Эффективность и обоснование применения фозиноприла в сочетании с симвастатином у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шустова, Елена Николаевна

• Шустова, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шустова, Елена Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Артериальная гипертония у женщин с пери- и постмено-паузальным метаболическим синдромом. Место статинов в коррекции метаболических нарушений.

1.1.1. Современные представления о пери- и постменопаузальном метаболическом синдроме.

1.1.2. Влияние инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена на течение артериальной гипертонии у женщин.

1.1.3. Абдоминальное ожирение, нарушение липидного, пуринового обмена у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

1.1.4. Статины в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений. Результаты многоцентровых исследований.

1.1.5. Гиполипидемические и плейотропные свойства статинов у больных метаболическим синдромом.

1.2. Использование иАПФ у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений.

1.2.1. Сердечно-сосудистое ремоделирование, регуляция автономной вегетативной функции и дисперсия реполяризации миокарда. Возможности иАПФ.

1.2.2. Влияние иАПФ на липидный, углеводный и пуриновый обмен у женщин АГ и комплексом метаболических нарушений.

1.2.3. Место иАПФ в профилактике метаболических нарушений - данные многоцентровых исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и обоснование применения фозиноприла в сочетании с симвастатином у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений»

Актуальность темы

Продолжительность жизни на земном шаре в первой половине XXI века растет, количество пожилых людей к 2050 г. составит почти 2 млрд. человек и большинство из них - пожилые женщины. В странах Европы и США доля женщин старше 50 лет за последние 100 лет увеличилась втрое. Средняя ожидаемая продолжительность жизни у женщин возросла с 50 до 81 года. Последнее свидетельствует о том, что более трети своей жизни женщина проводит в состоянии менопаузы и дефицита половых гормонов [40]. Постменопаузальный период часто сочетается с артериальной гипертензией и нарушениями липидного обмена. Установлено, что у 53-58% женщин повышение артериального давления совпадает с наступлением половой инволюции [105]. Профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы является одной из основных проблем современной кардиологии. Широкомасштабные исследования показали, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в значительной мере определяется наличием атерогенных факторов риска, таких как артериальная гипертония, ожирение, дислипидемия и гиперинсулинемия [6,12,77,216]. В качестве основной причины роста риска ССЗ у женщин рассматривается эстрогенный дефицит [253,274], особую актуальность приобретает проблема метаболических нарушений, обусловленная наступлением менопаузы [85,246]. У женщин в пери- и постменопаузе намного чаще регистрируется избыточный вес и андроидное ожирение, с которым тесно связано развитие инсулинорезистентности. Подобные факторы высокого риска ССЗ объединяет "метаболический синдром" [69,88]. В то же время, учитывая, что следствием инсулинорезистентности может быть как артериальная гипертония, так и гиперлипидемия [227], желательно воздействовать на оба указанных компонента метаболического синдрома. Согласно разработанным рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин [24], в качестве коррекции основных факторов риска показано применение гипотензивной терапии (в частности, назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, уровень доказательности I.A.I), а при промежуточном риске (при наличии метаболического синдрома) - статинов (уровень доказательности 1,А,1). Тем не менее клинических работ, направленных на изучение и профилактику ранних проявлений атеросклероза среди женщин, страдающих АГ в сочетании с другими метаболическими факторами риска, в связи с сочетанным назначением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и статинов практически не встречается.

Це.1ь работы

Оценить эффективность и обосновать применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла и его сочетания с симвастатином у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений.

Задачи исследования /

1. Выявить общие и взаимозависимые функциональные, гемодинамические и метаболические изменения у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений.

2. Оценить динамику основных параметров ремоделирования левого желудочка и сосудов головного мозга на фоне использования фозиноприла и симвастатина.

3. Проанализировать изменения показателей Холтеровского мониторирования ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма и реполяризации желудочков.

4. Оценить метаболические эффекты одновременно с изучением динамики инсулинорезистентности тканей при использовании длительной курсовой терапии.

5. Обосновать возможность комбинированной пролонгированной терапии ингибитором АПФ, диуретиком и статином у женщин с АГ и метаболическими нарушениями.

Научная новизна исследования

У женщин в пери- и постменопаузе артериальная гипертония сопровождается комплексом взаимозависимых функциональных, гемодинамических и метаболических нарушений. Полученные факты свидетельствуют о наличии сильной взаимосвязи между уровнем АД, ремоделированием ЛЖ и мозговых сосудов, а также - величиной АД, избыточной массой тела и инсулинорезистентностью. Установлено существование прямой связи гиперурикемии с показателями атерогенных липидов и инсулинорезистентностью.

Впервые оценены положительные клинические и метаболические эффекты длительной комбинированной терапии на основе фозиноприла, симвастатина и гипотиазида и получены доказательства их эффективности у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений. В частности, доказано корригирующее влияние препаратов на проявление инсулинорезистентности у женщин с АГ в пери- и постменопаузе.

Впервые показано благоприятное влияние сочетанной терапии (фозиноприл и симвастатин) на показатели вариабельности сердечного ритма и реполяризации желудочков. Установлено, что длительный прием фозиноприла и симвастатина вызывает обратное ремоделирование мозговых сосудов и миокарда левого желудочка, что, наряду с улучшением систолической и диастолической функции сердца, оказывает кардиопротективный и церебропротективный эффект.

Впервые обоснована целесообразность сочетанного применения иАПФ. статина и диуретика для профилактики и лечения ранних проявлений атеросклероза у женщин с АГ в пери- и постменопаузе.

Практическая значимость

В работе впервые представлено обоснование включения комбинации иАПФ, диуретика и статина в комплексную терапию женщин с артериальной гипертонией и рядом метаболических нарушений. Установлена целесообразность длительного использования фозиноприла, симвастатина и гипотиазида в комплексной медикаментозной терапии женщин с АГ в пери- и постменопаузе с целью замедления прогрессирования ранних проявлений атеросклероза на этапе амбулаторного лечения. На основе результатов проведенного исследования предложен диагностический алгоритм, включающий определение основных параметров метаболических нарушений (липидный профиль, уровень мочевой кислоты, перекисное окисление липидов и устойчивость клеточных мембран) и инсулинорезистентности, проведение Холтеровского мониторирования ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма и показателей реполяризации ЛЖ, определение величины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, типа ремоделирования и характера диастолической дисфункции. По итогам работы определены показания для назначения фозиноприла, симвастатина и гипотиазида у женщин с АГ и комплексом метаболических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту

Артериальная гипертония у женщин в пери- и постменопаузе сопровождается комплексом взаимосвязанных функциональных, метаболических и гемодинамических нарушений. Для выявления ранних изменений, связанных с процессами атеросклероза, в комплекс обследования женщин с АГ. наряду с метаболическими параметрами, целесообразно включать определение величины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, типа ремоделирования и диастолической функции левого желудочка.

Применение иАПФ и его сочетание со статином и диуретиком является целесообразным у женщин с АГ и комплексом метаболических нарушений в пери- и постменопаузе. Комбинированная терапия фозиноприлом, симвастатином и гипотиазидом сопровождается выраженным гипотензивным, гиполипидемическим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом, а также способствует уменьшению инсулинорезистентности тканей.

Симвастатин в составе комплексной терапии продемонстрировал положительное влияние на динамику атеросклероза сонных артерий, способствуя регрессу величины комплекса интима - медиа общей сонной артерии.

Сочетанная терапия фозиноприлом, симвастатином и гипотиазидом благоприятно влияла на процессы ремоделирования ЛЖ и показатели вариабельности сердечного ритма, что сопровождалось уменьшением электрической нестабильности миокарда и антиаритмическим эффектом.

Длительная курсовая терапия иАПФ, статином и диуретиком является наиболее патогенетически обоснованной на амбулаторном этапе лечения женщин с АГ и комплексом метаболических нарушений в пери- и постменопаузе вследствие положительного влияния на внутрисердечную гемодинамику, регресса нарушенной геометрии ЛЖ и величины комплекса интима-медиа (ВКИМ) общей сонной артерии, оптимизации липидных показателей, уровня мочевой кислоты и инсулинорезистентности тканей, снижения пероксидации липидов и восстановления стабильности клеточных мембран.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений стационара и поликлиники Республиканского клинико-диагностического центра и кардиологического отделения МСЧ №1 АООТ "Ижмаш" города Ижевска.

Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО «ИГМА».

На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XI ежегодной научно - практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2004), на Научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых - кардиологов (Москва, 2005), на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии; внутренних болезней ФПК и ПП с курсом поликлинической терапии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского клинико-диагностического центра в 2003 - 2005 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 13 - в центральной печати и 2 - в местных научных сборниках.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы включает 278 библиографических источников (98 отечественных и 180 зарубежных), занимает 29 страниц.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шустова, Елена Николаевна

2. Результаты исследования подтверждают наличие гнперурнкемни как-значимого фактора риска у женщин с артериальной гипертонией в перн-н постменопаузе. Повышены ый уровень мочевой кислоты находится в примой связи с величиной систолического АД, значением атерогенных липидов н показателем ннсулннорсзмстентности.

3. Длительная 12-месячная терапия фозиноприлом в сочетании с гипотиазидом способствует достижению целевого уровня артериального давления, восстановлению релаксации н увеличению сократительной функции миокарда, уменьшению гипертрофии левого желудочка н электрической неоднородности миокарда, Ингибитор АПФ благоприятно влияет на вегетативную регуляцию нервной системы за счет увеличения обшей вариабельности сердечного ритма и парасимпатической модуляции. Фозиноприл обладает антнокендаитными, цитопротекторнымн и гнпоурекнмическнмн свойствами, оптимизирует углеводный обмен,

4. Сим вас та тин в составе комплексной антигипертензнвной терапии зарекомендовал себя в качестве эффективного гнполипнлемнческого препарата с хорошей переносимостью. Обеспечивая снижение уровня атерогенных липидов и перекненого окисления липидов, симвастатнн оказывает положительное влияние на раннее проявление атеросклероза сонных артерий, способствуя регрессу величины комплекса интима-медиа обшей сонной артерии, У бальных с исходной гиперннсулинемией симвастатнн умеренно снижает уровень сахара крови, уменьшает нарушенную толерантность к глюкозе и проявления ннсул инорезистентности.

5- Использование фозиноприла, снмвасгагиня н пшотназила доказало целесообразность их комбинации и способствовало достижению оптимальных результатов лечения женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений,

11 РА КТИЧЕСКИ Е РЕ КОМ Е НДА ЦП И

I. В комплекс обследования женщин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями желательно включать проведение Эхо- и доли дер- зхокардиографнн с определением типа ремоделировання и характера диастоличсской дисфункции. Холтеровского монитерирования ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма, изучение динамики показателей реполяризации ЛЖ, линидного спеклра, ннсулннорсзнстентностн, уровня мочевой кислоты, перекненого окисление лип идо в н устойчивости клеточных мембран.

2. У женщин с артериальной гипертонией в пери- и постменопаузе целесообразно использовать ингибитор ангнотензин превращающего фермента фозниопрнл (в суточной дозе от 10 до 40 мг в комбинации с гниотиазидом), который способствует достижению целевого уровня артериального давления, восстанавливает релаксацию левого желудочка, оказывая благоприятное влияние на показатели геометрии левого желудочка, уменьшает электрическую неоднородность миокарда и увеличивает общую вариабельность сердечного ритма, а также уменьшает нксулннорезнсгснтность и способствует коррекции метаболических нарушений,

3. У больных с АГ и гиперхолестеринемией в составе базисной терапии предлагается использование снмваетатииа (в суточной дозе 10 - 20 мг, и зависимости от исходного уровня общего холестерина), который потенцирует эффекты фозиноприла и гнпотиазида, в частности способствует регрессу ранних проявлений атеросклероза обшей сонной артерии, уменьшению пероксидацнн л и пилон и повышению устойчивости клеточных мембран. Установлен гиполниндемический эффект симвасгагнна, сочетающийся с уменьшением выраженности абдоминального ожирения, гиперннсулинсмин и инсул ннорезне те износ f и.

4. Сочепшная терапия фозиноприлом (10-40 мг/с). симвастатином (10 -20 мг/с) н пшотиазидо.м (125 - 25 мг/с) является наиболее обоснованной при артериальной гипертонии у женщин с комплексом метаболических нарушений благодаря хорошему гипотензивному и антнлнпндемическому эффекту, положительному влиянию на внутриссрдсч ну ю гемодинамику, основные показатели ремоделнровання левого желудочка и вариабельности сердечного ритма, уменьшению инсулннореэистснтностн, гиперурнкемин, антиоксидантному и цитопротекторному действию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Артериальном гипертония - одно из самых распространенных и социально значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данные отечественных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что стабильно повышенным артериальным давлением (АД) страдает до 40% взрослого населения России- Артериальная гипертония, как нозология, опережает все другие заболевания системы кровообращения вместе взятые, а Россия - все другие страны [77], Однако социальная значимость АГ определяется не столько распространенностью. сколько высоким риском развития осложнении, присущих АГ, ведущими из которых являются мозговой инсульт и инфаркт миокарда. Частота АГ у женщин с возрастом стремительно растет н составляе] 46,5-53% [105]. Именно поэтому главной цепью лечения больных, продекларированной во всех Рекомендациях (Российских, Европейских, Американских), является максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости н смертности.

С учетом существующих рекомендаций по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у женщин (с ченолау зальным метаболическим синдромом) наиболее обоснованным представляется назначение препаратов, влияющих на ренин-ангнотензнновую систему (ингибиторы АПФ), которые могут служить у этой категории больных препаратами выбора [7,24,27.86]. В качестве антнгнпсрхолестерннемическнх средств, действительно способных снизить риск развития коронарной и мозговой патологии, служат статины, что было продемонарнровано в исследованиях ALLHAT, ASCOT. MRFIT, CARE, LIPID, WOSCOPS-Дополнительным аргументом в пользу назначения статинов являются их плейотропные эффекты [8,9,10]. К сожалению, работ по применению статной у женщин в пери- и постменопаузе практически не встречается, не отработаны дозы статинов, частота побочных эффектов. Более того, в литературе практически отсутствуют сведения, касающиеся комбинированного использовании ингибиторов АПФ и статинов в терапии женщин с АГ и метаболическими нарушениями в пери- и постменопаузе. Отсутствуют данные и по конкретному использованию фозиноприла (как ингибитора АПФ) в сочетании с симвастатином,

В связи с изложенным проведено комплексное исследование у 95 женшии с артериальной гипертонией, Средний возраст больных, находящихся под наблюдением, составлял 53,8±1,6 года, Работа осуществлялась на базе отделений артериальной гипертонии стационара и поликлиники Республикапского клинико-диагностического центра г. Ижевска. Распределение больных по группам и дизайн исследования изложен в главе II. Первую группу составили 32 женщины, получавшие нАПФ фознноприл (моноприл) в титруемой дозе от 10 до 40 мг/с в сочетании с гипотназндом Вторая группа включала 30 женщин, которым наряду с фозиноприлом и гипотиазидом назначался снмвастатнн (вазнлнп) -10-20 мг/с (в зависимости от исходного уровня общего холестерина), В третью группу вошли 33 женщины, получающие антагонист кальция продленного действия (нифедипнн SR) в сочетании с гипотиазидом. Эффективность применившейся комплексной терапии в каждой группе н в сравнении между собой анализировалась с помощью сопоставимого клинического наблюдении и регистрации ряда параметров лабораторно - инструментальных методов исследования (глава II). Средние суточные дозы для фозиноприла у больных АГ II степени в 1 Ф и II ФС группах составили соответственно: 17,8±2,5 и 16,&tl,9 мг/с в: у больных АГ III степени - 37,9±1,6 н Зб,4±1,9 мг/с, для снмвостагннл - 12,2±1,3 мг/с.

Побочные эффекты фозиноприла зарегистрированы у 1 женщины I Ф группы (сухой кашель), что послужило поводом к отмене препарата; других побочных эффектов не наблюдалось. У одной бальной, принимавшей снмвастатнн. зарегистрировано повышение амннотрансфераз, более чем в три раза, что потребовало отмены препарата и исключения нз исследования.

Результаты проведенного исследования свидетельствовали о положительной динамике артериального давления и основных клинических показателей у женщин с АГ и комплексом метаболических нарушений на фоне терапии и АПФ и статнном. Существенное снижение АД наблюдалось после приема фозиноприла и его комбинации с гипотиазилом и симвастатином уже на 4-ой неделе после начала лечения, а на 6-ой неделе курсовой терапии эффективность препаратов была максимально выраженной и сохранялась таковой до окончания исследования. Так. целевой уровень АД (через 6 недель терапии) регистрировался у 65,6 и 76,7% женщин в I Ф и II ФС группах и у 54,5% больных в группе сравнения. Через 12 месяцев курсовой герапни целевой уровень АД установлен у 71,8; 76,7 и 57,6% соответственно в I Ф. И ФС и Ш С группах. Уровень систолического АД через 12 месяцев терапии снизился на 23,1% (р<0,001) у пациентов I Ф группы, на 24,2% (р<0,001) - у пациентов II ФС группы н на 20Д% (р<0,001) - у пациентов в III С группе. Параллельно со снижением уровня АД уменьшилась н выраженность основных клинических симптомов, таких как эмоциональная лабильность, головная боль, головокружение.

Повышение пульсового и систолического АД сопряжено с увеличением жесткости магистральных артерий. Пульсовое давление — сильный независимый фактор риска сердечно-сосудистой смертности [170]. Проведенное исследование показало, что фозиноприл и его комбинация с симвастатином способствовала не только достижению целевого уровня АД. но и достоверно уменьшала ригидность крупных артерий (снижение величины пульсового АД на 31,8 и 34,1%; р<0,001 и ЖКА - на 35,1 и 39,6%; р<0,001 -соответственно в I Ф и II ФС группах) и резистентность мелких артерий (уменьшение Ср.АД а I Ф и II ФС группах соответственно на 19,4 и 20%; р<0,001). В группе сравнения пульсовое АД, ЖКА и Ср.АД снижались соответственно на 32; 30,9 и 15,9%; р<0,001.

Важным критерием, отражающим динамику клинического состояния больных, является изменение функционального класса хронической сердечной недостаточности. Через 12 месяцев курсовой терапии увеличилось число женщин с I ФК" ХСН во II ФС группе - на 40,0% (р<0.001); в I Ф - на 26.4% (рсО.ОО!); в III С - на 15,8% (р<0,001).

Таким образом, данные 12-месячного наблюдения показали, что включение фозиноприла в комплексную терапию женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений способствовало достижению хорошего гипотензивного эффекта, что сопровождалось уменьшением основных жалоб и степени сердечной недостаточности. Необходимо подчеркнуть, что более значительный 'эффект как в отношении проявлений гипертензионного синдрома, так и в отношении признаков хронической сердечной недостаточности оказывало сочетай ное использование фозиноприла и симвастатпна (больные II ФС группы). Результаты группы сравнения свидетельствовали о менее благоприятной клинической динамике

Эхо-кардиографическое исследование с догшлеровской оценкой диастол нческой фу и кии и левого желудочка проведено у 95 больных. Среди обследованных преобладающим оказался концентрический тин гипертрофии левого желудочка (57,9%) и I - «гипертрофический» (нерестрнктнвный) тип диастол и ческой дисфункции (89,5%). У 24,2% бол ьных определялся эксцентрический тип гипертрофии ЛЖ. Анализируя влияние курсовой терапии на структурно-функциональные изменения ЛЖ, необходимо отметить, что более значимые результаты подучены в группах комбинированной терапии с включением иАПФ и его сочетания со статином. Так, при концентрическом типе гипертрофии ЛЖ (ОТС>0,45 ед; индекс ММЛЖ>1№ г/м 3) в 1 Ф и П ФС группах наблюдалось достоверно одинаковое уменьшение ОТС - на 4J% (р<0,01); ИММЛЖ - со 157,7±6,2 до 139,0*5,4 г/м 3 - на 11,9% (р<0,05> н со 162,1*7.4 до 138.2*5,9 г/мг - на 14,7% (р<0,05). соответственно в I и II группах больных. Одновременно отмечалось достоверное увеличение ФВ ЛЖ: о I Ф группе - на 6,8%: во II ФС - на 9,4%; (р<0,001). В группе сравнения (Ш С) положительная динамика обсуждаемых параметров не носила достоверный характер При эксцентрическом типе гипертрофии ЛЖ со стороны динамики

ОТС достоверных изменений не регистрировалось, ММЛЖ уменьшилась на 13,7%(р>0,05) и 19.7% (р<0,05) соответственно в I Ф и II ФС группах.

Нарушение диастолнческон функции ЛЖ является определяющим моментом в ратвнтин миокарлнального фиброза и ирогрессирования ГЛЖ. В отечественной литературе отсутствуют исследования, посвященные изучению влияния комбинированной терапии фозннопрнлом и симвастатином на днастолнческую функцию ЛЖ у больных АГ, В процессе наблюдения у больных I Ф и IJ ФС групп отношение пиковых скоростей увеличилось с 0.67±0.03 до 0,87±0.04 (р<0,00!) и с 0.68^0,03 до 0.9! ±0.04 (р<0.001); в обеих группах достоверно уменьшилось время изоволюметрического расслабления {р<0,001) и время раннего диастолнческого наполнения (р<0,00П. Проведенный корреляционный анализ между основными показателями днастолической функции и рядом параметров, отражающих процесс ремоделирования, установил сильную обратную связь между соотношением ЕМ и ОТС ЛЖ (г, = -0,88; г„ = -0,82; р<0,001), индексом ММЛЖ {г, = -0,61; г„ = ■0,50; р<0,001) и сильную прямую связь с фракцией выброса ЛЖ (г, = 0,55; Гц = 0,56; р<0,001), Необходимо отметить, что регресс ММЛЖ у женщин напрямую был связан со степенью снижения среднего АД (г, ■ 0,70; Гц ■ 0,77; р<0.001). Таким образом, наряду с антигнпертензивным эффектом фозинопрнл и его комбинация с симвастатином оказывала благоприятное влияние на характер наполнения ЛЖ, что в большей степени обусло&тнвалось снижением системного АД (гемодннамическая разгрузка сердца), постановлением днастолической функции и уменьшением структурно- геометрических нарушений ЛЖ. Восствноатение релаксации миокарда у женщин с артериальной гипертонией (как показано выше) было сопряжено с уменьшением гипертрофии ЛЖ (уменьшение ригидности его стенок) и повышением сократительной функции миокарда.

Гипертрофия ЛЖ, как известно, сопровождается рядом нарушений ршма сердца, которые обусловлены в свою очередь злектрофнзиологнческими механизмами, повышенным симпатическим тонусом, изменениями АД. В литературе имеются данные о наличии достоверной связи между1 фактами нарушения сердечного ритма, типом рсмоделирования ЛЖ и риском развития АГ [189,229,245]. Тем не менее, лишь отдельные публикации посвящены анализу ВСР у больных АГ. Динамическое Холтеровское мониторировэнне ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма позволило оценить влияние комбинированной терапии нАПФ и статином на вариабельность сердечного ритма. Исходно у женщин всех групп отмечалось снижение общей вариабельности сердечного ритма (SDNN = 128,9 - 131.6 мс) и преобладание тонуса симпатического отдела нервной системы, при этом регистрировались различные типы экстрасистол, В процессе 12-месячной курсовой терапии отмечалось достоверное увеличение обшей вариабельности сердечного ритма в 1 Ф и И ФС группах соответственно со 131,6 ±6,1 до 149,7±5,5 мс (р<0.05) и со 129.4±4,7 до 151,1 ±5,1 мс (р<0,001), При спектральном анализе отмечалось увеличение значений показателей, отражающих парасимпатический тонус. Гак, в 1 Ф группе наблюдалось достоверное увеличение высокочастотной част спектра со 108,1 ±8,8 до 129,2±7,5 мс3 (р<0,05Х при комби нации фозиноприла с снмвастатнном отмечалось более значимое увеличение HF - со Ю6,7±9,0 до 139.1^6,8 мс3 (р<0,001) и достоверное уменьшение отношения LF/HF с 3,07±0.14 до 2.51 ±0,06 (р<0,001), В til С группе на фоне приема ннфеднпнна наблюдался достоверный сдвиг вагоснмпатнчсского равновесия в сторону низкочастотной составляющей спектра {отношение LF/HF увеличилось с 2,92±0.09 до 3,72±0,I I; (р<0.001). что сопровождалось повышением активности симпатического звена нераной системы. Таким образом. Холтеровское мон итерирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечною ритма продемонстрировало возможность коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма при использовании комбинированной терапии фозннопрнлом в сочетании с снмвастатнном.

В настоящее время одним из существенных предикторов аритмий рассматривается увеличенная дисперсия интервала ОТ. При анализе динамики дисперсии интервала ОТс и QTdc у больных с концентрической ГЛЖ величина показателей оказалась изначально больше, чем у больных с другими типами ре моделирования ЛЖ- Курсовая (в течение 12-месяцев) терапия фозиноприлом и его сочетанием с симвастатином сопровождалась уменьшением электрической гетерогенности миокарда, приближая времени ые характеристики дисперсии интервала QTc и OTdc к нормативным (уменьшение ОТс в 1 Ф и II ФС группах соответственно с 56,38±0,69 до 51,84±0,67 мс; р<0.01 и с 57,52±0,63 до 48,68±0,50 мс; р<0,001).

Исходное снижение общей вариабельности сердечного ритма с преобладанием активности симпатического отдела &НС и увеличение дисперсии интервала ОТ сопровождалось у женщин с АГ наличием суправентрнкулярных н желудочковых нарушений ритма. При корреляционном анализе выявлена достоверная прямая связь между наличием нарушений ритма н выраженностью ГЛЖ; Г| = 0,52; Гц = 0,48; р<0,001; ГЛЖ и удлинением интервала QT: Г| - 0,58; Гц - 0.60; р<0,001. То есть курсовая терапия фозиноприлом и его комбинация с симвастатином одновременно с уменьшением сгепени гипертрофии левого желудочка способствовала увеличению общей вариабельности сердечного ритма, уменьшению электрической негомогениоетн миокарда Ht как следствие, уменьшению частоты нарушений ритма сердца у женщин с артериальной гипертонией и комплексом метаболических нарушений.

В последние годы взаимоотношения между гнперинсулинемней, ннсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением, атерогенной диелнпндемней и АГ у жен шин в пери- и постмснапаузе активно изучается 13,6,7,15,16}, Изменение гормонального статуса у женщин сопровождается дислипидемией и развитием АГ. Проблеме выбора средств медикаментозной коррекции существующих нарушений н оценке эффективности препаратов придается решающее значение. Одним из условий настоящего исследования служило исходное нарушение углеводного обмена (изменение толерантности к глюкозе) и наличие атерогенной диелннидемии. Комбинированная курсовая терапия фозиноприлом и симвастатином (во 11 ФС группе) сопровождалась достоверным уменьшением гликемии как натошак, так н через 2 часа после нагрузки (соответственно с 6,43±0, i4 до 5,7]±0,15 ммоль/л и с 7,99±0,|2 до 7,53*0,15 ммоль/л; р<0,05). В I Ф группе отмечалась тенденция к уменьшению данных показателей, В обеих группах (I Ф и It ФС) регистрировалось уменьшение базального уровня нммунореактнвнопо инсулина (соответственно - е 12,27*0,43 до 10,88±0,39 мкЕД/мл; р<0,05 н с 12,44±0,37 до 10.52*0,36 мкЕД/мл; р<0,001 ), что сопровождалось снижением значения ИР (в I Ф группе с 3.48±0,14 до 2,87±0,l I; р<0,001; во II ФС - с 3,57*0,12 до 2,68±0,l I; р<0,001). Выявлена сильная СВЯЗЬ между ИР и ИМТ (г, = 0,84; Гц » 0,65; р<0,001), ИР и средним АД (гг = 0,68; г„ = 0,76; р<0,001), а также - ИР и индексом ММЛЖ (г, = 0,74; Гц ■ 0.70; р<0,001). Полученные факты свидетельствуют о сильной взаимосвязи АД с параметрами ремоделнровання ЛЖ, избыточной массой тела н инсулинорезистентностью. Следовательно, в процессе терапии желательна одновременная коррекция этих факторен риска. Комбинированная терапия фозиноприлом и симвастатином способствовала восстановлению толерантности к углеводам, снижению базального уровня и неуд нив. что сопровождалось уменьшением ннсулинорезнстентности тканей Подобных изменений в группе сравнения не отмечалось,

У женщин АГ с исходно высоким уровнем ХС и ХС ЛПНП длительная курсовая терапия фозиноприлом в сочетании с снмыасгатином оказывала выраженный гнполипидемический эффект, приближая показатели линидного спектра к желательному и оптимальному уровню. Так. во II ФС группе уровень общего ХС уменьшился с 6,99*0,11 до 4,88±0,09 ммоль/л на - 30,2% (p<0,001). а ХС ЛПНП - с 4,86±0,10 до 2.79±0,09 ммоль/л на - 42.6% (р<0.001). в то же время уровень ХС ЛПВП повысился с 0,86 ±0,03 до 1.12 ±0,03 ммоль/л - на 30,2% (р<0,05). Уменьшение уровня лнпндемнн во II ФС группе сопровождалось уменьшением объема талии (на 5,7%; р<0,05), отношения объема талин к объему бедер (на р<0,05) и индекса массы тела {с 34.5*0.7 до 30.140,6 кг/м:; р<0.001}, В I Ф группе уровень общего ХС снизился на 8,8% (р<0.05), ХС ЛПНП - на 10,8% (р<0.05). уровень ХС ЛПВП увеличился на

9,4%. В 111 С группе лнпидный профиль достоверно не изменялся. Таким образом, уменьшение липндемии в I Ф группе возможно объяснить, во-первых, за счет соблюдения гнлокалорийной диезы, и. во-вторых, за счет снижения активности линонротеидлипазы с уменьшением синтеза ЛГ10НИ вследствие изменения реактивности рении-ангиотензин~альдостероновой системы под влиянием ингибиторов АПФ. Не исключается и прямое влияние иАПФ {фозиноприла) на возможность уменьшения гнлерннсуликсмни и ннсулннорезистентностн с последующим опосредованным воздействием на лнпидный профиль. Подчеркнем, что на фоне приема фозиноприла, несмотря на некоторое снижение липндемии. уровень общего ХС и И А превышал нормальные значения. Комбинация фозиноприла с симвастатином (II ФС группа) не только достоверно изменяла липндное зеркало, но и уменьшала выраженность абдоминального ожирения (р<0,01). Последнее, по-видимому, является результатом снижения пула ХС в клетках печени (подавление активное in З-1'идроксн-З -метнлглутарил коэкзим А редуктазы)со стимуляцией захвата ЛПНП и ЛПОНП из плазмы крови, не исключается также снижение липонротендов е высоким содержанием ТГ.

Увеличение ВКИМ в области бифуркации общей сонной артерии отражает суть ремоделнролання мозговых сосудов. В работе установлена прямая связь между ВКИМ и САД (г, = 0,71; г„ = 0,73; р<0,001), уровнем общего ХС (г, = 0.75; г,, - 0.79; р<0,001) и индексом атерогсниости (г, = 0,77; Гц = 0,73; р<0,001). Иными словами, начальные проявления неманифестнрованного (клинически) атеросклероза мозговых сосудов непосредственно связаны как с уровнем систолического АД. так и со значениями атерогенных лнпндных фракций. В ходе исследования установлено положительное влияние симвастатина на динамику атеросклероза сонных артерий - уменьшение толщины ВКИМ во It ФС группе с 1,12 ±0,02 до 0.99 ±0,02 мм; р<0.001. Очевидно, что снмвастатнн {вазнлнп) помимо гнполниндемнческого действия, положительно влияет на морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных

АГ с начальными проявлениями атеросклероза мозговых сосудов, проявляя так называемый плейотропный эффекг.

Причинно-следственные взаимоотношения гнперурикемни и артериальной гипертензин остаются не совсем ясными. Между тем считается, что нарушение пуринового обмена является фактором риска AT [51J. В настоящем исследовании исходно более чем у половины женщин (51,6%) отмечался повышенный уровень мочевой кислоты.

При корреляционном анализе установлена прямая связь между уровнем мочевой кислоты и САД: (г, » 0,49; ги = 0,52; р<0.001). МК и ннсудннорсзистентностью (rt = 0,46; Гц ■ 0,50; р<0,001). Также констатирована прямая связь между гнперурнкемней и общим ХС (Г| - 0.48; гП - 0,52; р<0.001), ХС ЛПНП (г, = 0,43; г„ - 0,48; р<0.01) и обратная связь - е уровнем ХС ЛПВП (rj = -0,27; Гц = -0,40; р<0,05).

Полученные результаты подтверждают наличие гиперурикемия как-значимою факгора риска у женщин с артериальной гипертонией и избыточной массой тела. Повышенный уровень мочевой кислоты находился в прямой связи с атерогеинымн лннндами и ИР. Комбинированная терапия фозннопрнлом и его сочетание с симвастатином сопровождалась достоверным уменьшением гнперурикемни (в I Ф группе с 357,0±11,08 до 312,5±8,82 мкмоль/л; р<0,001 и во II ФС - с 360,4 7± 11,53 до 297,47±9,32 мкмоль/л; р<0,001). В группе сравнения подобных изменении не отмечалось, Симвастатин в сочетании с фозннопрнлом. оптимизируя липидный профиль и уменьшая инсулинорезистентность, способствует снижению гнперурикемни. Не исключается и прямое актнгнпертензнвное влияние фознноприла с адекватным контролем АД, уменьшением общего периферического сопротивления и повышением почечной экскреции МК [44,47,48,90].

У женщин с АГ и комплексом метаболических нарушений в условиях активации снмпэто-адрендловой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, избытка катехоламинов, гнперлипидемни происходит резкое усиление свободнорадикальных реакций с образованием активных форм кислорода и ускорением пероксидацни лнпидов [203,233). Гидроперекиси лнпидов оказывают непосредственное повреждающее действие на биомембраны, образованные фосфолм пилами. У больных до начала терапии отмечалось значительное повышение уровня ПОЛ и снижение стабильности клеточных мембран по сравнению е группой здоровых.

Проведенный корреляционный анализ подтвердил наличие сильной связи между интенсивностью ПОЛ и уровнем САД (rj - 0,62; Гц - 0,58; Гщ - 0,63; р<0.00|), общего ХС (г, ■ 0,61; Гц я 0,60; гш = 0,58; р<0,001>, индексом атерогенностм fa = 0,59; Гц = 0,62; Гщ = 0.58 р<0,001), уровнем ХС Л1IHI1 (г, = 0,59; гп = 0,55; гт = 0,57: р<0,001 >, а также - наличие обратной связи с ХС ЛПВП (Г| = -0,57; ги = -0,63; гИ| = 0,61; р<0,001), Констатиронана прямая связь между' уровнем ПОЛ и ннсулннорсзистентностью (rt = 0,54; г„ = 0,50; г,,, = 0,51; р<0,001}. Изучение корреляции между показателем ПОЛ и стабильностью клеточных мембран позволило установить отрицательные отношения между степенью нарушений функциональной активности эритроцитов и интенсивностью ПОЛ (г, = -0,45; ru = -0,47; гш = 0,43; р<0.05)

Через 12 месяцев комбинированной терапии нЛПФ в сочетании со статином наблюдалось достоверное уменьшение уровня ПОЛ (в 1 Ф группе со 184,8*2,6 до 122^*1,6 имп/сек; р<0,001 н во II ФС - со 185,2±2,5 до 119,4±1,6 нмп/сек. р<0,001), что сопровождалось повышением устойчивости эрнтроцитарных мембран соответственно на (8,5 н 19,9% (р<0.001), В группе сравнения наблюдалось уменьшение Г10Л на 20,6% (р<0,001) и увеличение стабильности клеточных мембран на 11,6% (р<0,001). Полученные факты имеют важное практическое значение, поскольку доказана прямая зависимость между САД н уровнем ПОЛ (р<0,001) и обратная - с показателем стабильности клеточных мембран (р<0,001). Вполне возможно, что актноксндантнос и мембраностабнлизнрующее действие фозиноприла и симвастатина способствует уменьшению ннсулниорсзкстентностн как за счет понижения концентрации свободных жирных кнслот, так и вследствие повышения поглощения инсулина печенью [90, 203, 252].

Таким образом, проведенное исследование показало необходимость длительной терапии женщин, страдающих АГ и метаболическими нарушениями, комбинацией иАПФ и статина. Фоэнноприл (мокопрнл) обнаружил высокую антигнлертензнвную активность и положительное влияние на процессы ремоделнровання ЛЖ, что сопровождалось увеличением общей вариабельности сердечного ритма и парасимпатической модуляцией, уменьшением электрической негомогенностн миокарда и, как следствие, уменьшением частоты нарушений ритма сердца у женщин с артериальной гипертонией. Наряду' с этим отмечалось благоприятное действие препарата на главные проявления метаболических нарушений у женщин. Снмвастагнн (вазилнп}, наряду с выраженным гнполнпндемнческим и антиокендзнтным эффектом, оказал положительное влияние на уменьшение прогрессировать толшниы интима - медиа в области бифуркации общей сонной артерии, Комбинация фозиноприла и симвастатина оказывала оптимальное воздействие на уровень АД, обратное ремоделированне ЛЖ и мозговых сосудов, способствовала коррекции метаболических нарушений,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шустова, Елена Николаевна, 2006 год

1. Абдоминальное ожирение у больных артериальной гипертонией: атерогенные нарушении в системах транспорта лннндои н обмена углеводов Текст) / PP. Оганов {н др. И Российский кардиологический журнал. 2001. - TJ Г № 5. - С. 16-20.

2. Агеев, Ф.Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделнровання сердца (Текст. I Ф-Т- Агеев, А.Г. Овчинников // Журнал Сердечная Недостаточность, 2002. - Т.З, № 4. - С-190-195.

3. Адашева, Т.В, Метаболический синдром основы патогенетической ■ералии Текст. / Т.В. Адашева. О.Ю, Демнчева И Лечащий Врач, - 2003--№10.-С. 24-28,

4. Александров, А.А. АПФ ингибиторы: возраст клинического совершеннолетня Текст. ! А.А. Александров И В мире лекарств. - 1998.1.-С.21.

5. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью при многолетнем наблюдении Текст. / Л.А-Алексеева [и др.] // Кардиология. 2002- - S& 4, - С. 23-28.

6. Аметов, АХ, Ожирение эпидемия XXI века Текст. / А.С. Аметов Н Терапевтический архив. - 2002, 10. - С. 5-12.

7. Аничков, Д А. Менопаузальный метаболический синдром (современное состояние проблемы) Текст. / Д.А. Аничков, И.А. Шосгак // Артериальная гнлертензня, 2004. - Т. 30, А'* 3. - С143-146.

8. Аронов, Д.М- Каскад терапевтических зффекгов статинов Текст. / Д.М. Аронов // Кардиология. 2004, - № 10, - С. 85-94.

9. Аронов, Д-М. Лечение и профилактика атеросклероза Текст) / Д.М. Аронов. М,: Триада - X. 2000. - 412 с.

10. Ю.Аронов, Д.М. Нлейотропные эффекты симвастатина Текст} / Д.М. Аронов Н Российский кардиологический жу рнал. 2002. - Т. 36, № 4, -С.80-86,

11. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором АПФ моэксипрклом Текст. / Ж.Д Кобалава [и др.] Н Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997. - № 4. - С, 63-74

12. Беленков. Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум Текст. / Ю-Н. Белен кон, В.Ю. Мареев // Журнал Сердечная Недостаточность, 2002. -TJ.№ 1.-C.7-IL

13. Белоусов, Ю.Б. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента БеряипрклФ5 Текст. > Ю.Б. Белоусов. Э.Б. Тхостова. М.: Универсум Паблншинг, 1997. - 28с.

14. Благосклонная, Я .В. Метаболический ссрдсчно-сосудистый синдром Текст. 1 Я.В. Благосклонная, ЕВ. Шляхт о. Е,И. Красил ьн икона // Русский медицинский жу рнал 2001. - Т.9, № 2. - С. 67-71,

15. Бутрова, С, А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению Тскст| / С-А. Бутрова ft Русский медицинский журнал. 2001.- Т.9, № 2. - С, 56-61.

16. Бышеаский. А.Ш. Биохимия для врача Текст. / А.Ш Бышевскнй, О .А. Тереенов. Екатеринбург.; Уральский рабочий. 1994. - 375 с.

17. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования

18. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества н СевероАмериканского общества стимуляции и электрофизиологии |Текст. И Вестник аритмологнн, 1999. - № 11. - С. 53-78.

19. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в живых системах {Текст. / IO.A- Владимиров, ОЛ. Азимова, А.И, Деев // Сер. Биофизика. IW|. -Т-29. - С-1-249.

20. Влияние энтнгнпсрлнпндсмнческой терапии (отдаленные результаты) на перекис и ос окисление лииидов и стабильность эрнтроинтарных мембран у больных ншемнческон болезнью сердца |Текст| / И.В. Логачева (и др. // Кардиология. 1998. - № 9. - С- 7-11.

21. Влияние медикаменте той терапии на вариабельность ритма сердца при хронической сердечной недостаточности Текст. / К,Г, Куликов, {и др,| И Клиническая фармакология и терапия. 2004, - Т.13,№ 3. - С. 74-80,

22. Влияние перннлоприла в сочетании с тромболизисом на размеры левого желудочка н клиническое течение инфаркта миокарда t В,А Марков и др. Н Клиническая фармакология и терапия. 1997. Яя I. - С, 30-3].

23. Гнлярсвскнй. С.Р, Современные подходы к профилактике сердечнососудистых заболеваний у жекшнн Текстj / С.Р. Гнляревский // Сердце, 2004. - Т.З, № 6. - С. 280-283.

24. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни Часть Ш. Возможность обратного развития гипертрофии левого желудочка с помощью антнгнпертекзивных препаратов Текст. / ДВ. Преображенский (н др.] // Кардиология, 2004, - М 4, - С. 89-94,

25. Голнцин, С,П. Лечение больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможности и ограничения (Текст) / С.П. Голицнн, И,В. Савельева, С.А, Бакалов // Кардиология,- 1998. Jfe 10. - С. 67-76.

26. Гормональный континуум женского здоровья: эволюция сердечнососудистого риска от менархе до менопаузы Текст. / П.М. Подзолкова [и др.] я Сердце. 2004. - Т.З. № 6. - С. 276-279.

27. Грацианский, П.А. К выходу рекомендаций Всероссийского научногообщества кардиологов "Лечение острою коронарного синдрома б» стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ" (Текст. / Н.А. Грацианский // Кардиология. 2002. - № 2, - С. 4-И.

28. Грацианский. Н-А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца- вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотенэнкпреврашаютсю фермента и антноксиданты Текст) / Н.А. Грацианский U Кардиология. 1946, - /ё I, - С- 4-16.

29. Григорнади. Н.Е, Временной анализ вариабельности сердечною ритма у больных артериальной гипертенэней (ТекстJ / Н,Е, Григорнади, И.Г, Потсшкнна, А-В. Ту ев // Вестник арнтмологки. 2002. - № 30. - С. 5457.

30. ЗГ Лен пил. Дж. Современные перспективы применения статинов Текст. / Дж. Дейвид. Сергно Фазно, МакРа-j Лннтон Н Международный медицинский журнал. 2000. -Sib.- С. 516-521.

31. Диагностика и коррекция нарушений лнпидного обмена с цслыо профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации (Текст., М, 2004. - 36 с.

32. Днастолическая дисфункция у больных гипертонической болезнью: распространенность, гсмолннамнчсские, демографические и генетические детерминанты Текст. / Е В. Шляхто (и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. 2003. - Т.4, № 4. - С. 187-189.

33. Днденко. В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и ?тнопатагсна {Текст. / В.А. Днденко // Лабораторная медицина. 1999. -№.2,-С, 49-57.

34. Динамика показателей углеводного и лнпидного обмена у больных гипертонической болезнью на фоне терапии рилмсниднном в сравнении с атенололом Текст. / Ю.Р. Кашсрннннов [и др.] И Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, № I. - С. 28-32.

35. Дисперсия интервала QT и JT у пациентов с артериальной гнпертензией в сочетании с метаболическими нарушен нам н в рамкахинсулннорезистентного синдрома (Тскст| / И.Е. Саножникова и Др) И Вестник аритмологин. 2001, - №24, - С. 22-26.

36. Доборджпшидзе Д.М. Статины: достижения и новые перспективы Текст. / Л.М. Доборджгиннлзе. Н.А. Грацианский it Русский медицинский журнал. 2001. -Т.9. №18. - С. 758-763.

37. Заднонченко, B.C. Место статинов в терапии больных ишемнчеекон болезнью сердца Текст) / В.С Заднонченко, Г Г. Шехян, А.А. Алымов // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 9, - С. 513-519.

38. Захаров. Н.Ю. Физиологические особенности вариабельности ритма сердца в разных возрастных iруинах (Текст. / Н.Ю. Захаров. В.Г1. Михайлов // Вестник аритмологин. 2004, - Jfe36. - С- 23-26.

39. Здоровье женшин и менопауза (Текст. / Пер. с англ. М.: ГЭО'ГАР-МЕД, 2004,-528 с.

40. Зимин, Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома ннсуликорезнстентиосгн или метаболического синдрома X (Текст) /Ю.В. Зимин // Кардиология, -1998. 6.-С 71-81.

41. Зоннс, Б.Я. Антигнпсртснзивная терапия у больных сахарным диабетом (Текст) / Б.Я. Зоннс // Русский медицинский журнал. 1997, - Т,6, .4*9, -С. 548-553.

42. Напева А-Я- Клиническое применение ингибиторов ангиотензнн-превращающего фермента и антагонистов ангиотензнна II {Текст. I А.Я. Иатева. М.: Мнклош, 1998. - 158 с,

43. Ингибиторы АПФ у больных с портальной гастропатией Текст. / Н.Д. Кислый [и др.) // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997.-Л 2.-С. 4243,

44. Ипсули норезнстентность и артериальная гнпертенщя. Подходы к лечению Текст. / Е.В. Шляхто [и др.] И Российский кардиологический журнал. 2002. - Т.38, №6. - С. 58-61.

45. Карпов, Ю-А., Влияние ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента на состояние оргаков-мншеннй при артериальной гипертонии. Текст. / Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина Н Русский медицинский журнал -2003. Т. II, № С. 522-524.

46. Климов, A.II. Опасно ли иметь в крови низкий холестерин или снижать его до низкого уровня? Текст. / А.Н. Климов И Кардиология, 1999. №5. - С, 4-9.

47. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония и атеросклероз: обзор результатов исследования ELSA / Ж,Д. Кобалава, Ю.В. Котовекая И Сердце. -2002. -T.I, /&3.- С. 144-150,

48. Кобалава, Ж.Д, Мочевая кислота маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? 1Текст. / Ж.Д. Кобалава, В.В, Толкачева, Ю.Л Караулова // Русский медицинский журнал -2002. - Т.) 0. № ] 0. - С- 431 -436

49. Котовекая. Ю.В. Многоцентровые клинические исследования по аргериальной гипертонии в России; проблемы и перспективы Текст. / Ю.В. Котовекая, Ж.Д. Кобалава V Сердце. 2004. - Т.З, 5. - С. 262270.

50. Кузслни Ю.Л. Особенности суточного профиля артериального давления к электрокардиографии у больных артериальной гнпертензией: автореф. дне. кл-Н, Текст. / Кузелин Юрий Леонидович- Ижевск, 2004. - 23 с.

51. Кулаков, В.И. Руководство по климактерию Текст) / В.Н. Кулаков. B.II-Сметннк. М.: Медицинское информационное агенство, 2001- - 685 с,

52. Ку таковский, М.С. Л ритм ни сердца Текст. / М.С. Ку таковский -СПб.: Гиппократ, 1999. 640 с.

53. Кушаковскнй, М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная i нпертензия) (Текст)! М.С. Кушаковскнй. СПб,: Сотис, 1995. -311 с.

54. Лелюк, В.Г. Ультразвуковая ангиология Текст) / В,Г, Лелюк, С.Э, Лелюк. М,; Реальное время, 2003, 336 с,

55. Ля кишев, Л.А. Лечение гиперлнпидемий (Текст) / А, А. Лякншсв И Сердце, 2002. - Т. 1, Jfe 3* - С. 113-118.

56. Ля кишев. АЛ. Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога Текст. / А Л. Ля кишев // Русский медицинский журнал, -20QL-T.9tJfel.-C 48-50.

57. Мазур, НА Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии |Текст. / Н.А. Мазур // Терапевтический архив. 1995. - Т.67, Jfe 6. - С, 3-5.

58. Мамсдов, М Н. Необходимо ли определение инсулннорезнстентностн для диагностики метаболического синдрома в клинической практике? Текст. f Н.А Мамсдов, Р.Г, Оганов // Кардиология. 2005. - № 4. - С. 92-97.

59. Моисеев, B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия (Текст) / B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. (997. - № 4. - С. 67-69.

60. Моисеев, С.В. Симпатическая нервная система и артериальная гипертония: новые подходы к лечению Текст. / С.В- Моисеев Н Клиническая фармакология и терапия. 2002. - Jfc 3. - С. 55-60.

61. Нарушение днастолической функции левого желудочка при зссенциальиоЙ артериальной гнпертензии, Часть It, Влияние гипотензивной терапии на диаетолическую функцию левого желудочка; (Текст. ОД. Остроумова и др.] U Кардиология. 2001 - № 6. - С.61-65.

62. Никитин, Ю.П, Дисперсия интервала Q-T Текст. / ЮП. Никитин, А.А. Кузнецов// Кардиология. 1998. №5. - С. 58-63.

63. Оганов, Р.Г. Гнперинсулннемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводим United Kingdom Prospective Diabetes Study Текст. / Р.Г. Оганов, А.А- Александров // Русский медицинский журнал. 2002. -Т. 10. № 11. - С. 486- 491.

64. Особенности сердечно-сосудистых заболеваний н их лечения у женщин Текст. / С.Н. Терещенко [и др.] // Кардиология. 2005. - № I. - С 98КМ.

65. Пархоменко, А.Н. Интервал Q-T ЭКГ: значение его дисперсии в качестве маркера арнтмогенеза Текст. / А.Н, Пархоменко, А,В. Шумаков, О.И. Иркин // Кардиология, 2001. - № 4, - С. 83-86,

66. Перова. Н.В. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболевании: Метаболический синдром Текст. / Н.В. Перова, М.Н-Мамедов, В.А, Метельская И Международный медицинский журнал. -1999.2.-С. 21-24,

67. Престариум в терапии системной и легочной гипертонии у больных хроническими обструктнвньши заболеваниями легких Текст. / Е-Г,

68. Стнпаков и др.) П сб. тез. докл. Пятого Российского национальною конгресса "Человек и лекарство". М., 1998. - 205 с.

69. Прогностическое значение длительности н вариабельности интервалов Q-T и R-R в общей популяции Новосибирска Тенет. 1 Ю.Г1. Никитин [и др.] // Кардиология. 2002. - № 2. - С. 76-83.

70. Прогностическое значение средней частоты сокращений и вариабельности ритма сердца, оцененных за короткое время а стандартных условиях в ранние сроки инфаркта миокарда Текст. / И.С. Явелов // Кардиология. 1999. - № 6. - С. 6-13.

71. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации Текст. И Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 2. - С. 5-30.

72. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. Тексг. / Ф.Т. Агеев [и др.] И Кардиология. 2004. - Jfe I L-C 50-53.

73. Регрессии гипертрофии левого желудочка под влиянием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зналапрнла у больных гипертонической болезнью Текст. i С. В. Гургенян [и др.J // Кардиология. 1998, -Не 7. - С 7-И.

74. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензнн; Российские рекомендации Текст., М, 2004, - 20 с

75. Рябыкнна, Г.В. Вариабельность ритма сердца Текст. / Г-В, Рябыкнна. А-В. Соболев. М.: СтнрГ Ко, 1998. - 200 с.

76. Рябыкнна, Г.В. Анализ вариабельности ритма сердца Текст| / Г.В, Рябыкнна, А.В. Соболев И Кардиология 1996, - № 10, -С 87-93,

77. Рязанова, С-Э. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем |Текст. / С.Э- Рязанова // Русский медицинский журнал. 1997, - № 3. - С. 57-62.

78. Сидоренко, В-А- Диапазон клинического применения ингибитора ангнотензип превращающего фермента квинаприла Текст. / В.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология, 1998. - № 3. - С. 8590.

79. Сметни к. В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему Текст. / В.П. Сметкнк // Consilium medicum. экстравыпуск. -2002. - С- 3-6.

80. Сметай к. В, П. Современное представление о менолаузадьном метаболическом синдроме Текст) / В.П. Сметни к. И.Г. Шестакова // Consilium mcdicum, 2003. - ТД № 9. - С. 543-546.

81. Сорокин. Е, В. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск Текст} / Е,В, Сорокин, Ю,А, Карпов // Русский медицинский журнал, 2001. -Т.9, Jfe 9, - С. 352-353.

82. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией н их связь с днелнпидсмией Текст. ! Р.Г. Оганов [и др.] // Терапевтический архив. 1998, - № 12. - С. 19-23.

83. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состоянии углеводного обмена Текст. / А.О, Конради [и др,| !t Артериальная гилертензня, 2002. - Т.8, № I. - С. 12-16.

84. Стрюк, Р.И. Клиническая эффективность фозинопрнла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями Текст. I Р.И, Стрюк, Т.В. Петрова, Т.А. Орлова И Кардиология. -1999. № 7. - С. 13-16.

85. Суслопарова, MB Особенности динамики вариабельности ритма сердца у пациентов с артериальной гннертензней I II стадии па фоне терапии лизннопрндом Текст. / MB. Суслопарова, Е Й. Тарловская Н

86. Вестник аритмологии. 2004. - № 35. - С- 64-65.

87. Филатова, Н.П. Применение лериндоприла {престариумл) при артериальной гипертонии Текст. / IIII Филатова // Терапевтический архив. -1995. Т.67. № 9. - С. 81-83.

88. Чазова. И,Е- Гиполнпкдсмическая терапия метаболического синдрома Текст. /И.Е, Чазова, В.Б, Мычка // Consilium mcdicum. 2004. - Т.6. Лг 5. - С 296-299.

89. Чазова. И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония Текст. /И.Е, Чазова, В.Б, Мычка // Consilium mcdicum, 2002. - Т.8, № l.-C, 7-10.

90. Чуршин, А.Д. Клиническая эффективность миокордиадьного цнтопротсктора трнметазнднна гндрохлорнла в лечении жен шин с ншсмнчсской болезнью сердца в пери- и постменопаузе Текст. / А.Д. Чуршин, J1.T. Пименов И Кардиология. 2003. - № 8. - С- 31-35.

91. Шестакова, М.В. "Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома?" Текст. / М.В. Шестакова // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т,9, № 2. - С. 88-90.

92. Шубнк, Ю.В. Ингибитор ангнотензин превращающего фермента ?налапркл в лечении желудочковых аритмий Текст. /Ю.В, Шубнк, И.Е, Михайлова // Вестник арнтмологни. 1999. - Jfe 11. - С. 48-51.

93. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safely of Sunns |Text.! R.C. Pasternak ct al.| H J, Am, Coll. Cardiol. 2002. - № 40. - P 568-573.

94. AHA Scicntific Statement: Primary Prevention of Ischemic Stroke Text. / LB. Goldstein (et al.) It A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke. 2001. -N* 32. - P. 280.

95. American Heart Association: 2002 Heart and Stroke Statistical Update Text. Dallas. TX. American Heart Association. 2001,

96. Patterns of left ventricular hypertrophy in hypertension a study of 1023 patients Text. / E. Apelrein (el al.] U Eur. Heart. J. - 1992 Vol.12. -P. 86,

97. An HMG-KoA reductase inhibitor, cerivastslin. suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro (Text. 1 M. Aikawa cl al.] H Circulation. 2001. - № 103. - P. 276*283,

98. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of miocardial infarction (Text. / J. Ambrose (et al,] // J. Am, Coll, Cardiol. 1988. - № 92. - P, 657-671.

99. Angiotensin convening enxyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease, The TREND study TextJ / G.B. Mancini |cl al. // Circulation. 1996. - № 94. - P. 258-265.

100. Application of the National Cholesterol Education Program and joim

101. Austin, M.A. Epidemiology оГ hypertriglyceridemia and cardiovascular disease (Text. t M A. Austin // Am. J. Cardiol. 1999. - № S3. - P. 13-16.

102. Austin, M.A. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor |Tcxt| / M.A. Austin. J,E. Hokanson, K.L. Edwards // Am. J. Cardiol. 1998. -As81.-P. 7-12.

103. BaJogun, M. Systolic and diastolic function following regression of left ventricular hypertrophy in hypertension Text. / M. Balogun, F. Dunn )t J. Hypertension. 1991.- Vol 9, SuppU. P 1-26.

104. Bayes-de-Luna, A. Complimentary tests; conventional and Hotter electrocatdtogTaphy (Text. / A. Bayes-de-Luna. M- Cadicmo // Rev, Esp, Cardiol. 1995. - Vol.48, Suppl. 4. - P. 35-39.

105. Baynes, J.W. The role of oxidative stress in diabetic complications Text| / J, W. Baynes, S.R. Thorpe H Curr. Opin. Endocrinol. 1997. - № 3. - P. 277-284.

106. Beneficial effects of pravastatin on fasting hypcrinsulinemia in elderly hypertensive hypcrcholcsterolcmic subjects Text. / P. Chan [el al.| И Hypertension, 1996. - As 28. - P. 647-651,

107. Bjortorp, P. Abdominal obesity and risk (Text| / P. Bjortorp tf Clin. Exp, Hyper, Theory and Practice. 1990. - Vol. 12, As S.-P. 783-794.

108. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews trials Text. it Lancet. -2000. As 356, - P. 1955-1964,

109. Bolego, C. Cardiovascular risk in diabetic women Text. / C. Bolego,

110. A. Poli, R. Paolctli Ц Curr Atherascler. Rep 2003. - № 5. - P. 79-81.

111. British Hypertension Society guidelines fur hypertension manage men I 1999 |Tcxi| / L.E. Ramsay |ct al.| // Br. Med. L 1999. - № 3(9. - P. 630635.

112. Brogden. R.N. Moexipril. A review of its use in the manage men» of essential hypertension |Text. / R. N. Brogden, L.R, Wiseman H Cardiovasc. Drags. Ther. 1998. - Vol.55, №6. - P. 845-860,

113. Bums. K D. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney |Texij / KJ>. Burns // Am. J. Kidney Dis, 2000, - Vol.36, №3. - P.446-167,

114. Campese, V. M. Sail sensitivity in hypertension. Renac and cardiovascular implications |Texl. / V.M Campese П Hypertension. 1994. - № 23. -P. 531-550.

115. Cardiovascular risk factors clustering wiih endogenous hyperinsulinacmia predict death from coronary heart disease in patients with type II diabetes Text. / S. Lehio {ei al.J // Diahctologia. 2000. - № 43, - P. 148*155.

116. Characterization of symptomatic and asymptomatic carotid plaques using high resolution real-time ultrasonography (Text. / G. Gcroulakos |ct al.] U Bril, J, Surger. - 1993. - Vol.80, Nt 10. - P.1274-1277.

117. Clarcson, P. ОТ dispersion in essential hypertension TcxtJ / P Clarcson, A, Naas, A. McMahon II Q.J.M. 1995. - № 88. - P. 327-332.

118. Coronary Heart Disease Prevention Task Force Text. / G. Assmann |et aJ. J // Eur. Heart. J. 1999. - .V? 20. - P. ) -844.

119. Davidson, M-H, Efficacy and six-week tolcrability of simvastatin 80 and 160 mg/day (Texl. / M-H. Davidson I/ Am, J, Cardiol. 1997. - № 79. -P. 3842.

120. DcSimone. G. Link of nonhemodynamic factors to hemodynamic determinants of left ventricular hypertrophy Text. / G. DcSimonc. F. Pasanisi, F. Comaldo // Hypertension. 2001. - № 38. - P. 13-18.

121. Effect of simvastatin on ischemic Signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. (4S) |Tcxt| / T.R. Pedersen ct al. It Am. J. Cardiol. 1998. 81. - P. 333-335.

122. Effects of pravastatin on left ventricular mass in patients withhyperlipemia and essential hypertension |Texl. i Sh-F Su ct a I.] // Am J, Cardiol. -2000. -№ 86. P. 514-518.

123. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, alorvaslaiin, in patients with hypertriglyceridemia Tcxt| / R.G. Bakkcr-Arkcma [el a!. It JAMA. 1996.-№275. - P. 128-133.

124. Estacio, R.O, Anii hypertensive therapy in type 2 diabetes; implications of the Appropriate Blood pressure Control in Diabetes (ABCD) trial TextJ / R.O. Estacio. R.W. Schrier // Amer. J, Cardiology. 1998. - Vol.82. - P. 914.

125. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension Text| H J. Hypertension 2003. - № 21. - P. 1011-1053.

126. Evidence for a multifactorial process involved in the impaired How response to nitric oxide in hypertensive patients with endothelial dysfunction (Text) / M. Kelm ct al.| // Hypertension. 1996. - Vol.27, (3 Pt I). - P. 346353.

127. Fisman. E.Z. Systemic hypertension in postmenopausal women: a clinical approach {Text} / E.Z. Fisman. A. Tcsiesibaum. A, Pines II Curr, Hypertenv Rep. 2002. - № 4. - P. 464-470.

128. Foster, D.W. Insulin resistance a secret? Text. / D.W, Foster // N. Engl. J. Med. - 1989. - № 320, - P, 733-734,

129. Fricdewald, W.T. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultraocntrifuge (Text. / W.T. Fricdewald. R.I. Levy, D.S. Fredrickson // Clin. Chcm. 1972. -№ 18. - P. 499-502.

130. Garcia Puig. J, Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension Text. / J. Garcia Puig, L.M. Ruilope // J. Hypertension. 19У9.17.-P. 869-872.

131. Gardner. C.D, Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary' artery disease in men and women Text| / CD. Gardner. S,P. Fortmann, R.M, Kiauss // JAMA. 1996. - Jfe 276, - P. 875881.

132. Glucose intolerance exaggerates left ventricular hypertrophy in essential hypertension |TextJ / N.H. Nakamura et al.J // Am. J- Hypertension. 1994. -Jw 7, - P, 1110-3114.

133. Glucose metabolism in obesity, Influence of body fat distribution / A.N. PeirEs et al. //J. Clin. Invest. 1988. - № 67. - P. 760-767.

134. Gracttingcr, W.F. Left ventricular diastolic function and hypertension Text| / W.F. Graettinger, RJ. Brug И Cardiol. Clin. 1995. - № 13. - P. 559-567.

135. Grass!. G. Role of the sympathetic nervous iysicm in human hypertension Text. / G. Grassi // J. Hypertension. 1998. 16. - P. 19791987.

136. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine |Text. / C D- Agardh et al ] Ц J. Hum. Hypertension. 1996, - № 10. - P. 185-192,

137. Grundy, S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia Text. / S.M. Grundy H Am. J. Cardiol. -1998, -Vol.81, Suppl,4A, P.l-6.

138. Guidelines Commttrec. 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension Text. //J. Hypertension. 2003. - № 21 - P. 10И-Ю53

139. HMO Go A reductase inhibitors prevent left ventricular hypertrophy by up-regulation of С dk 4 levels |Text| / E Lorenzo et al. It Europ. Heart. J. - 2000. - Vol.21. - 1261-1273,

140. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia «perfusion injury Text. i DJ. Lefer |ct al.) // FASEB J. 2001. -№ 15.-P. 1454-1456.

141. Homeostasis model assessment: insulin resistance and '- cell function from Tasting plasma glucose and insulin concentrations in man Text) / D-R. Matthews |ct al.) // Diabetologia. 1985. - № 28. - P. 412-419.

142. Hypercholesterolemia decreases nitric oxide production by promoting the interaction of cavcolin and endothelial nitric oxide synthase (Text) / O. Fcran |ct al.) И J. Clin. Invest. -1999.- Vol. 103. № 6. P 897-905.

143. Ikcda, U, NO and cardiac failure Text. / U, Ikcda, S. Kazujuki it Clin. Cardiol, 1997. - Vol.20. № 10.- P. 837-841.

144. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels (Text) / P,M. Ridker (et al. // Circulation. 1998. ~ № 9B. - P. 839-844.

145. Insulin resistance and hypertension in poslmcnopaasaJ women |TcxtJ t

146. Lee, Y.A, Role of the cardiac renin-angiotensin system in hypertensive cardiac hypertrophy Text. / Y.A. Lee, K. Lindpainlner // Eur- Heart. J. -1993. Vol.14. - P. 42-48.

147. Left ventricular concentric remodelling athet than left ventricular hypertrophy is related to insulin resistance syndrome in the elderly Text. / J. Sundstrum jet al.J // Circulation. 2000. - X* 101, - P 2595-2600,

148. Left ventricular geometric patterns and QT dispersion in borderline and mild hypertension: their evolution and regression Text. / H. Tomiyama (cl al] // Am. J. Hypertension. 1998. № 11. - P. 286-292.

149. Left ventricular hypertrophy and QT dispersion in hypertension Text. / J. Mayet [cl aL] // Hypertension. -1996. № 28. - P. 791-796.

150. Left ventricular hypertrophy in hypertension is associated with the insulin resistance metabolic syndrome Text. / L Lind // J, Hypertension. -1995,-,№13. -P. 433-1Ж

151. Lipid lowering drugs and recurrences of life-threatening arrhythmias in high-risk patients TcxlJ / J. Dc Sutter [ct al, j // J, Am. Coll. Cardiol. 2000. - Sep.36 (3), - P. 766-772.

152. Lyons, TJ. Glycation, oxidation and tip oxidation in the development of the complications of diabetes: a carbonyl stress hypothesis Text. / TJ. Lyons, AJ. Jenkins // Diabetes Rev. 1997. 5. - P, 365-391

153. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Athcroma Study (MAAS) Text. ti Lancet 1994. - Jfe 344. -P 633 - 638.

154. McFarlanc, SJ. Insulin resistance and cardiovascular disease |Text / Si. McFarlanc, M. Banerji, J.R. Sowers // J. Clin. Endocrinol. Mctab. 2001 --te 86.-P. 713-718.

155. Me Areavey, D. Angiotensin converting сп/ymc inhibitors and nvodcrate hypertension Tcxl| / D. Me Areavey. J.l.S. Robertson U Cardtovasc. Drugs. Ther. 1990, - № 40. - P. 326-345192. Measurement of the QT interval jTexl. / R.W. Campbell |et al.] // Eur.

156. Heart. J. 1985. - № 6 (Suppl.D). - P. 81-83.

157. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients wilh Hypertension (STOP-Hypcrtension) Text) / B, Dahlof |et al,| tt Lancet. -1991.-Vol.338-P. 1281-1285.

158. Morgan. K.G. The rote of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequorin (Tcxi. / K,G< Morgan If Cardiovasc. Drugs, Ther. 1990. - Xs 4. - P. 1355-1362.

159. Moss, N.G. Renal function and renal afferent nerve activity |Text. / N G. Moss // Am. I. Physiol. 1982. - № 243. - P.425-433.

160. NCEP, 2001 National Cholcslerol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) 111 Text. // JAMA. 2001. - № 285. P. 2486-2497.

161. NO synthesis is involved in structural and functional effects of ACE inhibitors m injured arteries /Text J / Van Belle Eric fef al.J И Am. J, Physiology. 1997, - Vol. 270, to 2. - P. 298-305.

162. Non-invasive dctcclion of endothelial dysfunction in patients with essential hypertension Textj / J. Lt [el al. И Int. J. Cardiol. 1997. - Vol.61, № 2, - P, 165-169.

163. O'Driscoll, G. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month Text. / G. O'Driscoll, D. Green. R.R. Taylor // Circulation. 1997. - № 95, - P 1126-1131

164. Ohiiru. Y, Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production (Text. / Y. Ohara, Т.Е. Peterson, D.G, Harrison НУ Clin. Invest, -1993. Vol.9 I, St 6. - P. 2546-2551.

165. Olefsky, J. Relationship between fasting plasma insulin level and resistance to insulin-mediated glucose uptake in normal and diabetic subjects Text. / J. Olefsky, J.W. Farquhar, G.M. Reaven // Diabetes. 1973, -№22.-P. 507-513.

166. Outcome Results of the Fosinopril Versus Atnlodipinc Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in Patients With Hypertension and N1DDM Text. / P. Tatti [et al.] // Diabetes Care. 1998. № 4. - P. 597603.

167. Panza. J,A. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension Text. / J.A. Pan/a. A.A. Quyyumi. J.E. Brush //N. Engl. J. Med. 1990. - Vol-323, № I.-P. 22-27.

168. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension Text. / A. Ganau Jet al.] H J Am. Coll. Cardiol. -1992. № 19. - P. 1550-1558.

169. Pcdram, A. Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor production and endothelial cell proliferation and invasion Text| ! A, Pcdram, M. Razandi, A. Ren Ming // J, Biol. Chem. - 1997. -Vol.272, Jfe 27. - P. 17097-17103.

170. Perella, M. A. Endothelium derived relaxing factor in regulation of basal cardio ■ pulmonary and renal function |Text| / M,A. Perella, G.F.L Hildebrand, K B. Margulis // Am. j. Physiology. - 1991. - № 261. - P. 323328.

171. Pfeffer, M.A, Ventricular remodeling after myocardial infarction; experimental observation and clinical implications Text. / MA Pfcffer, E. Braunwald // Circulation, 1990, - Vol.81. - P. 1161-1172.

172. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review Text. / H.D. Nelson |et ah] // J, Am. Med. Ass. 2002, - № 288, - P. 872-881.

173. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: The Heart and Estrogen-progcstin Replacement Study (HERS) |Text| / J.A. Simon el al. // Circulation. 2001. - Vol.l03T № 5. - P. 638-642.

174. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein receptor activity in macrophages: in vitro and in vivo studies JText| / S. Keidar et al. // Br J. Clin. Pharmac. 1994. - № 39 P 513-519.

175. Prevalence and Lrcnds in obesity among US adults, 1999-2000 Text. / K M. Regal |ct al.] // JAMA. 2002. 288. - P. 1723-1727.

176. Prevalence of hyperinsulincmia in young, nonobese Japanese men Text. / K, Masuo // J. Hypertension. -1997. Vol.15, №2. - P. 157-165.

177. Prevalence of obesity, diabetes and obesity-related health risk factors, 2001 Text. I A.H. Mordad Jet al.) //JAMA. -2003. № 289. - P. 76-79.

178. Prevention of Coronary Heart Disease in Clinical Practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of the European and other Societies on Coronary Prevention Text. // Eur. Heart. J, 1998, - № 19, - P. 1434-1503.

179. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia Text. / J. Shepherd (et al.| // N. Engl. J. Med. 1995.333. P 1301-1307.

180. Primary prevention of acute coronary' events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TcxCAPS Text) / J.R. Downs [ei ah., for the AFCAPS/TexCAPS Research Group // JAMA. -1998. № 279. - P 1615-1622.

181. Prisant, L.M. Ambulatory blood pressure monitoring and echocardiography left ventricular wall thickness and mass Text) / L.M. Prisant, АЛ. Carr // Am. J.Hy periens. 1990. -№ 3. - P. 81-89.

182. Prognostic implications of cchocardiographicufly determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study JText| / D. Levy et al. // N. Engl, J. Med, 1990. - Vol,322, N* 22, - P. 1561-1566.

183. Prognostic value of arhythmogcnic markers in systemic hypertension |Tcxt. / M. Galinicr el al.} // Eur. Heart. J.-1997. № 18.-P, 1484-1491

184. QT dispersion in patients with hypertension Text) / F. Vilas-Boas [et al.| // Arquivos Brazileiros de Cardiologia. 1997. - Jfe 5. - P. 68-73.

185. Q-T intervals and O-T dispersion as measures of left ventricular hypertrophy in an unsetectcd hypertensive population Text. / N. Chapman jel al.)// Am. J. Hypertcns. 2001. 14(5 Pt I).- P,455-462.

186. Quyyumi, A. A- Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease Text. / A.A. Quyyumi //Am, J. Med. 1998. - Vol.105. № I A. P. 32-39

187. Rackley. C.E. Monotherapy with HMG-CoA reductase inhibitors and secondary prevention in coronary artery disease Text. / C.E, Racklcy // Clin, Cardiol. 19%. - № 19. - P. 683-689.

188. Reaven, G.M. Insulin resistance Text) / compensatory hyperinsu line mix essential hypertension, and cardiovascular disease / G.M. Reaven //J. Clin.Endocrinol. Melab. 2003. - № 88. P 2399-2403.

189. Reaven, G.M. Metabolic syndrome, pathophysiology and implications Гог management of cardiovascular disease Text. / G.M. Reaven // Circulation. 2002. - № 106. - p. 286-288.

190. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension; the Framingham Heart Study jTexi. / J.P. Singh ctal.]// Hypertension.- 1998.- VolJ2,№2.- P, 293-297,

191. Regulation of expression of the endothelial cell nitric oxide synthase Text. / D. G. Harrison |ct al.] // Clin. Exp. Pharmacol- Physiol. 19%. -Vol. 23,263.-P. 251 -255.

192. Risk stratification of obesity as a coronary risk factor (Text) / W.B, Kannel let al . // Am. J. Cardiol. 2002. - Jfe 90. - P. 697-701.

193. Optimal resources for primaly prevention of atherosclerotic liseases Text. / W. Kannel |ct al,] // Circulation. 1984. - № 70. - P. 157-205.

194. Role of angiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth Text. / R.E, Pratl [cl al.] // J. of Vsc. Med. and Biol. 1991. - № 3. - P. 25-29.

195. Role of fasting scrum C-peptide as a predictor of cardiovascular risk associated with the metabolic X-syndrome (Text. / P. Haban jet al-| // Med-Sci. Monit. 2002. - Vol .8. № 3 . - P. 175-179.

196. Rosenscn. R.S. Inhibition of pro-inflammatory cytokine production by pravastatin Text. / R.S, Rosensen, C.C. Tangney, L.C. Casey // Lancet. -1999.-№353.-P. 983-984,

197. Rubanyi. G.M. Superoxide anions and hypcroxia inactivate endothelium-derived relaxing factor |Text. /G.M. Rubanyi. P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol, 1986. - VoL250, Xi5 fpi.2.) - P. 822-827.

198. Ruilapc, L-M. Hyperuricemia and renal function Text. / L.M. Ruihipe,

199. J. Garcia-Puig// Currem Hypertension Reports- 2001. - A* 3. - P. 197-202.

200. Saadeh, A.M. Predictois of sudden cardiac deaih in never previously treated patients with essential hypertension: long-term follow-up Tcxt| / A.M. Saadeh» J.V. Jones // J. Hum. Hypertension. 2001. - Vol.15, № 10. -P. 677-680.

201. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Text. // Lancet. 1994. - № 344. - P. 1383-1389,

202. Schini-Kcrth, V, B, Nitric oxide synthases in vascular cells (TcxlJ i V.B. Schini-Kerth, P.M. Vanhouttc // Exp. Physiol. 1995. - Vol.80, № 6, -P. 885-905,

203. Schror. K, Role of prostaglandins in ihe cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin-converting enzyme inhibitors Text. / K. Schror//J, Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - Vol.20,№ 9. - P. 68-73,

204. Sex dependent of body Fal distribution and fluid volumes in hypertension Text. / J, Raison [et. al.J // Kidney Int. 1988, - № 25. -P. 122-124.

205. Sowers, J.R, Diabetes mclHtus and cardiovascular disease in women Text | / J, R Sowere // Arch. Intern. Med. 1998. - As 158, - P. 617-621

206. Spectral analysis of the heart rate variability in various types of the left heart ventricle remodeling in patients with hypertension Tcxl. / A.O. Konradi [et al] // Vcstn. Ross. Atod. Med. Nauk. 2001. - Ac 3. - P. 27-31.

207. Spencer, C,P. Is there a menopausal metabolic syndrome? .Tcxl| / C.P. Spencer, I.F, Godslan. J.C, Stevenson // Gynecol. Endocrinol. 1997. - № II. -P. 341-355.

208. Stable angina and acutc coronary syndromes are associated with nitric oxide resistance in platelets Text) / Y.Y. Chirkov |cl al.| // J. Am. Coll, Cardiol. 2001. - Vol.37, №7.- P. 1851-1857.

209. StangI, V. Coronary atherogenic risk factors in women Text. ' V,

210. Stangl, G, Baumann, K. Stangl // Em. Heart. J. 2002. - № 23. - P. 17381752.

211. Statins and the risk of dementia TextJ / H, Jick let al.J II Lancet. -2000. Xs 356, - P. 1627-1631.

212. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium Text. / L.W. Dobrucki Jet al.] // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol.7. № 4. - P. 622-627

213. Stein, E.A. Effect of statins on triglyceride level Text. / E.A, Stein, M, Lane, P. Laskarzcwski // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol.81. Suppl.4A. - P. 2731,

214. Stein, P. Drag treatment of hypertension in patients with diabetes me I lit us Text. / P. Stein, H. Blak // Diabetes Care, 1991 - № 16. - P. 425448.

215. Stevenson. J.Q. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women Text. / J.Q. Stevenson, D. Crook, LF. Godsland // Atherosclerosis. 1993. - № 98. - P. 83-90.

216. Slys, A. Current clinical applications of heart rate variability (Text) / A. Stys, T, Stys // Clin. Cardiol. 1998. - № 21.- P. 719-724.

217. The effects of the menopause on insulin sensitivity, secretion and elimination in non-obese, healthy women Text. / C. Walton Jet al.| // Eur. J. Clin, Invest. 1993. - № 23. - P. 466-173.

218. The EUCLID study group. Randomized placebo-control led triad of li'sinopril in non-nypenensive patients wjlh insulin dependent diabetes and norrnoalbuminuria or microalbuminuria (TcxtJ ti Lancet. 1997. - Ah 3-49. -P. 1787-1792.

219. The GISEN Group. Randomized placebo controlled trial of effect of aTmorial on decline in glomerular filtration rate and risk of lerminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy Text. // Lancet. 1997. - № 349. -P. 1857-1863.

220. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension (Text | / S, Julius el al-JV/J. Hypertension. 1991. - № 9 - P. 983-986.

221. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-convertmg enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients Text| И N, Engl, J. Med. 2000, -№342,-P. 145-153.

222. The influence of menopause on blood pressure / J A. Staessen et al. // J. Hum. Hypertension. 1989. - Vol.3, № 6. - P. 427-433,

223. The Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): effect of pravastatin treatment on lipids, oxidation resistance of lipoproteins, and atherosclerotic progression (Text. / R, Saloncn (et al.| И Am. J, Cardiol. -1995.-№76.-P. 34-39,

224. Vaccaro, O. Blood pressure, insulin and associated metabolic abnormalities in non diabetic individuals Texl. i O. Vaccaro. G. Riccardi // Nutr. Metab, Cardiovasc Dts. 1997. - № 7, - P, 76-80,

225. Vascular protective effects of SCE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and othercardiovascular diseases Text. / T. Luseher [ct al.] // Cardiovasc, Drugs, Thcr, 1995 -№9.-P. 509-523.

226. Venlricular arhythmia in patients with left ventricular hypertrophy |Tcxl. / J.M. McLenachan |ct al.] H N. Engl. J Med. 1987. - Хч 317 - P. 787-792,

227. Wagslaff, A.J. Fosinopril a reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension |Tcxt. / A J, Wagslaff. R, Davics. D, McTavish I/ Cardiovasc. Drugs. Thcr. 1996. - Vol Л. № 5. - P. 777-791.

228. Wakatsuki, A. Effects of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postmenopausal women (Text. / A. Wakatsuki, N. Ikcnoue, Y. Sagara // Maturiias, 1998. - № 28. - P. 229-234.

229. Wann-Chu. H. Renal denervation prevents and reverses hypcrinsu-linemia-indused hypertention in rats Text. / H. Wanrt-Chu, F. Te-Chao. C. Juci-Tang // Hypertension. 1998. - № 32. - P. 249-254.

230. Wcbcr, K. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for dc novo angiotensin II generation Text. / K. Weber // Circulation. 1997. X?96. - P. 4065-4082272. Weber, K,T, Angiotensin and the remodeling of the myocardium [Text]

231. K.T. Wcbcr, J.S. Janicki // Br, I Clin, Pharmacology. 1989. - Vol.28. - P 1410-1500.

232. Wilson. P.W. Postmenopausal estrogen use, cigarette smoking, and cardiovascular morbidity in women over 50, The Framingham Study (Text. 1 P.W. Wilson, RJ, Garrison, W.P. Caste Hi И N. Engl. J. Med. 1985. Vol.313, №17.-P. 1038-1043.

233. Wood, MJ. HRT to prevent cardiovascular disease: What studies show, how to advise patients Text. / MJ. Wood, J.I. Cox // Postgraduate medicine 2000. Vol.108, № 3. - P. 59-72.

234. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organisation (WHO) International

235. Zang, S.L, Hyperglycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells Text. / Si- Zang, X, Chen, Г J, Hsich // J. Endocrinol, 2002. - Vol.172, №2. - P. 333-344.

236. Zicchclli, P. Calcium channel blockers in diabetic nephropathy is there life after the ABCD trial? TcxtJ / P. Zicchclli // Nephrol. Dial Transplant. - 1998. - №13, - P. 1930-1932.