Оптимизация антигипертензивной терапии у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Порывкина, Ольга Николаевна

• Порывкина, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Порывкина, Ольга Николаевна

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Кардиоваскулярные риски у женщин в постменопаузе

1.2. Влияние эстрогенов и эстрогенодефицита на сердечнососудистую систему и метаболический статус

1.3. Возможности и перспективы использования ЗГТ в качестве профилактики ССЗ

1.4. Менопаузальный метаболический синдром: тактика и возможности терапии

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка нарушений углеводного обмена

2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления

2.2.3. Методика определения метаболитов NO (нитратов и нитритов) в плазме крови

2.2.4. Методика выделения лимфоцитов из периферической крови для определения базального уровня HSP

2.2.5. Исследование микроциркуляторного русла

2.2.6. Исследование центральной гемодинамики

2.2.7. Исследование продуктов ПОЛ

2.2.8. Методика определения содержания жировой ткани

2.2.9. Методика оценки качества жизни пациенток 41 2.2.10 Статистическая обработка результатов

Глава III. Динамика показателей метаболического статуса пациенток в различных терапевтических группах 43 3.1. Особенности антропометрических параметров пациенток

3.2. Динамика показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии

3.3. Оценка параметров углеводного обмена

Глава IV. Оценка показателей центральной и периферической гемодинамики в различных терапевтических группах

Динамика параметров суточного профиля АД на фоне терапии

Динамика морфо-функциональных параметров сердца на фоне терапии ^

Состояние микроциркуляции в процессе терапии 6 \

Оценка качества жизни пациенток в процессе терапии

Глава V. Состояние функции эндотелия и активности оксидантных и антиоксидантных систем на фоне терапии

Динамика показателей эндотелиальной фикции 5.2.

Состояние оксидантной и антиоксидантной систем на фоне терапии

Клинические примеры

Глава VI. Обсуждение полученных результатов

Выводы Ю

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация антигипертензивной терапии у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе.»

Недооценка особенностей течения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в.- последнее время сменилась значительным ростом интереса исследователей к данной проблеме [51]. Убедительно доказано, что с наступлением менопаузы отмечается увеличение частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), из которых самым распространенным у женщин данной возрастной группы является артериальная гипертония (АГ) [137]. Особенности течения АГ в постменопаузе ассоциированы в первую очередь - с дефицитом эстрогенов [40,43].

У женщин в постменопаузе особое значение приобретает развитие абдоминального ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена, развивается, симптомокомплекс, получивший название «метаболический-синдром» (МС), который в 2007 году Европейским Обществом Кардиологов (БОК) был впервые включен в стратификацию факторов сердечнососудистого риска [89].

На сегодняшний день остаются открытыми вопросы оптимизации фармакотерапии у пациентов с МС. При подборе лекарственных препаратов следует учитывать метаболические эффекты применяемых вмешательств: влияние на липидный спектр, инсулинорезистентность (ИР), уровень глюкозы, абдоминальное ожирение. Одной из наиболее обсуждаемых проблем в настоящее время является использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в постменопаузе, особенно актуальными являются вопросы метаболических и кардиопротективных эффектов данной терапии. Рандомизированные клинические исследования (РКИ) до текущего момента не позволяют однозначно ответить на вопрос об эффективности терапии современными эстрогенами или комбинированными препаратами эстроген-прогестинами- в перименопаузе для первичной профилактики ССЗ [33]. Более того, результаты наиболее крупных РКИ поставили под сомнение безопасность применения данного вида терапии у пациенток, имеющих риск сердечно-сосудистых осложнений. К сожалению, в будущем выполнение крупных клинических исследований по применению ЗГТ в качестве профилактики ССЗ является трудно осуществимой задачей. Поэтому, выполнение местных открытых клинических исследований по изучению данного вопроса является важным аспектом в изучении этой проблемы.

Цель исследования Целью нашего исследования явилось изучение особенностей течения-метаболического синдрома и эффективность антигипертензивной и заместительной гормональной терапии у пациенток в.постменопаузе.

Задачи исследования

1. Изучить состояние центральной и периферической гемодинамики, особенности распределения жировой ткани, качество жизни у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе.

2. Оценить состояние эндотелиальной функции, уровень маркеров клеточного повреждения, активность оксидантаых и антиоксидантных систем у этих больных.

3. Изучить влияние различных схем терапии на- антропометрические параметры, метаболический статус, показатели макро- и микрогемодинамики и качество жизни у пациенток изучаемой группы.

4. Определить влияние терапии на показатели оксидативного стресса, цитопротекции и маркеры дисфункции эндотелия.

5. Разработать дифференцированный подход к тактике ведения пациенток с артериальной гипертонией* и метаболическими нарушениями в постменопаузе.

Научная новизна исследования

В работе впервые выявлены особенности эндотелиальной дисфункции и синтеза цитопротекторных стресс-белков из семейства HSP-70, описаны состояние активности оксидантных и антиоксидантных систем у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе. Проведено комплексное 9 исследование показателей метаболического профиля, композиционного состава тела, центральной и периферической гемодинамики у пациенток изучаемой группы. Проведена оценка эффективности и переносимости спираприла и эстрадиола в, комбинации с дроспиреноном, их влияние на эндотелиальную дисфункцию, синтез цитопротекторных стресс-белков, оксидантный стресс, состояние микроциркуляторного русла, центральную гемодинамику, антропометрические параметры, метаболический профиль у женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом.

Практическая значимость работы

Полученные данные позволяют оценить влияние заместительной* гормональной и антигипертензивной терапии на состояние эндотелиальной функции, микроциркуляции, оксидантного стресса у пациенток в постменопаузе с артериальной гипертонией и метаболическими; нарушениями, что способствовало- разработке дифференцированного подхода к тактике ведения данной группы больных.

Заместительная- гормональная терапия комбинированными микродозированными; препаратами, оказывает положительное влияние на качество жизни пациенток в постменопаузе, улучшает показатели центральной и периферической гемодинамики. Негативного влияния на антропометрические параметры, метаболический профиль, функцию эндотелия; данный вид. терапии не оказывает. Терапия ИАПФ положительно влияет на дисфункцию эндотелия, периферическую и центральную гемодинамику, оксидантный стресс, метаболический статус, однако не влияет на качество жизни женщин в> постменопаузе с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями. Наилучшие кардиопротективные эффекты были продемонстрированы в; группе терапии ИАПФ.

Показана значимость, проведения полного обследования метаболического статуса и определение количества абдоминальной жировой ткани у женщин с МС.

На защиту выносятся следующие положения:

1. У женщин в постменопаузе при отсутствии терапевтических вмешательств (коррекция образа жизни, медикаментозные воздействия) отмечается прогрессирование метаболического синдрома.

2. У пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе имеют место нарушения показателей центральной и периферической гемодинамики, дисфункция эндотелия и дисбаланс в системе оксидант-антиоксидант.

3. Терапия ИАПФ оказывает положительные метаболические эффекты, заместительная гормональная терапия комбинированным препаратом эстрадиол\дроспиренон является метаболически нейтральной.

4. При выборе антигипертензивной терапии у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе следует воздержаться от препаратов, не влияющих на РААС.

5. При своевременном и обоснованном назначении ЗГТ препаратом эстрадиол\дроспиренон не влияет на риск сердечно-сосудистых осложнений. I

6. ЗГТ за счет компонента дроспиренона в достаточной степени снижает АД, способствует редукции гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и может быть использована в качестве антигипертензивной терапии у пациенток в постменопаузе с климактерическим синдромом для коррекции АГ с повышением АД 1-2 степени.

7. Комбинированный препарат ЗГТ эстрадиол\дроспиренон оказывает вазопротективный эффект, улучшая функцию эндотелия и уменьшая степень оксидативного стресса.

Личный вклад

Соискателем был самостоятельно проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения, их обследование, наблюдение, ведение первичной медицинской документации. Автором лично проводилось эхокардиографическое исследование. Осуществлялся забор крови с дальнейшим анализом показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, ацилгидроперикисей, антиоксидантных ферментов, нитратов, нитритов, белков теплового шока. Проведена систематизация полученных клинико-инстру ментальных данных и их статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации-90%.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности кардиологического и терапевтического отделений городской клинической больницы №11 Департамента здравоохранения Правительства города Москвы, а также в учебно-методической работе со студентами на кафедре терапии-и семейной медицины МГМСУ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), XXX и XXXI итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ (Москва, март 2008, 2009), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва (Москва, 2008) и на межучрежденческой, межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр терапии и семейной медицины МГМСУ, госпитальной терапии №1 МГМСУ, эндокринологии и диабетологии МГМСУ, акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ, отдела гранулематозных болезней легких ЦНИИТ РАМН 22 апреля 2009 года, протокол №6.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научных работ, в том числе три - в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Порывкина, Ольга Николаевна

выводы

1. У пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе выявлена повышенная вариабельность АД, наличие патологических суточных профилей АД, ремоделирование ЛЖ и нарушение его диастолической функции, нарушение микроциркуляции по спастическому и гиперемическому типу, эндотелиальная дисфункция и дисбаланс в системе оксидант-антиоксидант.

2. Гипотензивный эффект комбинированного препарата эстрадиол\цроспиренон сопоставим с действием изучаемых антигипертензивных препаратов. На фоне терапии комбинированным препаратом заместительной гормональной терапии отмечена нормализация САД и ДАД, увеличение СИ САД на 34,4%, снижение вариабельности САД и ДАД соответственно на 22,8% и 18,4%, что подтверждает возможность использования данного препарата в качестве монотерапии у пациенток с метаболическим синдромом при наличии соответствующих показаний.

3. На фоне терапии препаратом эстрадиол\дроспиренон отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ на 3,5%, редукция гипертрофии миокарда ЛЖ на 2,1%, нормализация патологических гемо динамических типов микроциркуляции, улучшение эндотелиальной функции, что демонстрирует его органо- и эндотелийпротективный эффект.

4. Терапия эстрадиолом\дроспиреноном не оказывает негативного влияния на показатели липидного и углеводного обмена, что позволяет использовать этот препарат у пациенток с метаболическим синдромом.

5. На фоне терапии ИАПФ спираприлом выявлено улучшение параметров гипертонической нагрузки, нормализация диастолической функции и геометрии ЛЖ, показателей микроциркуляции. Спираприл продемонстрировал хороший антигипертензивный, органопротективный эффекты, способствовал улучшению эндотелиальной функции и восстановлению баланса в системе оксидант-антиоксидант.

6. Положительные эффекты спираприла на липидный профиль, показатели углеводного обмена и инсулинорезистентности подтверждают статус препарата выбора у пациенток с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо проводить комплексное обследование пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе коллегиально: гинекологом, эндокринологом, кардиологом.

2. Всем пациенткам в постменопаузе необходимо исследование гликемического статуса с проведением ОГТТ и оценкой индекса HOMA-IR.

3. Контроль за модификацией образа жизни должен осуществляться предельно строго. При невозможности адекватной модификации образа жизни необходимо решение вопроса о присоединении препаратов, влияющих на инсулинорезистентность.

4. При наличии климактерического синдрома и соблюдении критериев безопасности, препарат ЗГТ эстрадиол\дроспиренон является дополнительным терапевтическим пособием и может быть использована у пациенток с метаболическим синдромом.

5. Применение препаратов группы ИАПФ показано всем пациенткам с АГ и метаболическим синдромом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Порывкина, Ольга Николаевна, 2009 год

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Consilium Medicum 2001; 3(2): 61-65.

2. Адашева Т. В. Клинические варианты течения и медикаментозная коррекция артериальной гипертонии; диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук 2008; 233-245.

3. Азизова Д. Ш. Состояние липидного обмена после тотальной овариоэктомии на фоне заместительной гормонотерапии у женщин, проживающих в условиях хронического йоддефицита. Consilium Medicum. Гинекология 2005; 3 (7): 34-39.

4. Александров А.А., Дедов И.И. Сахарный диабет и антагонисты ATI-рецепторов: в поисках «золотого ключика» РМЖ. Кардиология. 2005; 13(11): 726-732.

5. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе. Круглый стол Кардиология. 2003; (4): 88-95.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечнососудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). Москва .2002; (3):86.

7. Брагина А.Е. Роль дифференцированной заместительной гормональной терапии в лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000.

8. Бранько В.В., Прошин А.Ю. Применение ангиотензинпревращающего ермента в клинической практике. Гедеон Рихтер в СНГ. 2000; (1): 1519.

9. Бритов А. Н., Быстрова М. М. Заместительная гормональная терапия в профилактике сердечнососудистых заболеваний у женщин сартериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Consilium medicum, экстравыпуск, 2002; 7-10.

10. Вихляева Е.М. Климактерический синдром. Гениколог. эндокринология. Под ред. К.Н. Жмакина. М.: Медицина, 1980: 396436.

11. Воеводина И.В., Майчук Е.Ю., Мартынов А.И., Печенкина И.В., Полюхова Е.В., Юренева С.В. Особенности формирования и течения артериальной гипертензии у женщин после тотальной овариэктомии. РМЖ «Человек и лекарство» 2004; 12(5): 352.

12. Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JI. Очерки биохимической фармакологии. М.: Фармединфо. 1996: 384.

13. Гукасов В.М., Федоров В.К. Влияние гормонов на процесс перекисного окисления липидов биологических мембран. В сб.: Роль изменений структуры мембран в клеточной патологии. Труды II МОЛГМИ. - М., 1977: 8-52.

14. Де Мелло В.К. Межклеточное взаимодействие в сердечной мышце. В кн.: Межклеточные взаимодействия. Под ред. Де Мелло В.К.М.; Медицина, 1980(95-131).

15. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Национальные клинические рекомендации. Москва 2008:20-56.

16. Задионченко B.C. Лечебная коррекция нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и изменений реологических свойств крови у больных артериальной гипертонией. Терапевтический архив 1996; (8): 63- 67.

17. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ 2002; 10(1): 11-15.

18. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты /Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. -М.: Наука / Интерпериодика, 2001: 343.

19. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. Изд. дом «ГЕОТАР МЕД» М. 2001; 87.

20. Кан A.M., Матюшин А.И. Влияние половых стероидов на активность лизосомальных ферментов сердца. Проблемы эндокринологии. 1991; 53-54.

21. Карпов О.И., Белоусов Ю.Б., Сметник В.П., Торопцова Н.В. Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой. Качественная Клиническая Практика 2003; (4).

22. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертензия: новое в диагностике и лечении. М., 2006; (368).

23. Кузнецова И.В Влияние препаратов половых стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен. Consilium Medicum. Гинекология. 2005; 9 (7).

24. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. М.: «Мир», 1999: 390-422.

25. Лукьянова Л.Д., Елисеев Р.А., Макаренко Т.Н., Матюшин А.И. Действие некоторых стероидных гормонов на транспорт кальция и окислительный метаболизм изолированных митохондрий. БЭБиМ. — 1994; 118(12): 616-618.

26. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., Самойленко В.В. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. Кардиология 2003; (5): 60-67.

27. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Ренскова Т.В. Оценка влияния периндоприла на величину АД, ремоделирование сосудов и микроциркуляцию при гипертонической болезни. Кардиология 2001; (6):13-17.

28. Маличенко С. Б., Колосова И. Р., Варежкина И. А. Первичный остеопороз: взаимосвязь патологии костной и сердечно-сосудистой системы у пожилых. Consilium Medicum 2004; 6(12): 25-29.

29. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и соавт. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. Кардиология 2002; (11):73-84.

30. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Бувальцев В.И. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003;2(4):26-30.

31. Манухина Е.Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе. Серия биологическая. Известия РАМН 2002; (3).

32. Мартынов А.И., Степура О.Б., Гаджиев А.Н. и соавт. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии (по материалам XXI-XXII конгрессов европейского общества кардиологов). Клиническая медицина 2001; (6): 71-73.

33. Материалы экспертной рабочей группы по менопаузе. Recommendation on postmenopausal hormone terapy. Climacteric 2004; 7: 8-11.

34. Матюшин А.И. Защитная роль эстрадиола при экстремальных состояниях . БЭБиМ. 1992; М(11): 497-500.

35. Мач Э.С. Значение функциональных тестов в оценке нарушения микроциркуляции при некоторых заболеваниях. В книге: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы II Всероссийского симпозиума. М. 1998; 14-15.

36. Меерсон Ф.З. Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечная недостаточность. М.: Наука, 1975; 264.

37. Небиеридзе Д.В. Ингибиторы АПФ: метаболические и сосудистые эффекты. РМЖ 2005; 15: 3-6.

38. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечнососудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002; (3): с.4-8.

39. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Маколкин В.И. Патогенетическая роль моксонидина при лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. Кардиология 2002; (11): 32-35.

40. Подзолкова Н.М. Исследование гормонального статуса женщины в практике гинеколога . М. : МЕДпресс-информ, 2006.

41. Преображенский С.Н., Денисов Ю.П. Изучение влияния эстрогенов на взаимодействие ионов кальция с мембранами митохондрий. Биофизика. 1977; (3) : 452-455.

42. Руководство по климактерию. Под ред. Сметник В.П. Кулакова В.И. М., 2001: 39-57.

43. Рябышева В.Ю. «Гормональная коррекция нарушений сердечнососудистой системы у пациенток с хирургической менопаузой». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2007.

44. Сергеев П.В., Денисов Ю.П., Сулейманов С.Ш. О наличии систем связывания эстрогенов в плазматических мембранах клеток матки крыс. Фармакология и токсикология. 1981; (4):429-432.

45. Сергеев П.В., Минеева Е.Н. Молекулярные механизмы действия эстрадиола (концепции последних лет).Вести. АМН СССР. 19904(6)58-62.

46. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Денисов Ю.П. Взаимодействие стероидов с фосфолипидными мембранами. Биофизика. (1974); 19 (1): 80-82.

47. Сидоров В.В., Сахно Ю.Ф. Возможности метода лазерной допплеровской флоуметрии для оценки состояния микроциркуляции крови. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2003; (2): 122127.

48. Сметник В. П., Ткаченко Н. М., Глезер Г. А, Москаленко И. П. Климактерический синдром. М, 1988; 286.

49. Сметник В.П., Kloosretboer HJ. Эволюция заместительной гормональной терапии. Климактерий. 2003; (1): 3-7.

50. Сметник В.П., Ильина JI.M. Особенности факторов риска сердечнососудистых заболеваний у женщин и роль половых гормонов. Климактерий 2007;3:4-7.

51. Чаплыгин А.В. Синдром ремоделирования миокарда и сосудов у больных эссенциальной гипертензией и его фармакологическое деремоделирование. Автореферат. Диссертация канд. мед. наук. Тверь 2001.

52. Шестакова И.Г. Клинические особенности менопаузального метаболического синдрома. Тез. докл. 1-го Российского конгресса по менопаузе. Климактерий 2001; (3): 18.

53. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.

54. Aloia J.F., Vaswani A., Russo L. et al. The influence of menopause and hormonal replacement therapy on body cell mass and body fat mass. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995; 172: 896-900.

55. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al. Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation. Biochem Biophys Res Commun 1990;(168): 1194-200.

56. Arnal JF., Michel JB,5 Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension.Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995; 4(2):182-188.

57. Bakris G et al. Gemini trial. Hypertens 2005; (3):5-13.

58. Bittner V. Women and coronary heart disease risk factors. J Cardiovasc Risk 2002; 9(6): 315-322.

59. Bjortorp P. Abdominal obesity and the metabolic syndrome. Arm Med 1992:24:465-68.

60. Bray GA. Etiology and pathogenesis of obesity. Clinical Cornerstone 1999;2:1-15.

61. Brochu M, Tchernof A, Turner AN et al. Is there a threshold of visceral fat loss that improves the metabolic profile in obese postmenopausal women? Metabolism 2003; 52(5): 599-604.

62. Brook RD, Bard RL, Rubenfire M et al. Usefulness of visceral obesity (waist/hip ratio) inpredicting vascular endothelial function in healthy overweight adults. Am J Cardiol 2001; 88(11): 1264-1269.

63. Calovini O., Haase H., Morano I. Steroid-hormone regulation of myosin subunit expression in smooth and cardiac muscle. J Cell Biochem 1995; (59): 69-78.

64. Carey DG, Jenkins AB, Campbell LV, et al. Abdominal fat and insulin resistance in normal and overweight women. Direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high risk of NIDDM. Diabetes 1996:45:633-38.

65. Carpio M. et al. Potential role of progesterones in the control of adipose tissue and salt sensitivity via interaction with mineralocorticoid receptor. Climacteric 2008; 11:258-264.

66. Chen S., Li H., Durand J. et al. Estrogen reduces myointimal proliferation after balloon injury of rat carotid artery. Circulation. 1996; (93): 577-584.

67. Collins P., Rosano G., Jiang C. et al. Cardiovascular protection by oestrogen a calcium antagonist effect? Lancet 1993; (341): 1264-1265.

68. Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Severgnini B, Valerio C, Catini E, Leonetti G,Magrini F, Zanchetti A. Metabolic syndrome and target organ damage inuntreated essential hypertensives. J Hypertens 2004; 22:1991-1998.

69. De Beer E., Keizer H. Direct action of estradiol 17-b on the atrial action potential. Steroids 1982; (40): 223-231.

70. De Simone G, Palmieri V, Bella JN, Celentano A, Hong Y, Oberman A,Kitzman DW, Hopkins PN, Arnett DK, Devereux RB. Association of leftventricular hypertrophy with metabolic risk factors: the HyperGEN study.J Hypertens 2002; 20:323-331.

71. Devereux RB. Detection of left ventricular hypertrophy by M-mode echocardiography. Hypertension 1987; 9 Suppl II: 16-26.

72. Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, et al. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. J Hypertens 2006;24:215-33.1. PZ

73. Douchi Т., Yamamoto Sh., Nakamura S. et al. The effect of menopause on regional and total body lean mass. Maturitas. 1998; (29): 247-252.

74. Dzau V., Bernstein K., Celemajer D. et al. The relevance of tissue angiotensin converting enzyme: manifestation in mechanistic and endpoint data. Amer. J. Cardiology. 2001; (88):l-20.

75. Enstrom I, Lidfeldt J, Lindholm LH et al. Does blood pressure differ between users and non-users of hormone replacement therapy? The Women's Health In the Lund Area (WHILA) Study. Blood Press 2002; 11 (4): 240-243.

76. Follow K, Jucham N, Elger W, et al. Dihydros-pirorenone (ZK30595): a novel synthetic progestogen. Characterization of binding to different proteins. Contraception 1992;46: 561-74.

77. Freeman EW, Kroll R, Rapkin A et al. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Women's Health Gend Vased Med 2001; 10: 561-9 .

78. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. Annual Review of Biochemistry, 1995, Vol. 64: 97-112.

79. Gabai VL, Meriin AB, Yaglom JA, Volloch VZ, Sherman MY Role of HSP70 in regulation of stress kinase JNK: implications in apoptosis and aging. FEBS Lett 1998, 438, 1-4.

80. Gambacciani, Ciaponi M, Cappagli B, De Simone L, Orlandi R, Genazzani AR. Prospective evaluation of body weight and body fat distribution in early postmenopausal women with and without hormonal replacement therapy. Maturitas 2001;39:125-32.

81. Goodman-Gruen D, Barret-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabet Care 2000; 23: 74-9.

82. Gorodeski Gl. Update on cardiovascular disease in post-menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002; 16(3): 329-355.

83. Govers Roland, Rabelink Ton J. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase. Am. J. Physiol 2001; (280): 193-206.

84. Guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee 2007. European Society of Hypertension/European Society of Cardiology. J. Hypertens 2007;25:1105-1187.

85. Guthrie J.R., Dennerstein L., Taffe J.R., Lehert P., Burger H.G. The menopausal transition: a 9-year prospective population-based study. The Melbourne Women's Midlife Health Project. Climacteric 2004;7:375-89.

86. Harris MM, Stevens J, Thomas N et al. Associations of fat distribution and obesity with hypertension in a bi-ethnic population: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities Study. Obes Res 2000; 8(7): 516-524.

87. Hayashi Т., Fucuto J., Ignarro L., Chaudhuri G. Basal release of niric oxide from aortic rings is greater in female rabbits than male rabbits: implications for atherosclerosis. Proc Nati Acad Sci USA 1992; (89): 1259-1126.

88. Hebert D., Letchacovski G., Lam J. 17b-estradiol decreases platelet and neutrophil enteractions with the injured arterial wall and impruves the injury related vasoconstrictor response (Abstract) Circulation 1995; (92): 1-353.

89. Hlatky M.A., Boothroyd D., Vittinghoff E., Sharp P., Whooley M.AJ.AM.MED.ASSOC. 2002 287/5:591-597.

90. Hormone therapy in the WHI era Henry G. Burger Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2006; 46: 84-9.

91. Ingegno M., Money S., Thelmo W. et al. Progesterone receptors in the human heart and great vessels. Lab Invest. 1988;(59): 353-356.

92. Irwin ML, Yasui Y, Ulrich CM et al. Effect of exercise on total and intraabdominal body fat in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289(3): 323-330.

93. Jiang C., Sarrel P. M., Lindsay D.C. et al. Endothelium-independent relaxation of rabbit coronary artery by 17b-estradiol in vitro. Br J Pharmacol. 1991; (104): 1033-1037.

94. Kannel WB. The Framingham Study: historical insight on the impact of cardiovascular risk factors in men versus women. J Gend Specif Med 2002; 5(2): 27-37.

95. Kawamoto R, Tomita H, Oka Y, Kodama A, Kamitani A.Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associatedincreases in carotid atherosclerosis. Intern Med 2005; 44:1232-1238.

96. Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Olszanecka A et al. The effect of hormone replacement therapy on arterial blood pressure and vascular compliance in postmenopausal women with arterial hypertension. J Hum Hypertens 2002; 16(7): 509-516.

97. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115:41-46.

98. Koh KK, Jin DK, Yang SH et al. Vascular effects of synthetic or natural progestagen combined with conjugated equine estrogen in healthy postmenopausal women. Crculation 2001; 103: 1961-6.

99. Krasinski K., Spyridopoulos I., Asahara T. et al. Estradiol accelerates functional endothelial recovery after arterial injury. Circulation. 1997; (95): 1768-1772.

100. Leoncini G, Ratto E, Viazzi F, Vaccaro V, Parodi D, Parodi A, Falqui V,Tomolillo C, Deferrari G, Pontremoli R. Metabolic syndrome is associatedwith early signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients. J Intern Med 2005; 257:454-460.

101. Li TY, Colditz GA et al. Television watching and other sedentary behaviors in relation to risk of obesity and type 2 diabetes mellitus in women. JAMA 2003; 289(14): 1785-1791.

102. Luscher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels. Lung. 1990; (168): 27-34.

103. Lyamina N.P., Dolotovskaya P.V., Lyamina S.V., Malyshev I.Yu., Manukhina E.B. Nitric oxide production and intensity of free radical processes in young men with high normal and hypertensive blood pressure. Med. Sci. Monitor 2003;9 (7): 304-310.

104. Lyon С J, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology 2003; 144(6): 2195-2200.

105. M. Carpio et al. Potential role of progesterones in the control of adipose tissue and salt sensitivity via interaction with mineralocorticoid receptor. Climacteric 2008; 11:258-264.

106. Ma X-L., Weyrich A., Krantz S., Lefer A. Diminished basal nitric oxide release after myocardial ischemia and reperfusion promotes neutrophil adherence to coronary endothelium. Circ Res. 1993;(72): 403-412.

107. Makai K., Daifuku K., Yokoyama S., Nakano M. Stopped-flow investigation of antioxidant activity ofestrogens in solution., Biochem Biophys Acta. 1990; (1035): 348-352.

108. Manson JE et aL N Engl J Med 2007; 356: 2591.

109. Marti B, Tuomilehto J, Salomaa V et al. Body fat distribution in the Finnish population: environmental determinants and predictive power for cardiovascular risk factor levels. J Epidemiol Community Health 1991; 45: 131-137.

110. McGill H.J., Anseimo V., Buchanan J., Sheridan P. The heart is a target organ for androgen. Science. 1980;(207): 775-777.

111. Mendelsohn ME. Protective effects of estrogen on the cardiovascular system. Am J Cardiol 2002; 89 (Suppl. 12): 12E-17E.

112. Mercuro G, Zoncu S, Cherchi A, Rosano GM. Can menopause be considered an indepen-dentrisk factor for cardiovascular disease? Ital Heart J 2001; 2(10): 719-727.

113. Milewicz A, Bidzinska B, Sidorowicz A. Perimenopausal obesity. Gynecol Endocrinol 1996:10:285-91.

114. Minota S.,Cameron В.,Welch W.J.,Winfield J.B. Auto antibodies to constitutive 73-kD member of the HSP70 family of heat shock proteins in systemic lupus erythematosus. J. Exp. Med. 1998;(168) 4:1475-1480.

115. Misra A, Vikram NK. Clinical and pathophysio-logical consequences of abdominal adipos-ityand abdominal adipose tissue depots. Nutrition 2003; 19(5): 457-466.

116. Morimoto T.R., Tissieres A, Georgopoulos G. The biology of heat-stress proteins and molecular chaperones. Plainview, Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York 1994.

117. Mugge A., Riedel M., Barton M. et al. Endothelium independent relaxation of human coronary arteries by 17p-estradiol in vitro Cardiovasc Res. 1993; 27:1939-1942.

118. Mule" G, Nardi E, Cottone S, Cusimano P, Volpe V, Piazza G, Mongiovi R,Mezzatesta G, Andronico G, Cerasola G. Influence of metabolicsyndrome on hypertension-related target organ damage. J Intern Med 2005; 257:503513. :

119. Nachtigall L.E., Nachtigall M.J. The perimenopause and vasomotor symptoms. Postgraduate Medicine, A Special Report. 1990; 5-7.

120. Oelkers W, Bliimel A, Schoneshofer M, et al. Effects of ethinylestradiol on the renin-angiotensin-aldosterone-system and on plasma transcortin in women and men. / Clin Endocrinol Metab 1976; 43:1036-40.

121. Oh JY, Barret-Connor E, Wedick NM, Wingard DL. Endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women: the Rancho Bernardo study. Diabetes care 2002; 25: 55-60.

122. Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens 2004; 22:1453-1458.

123. Owens JF, Stoney CM, Matthews KA. Menopausal status influences ambulatory bloodpressure levels and blood pressure changes during mental stress. Circulation 1993; 88(6): 2794-2802.

124. Park HS, Lee KU. Postmenopausal women lose less visceral adipose tissue during a weight reduction program. Menopause 2003; 10(3): 222-227.

125. Phillips GB, Tuck CH, Jing TY et al. Association of hyperandrogenemia and hyperestrogenemia with type 2 diabetes in Hispanic postmenopausal women. Diabetes care 2000; 23: 74-9.

126. Phillips LS, Langer RD. Postmenopausal hormone therapy: critical reappraisal and a unified hypothesis. Fertil Steril 2005; 83: 558-66.

127. Pines A., Sturdee D. W., Birkhauser M. H., H. Schneider P. G., Gambacciani M. и Panay N. Обновленные рекомендации, посвященные гормональной терапии в постменопаузе. Climacteric 2007;10:181-194.

128. Poehlman ET, Tchernof A. Traversing the menopause: changes in energy expenditure and body composition. Coronary Artery Dis 1998:9:799-803.

129. Poehlman ET. Menopause, energy expenditure, and body composition. Acta Obstet GynecolScand 2002; 81 (7): 603-611.

130. Postmenopausal hypertension. Harrison-Bernard LM, Raij L. Curr Hypertens Rep 2000; 2(2): 202-207.

131. Preston RA, Alonso A, Panzitta D, et al. Additive effect of drospirenone/17-b-estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving enalapril. Am J Hypertens. 2002;15:816-822.

132. Raddino R., Manca C., Poll E. et al. Effects of 17P-estradiol on the isolated rabbit heart. Arch Int Pharmacodyn. 1986; (281): 57-65.

133. Raddino R., Poli E., Pela G., Manca C. Action of sex steroid hormones on the isolated rabbit heart .Pharmacology 1989; (38): 185-190.

134. Reckelhoff JF. Gender differences in the regulation of blood pressure. Hypertension 2001; 37(5): 1199-1208.

135. Resnick HE, Jones K, Ruotolo G, Jain AK, Henderson J, Lu W, Howard BV.Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incidentcardiovascular disease in nondiabetic American Indians: the Strong HeartStudy. Diabetes Care 2003; 26:861-867. 136

136. Riibig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with antialdosterone and anti-androgenic properties. Climacteric 2003 ;6 (Suppl 3):49-54.

137. Rongen G.A., Smits P., Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. Neth. J. Med. 1994; 44(l):26-35.

138. Rosenthal T, Oparil S. Hypertension in women. J Hum Hypertens 2000; 14(10-11): 691-704.

139. Rosselli et al., Bell D., Rensberger H., Koritnik D., Koshy A. Estrogen pretreatment directly potentiates endothelium-dependent vasorelaxation of porcine coronary arteries. Am J Physiol. -1995; (268): H377-H383.

140. Ruiz-Larrea M., Leal A., Liza M. et al. Antioxidant effects of estradiol and 2-hydroxyestradiol on iron induced lipid peroxidation of rat liver microsomes. Steroids. 1994;(59): 383-388.

141. Schiirmann R, Holler T, Beenda N. Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens. Climacteric 2004;7:189-96.

142. Schillaci G, Pirro M, Pucci G, Mannarino MR, Gemelli F, Siepi D, Vaudo G,Mannarino E. Different impact of the metabolic syndrome on leftventricular structure and function in hypertensive men and women.Hypertension 2006; 47:881-886.

143. Schillaci G, Pirro M, Vaudo G, Mannarino MR, Savarese G, Pucci G,Franklin SS, Mannarino E. Metabolic syndrome is associated with aorticstiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005; 45:1978-1982.

144. Schmidt MI, Duncan BB, Bang H, Pankow JS, Ballantyne CM, Golden SH,Folsom AR, Chambless LE. Identifying individuals at high risk for diabetes:The Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 2005;28:2013-2018.

145. Scuteri A, Bos AJ, Brant LJ et al. Hormone replacement therapy and longitudinal changes in blood pressure in postmenopausal women. Ann Intern Med 2001; 135(4): 229-238.

146. Seelig M. Interrelationship of magnesium and estrogen in cardiovascular and bone disorders, eclampsia, migraine and premenstrual syndrome. J Am Coil Nutr. 1993;( 12): 442-458.

147. Seely EW, Walsh BW, Gerhard MD, Williams GH. Estradiol with or without progesterone-and ambulatory blood pressure in postmenopausal women. Hypertension 1999; 33(5): 1190-1194.

148. Sharma AM. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26(Suppl 4): S5-S7.

149. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. J Atheroscler Thromb 1998; 4(3):118-27.

150. Shindo Т., Ikeda U., Ohkawa F. et al. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines. Cardiovasc. Res. 1995; 29(6): 813-8.

151. Simon JA, Hsia J, Cauley JA et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: The Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2001; 103(5): 638-642.

152. Simoncini T.Hum Reprod. 2007 Aug; 22(8):2325-34.

153. Sochorova R., Mosnarova A., Huzulakova I. The effect of sex hormones on calcium ion transport in the myometrial cells in rabbits. Bratisi Lek Listy 1990;( 91): 727-730.

154. Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecol Endocrinol 1997; 11(5): 341-355.

155. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analy-sis of outcome trials. Lancet 2000; 355(9207): 865-872.

156. Staessen JA, Li Y, Thijs L, Wang JG. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials. Hypertens Res 2005; 28:385-407.

157. Stice S., Ford S., Rosazza J., Van Orden D. Role of 4-hydroxylated estradiol in reducing Ca2+ uptake of uterine arterial smooth muscle cells through potential-sensitive channels. Biol Reprod 1987; 36:361-368.

158. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, et a I. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 994-1005.

159. Strothmann, HPG. Schneider. Climacteric 2003; 6: 337-46.

160. Struijker Boudier H.A.J. Microcirculation in hypertension. Eur. Heart J1999;l I (L):2-37.

161. Sullivan JL. Are menstruating women protected from heart disease because of, or in spite of, estrogen? Relevance to the iron hypothesis. Am Heart J 2003; 145(2): 190-194.

162. Szekacs B, Vajo Z, Acs N et al. Hormone replacement therapy reduces mean 24-hour blood pressure and its variability in postmenopausal women with treated hypertension.Menopause 2000; 7(1): 31-35.

163. Tanko LB, Christiansen C. Effects of 17 P-oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women. J Internal Med 2005;258:544-553.

164. Tchernof A, Poehlman ET. Effects of the menopause transition on body fatness and bodyfat distribution. Obes Res 1998; 6(3): 246-254.

165. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse. Med. 1998; 27(21): 1061-1064.

166. Toth MJ, Tchernof A, Sites CK, Poehlman ET. Effect of menopausal status on body composition and abdominal fat distribution. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24(2): 226-231.

167. Tremollieres FA, Pouilles JM, Cauneille C, Ribot С Coronary heart disease risk factors and menopause: a study in 1684 French women. Atherosclerosis 1999; 142(2): 415-423.

168. Trigatti BL, Krieger M, Rigotti A. Influence of the HDL receptor SRB-1 on lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Arterioscler Tromb Vase Biol 2003;23:1732-8.

169. Van Zwieten P.A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood. Press. Suppl. 1997;2:67-70.

170. Vapaatalo H, Mervaala E. Clinically important factors influencing endothelial function. Med Sci Monit 2001; 7(5): 1075-1085.

171. Vargas R., Thomas G., Wroblewska В., Ramwell P. Differential effects of 17a and 17p-estradiol on PGF;n mediated contraction of the porcine coronary artery. Adv Prost Thromb Leuk Res 1989; 19: 277-280.

172. Velde E.R., Van Leu Sden. Hormone treatment for the climacteric: alleviation of symptoms and prevention for postmenopausal disease. Lancet. 1994;343: 654-657.

173. Villecco AS, de Aloysio D, Radi D et al. Plasma catecholamines in pre- and in postmenopausal women with mild to moderate essential hypertension. J Hum Hypertens 1997; 11(3): 157-162.

174. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M et al; WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289(20): 26732684.

175. Weglicki W., Мак I. Antioxidant drug mechanism: transition metal-binding and vasodilatation//Mol Cell Bio- chem. -1991 .-Vol. 1118.-p. 105-111.

176. Wing RR, Matthews К A, Kuller LH et al. Waist to hip ratio in middle-aged women. Associations with behavioral and psychoso-cial factors and with changes in cardiovascular risk factors. Arterioscler Thromb 1991; 11(5): 1250-1257.

177. Writting group for the Women's Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plusprogestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trail. JAMA 2002; 288:321-33.

178. Ziegelhoffer A., Dzurba A., Vrbjar N. et al. Mechanism of action of estradiol on sodium pump in sarcolemma from the myocardium // Bratisi Lek Listy. 1990;91:902-910.

179. Zimmet P., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dismetabolic syndrom in the real world: a realistic view. Diabetic medicine 2003; 20(9): 693-702.