Cooper J.A. et al. Critical appraisal of CRP measurement for the prediction of coronary heart disease events: new data and systematic review of 31 prospective cohorts International Journal of Epidemiology 2009 38(1 ):217-231.

264. Sharma M., Ansari M.T., Abou-Setta A.M. et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of combinations of lipid-modifying agents and high-dose

265. Sillesen H., Amarenco P., Hennerici M.G. et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis: a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke 2008;39(12):3297-302.

266. Simon D. I. Inflammation and Vascular Injury. Circ J 2012; 76: 1811 -1818.

267. Simon D.I., Chen Z., Seifert P., Edelman E.R., Ballantyne C.M., Rogers C. Decreased neointimal formation in Mac-1(-/-) mice reveals a role for inflammation in vascular repair after angioplasty. J Clin Invest 2000; 105: 293-300.

268. Singh U., Zhong S., Xiong M. et al. Increased plasma non-esterified fatty acids and platelet-activating factor acetylhydrolase are associated with susceptibility to atherosclerosis in mice. Clin Sci (Lond). 2004; 106:42132.

269. Sitzer M., Muller W., Siebler M., Hort W., Kniemeyer H.W., Jancke L., Steinmetz H. Plaque ulceration and lumen thrombus are the main sources of cerebral microemboli in high-grade internal carotid artery stenosis. Stroke. 1995; 26: 1231-1233.

270. Sluimer J.C., Gasc J.M., van Wanroij J.L., et al. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factor, and macrophages in human atherosclerotic plaques are correlated with intraplaque angiogenesis. J Am Coll Cardiol 2008;51(13): 1258-65.

271. Spagnoli L.G., Mauriello A., Sangiorgi G., Fratoni S., Bonanno E., Schwartz R.S., Piepgras D.G., Pistolese R., Ippoliti A., Holmes D.R. Extracranial thrombotically active carotid plaque as a risk factor for ischemic stroke. JAMA. 2004; 292: 1845-1852.

272. Stary HC, Blankenhorn DH, Chandler AB et al. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Special report. Circulation 1992; 85: 391— 405.

273. Sterpetti A.V., Cucina A., Fragale A., Lepidi S., Cavallaro A., Santoro-d'Angelo L. Shear stress influences the release of platelet derived growth factor and basic fibroblast growth factor by arterial smooth muscle cells. Eur J Surg 8,138-142 (1994).

274. Sugioka K., Naruko T., Hozumi T., Nakagawa M., Kitabayashi C., Ikura Y., Shirai N., Matsumura Y., Ehara S., Ujino K., Itoh A., Haze, Becker A., Yoshiyama M., Ueda M. Elevated levels of neopterin are associated with carotid plaques with complex morphology in patients with stable angina pectoris. Atherosclerosis 208 (2010) 524-530.

275. Sumino H., Nakamura T., Ichikawa S. et al. Serum level of vascular endothelial growth factor is decreased by hormone replacement therapy in postmenopausal women without hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2000;148(1): 189-95.

276. Summary of the National Cholesterol education Program (NCEP). Adult treatment panel II report. JAMA 1993: 3015-3023.

\

277. Sun J., Li X., Feng H., Gu H., Blair T., Li J., Soriano S., Meng Y., Zhang F., Feng Q., Yang X. Magnetic resonance imaging of bone marrow cellmediated interleukin-10 gene therapy of atherosclerosis. // PLoS One 2011; 6(9): 1-6.

278. Szodoray P., Timar O., Veres K. et al. TH1/TH2 imbalance, measured by circulating and intracytoplasmic inflammatory cytokines - immunological alterations in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease. Scand. J. Immunol. - 2006. - Vol. 64, № 3. - P. 336-44.

279. Taylor A.J., Villines T.C., Stanek E.J. et al. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 2009;361(22):2113-22.

280. Tedgui A., Mallat Z.Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways. Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 515-581.

281. Tenaglia A.N., Peters K.G., Sketch M.H. Jr, Annex B.H. Neovascularization in. atherectomy specimens from patients with unstable angina: implications for pathogenesis of unstable angina. Am Heart J. 1998; 135: 10-14.

282. Terceltaub R.A. IL-10: an "immunologie scalpel" for atherosclerosis? Atheroscler Thromb Vase Biol 1999; 19: 2823-2825.

283. The ACCORD Study Group Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Published at www.nejm.org March 14, 2010 10.1056.

284. The Stabilization Of pLaques using Darapladib-Thrombolysis In Myocardial Infarction 52 Trial (SOLID-TIMI 52). URL.

285. Thusen J.H., Kuiper J. Interleukins in atherosclerosis: Molecular pathways and therapeutic potential/ZPharmacol. Rev. - 2003. - Vol. 55. -p. 133-166.

286. Tillet W., Francis T. Serological reaction in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of Pneumococcus. //J Exp. Med. - 1930; 52:561-571.

287. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., et al. Prognostic influence of increased

<r

fibrinogen and C-reaetive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:4204-4210.

288. Tracy R.P. Inflammation in cardiovascular disease. Circulation. 1998; 97: 2000-2002.

289. Tran J., Rak J., Sheehan C., Saibil S.D., LaCasse E., Korneluk R.G., et al. Marked induction of the IAP family antiapoptotic proteins survivin and XIAP by VEGF in vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1999;264(3):781-8.

290. Tsai W.C., Li Y.H., Huang Y.Y. et al. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension. Clin Sei (Lond) 2005;109(1):39—43.

291. Uyemura K., Demer L. L., Castle S. C.et al. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis. J. Clin. Invest. - 1996. -Vol. 97.-P. 2130-2138.

292. Vaddi K., Nicolini F.A., Mehta P. et al. Increased secretion of tumor necrosis factor-a and interferon y by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Circulation. 1994;90:694-9.

293. Villines T.C., Stanek E.J., Devine P.J. et al. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) Final Results and the Impact of Medication Adherence, Dose, and Treatment Duration. J Am Coll Cardiol Apr 8 2010, 17-25.

294. Virchow R.L.K.. "Thrombose und Embolie. Gefassentzündung und septische Infektion". Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medicin. Frankfurt am Main: Von Meidinger & Sohn. 1856. pp. 219-732.

295. Vlodavsky C. R., Bräkenhielm E., Pawliuk R., Wariaro D., Post M.J., Wahlberg E., Leboulch P., Cao Y. Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. Nature Med 2003 9 (5): 604-13.

296. Waksman R., Seruys P.W. Handbook of the Vulnerable Plaque. - 2004. -Vol. 1-48.

297. Wang Z.H., Liu X.L., Zhong M. et al. Pleiotropic effects of atorvastatin on monocytes in atherosclerotic patients. J Clin Pharmacol.2010 Mar; 50(3):311-9.

298. Wannarong T., Parraga G., Buchanan D., Fenster A., House A.A., Hackam D.G., Spence J.D. Progression of carotid plaque volume predicts cardiovascular events. Stroke. 2013; 44; 1859-1865.

299. Wasser K., Groschel S., Wohlfahrt J., Grijschel K. Predictors of carotid artery in-stent restenosis. Perspectives in Medicine (2012) 1, 122-128.

300. Wassertheil-Smoller S., Kooperberg C., McGinn A.P. et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2, Hormone Use, and the Risk of Ischemic Stroke in Postmenopausal Women. Hypertension. 2008; 51(4): 1115-22.

301. Weiss G., Willeit J., Kiechl S. et al. Increased concentrations of neopterin in carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 1994;106:263-71.

302. Welch K.M. Review of the SPARCL trial and its subanalyses. Curr Atheroscler Rep 2009; 11 (4):315-21.

303. White H., Held C., Stewart R. et al. Study design and rationale for the clinical outcomes of the STABILITY Trial (STabilization of Atherosclerotic plaque By Initiation of darapLadlb TherapY) comparing darapladib versus placebo in patients with coronary heart disease. Am Heart J. 2010 Oct; 160(4):655-61.

304. Woods A., Brull D. J., Humphries S. E. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease, the central role of interleukin-6. Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P. 1574-1583.

305. Wu W., Llewellyn O., Bates D., Nicholson L., Dick A. IL-10 regulation of macrophage VEGF production is dependent on macrophage polarisation and hypoxia. Immunobiology 2010; 215(9-10):796-803.

307.

308.

309.

310.

Xia Z.Y., Yang H., Qu H.Q., Cheng W.D., Wang L.X. Impact of carotid artery stenting on plasma interleukin-6, tumor necrosis factor-a and C-reactive protein. Int Angiol. 2012 Feb;31(l):28-32. Xia Z.Y., Yang H., Qu H.Q., Cheng W.D., Wang L.X. Impact of carotid artery stenting on plasma interleukin-6, tumor necrosis factor-a and C-reactive protein. Int Angiol. 2012 Feb;31(l):28-32.

Yamada Y., Yoshida H., Ichihara S. et al. Correlations between plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (PAFAH) activity and PAF-AH genotype, age, and atherosclerosis in a Japanese population. Atherosclerosis. 2000; 150:209-16.

Yin J.H., Song Z.Y., Shan P.F. et al. Age- and gender-specific prevalence of carotid atherosclerosis and its association with metabolic syndrome in Hangzhou, China. Clin. Endocrinol. 2012; Jun; 76(6): 802-809. Zhou Z., Rahme E., Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J 2006; 151:273-81.