Оценка гипотензивной, органопротективной и метаболической эффективности и безопасности различных групп гипотензивных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Демидова, Мария Андреевна

• Демидова, Мария Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Демидова, Мария Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

I. Обзор литературы

1.1 .Метаболический синдром и метаболические эффекты гипотензивных препаратов

1.2. Артериальная гипертензия и метаболический синдром у женщин в постменопаузе.

1.3. Нефропротективное действие гипотензивных препаратов

1.4.Эндотелиальная дисфункция

1.5. Влияние гипотензивной терапии на качество жизни пациентов с АГ.

II. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения в исследование и исключения.

2.2. Дизайн исследования

2.3. Инструментальные и лабораторные методы исследования

2.4. Оценка эффективности терапии

2.5. Статистический анализ

III. Результаты

3.1. Общая характеристика больных

3.2. Динамика АД офисного

3.3 Динамика данных СМАД

3.4. Динамика показателей эндотелиальной функции

3.4.1.Влияние препаратов на функцию эндотелия у женщин с АГ в постменопаузе

3.4.2. Влияние препаратов на функцию эндотелия у мужчин

3.5. Влияние изучаемых препаратов на стандартные биохимические показатели

3.6. Влияние изучаемых препаратов на показатели липидного обмена

3.6.1. Влияние препаратов на показатели липидного спектра женщин в постменопаузальном периоде, страдающих АГ.

3.6.2. Влияние препаратов на показатели липидного спектра у мужчин с ожирением.

3.7.1. Влияние препаратов на показатели углеводного спектра у женщин в постменопаузе, страдающих АГ.

3.7.2. Влияние изучаемых препаратов на показатели углеводного обмена у мужчин, страдающих АГ.

3.8.1. Влияние изучаемых препаратов на уровень лептина у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих АГ.

3.8.2. Влияние изучаемых препаратов на уровень лептина у мужчин, страдающих АГ.

3.9.1. Влияние препаратов на уровень гормонов у женщин в постменопаузальном периоде

3.9.2. Влияние препаратов на уровень гормонов у мужчин с АГ

3.10.1. Влияние препаратов на функцию почек у женщин в постменопаузальном периоде с АГ.

3.10.2. Влияние изучаемых препаратов на функцию почек у мужчин с АГ

3.11.1. Влияние препаратов на качество жизни пациентов у женщин в постменопаузальном периоде с АГ

3.5. Влияние препаратов на качество жизни пациентов у мужчин с ожирением.

IV. Обсуждение

4.1. Гипотензивная эффективность изучаемых препаратов.

4.2. Влияние изучаемых препаратов на метаболические показатели

4.3. Влияние изучаемых препаратов на уровень лептина.

4.4. Влияние изучаемых препаратов на эндотелиальную функцию сосудов.

4.5. Влияние изучаемых препаратов на выраженность микроальбуминурии у больных АГ

4.6. Влияние изучаемых препаратов на показатели качества жизни.

V. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка гипотензивной, органопротективной и метаболической эффективности и безопасности различных групп гипотензивных препаратов»

Артериальная гипертония является величайшей в истории человечества пандемией, определяющей структуру сердечно

1 7 сосудистой заболеваемости и смертности ' . Состояние, начинающееся как функциональное расстройство, последовательно приводит к специфическим органным поражениям, к последующей инвалидизации и смерти больных. По мере накопления эпидемиологических данных об абсолютном большинстве сердечно-сосудистых осложнений у лиц с небольшим повышением АД и наличии риска даже при колебаниях АД в пределах нормы, стало очевидным, что четко разграничить нормальный и патологический уровни АД невозможно. Поэтому, как таковой уровень АД является вспомогательным в оценке тяжести заболевания и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У больных АГ прогноз зависит не только от уровня АД, не меньшее значение имеет наличие сопутствующих факторов риска, степень вовлечения в процесс органов-мишеней, а также наличие ассоциированных клинических состояний.

Являясь одной из серьезных медико-социальных и экономических проблем современного общества, артериальная гипертония часто сопровождается тяжелой сопутствующей патологией: сахарным диабетом, дислипидемией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца. Более того, больные с артериальной гипертонией склонны к целому ряду сопутствующих метаболических расстройств, например дислипидемии (увеличение фракции липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, снижение липопротеидов высокой плотности), снижению чувствительности к инсулину и гиперинсулинемии, снижению устойчивости к глюкозе. Следует отметить, что многие больные артериальной гипертонией имеют избыточный вес и, соответственно, высокий риск развития инсулин - независимого сахарного диабета. Каждое из этих расстройств, как известно, является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца, а их сочетание дополнительно потенцирует этот риск10. пг

По данным Фрамингемского исследования , уровень общего холестерина выше 240 мг % регистрируется у 40%, а выше 200 мг % - у 85%, уровень альфа-холестерина ниже 35 мг % - у 25%, ожирение - у 40 - 75 %, сахарный диабет - у 15%, а гиперинсулинемия - у 50% больных артериальной гипертонией. Наличие перечисленных основных нарушений метаболизма увеличивает риск развития ИБС у таких больных в течение ближайших 10 лет жизни в 14 раз. Следовательно, более значимого уменьшения риска возникновения ИБС у больного артериальной гипертонией, очевидно, можно достичь в результате не только более значительного снижения АД, но и контроля всех других факторов риска.

Развитие гипертонии происходит при взаимодействии генетических факторов и факторов окружающей среды, которые ведут к развитию сосудистых изменений, что объясняет увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в гипертонической популяции11,77. Нарушения функции эндотелия занимают одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего в патогенезе атеросклероза и его осложнений2'68. Нарушение эндотелиальной функции при артериальной гипертонии увеличивает агрегацию тромбоцитов и тромбоцитарную адгезию в сосудистой стенке, клеточную пролиферацию и внутриинтимальную миграцию, формирование соединительной ткани, эстерификацию холестерола. Эндотелиальная дисфункция, сопровождается снижением синтеза / высвобождения вазодилататоров и ингибиторов факторов роста (эндотелий-зависимого релаксирующего фактора, ингибиторов протеаз, простациклина), и увеличением синтеза / высвобождения вазоконстрикторов и стимуляторов факторов роста (Ангиотензина II, эндотелий-зависимого сокращающего фактора, тромбоцитарного фактора роста, эндотелина). У больных артериальной гипертонией в ответ на увеличение артериального давления развиваются адаптационные механизмы в эндотелии сосудов, что вызывает развитие гипертрофии сосудов и их атеросклеротическое поражение. В эксперименте было показано, что гипотензивная терапия восстанавливает нарушенную функцию эндотелия.

При неосложненной эссенциальной гипертонии часто снижается почечный кровоток из-за увеличения почечной сосудистой резистентности, и это может сопровождаться нормальной или незначительно сниженной скоростью клубочковой фильтрации. Такое снижение почечной функции может усугубляться и в дальнейшем привести к развитию почечной недостаточности, нефропатии, проявляющейся микроальбуминурией, протеинурией.9 Артериальная гипертония вызывает также изменения в артериях почек. В 50 - 60-е годы поражения почек встречались достаточно часто (G. Регега, 1955 г.) и проявлялись развитием злокачественной гипертонии (7% больных), протеинурии (42%) и уремии (18%). Наиболее ранним проявлением нарушения функции почек у больных АГ в настоящее время считают микроальбуминурию (P.Gerasola и соавт., 1989 г.) Общепризнанно, что гипотензивная терапия защищает почки от поражения.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа микроальбуминурия и протениурия статистически достоверно значимо связаны с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Из 840 пациентов с СД 2 типа, участвовавших в исследовании Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (Dr. Ronald Klein с соавторами), 54,8% имели нормальный уровень потери микроальбумина, у 24,8% выявлена микроальбуминурия и у 20,5% выявлена протеинурия. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 12 лет. Выявлено, что относительный риск смертности от кардиоваскулярных заболеваний был значительно выше у пациентов с микроальбуминурией и протеинурией по сравнению с пациентами с нормоальбуминурией. Пациенты с микроальбуминурией имели относительный риск равный 1,84, а с протеинурией - 2,61.

Принимая во внимание мультифакторность сердечнососудистого риска у больных артериальной гипертонией, нельзя отрицать, что простое снижение артериального давления оказывает только частичный профилактический эффект на органы-мишени АГ. При осуществлении длительного контроля АД предпочтение при выборе терапии должно быть отдано препаратам, которые не усугубляют метаболические нарушения.

По современным рекомендациям ВОЗ гипотензивная терапия должна эффективно снижать артериальное давление, уменьшать инсулинорезистентность, коррегировать метаболические нарушения

Цель настоящего исследования заключается в оценке гипотензивной, органопротективной, метаболической и нефропротективной эффективности моэксиприла, спираприла и комбинации лацидипин+темлисартан у больных с метаболическим синдромом и наличием различных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, страдающих АГ.

Задачи исследования:

1. Оценка гипотензивной эффективности различных групп препаратов (иАПФ моэксиприла и спираприла и антагониста кальция лацидипина в режиме комбинированной терапии с антагонистом рецепторов ангиотензина телмисартаном) у пациентов с метаболическими нарушениями, ожирением и АГ.

2. Оценка влияния различных групп гипотензивных препаратов (иАПФ моэксиприла и спираприла и антагониста кальция лацидипина в режиме комбинированной терапии с антагонистом рецепторов ангиотензина телмисартаном) на эндотелиальную функцию сосудов у пациентов с метаболическими нарушениями и АГ.

3. Оценка нефропротективной эффективности иАПФ моэксиприла и спираприла и антагониста кальция Лацидипина и антагониста АТ-рецепторов Телмисартана у пациентов с метаболическими нарушениями и АГ.

4. Оценка влияния применения гипотензивных препаратов на метаболические показатели (липидный профиль, углеводный обмен) у пациентов с метаболическими нарушениями и АГ.

5. Изучение влияния применяемых препаратов на гормональный статус и уровень лептина пациентов с АГ и метаболическим синдромом.

6. Оценка влияния различных групп гипотензивных препаратов (иАПФ моэксиприла и спираприла и антагониста кальция лацидипина в режиме комбинированной терапии с антагонистом рецепторов ангиотензина телмисартаном) на показатели качества жизни у пациентов с метаболическими нарушениями и АГ.

Научная новизна:

В настоящем исследовании впервые изучено влияние иАПФ моэксиприла и спираприла и свободной комбинации препарата группы антагониста рецепторов ангиотензина телмисартана и антагониста кальция лацидипина на качество жизни, их нефропротективная эффективность и влияние на эндотелиальную функцию, а также влияние на показатели углеводного, липидного обмена, уровень лептина и гормонов у пациентов, страдающих АГ в сочетании с метаболическими нарушениями, ожирением, метаболическим синдромом, а также у женщин в постменопаузе и с постменопаузальным метаболическим синдромом.

Выявлены данные о способности всех изучаемых препаратов восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию сосудов у указанной группы пациентов. Получено подтверждение выраженного нефропротективного эффекта изучаемых препаратов у лиц с АГ, ожирением и метаболическими нарушениями, у женщин в постменопаузе, а также при наличии ПМС. Изучаемые препараты подтвердили свою метаболическую безопасность, отсутствие влияния на гормональный статус пациентов. Кроме того, на фоне применения моэксиприа, спираприла и телмисартана+лацидипин отмечено достоверное снижение уровня лептина. Таким образом, все полученные данные позволяют не только оптимизировать гипотензивную терапию, но и позволяют применять их у пациентов с метаболическими нарушениями, ожирением и метаболическим синдромом, а также у женщин в постменопаузе и при наличии постменопаузального метаболического синдрома. Практическая значимость работы состоит в комплексной оценке гипотензивного и органопротективного эффектов различных групп гипотензивных препаратов у пациентов с АГ.

Так как все изучаемые препараты обладают хорошим стабильным сравнимым гипотензивным эффектом, они могут с равным успехом назначаться пациентам, страдающим АГ в сочетании с метаболическим синдромом. Полученные данные говорят о том, что применяемые препараты способны оказывать положительное влияние на органы-мишени АГ:

• Исследуемые препараты способны значительно снижать и нормализовать уровень МАУ, таким образом, обладая выраженным нефропротективным эффектом

• Все исследуемые препараты способны оказывать вазопротективный эффект, улучшая показатели ЭЗВД, ЭНЗВД и ИВД

• Исследуемые препараты не оказываю отрицательного влияния на показатели углеводного обмена

• Изучаемые препараты не оказывают отрицательного воздействия на показатели липидного обмена

• Применявшиеся в исследовании препараты не оказывали отрицательного воздействия на показатели гормонального статуса пациентов,

А значит, исследуемые препараты могут назначаться пациентам, страдающим АГ и метаболическим синдромом, женщинам с постменопаузальным метаболическим синдромом, больным с микроальбуминурией, дисфункцией эндотелия и микроальбуминурией.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Демидова, Мария Андреевна

Выводы:

1. Моэксиприл и спираприл в моно- и комбинированной терапии и комбинированная терапия препаратами лацидипин+телмисартан показали выраженный стабильный гипотензивный эффект у пациентов с метаболическими нарушениями и у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом.

2. Все изучаемые препараты обладают органопротективным действием:

- Исследуемые препараты вызывают нормализацию показателей эндотелиальной функции у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями и у женщин с АГ и метаболическими нарушениями в постменопаузе.

- Исследуемые препараты снижают повышенный уровень микроальбуминурии, что свидетельствует об их нефропротективном эффекте у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями и у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом.

3. Исследуемые препараты оказывают благоприятное влияние на показатели липидного профиля: у женщин с АГ и метаболическими нарушениями в постменопаузе моэксиприл достоверно снижает уровень общего холестерина и ХС ЛПНП, на фоне применения спираприла отмечено достоверное увеличения уровня ХС ЛПВП и снижения ТГ, свободная комбинация лацидипин+телмисартан повышает уровень ХС ЛПВП. У мужчин с АГ и метаболическими нарушениями отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина на фоне комбинированной терапии лацидипи+телмисартан.

4. На фоне применения спираприла у женщин с АГ и постменопаузальным метаболическим синдромом и у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями достоверно снижается уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина. На фоне применения лацидипина с телмисартаном отмечено снижение уровня глюкозы у женщин с АГ и метаболическими нарушениями в постменопаузе.

5. На фоне применения моэксиприла у спираприла у женщин с АГ и метаболическими нарушениями в постменопаузе отмечено достоверное снижение уровня лептина.

6. Исследуемые препараты способны значительно улучшать показатели качества жизни у женщин с АГ и метаболическими нарушениями в постменопаузе и у мужчин с АГ и метаболическими нарушениями.

7. Ни одна из схем терапии не показала своих преимуществ при применении у пациенток с постменопаузальным метаболическим синдромом и АГ.

Практические рекомендации;

1. Моэксиприл, спираприл, лацидипин+телмисартан могут быть рекомендованы для терапии пациентов, страдающих АГ в сочетании с метаболическим синдромом и пациентам с АГ и различными нарушениями углеводного и/или липидного обмена.

2. Изучаемые препараты могут быть назначены пациентам с повышенным уровнем лептина.

3. Все изучаемые препараты могут назначаться пациентам с АГ в сочетании с метаболическим синдромом (в том числе, -постменопаузальном) с нарушенной функцией эндотелия.

4. Рекомендовано назначение препаратов пациенткам с АГ в сочетании с ПМС при наличии микроальбуминурии, а также пациентам с АГ и ожирением и/или метаболическим синдромом.

5. Женщинам в постменопаузе можно назначать как иАПФ моэксиприл, так и иАПФ спираприл и свободную комбинацию препаратов телмисартан+лацидипин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Демидова, Мария Андреевна, 2006 год

1. Белоусов Ю.Б. Поражение органов мишеней при артериальной гипертонии. Тер. архив 1997;69; 73-75. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии. Consilium-Medicum. Том 3/N 1/2001.

2. Гогин Е.Е., Груздев А.К., Лазарев И.А. и др. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия. Тер. арх. 1999; 4: 21-28.

3. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. Тер. архив 1997; 69; 75-78.

4. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под редакцией проф. Моисеева B.C. стр. 9-10. Москва 1997.

5. Кулаков В Л, Смешик В.П. Руководство по климактерию. Москва. Медицинское информационное агенсгство. 2001,404-495.

6. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Нестерова М.В. Качество жизни больных с эссенциальной артериальной гипертензией. Международный медицинский журнал, 1999, 2, 14, 11-15А

7. Смешик ВЛ, Шесшкова ИГ. Менопауза и сердечно-сосудистая система Терапевтический архив, 1999 шд, 71 № 10.

8. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии. Consilium-Medicum. Том 3/N 1 /2001. И.Е. Чазова

9. Д. В. Черкашин. Клиническое значение и коррекция эндотелиалъной дисфункции, www.cardiosite.nl.

10. Agewall S, Persson В, Samuelsson О, Ljungman S, Herlitz H, Fagerberg В. Microalbuminuria in treated hypertensive men at high risk of coronary disease: the Risk Factor Intervention Study Group. J Hypertens. 1993;11:461-469.

11. Agrawal B, Berger A, Wolf K, Luft FC. Microalbuminuria screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens. 1996;14:223-228.

12. Agrawal В., Wolf K., BergerA., Luft F.C. // Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria J. Human Hypertension, 1996; 10:551-555.

13. Amir M., Cristal N., Baron D. et al. Does the combination of ACN inhibitior and calcium antagonist control hypertension and improve quality of life? The Lomir MOT II Study experience. Blood Press., 1994,1, Suppl., 40-42.

14. Amoroso L, Del Rosso G, Di Liberato L et al. Efficacy, haemodynamics, pharmacokinetics and renal effects of short- and long-termlacidipine therapy. Progressi in pathelogia Cardiovasculare 38: 7A-16A, 1995.

15. Anderson TJ., Elstein E., Haber H. et al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease. BANFF Study. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 60-6.

16. Barbierri R.L., Macris A., Ryan K.J.insulin stimulates androgen accumulation in incubation of human ovarian stroma and theca. Obstet. Gynecol. 1984, 64: 73-80.

17. Barbierri R.L., Hornstein M.D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism: cause and effect. Endocrinol Metab Clin North Am. 1988; 50: 197-210.

18. Benjamin J Ansell. The metabolic syndrome: An Interplay of multiple Subtle Risk factors. Journal of clinical outcomes Management, 2002; 9(1): 41-50.

19. Best P., Berger P., Miller V., et al. The effect of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin-1 in postmenopausal women. Ann. Intern Med.—1998. 128. -285-8.

20. Beusterien K.M., Steinwald В., Ware J.E. Jr. Usefulness of the SF-36 Health Survey in measuring health outcomes in the dipreesed elderly// Journal of Geriartric Psychiatry and Neurology-1996 Jan.- Vol.9-№1.-P.13-21.

21. Beynon JH, Pathy MSJ. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure. Curr Med Res Opin 1997; 13: 583-92.

22. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Increased cardiovascular events in patients with hypertension and microalbuminuria. J Am Soc Nephrol. 1996;7:1546.

23. Bradshaw R.D. Postmenopausal hypertension put into perspective. In: Messerli F.H. (ed.). Hypertension in Postmenopausal Women. Marsel Dekker, New York. 1996, 231-240.

24. Brondolo E., Rosen R.C., Kostis J.B., Schavartz J.E. Relationship of physical symptoms and mood to perceived and actual blood pressure in hypertensive men: a repeated-measures design. // Psychosomatic Medicine- 1999 May-Jun, Vol. 61, № 3, P-311-8.

25. Casino PR, Badar DM, Quyyumi AA. Effect of increased availability of endothelium-derived nitric oxide precursor on endothelium-dependent vascular relaxation: abnormal response in patients with essential hypertension. Circulation. 1993;87:1475-1481.

26. Celemajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D,J. et al. Aging is associated with endotelial dysfunction in healthy men years before age-related decline in women. J AM Coll Cardiol 1994;24:471-476.

27. Chambers, J. С., Obeid, О. A., Kooner, J. S. Physiological Increments in Plasma Homocysteine Induce Vascular Endothelial Dysfunction in Normal Human Subjects. Arteriosclerosis 199919: 29222927.

28. Christensen P.K., Larsen S., Horn Т., et al. Renal function and structure of albuminuric type 2 diabetic patients with retinopathy.nephrol. Dial. Transplant., 2001; 16:2337-2347.

29. Clinacal Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The Evidence Report. NIH Publication 1998, No. 98-4083; 228 p.

30. Cramer J.A. A patient outcomes. Consequens of intermittent treatment for hypertension: the case for medication complianse and persistence // American Journal of Managed Care-1998, № 4 (11),- P 15631568.

31. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-1115.

32. Damsgaard EM, Froland A, Jorgensen OD, Mogensen CE. Microalbuminuria as predictor of increased mortality in elderly people. Br Med J. 1990;300:297-300.

33. O'Driscoll G, Green D, Taylor RR Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95:1126-1131.

34. Edling O., Bao G., Feelisch M et al. Moexipril, a new angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor: pharmacological characterization and comparison with enalapril. J Pharmacol Exp Ther 1995; 13(3): 211-219.

35. Eriey C., Haefele U., Haune N.et al. // Microalbuminuria in essential hypertension: reduction by different antihypertensive drugs. // Hypertension, 1993;21:810-815.

36. Erley CM, Risler T. Microalbuminuria in primary hypertension: is it a marker of glomerular damage? Nephrol Dial Transplant. 1994;9:1713-1715.

37. Fabris В., Chen В., Pupic V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15(suppl 2): S6-S13.

38. Fernandez-Real J., Richard W., Casamitjana R. Lower Cortisol level after oral glucose in subjects with insulin resistance and abdominal obesity // Clin.Endocrinol.-1997.-Vol.47.-P.583-588.

39. Ferrannini E., Natali A., Bell P. et al. Insulin resistance and hypersecretion in obesity // J.Clin.Invest.- 1997.- Vol. 100.-P.1166-1173.

40. Filer JS. Leptin resistance and obesity. Presented at the 60 th scientific sessions of the American diabetes association. June 13, 2000; San-Antonio, Texas.

41. Francis S., Greenspan, Forshmann P.H. Basic and clinical endocrinology, 1987.

42. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.

43. Gabriel S.E., Kneeland T.S., Melton L.J. 3 rd , Moncur M.M. et al, Health-related quality of life in economic evaluations for osteoporosis: worse values should we use? // Medical Decision Making 1999 Apr-Jun.,-Vol. № 19,- P. 141-8.

44. Galle, J., Heermeier, K. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress. Nephrol Dial Transplant 1999.14: 2585-2589.

45. Gaudron P; Kugler 1; Ни K; Fraccarollo D; Bauer W; Eilles C; Ertl Effect of quinapril initiated during progressive remodeling in asymptomatic patients with healed myocardial infarction. American Journal of Cardiology: 2000:86.2.139.

46. Giacometti A, Micheli D, Gaviraghi G, et al. Quantification of the calcium antagonism of lacidipine by kinetic analysis. J Pharmacol Exp Ther 269:424-429,1994.

47. Gimbrone MA. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis. Am J Cardiol. 1995; 75:67B-70B

48. Gosling P, Dimmitt SB, Littler WA. Non-diabetic microalbuminuria in clinical practice and its relationship to posture, exercise and blood pressure. Clin Sci. 1991;81:101-105

49. Hall J.E., Brands M.W., Kivlingh S.D. et al. Chronic hyperinsulinemia and blood pressure: interaction with catecholamines? Hypertension, 1990, 15: 519-527

50. Hansson L., Lindhom L.H., Niskanen L., et al. Effect of angiotensin-converting enzime inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: on the CAPPP-randomisedtrial.lancet, 1999; 353:611-616.

51. Hansson L Therapy of Hypertension and Metabolic Syndrome: Today's Standard and Tomorrow's Perspectives. Blood Pressure 1998; 7 (Suppl 3): 20-22.

52. Harrison DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol. 1997; 20:11-11-11-17.

53. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.

54. Herbette LG, Gaviraghi G et al. Molecular interaction between lacidipine and biological membranes. J.Hyperts 11 (Suppl.l):Sl 1-S19,1993.

55. Y. Higashi; M. Sanada; S. Sasaki; et al. Effect of Estrogen Replacement Therapy on Endothelial Function in Peripheral Resistance Arteries in Normotensive and Hypertensive Postmenopausal Women. Hypertension. 2001;37:651.

56. Hoegholm A, Bang LE, Kristensen KS, Nielsen JW, Holm J. Microalbuminuria in 411 untreated individuals with established hypertension, white coat hypertension, and normotension. Hypertension. 1994;24:101-105.

57. Horing В., Arakawa N., Haussmann D. et al. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2842-8.

58. Hua Cai, David G. Harrison. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress. Circulation Research. 2000;87:840.

59. D. Hurlimann, F.Ruschitzka and T.F. Luscher The'relationship between the endothelium and vessel wall. European Heart Journal. February 2002, V.4, Supp.A. (A1-A7)

60. Isomaa В., Almgren P., Tuomi Т., et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24: 683-689.

61. James AM, Fotherby MD, Potter JF. Microalbuminuria in elderly hypertensives: reproducibility and relation to clinic and ambulatory blood pressure. J Hypertens. 1994;12:309-314.

62. James AM, Fotherby MD, Potter JF. Screening test for microalbuminuria in non diabetic elderly subjects and their relation to blood pressure. ClinSci. 1995;88:185-190.

63. J. S. Jensen; Bo Feldt-Rasmussen; S. Strandgaard; M. Schroll; K. Borch-Johnsen Hypertension. 2000;35:898 Arterial Hypertension, Microalbuminuria, and Risk of Ischemic Heart Disease.

64. Johannesson M. The cost effectiveness of hypertension treatment in Sweden // Pharmacoeconomics-1995,-№7(3),-P. 242-250.

65. S. C. Jones, P. Bowes, E. Hall, V. Connolly, et al. Bilous Hope for patients with Type 2 diabetes: a cost-benefit analysis of the MICRO-HOPE substudy. The Diabetes Care Centre, Middlesbrough General Hospital, Middlesbrough, UK.

66. Jonsson B.G. Cost-benefit of treating hypertension // J. Hypertension-1994 № 12(Suppl 10),-P 65-70.

67. Kannel W.B. Implication of Framingham study data for treatment of hypertention: impact of other risk factors. In: Laragh J.H., et al. (Eds), Frontiers in hypertention research, p. 17, Springer-Verlag, New York, 1981.

68. Kannel W.B, Laragh J H, Brenner BM. Hypertension and the risk of cardiovascular disease. Hypertension pathophysiology, diagnosis and management, pp.101—117, Raven Press, New York, 1990.

69. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami R, Stokes J, Kreger BE. Higgis m regional obesity and risk of cardivascular disease; the Framingham study. J Clin Epidemiol 1991; 44 (2): 183-90.

70. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertrigliceridemia and hypertension. Arch.Intern. Med.-1989, V149, 1514-1520.

71. Kerr S, Brosnan MJ, Mclntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension: role of the endothelium. Hypertension. 1999; 33:1353-1358.

72. Kinny M.R., Burfitt S.N., Rees et al., Quality of life in cardiac patient research: a meta-analysis // J. Nutsing Research 1996, 45 (3), P-173-80

73. Kivlingh S.D., Hall J.E., Brands M.W.,. et al.sustained hyperinsulinemia increase arterial pressure. Am.J.Physiol. 1991; 260:761768.

74. Koch В., Stimpel A., Andersson O.do hypertensive women respond differently to low dosages of moexipril and hydrochlortyazide? Hypertension, 1995; 25:1383, a 120.

75. Koch В., Stimpel A., Andersson O.low dose combination of moexipril and hydrochlortiazide in treatment of hypertension. Pharmacol Res., 1995; 31 (Suppl): 322.

76. Leonetti G., Gomerio G., Ciispidi C. et. al. Evaluating quility of life in hypertensive patient. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1994, 23, Suppl. 5, 113-117.

77. Lewis E.J., Hunsicker L., Bain R. et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1456—A.

78. Lind L., Grantsam S., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension A review. Blood Pressure. 2000 - 9; 4-15.

79. L.H. Lindholm, Tcheerdakoff P, Zanchetti A. Safety aspects with treatment of lacidipine. A slow-onset, long-acting calcium antagonist. Blood Press 5: 241-249, 1996.

80. Lucas C.P., Darda L.L., Fox A.A.L., et al. A study of efficacy and safety of moexipril in mild to moderate hypertension. Am.J.Ther., 1995; 2:886-892.

81. Maiorana, A., O'Driscoll, G., Dembo, L., Cheetham, C., Goodman, C., Taylor, R., Green, D. Effect of aerobic and resistance exercise training on vascular function in heart failure. Am. J. Physiol. 2000. 279: 1999-2005.

82. Mancini G., Henry G., Macaya C., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: The TREND Study. Circulation. 1996. -94.- 258-265.

83. Marin R., Ruilope M. Effects of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency in non-diabetic patients (ESPIRAL-trial). Nephrologia, 1995, 15, 464-475.

84. Mercuri M., Henning M., Zanchetti A., et al. Several articles presenting the different aspects of ELSA. Blood Pressure, 1996; 5 Suppl 4: 20-52.

85. Mimram A, Ribstein J, DuCailar G, Halimi J-M. Albuminuria in normal and essential hypertension. J Diabetes Complications. 1994;8:150-156.

86. Mogensen C.E. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity onset diabetes. N Engl J Med. 1984;310:356-360.

87. C. J. Moravski; D. J. Kelly; M. E. Cooper; et al. Retinal Neovascularization Is Prevented by Blockade of the Renin-Angiotensin System. Hypertension. 2000; 36:1099.

88. Nayler WG. Amlodipine. Berlin. Heidelberg: Springer-Verlag.

89. Northridge DB, Rose E., Raftery ED et al. A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild, chronic heart failure. Eur Heart J1993; 14: 403-9.

90. Ed. Norman, M. Kaplan. Metabolic aspects of Hypertension. London (UK): Science Press 1994.

91. Ogawa Y. Cns mediators of leptin action.presented at the 60 th scientific sessions of the american diabetes assosiation. June 13, 2000; San-Antonio, Texas.

92. Oosterga M., Voors AA., Buikema H. et al. Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ACE inhibition: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14: 5560.

93. Paimer A., Fletcher A., Hamilton G., Muriss S., Bulpitt С. A comparoson of the effects of verapamil and nifedipine on the quality of life.// Wien-Med-Wochenschr-1991 -Vol. 141, № 18-19,-P. 424-428.

94. Volume 345:870-878 September 20, 2001 12

95. Volume 345:870-878 September 20, 2001 12

96. F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia, et.al. Prognostic Significance of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Patients. Circulation. 2001; 104:191.

97. Plaisted C.L., Lin P.H.et al, The effect of dietary patterns on quality of life: A substady of Dietary Approaches to Stop Hypertension trial //J-AM-DIET-ASSOC- 1999,- Vol. 99, № 8 Suppl.- P. 84-89.

98. Plans-Rubio P. Cost-effectiveness analysis of treatment to reduce cholesterol levels, blood pressure and smoking for prevention of coronary heart disease; evaluative study carried out in Spain // Pharmacoeconomics-1998, № 13 (5 Part 2), -P 623-634.

99. Quyyumi A.A, Dakak N, Andrews N.P, et al. Nitric oxide activity in the human coronary circulation: impact of risk factors for coronary atherosclerosis. J Clin Invest. 1995; 95:1747-1755.

100. Randomised placebocontrolled trial of lisinopril in normotensive patients with insulindependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997; 349: 17871792.

101. Reaven G.M., Laws A. Insulin resistance. The metabolic syndrome X Humana press. 1999; 373: 15. Clinical Practice guidelines for the management of diabetes in Canada. 159 (suppl.8).

102. Reaven GM., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insuline resistance and the sympathoadrenal system. N Engl О Med 1996; 334:374-381.

103. Richard P. Donahue, Trevor J. Orchard. Hyperinsulinemia and resistance: Associations with cardiovascular and disease cardiovasc risk factors, 1993; 1:12-18.

104. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol. 1986; 250:H822-H827.

105. Saad M.F., Lilloja S., Nyomba B.L., et al. Racial differences in the relation between blood pressure and insulin resistance. N EnglJ Med, 1991; 324: 733-739.

106. Sacerdote A, Cosenzi A, Bocin E, et al. Lacidipine prevents arterial hypertension and glomerular hypertrophy induced by high fructose diet in WKY rats. High Blood Press Cardiovasc Prev 5 (Suppl. 3): 12, 1996.

107. Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation. 1993;87(suppl II):II-56-II-65.

108. A.Salvetti et al. Clinical pharmacology of long-acting calcium antagonists: what relevance for therapeutic effects? J Cardiovasc Pharmacol 23 (Suppl. 5): S31-S34, 1994.

109. Schiffrin E, Touyz R. M. Correction arterial structural and endothelial dysfunction in essential hypertonia angiotensin by the antagonist of a receptor losartan. Circulation 2000:101:14.1653-9.

110. Schrier R.W., Estacio R.O. Additional follow-up from the ABCD-trial in patients with type 2 diabetes and hypertension. N Engl J Med, 2000; 343: 1969.

111. Shunlcert H., Danser A., Hense H., et al. Effects of estrogen replacement therapy on the renin-angiotensin system in postmenopausal women. Circulation. -1997. -95 39-45.

112. Skott P., Vaag A., Braun N.E., et al. Effect of insulin on renal sodium handling in hyperinsulinaemic type 2 (non-insulin -dependent diabetic patients with peripherial insulin resistance). Diabetologia, 1991;34: 275-281.

113. Sowers J.R. Comorbidity of hypertension and diabetes: the FACET-trial. Am J. Cardiol., 1998; 82:15R-9R.

114. Sowers J.R., Standley P.R., Ram J.L., et al. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: contributing factors in pathogenesis of hypertension and atherosclerosis. Am.J.Hypertens., 1993, V6, 260-270.

115. Staessen J.A., Bieniazewski L., Brosens I., et al.the epidemiology of menopause and its association with cardiovascular disease. In In: Messerli FJHL (ed.). Hypertension in Postmenopausal Women. Marsel Dekker, New Yoik. 1996,43-78.

116. Steven M.Haffher. Metabolic predictors of hypertension. Jornal of Hypertension 1999; 17 (suppl 3): S23-S28.

117. Stimpel M, Cawello W. Pharmakokinetics of the new ACE inhibitor moexipril: is coadministration with food of clinical relevance? Hypertension, 1995; 25 (6): 1384 (abstract 121).

118. Summerson JH, Bell RA, Konen JC. Racial differences in the prevalence of microalbuminuria in hypertension. Am J Kidney Dis. 1995;26:577-579.

119. Supiano MA., Hogikuan R.V., Marrow LA, et al. Hypertension and insulin resistance: role of sympathetic nervous activity. Am JPhisyol. 1992; 363:935-942.

120. Taylor R.D.,Corcoran A.C., Page I.H. Menopausal hypertension: a critical study. Am J Med Sci.213:475-476.

121. Taskinen M.R. Strategies for the diagnosis of metabolic syndrome. Curr Opin Lipid 1993;4:434-443.

122. Testa M.A., Turner R.R., Simonson D.C., Krafcik M.B. et al. Quality of life and calcium channel blockade with nifedipine GITS versus amlodipine in hypertensive patients in Spain // J. Hypertens 1998- Vol. 16, № 121. -P. 1839-1847.

123. The writing group for the PEPI-trial. Effects of oestrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. О Am Med Assoc, 1995, 3:199-208.

124. Tietze I.N. Renoprotective effects of ACE-inhibitors: potential mechanisms. J. Hypertension, 1997, 15:551-560.

125. Trenkwalder P. Treatment with calcium channel blocker does nor increase the risk of fatal and non-fatal cancer in an elderly European population: results from STEPY II//Eur. Heart J. 1997.— Vol. 18.— Abstr. 363.

126. J.-N. Trochu; J.-B. Bouhour; G. Kaley; Т. H. Hintze. Role of Endothelium-Derived Nitric Oxide in the Regulation of Cardiac Oxygen Metabolism. Circulation Research. 2000; 87:1108.

127. UK Prospecrtiive Diabetes Group. Tight Blood Pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38, BMJ, 1998; 317: 703-713.

128. Vanhoutte P.M., Boulanger CM, Mombouli JV. Endothelium -derivative relaxing genes and inhibition of an enzyme of conversion. J Cardiol 1995. 24; 76 (15): 3E-12E.

129. Vanhoutte PM. Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture. Hypertension. 1989;13:658-667.

130. Vanhoutte PM. Endothelium and control of vascular function: state of the art lecture. Hypertension. 1989;13:658-667.

131. Veller MG, Fisher CM, Nicolaides AN. Measurement of the ultrasonic intima-media complex thickness in normal subjects. J Vase Surg. 1993;17:719-725.

132. Weigle DS. Leptin and other secretory products of adypocites modulate multiple physiological functions//Ann Endocrinol (Paris) 1997; 58:

133. Widimski J., Kremer H.J., Jerie P., Uhlir O. CASSIS. A randomized placebo and active-controlled, double-blind multicentre trial in patients with congestve heart failure.Eur J> Clin Pharmacol., 1995; 49: 95

134. Yoshida, A., Nakao, S., Kobayashi, M., Kobayashi, H. (2000). Flow-Mediated Vasodilation and Plasma Fibronectin Levels in Preeclampsia. Hypertension 36: 400-404.

135. Yudkin JS, Forrest RD, Jackson C. Microalbuminuria as predictor of vascular disease in non diabetic subjects. Lancet. 1988;2:530