Оценка эффективности комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis, в экспериментах при воспалительных процессах в бронхах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Кательникова Анастасия Евгеньевна

• Кательникова Анастасия Евгеньевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кательникова Анастасия Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХИТЕ

1.1.1. Роль оксидативного стресса в патогенезе острого бронхита

1.1.2. Роль То11-рецепторов в развитии воспаления

1.1.3. Роль МАР-киназ в развитии воспаления

1.1.4. Роль цитокинов в развитии воспаления

1.1.5. Роль эйкозаноидов в развитии воспаления

1.2. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ ГИДРОБИОНТОВ

1.2.1. Фармакологические эффекты пептидов из морских организмов

1.2.2. Потенциальные противовоспалительные свойства полисахаридов и пептидов из морского сырья

1.2.3. Лекарственные препараты из морских организмов

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1 Комплекс гликозилированных полипептидов (субстанция)

2.1.2 Стронгилостин (кандидат в лекарственные средства)

2.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ЖИВОТНЫЕ

2.3. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ КОМПЛЕКСА ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ

2.3.1. Анализ влияния комплекса гликозилированных полипептидов на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2

2.3.2. Анализ влияния комплекса гликозилированных полипептидов на активность 5-ЛОГ

2.3.3. Анализ влияния комплекса гликозилированных полипептидов на фосфорилирование внутриклеточных МАР-киназ

2.3.4. Метод оценки взаимодействия комплекса гликозилированных полипептидов с TLR 4 типа

2.3.5. Анализ влияния комплекса гликозилированных полипептидов на основные звенья иммунного ответа

2.4. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫХ ПОЛИПЕПИДОВ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ

2.4.1. Модель острого бронхита, индуцированного формалином у крыс

2.4.2. Модель острого бронхита, вызванного сигаретным дымом у крыс

2.5. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ КАНДИДАТА В ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ

2.6. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. АНАЛИЗ МЕХАНИЗМОВ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ КОМПЛЕКСА ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ

3.1.1. Влияние комплекса гликозилированных полипептидов на энзиматическую активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2

3.1.2. Влияние комплекса гликозилированных полипептидов на активность 5-ЛОГ

3.1.3. Результаты оценки действия комплекса гликозилированных полипептидов на внутриклеточные МАР-киназы

3.1.4. Результаты оценки действия комплекса гликозилированных полипептидов на TLR 4 типа

3.1.5. Оценка иммунотропного действия комплекса гликозилированных полипептидов

3.2. АНАЛИЗ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

МОДЕЛЯХ

3.2.1. Противовоспалительное действие комплекса гликозилированных полипептидов на модели острого бронхита, индуцированного формалином у

крыс

3.2.2 Противовоспалительное действие комплекса гликозилированных полипептидов на модели острого бронхита, вызванного сигаретным дымом у

крыс

3.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ КАНДИДАТА В ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА

ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ПРИЛОЖЕНИЕ 2 ПРИЛОЖЕНИЕ 3 ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis, в экспериментах при воспалительных процессах в бронхах»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации и Федеральной службы государственной статистики, в России в 2012 г. заболевания органов дыхания у взрослых по частоте занимали 2-е место и составляли 20 209,7 случаев на 100 тыс. населения. Высокая заболеваемость, как общая, так и первичная, была зарегистрирована в Северо-Западном и Приволжском федеральных округах (Иванова Е.В. и др., 2015). По причине болезней органов дыхания в период с 2010 по 2012 г. смертность населения трудоспособного возраста достигла 26,9 случаев на 100 тыс., занимая 5-е место в структуре смертности от всех причин в России. За период 2012-2015 г. в России зарегистрирован рост встречаемости заболеваний органов дыхания, который в 2015 г. составил 33 790,0 на 100 тыс. взрослого населения (Росстат..., 2016), в большинстве случаев обусловленный ухудшением экологического состояния окружающей среды.

Наиболее распространенным в популяции является бронхит. Острый бронхит (ОБ) - остро/подостро возникшее заболевание преимущественно вирусной этиологии, ведущим клиническим симптомом которого является кашель, продолжающийся 2-3 недели и, как правило, сопровождающийся конституциональными симптомами и симптомами инфекции верхних дыхательных путей (Чучалин А.Г., 2013).

Обычно бронхит развивается в ходе острой респираторной инфекции (Носуля Е.В., 2013), но может возникать и под влиянием химических, физических факторов и аллергенов. Частым рецидивирующим бронхитам способствует ослабление иммунитета, загрязнение воздуха, табачный дым, в том числе при пассивном курении, и предрасположенность к аллергическим реакциям (Becker S. et al., 2005; Lee J. et al., 2012). Социально-экономический потенциал России обуславливает уровень здоровья населения трудоспособного возраста, что активизирует исследования по поиску новых лекарственных средств, которые

способны адекватно воздействовать на ключевые звенья патогенеза болезней органов дыхания.

На современном фармацевтическом рынке присутствуют безрецептурные препараты, позиционирующиеся как средства лечения бронхита. Зачастую установление диагноза острого бронхита ассоциируется у врача с необходимостью назначения антибактериальной терапии без веских доказательств целесообразности их применения (Утешев Д.Б., 2010). Хотя антибиотики и обеспечивают этиотропную терапию, тем не менее, кардинально не изменяют течение острого бронхита ни по тяжести, ни по длительности заболевания. Они, прежде всего, снижают риск осложнений, например развитие пневмоний (Scaparrotta А. et al., 2013). Поскольку осложнения антибактериальной терапии весьма разнообразны и варьируют от невыраженных дискомфортных состояний до тяжелых и даже смертельных исходов (анафилактический шок, синдромы Лайела, Стивенсона-Джонса), предпочтительнее использовать препараты, позволяющие уменьшить выраженность воспаления, число осложнений, и мешающие переходу болезни в хроническую форму.

В настоящее время перспективными лекарственными средствами являются препараты, действующее вещество которых выделено из природного сырья. Значительное число научно-исследовательских работ направленно на выделение и синтез из морских организмов биологически активных соединений и веществ (Blunt J.W. et al., 2017). По некоторым литературным данным, соединения морского происхождения способны оказывать значительно больший эффект в сравнение с известными биологически активными веществами из животных и растений суши (Crawford A.D. et al., 2016; Martins A. et al., 2014). Выделенные из гидробионтов линейные и цикличные пептиды способны проявлять выраженные противовоспалительные, антиоксидантные, цитотоксические, антимикробные свойства, выступать в роли специфических блокаторов ионных каналов (Беседнова Н.Н., 2014; Крыжановский С.П., 2013; Blunt J.W. et al., 2017; Crawford A.D. et al., 2016).

Степень разработанности темы исследования На фармацевтическом рынке США и стран Европейского союза зарегистрировано 7 лекарственных препаратов из морских гидробионтов, четыре из которых являются противоопухолевыми препаратами (Crawford A.D. et al., 2016; Montaser R., Luesch H., 2011). На I - III фазах клинических испытаний находятся около 26 лекарственных препаратов, из них 23 соединения противоопухолевые, два соединения - для лечения шизофрении и болезни Альцгеймера и одно - для лечения хронической боли (Crawford A.D. et al., 2016).

В Российской Федерации зарегистрированы следующие лекарственные препараты из морских организмов: Нуклеоспермат натрия, «Гистохром для офтальмологии», «Гистохром для кардиологии», «Коллагеназа КК» (Регистр лекарственных средств России®, 2018).

Из-за широкого набора пептидов, изучение комплексов биологически активных веществ из морских ежей, представляет собой особый интерес (Крыжановский С.П., 2013). Помимо уже доказанных антиоксидантного, гиполипидемического, противовоспалительного, противоопухолевого, антибактериального и противовирусного действий, биологически активные вещества (БАВ) из морских ежей способны регулировать уровень сахара в крови, за счет ингибирования дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4) (Макаренко И.Е. и др., 2015). Коллективом сотрудников ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации» по запатентованной технологии (патент РФ 2481119, приоритет от 05.03.2012 г.) был выделен комплекс гликозилированных полипептидов (КГП) из внутренностей морских ежей S. droebachiensis. Литературные данные дают основание предполагать наличие у исследуемой субстанции фармакологической активности и соответствующих механизмов действия (Крыжановский С.П., 2013; Abubakar L. et al., 2012; Teixeira M.M., Hellewell P.G., 1997).

Цель и задачи исследования Цель исследования - изучить механизмы действия, эффективность на моделях воспаления дыхательных путей у животных и безопасность комплекса

гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis.

Задачи исследования:

1. Изучить механизмы противовоспалительного действия комплекса гликозилированных полипептидов, в частности, влияние на активность циклооксигеназы-1, циклооксигеназы-2 и 5-липооксигеназы in vitro, влияние на индуцированное фосфорилирование митоген-активированных протеинкиназ р38, JNK1/2 и ERK1/2 in vitro, взаимодействие с Toll-подобными рецепторами 4 типа in vitro и определить влияние на основные звенья иммунного ответа (гуморальный и клеточный) in vivo.

2. Биохимическими и морфогистологическими методами на модели формалин-индуцированного бронхита и бронхита, вызванного сигаретным дымом у крыс, подтвердить наличие противовоспалительных свойств у изучаемого комплекса гликозилированных полипептидов, в сравнении с препаратом, общепринятым в лечении острого бронхита (референтным).

3. Оценить безопасность кандидата в лекарственные средства на основе комплекса гликозилированных полипептидов в моделях острой и хронической токсичности.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ механизмов противовоспалительного действия комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей. По результатам исследования in vitro мишенями противовоспалительного действия комплекса гликозилированных полипептидов являются: ЦОГ-2, МАР-киназа p38 и TLR4 .

Впервые проведено изучение специфической фармакологической активности на двух моделях острого бронхита у крыс комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей, в сравнении с известным синтетическим препаратом Амброксол. Установлено, что комплекс

гликозилированных полипептидов оказывает противовоспалительное действие, снижая уровни ключевых показателей острого воспаления (общее количество лейкоцитов и гранулоцитов) в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) в модели острого бронхита, индуцированного формалином и модели острого бронхита, вызванного сигаретным дымом, у крыс. Кроме того, в модели острого бронхита, вызванного сигаретным дымом, комплекс гликозилированных полипептидов, снижал уровни провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, Т№-а, 1Ь-6, 1Ь-8) в БАЛ и нормализовал антиоксидантный статус, за счет снижения уровня малонового диальдегида и увеличения содержания восстановленного глутатиона в крови животных. Противовоспалительное действие изучаемого комплекса гликозилированных полипептидов подтверждено результатами гистологического исследования. Установлено, что комплекс гликозилированных полипептидов предотвращал развитие осложнений в виде острого катарально-гнойного бронхита и пневмонии у животных на фоне индукции патологии.

Впервые использован ингаляционный способ введения комплекса гликозилированных полипептидов с противовоспалительным механизмом действия на моделях острого воспаления бронхов у животных, за счет влияния на ТЬЯ4 и ингибирования МАР-киназы р38, а также фермента ЦОГ-2, что позволило воздействовать непосредственно на орган-мишень.

Впервые проведена оценка токсических эффектов кандидата в лекарственные средства на основе комплекса гликозилированных полипептидов. Показано отсутствие токсического действия у готового лекарственного средства на основе комплекса гликозилированных полипептидов при эндотрахеальном способе введения.

Теоретическая и практическая значимость исследования Доказанные фармакологическая эффективность и безопасность позволяют рекомендовать комплекс гликозилированных полипептидов, выделенный из морских ежей вида ФовЪасЫвт18, в качестве противовоспалительного средства для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Материалы диссертационной работы внедрены в учебные программы и используются при чтении лекций и проведении практических занятий кафедр фармакологии и биологической и общей химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова", кафедры фармакологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Методология исследования включала оценку механизмов, эффектов и токсического действия комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей, в экспериментах in vitro и in vivo. Механизмы действия комплекса гликозилированных полипептидов анализировали в условиях in vitro на клеточных линиях, таких как HEK-Blue-hTLR4, U937 и А549. Противовоспалительную активность комплекса гликозилированных полипептидов оценивали в экспериментах in vivo на двух моделях острого бронхита, индуцированного формалином, и вызванного сигаретным дымом у крыс. Оценку проводили по следующим показателям: клеточный состав бронхоальвеолярного лаважа, уровни провоспалительных цитокинов (IL-ip, TNFa, IL-6 и IL-8) и показатели антиоксидантной системы (восстановленный глутатион, малоновый диальдегид) (модель сигаретного дыма), гистологические исследования. Безопасность кандидата в лекарственные средства на основе комплекса гликозилированных полипептидов оценивали на двух моделях острой и хронической токсичности. В рамках острой токсичности изучали летальность, клинические симптомы интоксикации, поведенческие реакции, массовые

коэффициенты внутренних органов, оценка местно-раздражающего действия. Критериями оценки хронической токсичности являлись: летальность, клинические симптомы интоксикации, поведенческие реакции, масса тела, данные клинико-лабораторных исследований (клинический и биохимический анализ крови), массовые коэффициенты внутренних органов, оценка местно-раздражающего действия, микроскопическое изучение внутренних органов и тканей.

Положения, выносимые на защиту

1. Механизмы противовоспалительного действия обусловлены тем, что комплекс гликозилированных полипептидов является антагонистом TLR4, ингибирует липополисахарид-индуцированное фосфорилирование МАР-киназы р38 и подавляет активности ЦОГ-2.

2. Противовоспалительное действие КГП в дозах 25, 50 и 100 мкг/кг, подтвержденное биохимическими и морфогистологическими методами в моделях острого формалин-индуцированного бронхита и бронхита, вызванного сигаретным дымом, соответствует или превосходит референтный препарат Амброксол в дозе 3600 мкг/кг.

3. Кандидат в лекарственные средства на основе комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей рода S. droebachiensis, является безопасным для организма экспериментальных животных и лишен токсических эффектов.

Степень достоверности и апробация материалов исследования Статистическая обработка результатов Достоверность полученных в ходе выполнения работы данных определяется достаточным для статистической обработки количеством экспериментальных животных 188 мышей и 580 крыс в экспериментах in vivo, где выборка в каждой группе составляла не меньше 6-12 мышей (крыс), в экспериментах на клеточных линиях in vitro постановкой в нескольких параллелях.

Статистический анализ данных выполняли с помощью программного обеспечения Статистика 10.0 (StatSoft, США). Проверку на соответствие закону нормального распределения осуществляли с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для данных с нормальным распределением использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). А для данных, не подчиняющихся закону нормального распределения - критерий Краскела-Уоллиса. Различия были определены при 0,05 уровне значимости.

Результаты диссертационной работы представлены на межвузовской студенческой конференции «Мечниковские чтения - 2012» (Санкт-Петербург, Россия, 2012), XVIII международном съезде «Phytopharm 2014» (Санкт-Петербург, Россия, 2014), XXVIII зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, Россия, 2016), 89-й конференции студенческого научного общества «Мечниковские чтения - 2016» (Санкт-Петербург, Россия, 2016), XX международном съезде «Phytopharm 2016» (Санкт-Петербург, Россия, 2016), III Всероссийской научной конференции молодых учёных «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, Россия, 2016), V Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы науки XXI века» (Смоленск, Россия, 2017), VII Ежегодного, международного партнеринг-форума «Life Sciences Invest. Partnering Russia» (Санкт-Петербург, Россия, 2017).

Апробация диссертации прошла на межкафедральном заседании (протокол №12 от 22 мая 2017 г.) кафедр фармакологии и биологической и общей химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 6 тезисов.

Личное участие автора в выполнении исследования

Исследования были выполнены на базе кафедры фармакологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Санкт-Петербургском институте фармации.

Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы и состоял в планировании экспериментов (90%), их непосредственном выполнении (80%), обработке полученных результатов (85%), обсуждении результатов, написании статей и тезисов (90%), написании диссертации и автореферата (100%).

Объем и структура диссертации

В Главе 1 представлен обзор литературы, посвященный биологически активным веществам, выделенным из морских гидробионтов, механизмам действия полисахаридов из морских организмов. Уделено большое внимание патогенезу острого бронхита и потенциальным мишеням противовоспалительного действия для новых лекарственных средств.

В Главе 2 описаны основные методы и экспериментальные модели по изучению фармакологической активности и безопасности исследуемого объекта.

В Главе 3 представлены результаты собственных исследований.

В Главе 4 представлено обсуждение полученных результатов и выводы.

Работа изложена на 168 страницах машинописного текста. Список литературы включает 273 источников (48 отечественных и 225 иностранных). Диссертация иллюстрирована 35 рисунками и 26 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кательникова Анастасия Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Ведущим механизмом противовоспалительного действия КГП является его антагонизм по отношению к рецепторам TLR4, что приводит к снижению фосфорилирования внутриклеточной МАР-киназы р38 в культуре моноцитов человека линии U937 в рассчитанной эффективной концентрации 2,7 мкг/мл. Кроме того, КГП ингибирует ЦОГ-2, при этом IC50 (расчитанная эффективная концентрация) составила 67 мкг/мл, и не оказывает влияния на активность ЦОГ-1.

2. Установленная способность КГП ингибировать ЛПС-индуцированную активацию (фосфорилирование) МАРК р38 в эксперименте in vitro доказана на уровне in vivo по ингибированию продукции основных провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1P, IL-6, IL-8) в бронхоальвеолярном лаваже при ингаляционном введении КГП животным, что является одним из механизмов его противовоспалительного действия.

3. В ходе изучения фармакологической активности на двух моделях острого бронхита при ингаляционном способе введения у крыс биохимическими и морфогистологическими методами, установлено выраженное противовоспалительное действие КГП в дозе 100 мкг/кг. Дополнительно на модели острого бронхита, вызванного сигаретным дымом у крыс, КГП в дозах 25, 50 и 100 мкг/кг приводил к нормализации антиоксидантного статуса, повышая уровень восстановленного глутатиона в крови животных.

4. По эффективности противовоспалительного действия КГП в дозах 25 и 50 мкг/кг соответствует и в дозе 100 мкг/кг превосходит синтетический препарат Амброксол в дозе 3600 мкг/кг.

5. Кандидат в лекарственные средства на основе комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей рода S. droebachiensis, является безопасным для организма экспериментальных животных и лишен токсических эффектов при эндотрахеальном пути введения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кательникова Анастасия Евгеньевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амелина, Е.Л. Мукоактивная терапия / Е.Л. Амелина, Э.Х. Анаев, С.А. Красовский [и др.] - М.: Атмосфера, 2006. - 128 с.

2. Анализ цитокинового статуса при ряде инфекционных заболеваний / Ю.Г. Притулина, И.В. Криворучко, В.В. Шенцова [и др.] // Успехи современ. естествознания. - 2014. - № 2. - С.16-20.

3. Афлутоп в терапии остеоартроза / Г.В. Лукина, Я. А. Сигидян, Н.В. Чичасова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2004. - №3. - С. 52-54.

4. Беседнова, Н.Н. Морские гидробионты-потенциальные источники лекарств / Н.Н. Беседнова // Здоровье. Мед. экология. Наука. - 2014. - № 3. - С. 57.

5. Биологическая активность и способы получения пептидов из рыб / И.Н. Уракова, О.Н. Пожарицкая, Д.В. Демченко [и др.] // Биология моря. - 2012. -Т. 38, № 6. - C. 421-427.

6. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных целях. -СПб., 2012. - 48 с.

7. Еляков, Г.Б. Морская биоорганическая химия — основа морской биотехнологии / Г.Б. Еляков, В.А. Стоник // Изв. Акад. наук. Сер. хим. - 2003. -№ 1. - C. 1-18.

8. Жаков, Я.И. Влияние Лазолвана®(амброксола) на динамику воспалительного процесса слизистой оболочки бронхов после перенесенного острого бронхита у детей по данным индуцированной мокроты / Я.И. Жаков, Е.Е. Минина, М.С. Бабайлов // Рус. мед. журн. - 2011. - Т. 19, №. 22. - С. 1361-1364.

9. Заболевания органов дыхания и гендер / Д.В. Затеев, Т.К. Шинтаев, Н.И. Алексеева, А.Н. Микеров // Бюл. мед. Интернет-конф. - 2013. - Т. 3, № 11. -С.1179-1180.

10. Значение экспрессии TLR-рецепторов для выбора фармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия / С.Н. Прошин, Р.И. Глушаков, П.Д. Шабанов [и др.] // Гены и клетки. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 91-97.

11. Иванова, Е.В. Заболеваемость и смертность населения трудоспособного возраста России по причине болезней органов дыхания в 20102012 гг. / Е.В. Иванова, Т.Н. Биличенко, А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2015. -Т. 25, №. 3. - С. 291-297.

12. Изучение специфической фармакологической активности комплекса гликозилированных полипептидов, выделенного из морских ежей вида Strongylocentrotus droebachiensis на модели острого бронхита, индуцированного формалином у крыс / А.Е. Кательникова, К.Л. Крышень, М.Н. Макарова [и др.] // Биофармацевт. журн. - 2016. - Т. 8, № 6. - С. 56-63.

13. Изучение специфической фармакологической активности нового препарата «FN» на экспериментальной модели острого риносинусита у крыс / М.Н. Макарова, С.В. Ходько, В.Г. Макаров [и др.] // Профилактич. и клинич. медицина. - 2013. - Т. 3, № 48. - С.58-64.

14. Использование индукторов апоптоза в терапии экспериментальной гриппозной инфекции и предотвращении хронических постгриппозных поражений легких / В.В. Зарубаев, В.Г. Трибулович, С.В. Беляевская [и др.] // Цитология. - 2014. - Т.56, № 3. - C. 241-247.

15. Ишутина, Н.А. Активность фосфолипазы А2 и состояние процессов перекисного окисления липидов в периферической крови у беременных с герпес-вирусной инфекцией / Н.А. Ишутина // Успехи современ. естествознания. - 2013. - №. 2. - С. 12-14.

16. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. -СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

17. Клинико-иммунологические критерии эффективности нуклеоспермата натрия в лечении хронического эндометрита у пациенток с бесплодием и папилломавирусной инфекцией / С.Н. Прошин, Р.И. Глушаков, И.В. Семенова [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2013. - Т. 76, №. 3. - С. 27-30.

18. Княжеская, Н.П. Обоснование выбора препарата для лечения кашлевого синдрома и заболеваний, сопровождающихся выделением мокроты / Н.П. Княжеская, А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 15, № 18. - С. 1-4.

19. Колпакова, А.Ф. Транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в регуляции генов, участвующих в воспалительных и иммунных реакциях / А.Ф. Колпакова, Р.Н. Шарипов, Ф.А. Колпаков // Сиб. мед. обозрение. - 2009. - Т. 57. - №. 3. - С. 7-12.

20. Крыжановский, С.П. Биологически активные вещества морских ежей - основа для разработки лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций / С.П. Крыжановский // Бюл. СО РАМН. - 2013. - Т. 33, № 2. - С.39-48.

21. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009. - 985 с.

22. Лискова, Е.В. Клиника гриппа в современный период / Е.В. Лискова // Мед. альм. - 2011. - № 4. - С. 112-114.

23. Макарова, М.Н. Молекулярная биология флавоноидов (химия, биохимия, фармакология): Руководство для врачей / М.Н. Макарова, В.Г. Макаров. - СПб.: ООО «Издательство «Лема», 2010. - 428 с.

24. Мищенко, Н.П. Новый оригинальный отечественный препарат гистохром / Н.П. Мищенко, С.А. Федоров, В.Л. Багиров // Хим.-фарм. журн. -2003. - Т. 37. - С. 49-53.

25. Новый антимикробный пептид из сцифоидной медузы Aurelia aurita / А.В. Меньшенини, Г.М. Алешина, Ю.Ф. Леонова [и др.] // Вестн. СПбГУ. Сер. 3. Биология. - 2006. - № 4. - С.116-122.

26. Носуля, Е.В. Острые респираторные инфекции в практике оториноларинголога: трудности и перспективы лечения /Е.В. Носуля // Фарматека. - 2013. - № 1. - С. 85-87.

27. Овчаренко, С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко // Рус. мед. журн. - 2002. -Т.10, №4. - С. 153-157.

28. Особенности метаболических процессов в лимфоцитах при острых респираторных вирусных инфекциях / И.В. Сергеева, Е.П. Тихонова, Н.И.

Камзалакова [и др.] // Иммунопатология, Аллергология, Инфектология. -2012. -№ 1. - С. 60-64.

29. Оценка безопасности лекарственного средства на основе комплекса полипептидов морских ежей / А.Е. Кательникова, М.Н. Макарова, О.И. Авдеева [и др.] // Фармация. - 2016. - Т. 65, №8. - С. 48-52.

30. Оценка безопасности применения препарата КЛС-073 в качестве инкретиномиметика / И.Е. Макаренко, О.И. Авдеева, Г.В. Ванатиев [и др.] // Биомедицина. - 2015. - № 2. - С. 65-72.

31. Оценка эффективности препарата из гонад морских ежей / И.Е. Макаренко, Н.М. Фаустова, Г.В. Ванатиев [и др.] // Фармация. - 2015. - № 2. - С. 47-50.

32. Пат. 2545703 Российская Федерация, МПК A61K 35/56, A61P 29/00. Способ получения средства на основе гликозилированных полипептидов / О.Н. Пожарицкая.; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество «Санкт-Петербургский инситут фармации». - № 2014114103/15; заявл.09.04.14; опубл.10.04.15, Бюл. № 10. - 10 с.

33. Патогенез острых респираторных вирусных инфекций и гриппа / И.В. Сергеева, Н.И. Камзалакова, Е.П. Тихонова [и др.] // Практич. медицина. - 2012. -Т.61, № 6. - С. 47-51.

34. Перспективы использования лекарственных средств на основе в лечении респираторных вирусных инфекций и их осложнений / А.Е. Кательникова, В.Г. Макаров, В.В. Воробьева [и др.] // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарствен. терапии - 2017. - Т.15, №. 1. - С. 3-13.

35. Пешехонова, Л.К. Оценка роли афлутопа в терапии остеоартроза: показания, клиническая эффективность, перносимость и влияние на качество жизни / Л.К. Пешехонова, П.А. Красюкова, Д.В. Пешехонов // Мед. совет. - 2016. - №11. - С. 100-104.

36. [РЛС®] РЛС® Регистр лекарственных средств России® [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/, свободный (12.01.2018). http://www.rlsnet.ru/prep_index_id_148742.htm. - Загл. с экрана.

37. Руднов, В.А. От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии /

B.А. Руднов // Интенсив. терапия. - 2006. - Т.3, №1. - С. 5-8.

38. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

39. Современная мукоактивная терапия у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями / Ю.Л. Мизерницкий, И.М. Мельников, Б.Ц. Батожаргалова [ и др.] // Рус. мед. журн. - 2011. - Т.19, № 3. -

C.150-154.

40. Стоник, В.А. Фундаментальные исследования в интересах медицины в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН и их прикладные результаты / В.А. Стоник // Вестн. Дальневосточ. отд-ния. Рос. акад. наук. - 2004. - № 3. - С. 11-23.

41. Танина, А.Б. Применение олигопептидов в комплексной терапии вирусных инфекций у детей-предварительные результаты / А.Б. Танина // Детские инфекции. - 2015. - Т. 12, № 3. - С. 30-36.

42. Утешев, Д.Б. Ведение больных с острым бронхитом в амбулаторной практике / Д.Б. Утешев // Рус. мед. журн. - 2010. - № 2. - С. 60.

43. Федеральная служба государственной статистики. Российский статистический ежегодник. 2016: Стат. сб. / Росстат. - М., 2016. - 725 с.

44. Химиопрепараты для лечения гриппа современное состояние / Э.Г. Деева, Т.И. Мельникова, Т.В. Сологуб [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - № 5. - С. 26-32.

45. Черешнев, В.А. Клиническая патофизиология: курс лекций / под ред. В.А. Черешнев, П.Ф. Литвицкий, В.Н. Цыган. - СПб.: СпецЛит, 2012. - 352 с.

46. Черешнев, В.А. Системное воспаление - миф или реальность? / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко // Вестн. Рос. акад. наук. - 2004. - Т.74, №3. -С. 219-227.

47. Чучалин, А.Г. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 800 с.

48. Экспериментальная модель острого риносинусита у крыс для оценки терапевтической эффективности препаратов / С.В. Ходько, М.Н. Макарова, В.Г. Макаров [и др.] // Профилактич. и клинич. медицина. - 2013. - №1 (46). - С. 5762.

49. 5-Lipoxygenase, a key enzyme for leukotriene biosynthesis in health and disease / O. Radmark, O. Werz, D. Steinhilber, B. Samuelsson // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1851, №. 4. - P. 331-339.

50. A MAP kinase targeted by endo - toxin and hyperosmolarity in mammalian cells / J. Han, J.D. Lee, L. Bibbs, R.J. Ulevitch // Science. - 1994. - Vol. 265. - P. 808811.

51. A pilot randomized trial of human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn's disease / H. Ito, M. Takazoe, Y. Fukuda [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol.126, № 4. - P. 989 -996.

52. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn's disease / S. Schreiber, P. Rutgeerts, R.N. Fedorak [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, № 3. - P. 807-818.

53. A small molecule inhibitor of redox-regulated NF-kappa B and activator protein-1 transcription blocks allergic airway inflammation in a mouse asthma model / W.R. Henderson, E.Y. Chi, J.L. Teo [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol.169, № 9. - P. 5294-5299.

54. A sulfated polysaccharide, fucoidan, enhances the immunomodulatory effects of lactic acid bacteria / T. Kawashima, K. Murakami, I. Nishimura [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2012. - Vol. 29, № 3. - P. 447-453.

55. A20 inhibits toll-like receptor 2- and 4-mediated interleukin-8 synthesis in airway epithelial cells / Y. Gon, Y. Asai, S. Hashimoto [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol.31, № 3. - P. 330-336.

56. Abad, M.J. Natural marine anti-inflammatory products / M.J. Abad, L.M. Bedoya, P. Bermejo // Mini Rev. Med. Chem. - 2008. - Vol. 8, № 8. - P. 740-754.

57. Activation of airway epithelial cells by Toll-like receptor agonists / Q. Sha, A.Q. Truong-Tran, J.R. Plitt [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol. 31, № 3. - P. 358-364.

58. Activation of mitogen-activated protein kinases p42/44, p38, and stress-activated protein kinases in myelo-monocytic cells by Treponema lipoteichoic acid / N.W. Schroder, D. Pfeil, B. Opitz [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 13. -P. 9713-9719.

59. Acute cigarette smoke induced connective tissue breakdown requires both neutrophils, and macrophage metalloelastase in mice / A. Churg, K. Zay, S. Shay, C. Xie // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2002. - Vol. 27, № 3. - P. 368-374.

60. Aggarwal, B.B. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey / B.B. Aggarwal, S.C. Gupta, J.H. Kim // Blood. - 2012. - Vol. 119, № 3. - P. 651-665.

61. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006. - Vol. 124, № 4. - P. 783-801.

62. Akira, S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4, № 7. - P. 499-511.

63. Akira, S., Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family / S. Akira, H. Hemmi // Immunol. Lett. - 2003. - Vol. 85, № 2. - P. 85-95.

64. Altman, D.G. How to randomize / D.G. Altman, J.M. Bland // BMJ. -1999. - Vol. 11. - P. 319.

65. An overview on natural polysaccharides with antioxidant properties / H. Wang, Y. M. Liu, Z. M. Qi [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2013. - Vol. 20, №. 23. - P. 2899-2913.

66. Andavan, G.S.B. Cyclodepsipeptides from marine sponges: Natural agents for drug research / G.S.B. Andavan, R. Lemmens-Gruber // Mar. Drugs. - 2010. - Vol. 8, № 3. - P. 810-834.

67. Animal models of acute lung injury / G. Matute-Bello, C.W. Frevert, T.R. Martin // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 295, № 3. - P. L379-L399.

68. Anti-infectious and anti-inflammatory effects of peptide fragments sequentially derived from the antimicrobial peptide centrocin 1 isolated from the green sea urchin, Strongylocentrotus droebachiensis / C. Bjorn, J. Hakansson, E. Myhrman [et al.] // AMB Express. - 2012. - Vol. 1, № 2. - P. 1-12.

69. Anti-inflammatory cyclopeptides from the marine sponge Theonella swinhoei / C. Festa, S. De Marino, M.V. D'Auria [et al.] // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68, № 13. - P. 2851-2857.

70. Antiinflammatory effects of fucoidan through inhibition of NF-B, MAPK and Akt activation in lipopolysaccharide-induced BV2 microglia cells / H.Y. Park, M.H. Han, C. Park [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2011. - Vol. 49, № 8. - P. 17451752.

71. Antiinflammatory properties of ambroxol / K.M. Beeh, J. Beier, A. Esperester, L.D. Paul // Eur. J. Med. Res. - 2008. - Vol. 13, №. 12. - P. 557-562.

72. Antimicrobial activity of various extracts of the sea urchin Tripneustes gratilla (Echinoidea) / L.A. Abubakar, C.M. Mwangi, J.U. Uku, S.N. Ndirangu // Afr. J. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 1, № 1. - P. 19-23.

73. Antioxidant Activities of Marine Peptides from Fish and Shrimp / M. Zeng, S. Dong, Y. Zhao, L. Zunying // Marine Proteins and Peptides: Biological Activities and Applications. - UK: Wiley-Blackwell, 2013. - P. 449-466.

74. Antioxidant, immunomodulatory and antiproliferative effects of gelatin hydrolysate from unicorn leatherjacket skin / S. Karnjanapratum, Y.C. O'Callaghan, S. Benjakul, N. O'Brien // J. Sci. Food Agric. - 2016 - Vol. 96, № 9. - P. 3220-3226.

75. Asperterrestide A, a cytotoxic cyclic tetrapeptide from the marine-derived fungus Aspergillus terreus SCSGAF0162 / F. He, J. Bao, X.Y. Zhang [et al.] // J. Nat. Prod. - 2013. - Vol. 76, № 6. - P. 1182-1186.

76. Aurelin, a novel antimicrobial peptide from jellyfish Aurelia aurita with structural features of defensins and channel-blocking toxins / T.V.Ovchinnikova, S.V. Balandin, G.V. Aleshina [et al.] //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 348, № 2. - P. 514-523.

77. Bacterial recognition by TLR7 in the lysosomes of conventional dendritic cells / G. Mancuso, M. Gambuzza, A. Midiri [et al.] // Nat. Immunol. - 2009. - Vol. 10, № 6. - P. 587-594.

78. Baeuerle, P.A. NF-kappa B: ten years after / P.A. Baeuerle, D. Baltimore // Cell. - 1996. - Vol. 87, № 1. - P. 13-20.

79. Barnes, P.J. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases / P.J. Barnes, M. Karin // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336, № 15. - P.1066-1071.

80. Bergmann, W. Contributions to the study of marine products. XL. The nucleosides of sponges. IV. Spongosine / W. Bergmann, D.C. Burke // J. Org. Chem. -1956. - Vol. 21, № 2. - P. 226-228.

81. Bergmann, W. Contributions to the study of marine products. XLIII. The nucleosides of sponges. V. The synthesis of spongosine / W. Bergmann, M.F. Stempien // J. Org. Chem. - 1957. - Vol. 22, № 12. - P. 1575-1557.

82. Bergmann, W. Contributions to the study of marine products. XXXII. The nucleosides of sponges. I. / W. Bergmann, R.J. Feeney // J. Org. Chem. - 1951. -Vol.16, № 6. - P. 981-987.

83. Bioactivity of extracts from gonadal tissue of the edible Australian purple sea urchin Heliocidaris erythrogramma / P.D. Sheean, L.D. Hodges, N. Kalafatis [et al.] // J. Sci. Food Agric. - 2007. -Vol. 87, № 4. - P. 694-701.

84. Biological activities and potential health benefits of bioactive peptides derived from marine organisms / D.H. Ngo, T.S. Vo, D.N. Ngo [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2012. - Vol. 51, № 4. - P. 378-383.

85. Blunt, J.W. Marine natural products / J.W. Blunt, B.R. Copp, R.A. Keyzers [et al.] // Nat. Prod. Rep. - 2017. - Vol. 34, № 3. - P. 235-294.

86. Boyce, E.G. Golimumab: review of the efficacy and tolerability of a recently approved tumor necrosis factor-alpha inhibitor / E.G. Boyce, J. Halilovic, O. Stan-Ugbene // Clin. Ther. - 2010. - Vol. 32, № 10. - P.1681-1703.

87. Brenner, D. Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die / D. Brenner, H. Blaser, T.W. Mak // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - Vol.15, № 6. - P. 362-374.

88. Brune, K. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs / K. Brune, P. Patrignani // J. Pain Res. - 2015. - Vol. 8. - P. 105.

89. Caramori, G. Oxidants and asthma / G. Caramori, A. Papi // Thorax. -2004. -Vol. 59, № 2. - P.170 - 173.

90. Caunt, C.J. Dual specificity MAP kinase phosphatases (MKPs): shaping the outcome of MAP kinasesignalling / C.J. Caunt, S.M. Keyse // FEBS J. - 2013. -Vol. 280, № 2. - P. 489-504.

91. CD14-dependent lipopolysaccharide-induced beta-defensin-2 expression in human tracheobronchial epithelium / M.N. Becker, G. Diamond, M.W. Verghese, S.H. Randell // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 275, № 38. - P. 29731-29736.

92. Cerami, A. The value of failure: the discovery of TNF and its natural inhibitor erythropoietin / A. Cerami // J. Intern. Med. - 2011. - Vol. 269, № 1. - P. 815.

93. Chlamydia pneumoniae and chlamydial heat shock protein 60 stimulate proliferation of human vascular smooth muscle cells via Toll-like receptor 4 and p44/p42 mitogen-activated protein kinase activation / S. Sasu, D. LaVerda, N. Qureshi [et al.] // Circ. Res. - 2001. - Vol. 89, № 3. - P. 244-250.

94. Chung, K.F. Cytokines: An Overview / K.F. Chung // New Drugs for Asthma, Allergy and COPD. - Karger Publishers, 2001. - Vol. 31. - P. 242-246.

95. Chung, K.F. Molecular mechanisms of oxidative stress in airways and lungs with reference to asthma and chronic obstructive pulmonary disease / K.F. Chung, J.A. Marwick // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1203, № 1. - P. 85-91.

96. Churg, A. Mechanisms of cigarette smoke-induced COPD: insights from animal models / A. Churg, M. Cosio, J.L. Wright // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 4. - P. L612-L631.

97. Cigarette smoke inhibition of the NF-{kappa}B-dependent response to bacteria in the airway / L.J. Manzel, L. Shi, P.T. O'Shaughnessy [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2011. - Vol. 44. - P. 155-165.

98. Clinical findings in 111 cases of influenza A (H7N9) virus infection / H.N. Gao, H.Z. Lu, B. Cao [et al.] // N. Engl. J. Med. -2013. - Vol. 368, № 24. - P. 22772285.

99. Collison, A. Emerging role of tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) as a key regulator of inflammatory responses / A. Collison, P.S. Foster, J. Mattes // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2009. -Vol. 36, № 11. - P. 1049-1053.

100. Corticosteroid and cytokines synergistically enhance Toll-like receptor 2 expression in respiratory epithelial cells / T. Homma, A. Kato, N. Hashimot [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol. 31, № 4. - P. 463-469.

101. Coulombe, P. Atypical mitogenactivated protein kinases: structure, regulation and functions / P. Coulombe, S. Meloche // Biochim. Biophys. Acta. - 2007.

- Vol. 1773, № 8. - P. 1376-1387.

102. Cross talk between O-GlcNAcylation and phosphorylation: roles in signaling, transcription, and chronic disease / G.W. Hart, C. Slawson, G. Ramirez-Correa, O. Lagerlof // Annu. Rev. Biochem. - 2011. - Vol. 80. - P. 825-858.

103. Cuadrado, A. Mechanisms and functions of p38 MAPK signaling / A. Cuadrado, A.R. Nebreda // Biochem. J. - 2010. - Vol. 429, № 3. - P.403-417.

104. Cutting edge: heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the Toll-like receptor-4 complex / K. Ohashi, V. Burkart, S. Flohe, H. Kolb // J. Immunol.

- 2000. - Vol.164, № 2. - P. 558-561.

105. Cutting edge: the immunostimulatory activity of the lung surfactant protein-A involves Toll-like receptor 4 / L. Guillot, V. Balloy, F.X. McCormack [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168, № 12. - P. 5989-5992.

106. Cytokine and chemokine expression in cigarette smoke-induced lung injury in guinea pigs / S. Kubo, M. Kobayashi, Y. Masunaga [et al.] // Eur. Respir. J. - 2005. -Vol. 26, № 6. - P. 993-1001.

107. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in Tlr4 gene / A. Poltorak, X. He, I. Smirnova [et al.] // Science. - 1998. - Vol. 282, № 5396. - P. 2085-2088.

108. Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses / H. Kato, O. Takeuchi, S. Sato [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 441, № 7089. -P. 101-105.

109. Dinarello, C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases / C.A. Dinarello // Clin. Exp. Rheumatol. - 2002. - Vol. 20, № 5. - P.S1-S13.

110. Dominguez, C. p38 MAP kinase inhibitors: many are made, but few are chosen / C. Dominguez, D.A. Powers, N. Tamayo // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. -2005. - Vol. 8, № 4. - P. 421-430.

111. Down-regulation of cytokine-induced interleukin-8 requires inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) via MAPK phosphatase 1-dependent and-independent mechanisms / N. Dauletbaev, D. Eklove, N. Mawji [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, №. 18. - P. 15998-16007.

112. Early detection of susceptibility to acute lung inflammation by molecular imaging in mice exposed to cigarette smoke / S. Perez-Rial, L. Del Puerto-Nevado, N. Gonzalez-Mangado, G. Peces-Barba // Mol. Imaging. - 2011. - Vol. 10, № 5. - P. 7290-2011.

113. Effect of antiinflammatory drugs on COX-1 and COX-2 activity in human articular chondrocytes / F. Blanco, R. Guitian, J. Moreno [et al.] // J. Rheumatol. -1999. - Vol. 26, № 6. - P. 1366-1373.

114. Effects of fucoxanthin on lipopolysaccharide-induced inflammation in vitro and in vivo / K. Shiratori, K. Ohgami, I. Ilieva [et al.] // Exp. Eye Res. - 2005. - Vol. 81, № 4. - P. 422-428.

115. Effects of GW274150, a novel and selective inhibitor of iNOS activity, in acute lung inflammation / L. Dugo, S. Marzocco, E. Mazzon, R.D. Paola // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 141, № 6. - P. 979-987.

116. Essential role of MD-2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution / Y. Nagai, S. Akashi, M. Nagafuku [et al.] // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3, № 7. - P. 667-672.

117. Evaluation of anti-inflammatory effect of fucoxanthin isolated from brown algae in lipopolysaccharidestimulated RAW 264.7 macrophages / S.J. Heo, W.J. Yoon, K.N. Kim [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2010. - Vol. 48, № 8. - P. 2045-2051.

118. Feldmann, M. Translating molecular insights in autoimmunity into effective therapy / M. Feldmann // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1-27.

119. Fucoidin enhances dendritic cell-mediated T-cell cytotoxicity against NY-ESO-1 expressing human cancer cells / Y. Hu, S.C.S. Cheng, K.T. Chan [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 392, № 3. - P. 329-334.

120. Fucoxanthin inhibits the inflammatory response by suppressing the activation of NF- 687 jB and MAPKs in lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophages / K.N. Kim, S.J. Heo, W.J. Yoon [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2010. -Vol. 649. - P. 369-375.

121. Gay, N.J. Drosophila Toll and IL-1 receptor / N.J. Gay, F.J. Keith // Nature. - 1991. - Vol. 351. - P.355-356.

122. Gilmore, T.D. The Rel/NF-kappaB signal transduction pathway: introduction / T.D. Gilmore // Oncogene. - 1999. - Vol. 18, № 49. - P. 6842-6844.

123. Glia: novel counter-regulators of opioid analgesia / L.R. Watkins, M.R. Hutchinson, I.N. Johnston, S.F. Maier // Trends Neurosci. - 2005. - Vol. 28, № 25. - P. 661-669.

124. Glycation and transglutaminase mediated glycosylation of fish gelatin peptides with glucosamine enhance bioactivity / P.K. Hong, D. Gottardi, M. Ndagijimana, M. Betti // Food Chem. - 2014. - Vol. 142. - P. 285-293.

125. Goldstein, D.M. Pathway to the clinic: inhibition of P38 MAP kinase. A review of ten chemotypes selected for development / D.M. Goldstein, T. Gabriel // Curr. Top Med. Chem. - 2005. - Vol. 5, № 10. - P.1017-1029.

126. Graves, D.T. The contribution of interleukin-1 and tumor necrosis factor to periodontal tissue destruction / D.T. Graves, D. Cochran // J. Periodontol. - 2003. -Vol.74, № 3. - P. 391-401.

127. Haeggström, J.Z., Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease / J.Z. Haeggström, C.D. Funk // Chem. Rev. - 2011. -Vol. 111, №. 10. - P. 5866-5898.

128. Hoffman, H.M. Anakinra for the treatment of neonatal-onset multisystem inflammatory disease / H.M. Hoffman, G.S. Firestein // Nat. Clin. Pract. - 2006. - Vol.

2, № 12. - P. 646-647.

129. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway / R.M. Vabulas, P. Ahmad-Nejad, S. Ghose [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. -Vol. 277, № 17. - P. 15107-15112.

130. Human TLR7 or TLR8 independently confer responsiveness to the antiviral compound R-848 / M. Jurk, F. Heil, J. Vollmer [et al.] // Nat. Immunol. - 2002. - Vol.

3, № 6. - P. 499-499.

131. Hydrogen peroxide induces vascular permeability via regulation of vascular endothelial growth factor / K.S. Lee, S.R. Kim, S.J. Park [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2006. - Vol. 35, № 2. - P. 190-197.

132. Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury / Y. Imai, K. Kuba, G.G. Neely [et al.] // Cell. - 2008. -Vol. 133, № 2. - P. 235-249.

133. Immunogenicity of whole parasite vaccines against plasmodium falciparum involves malarial hemozoin and host TLR9 / C. Coban, Y. Igari, M. Yagi [et al.] // Cell Host Microbe. - 2010. - Vol. 7, № 1. - P. 50-61.

134. Improving arteriovenous fistula patency: Transdermal delivery of diclofenac reduces cannulation-dependent neointimal hyperplasia via AMPK activation / M.G. MacAskill, D.G. Watson, M.A. Ewart [et al.] // Vascul. Pharmacol. - 2015. -Vol. 71. - P. 108-115.

135. Inhalation of ambroxol inhibits cigarette smoke-induced acute lung injury in a mouse model by inhibiting the Erk pathway / L. Ge, Y.N. Liu, X.X. Lin [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2016. - Vol. 33. - P. 90-98.

136. Inhibition of inflammatory responses by ambroxol, a mucolytic agent, in a murine model of acute lung injury induced by lipopolysaccharide / X. Su, L. Wang, Y. Song, C. Bai // Intensive Care Med. - 2004. - Vol. 30, №. 1. - P. 133-140.

137. Inhibition of RNA viruses in vitro and in Rift Valley fever-infected mice by didemnins A and B / P.G. Canonico, W.L. Pannier, J.W. Huggins, K.L. Rienehart // Antimicrob. Agents Chemother. - 1982. - Vol. 22, № 4. - P. 696-697.

138. Interactions between ultrafine particles and transition metals in vivo and in vitro / M.R. Wilson, J.H. Lightbody, K. Donaldson [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol.

- 2002. - Vol. 184, № 3. - P. 172-179.

139. Interleukin-1a induced release of interleukin-8 by human bronchial epithelial cells in vitro: assessing mechanisms and possible treatment options / H. Bellon, E. Vandermeulen, C. Mathyssen [et al.] // Transpl. Int. - 2017. - Vol. 4, № 30.

- P. 388-397.

140. Interleukin-8 up-regulation by neutrophil elastase is mediated by MyD88/IRAK/TRAF-6 in human bronchial epithelium / D.E. Walsh, C.M. Greene, T.P. Carroll [et al.] //J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 38. - P. 35494-35499.

141. Intratracheal aerosolization of endotoxin (LPS) in the rat: a comprehensive animal model to study adult (acute) respiratory distress syndrome / H.P. van Helden, W.C. Kuijpers, D. Steenvoorden [et al.] // Exp. Lung Res. - 1997. - Vol. 23, № 4. - P. 297-316.

142. Is IL-1 a good therapeutic target in the treatment of arthritis? Best Pract Res / D. Burger, J.M. Dayer, G. Palmer, C. Gabay // Clin. Rheumatol. - 2006. - Vol. 20, № 5. - P. 879-896.

143. Ischemia-reperfusion leads to depletion of glutathione content and augmentation of malondialdehyde production in the rat heart from overproduction of oxidants: can caffeic acid phenethyl ester (CAPE) protect the heart? / M.K. Ozer, H.

Parlakpinar, Y. Cigremis [et al.] // Mol. Cell Biochem. - 2005. - Vol. 273, №. 1. - P. 169-175.

144. Jones, S.A. Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6 / S.A. Jones // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175, № 6. - P. 3463-3468.

145. Kalliolias, G.D. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies / G.D. Kalliolias, L.B. Ivashkiv // Nat. Rev. Rheumatol. - 2016. -Vol. 12, № 1. - P. 49-62.

146. Kang, H.K. Marine peptides and their anti-infective activities / H.K. Kang, C.H. Seo, Y. Park // Mar. Drugs. - 2015. - Vol. 13, № 1. - P. 618-654.

147. Karampetsou, M.P. TNF-a antagonists beyond approved indications: stories of success and prospects for the future / M.P. Karampetsou, S.N. Liossis, P.P. Sfikakis // QJM. - 2010. -Vol. 103, № 12. - P. 917-928.

148. Karthik, R. Proteoglycans from Marine Sponges and Their Biomedical Applications / R. Karthik, R. Saravanan // Marine Sponges: Chemicobiological and Biomedical Applications. - India: Springer India, 2016. - P. 287-304.

149. Kavitha, N. Scalable synthesis of the unusual amino acid segment (ADMOA unit) of marine anti-inflammatory peptide: solomonamide A / N. Kavitha, S. Chandrasekhar // Org. Biomol. Chem. - 2015. - Vol. 13, № 22. - P. 6242-6248.

150. Kay, J. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / J. Kay, L. Calabrese // Rheumatol. (Oxford). - 2004. - Vol. 43, № 3. - P. iii2-iii9.

151. Khalaf, H. Differential cytokine regulation by NF-kB and AP-1 in Jurkat T-cells / H. Khalaf, J. Jass, P.E. Olsson // BMC Immunol. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 26.

152. Kirkby, K. Grapiprant: an EP4 prostaglandin receptor antagonist and novel therapy for pain and inflammation / K.S. Kirkby, L.C. Rausch-Derra, L. Rhodes // Vet. Med. Sci. - 2016. - Vol. 2, №. 1. - P. 3-9.

153. Kishimoto, T. IL-6: from its discovery to clinical applications / T. Kishimoto / Int. Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 5. - P.347-352.

154. Krakauer, T. Molecular therapeutic targets in inflammation: cyclooxygenase and NF-kappaB / T. Krakauer // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. - 2004. - Vol.3, № 3. - P. 317-324.

155. KuKanich, B. Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs / B. KuKanich, T. Bidgood, O. Knesl // Vet. Anaesth. Analg. - 2012. -Vol. 39, №.1. - P. 69-90.

156. Kumar, N.S.S. Purification and identification of antioxidant peptides from the skin protein hydrolysate of two marine fishes, horse mackerel (Magalaspis cordyla) and croaker (Otolithes ruber) / N.S.S. Kumar, R.A. Nazeer, R. Jaiganesh // Amino Acids. - 2012. - Vol. 42, № 5. - P.1641-1649.

157. Kumar, S. p38 MAP kinases: key signalling molecules as therapeutic targets for inflammatory diseases / S. Kumar, J. Boehm, J. Lee // Nat. Rev. Drug Discov. - 2003. - Vol. 2, № 9. - P. 717-726.

158. Kumari, S. Epithelial cell death and inflammation in skin / S. Kumari, M. Pasparakis // Curr. Top Microbiol. Immunol. - 2017. - Vol. 403. - P. 77-93.

159. Kyriakis, J.M. Mammalian MAPK signal transduction pathways activated by stress and inflammation: a 10-year update / J.M. Kyriakis, J. Avruch // Physiol. Rev. - 2012. - Vol. 92, № 2. - P. 689-737.

160. Laurienzo, P. Marine polysaccharides in pharmaceutical applications: An overview / P. Laurienzo // Mar. Drugs. - 2010. - Vol. 8. - P. 2435-2465.

161. Lee, J. Cigarette smoking and inflammation cellular and molecular mechanisms / J. Lee, V. Taneja, R. Vassallo // J. Den. Res. - 2012. - Vol. 91, № 2. - P. 142-149.

162. Lee, M.R. MAP kinase p38 inhibitors: clinical results and an intimate look at their interactions with p38alpha protein / M.R. Lee, C. Dominguez // Curr. Med. Chem. - 2005. - Vol. 12, № 25. - P. 2979-2994.

163. Lee, S.C. The antimicrobial peptide, epinecidin-1, mediates secretion of cytokines in the immune response to bacterial infection in mice / S.C. Lee, C.Y. Pan, J.Y. Chen // Peptides. - 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 100-108.

164. Leucine-rich repeats and pathogen recognition in Toll-like receptors / J.K. Bell, G.E. Mullen, C.A. Leifer [et al.] // Trends Immunol. - 2003. - Vol. 24, № 10. - P. 528-533.

165. Mamelona, J. Producing high antioxidant activity extracts from echinoderm by products by using pressured liquid extraction / J. Mamelona, E. Pelletier // Biotechnol. - 2010. - Vol. 9, № 4. - P. 523-528.

166. Managing the adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / P. Patrignani, S. Tacconelli, A. Bruno [et al.] // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2011. -Vol. 4, №5. - P. 605-621.

167. Manning, A.M. Targeting JNK for therapeutic benefit: from junk to gold? / A.M. Manning, R.J. Davis // Nat. Rev. Drug Discov. - 2003. - Vol. 2, № 7. - P. 554565.

168. Marine bioactives: Pharmacological properties and potential applications against inflammatory diseases / N. D'Orazio, M.A. Gammone, E. Gemello [et al.] // Mar. Drugs. - 2012. - Vol. 10, №4. - P. 812-833.

169. Marine Peptides and Related Compounds in Clinical Trial / D.S. Rawat, M.C. Joshi, P. Joshi, H. Atheaya // Anticancer Agents Med. Chem. - 2006. - Vol. 6, № 1. - P. 33-40.

170. Marketed marine natural products in the pharmaceutical and cosmeceutical industries: Tips for success / A. Martins, H. Vieira, H. Gaspar, S. Santos // Mar. Drugs. - 2014. - Vol. 12, № 2. - P.1066-1101.

171. Matera, M.G. TNF-alpha inhibitors in asthma and COPD: we must not throw the baby out with the bath water / M.G. Matera, L. Calzetta, M. Cazzola // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 23, № 2. - P. 121-128.

172. Maurer, H.R. Useful buffer and gel systems for polyacrylamide gel electrophoresis / H.R. Maurer, R.C. Allen // Z. Klin Chem. Klin Biochem. - 1972. - T. 10, № 5. - P. 220-225.

173. Menis, J. Eribulin (Halaven): a new, effective treatment for women with heavily pretreated metastatic breast cancer / J. Menis, C. Twelves // Breast Cancer (Dove Med. Press.). - 2011. - Vol. 3. - P. 101.

174. Microbial DNA induces a host defense reaction of human respiratory epithelial cells / J. Platz, C. Beisswenger, A. Dalpke [et al.] // J. Immunol. - 2004. -Vol. 173, № 2. - P, 1219-1223.

175. Milner, J.M. Matrix metalloproteinase knockout studies and the potential use of matrix metalloproteinase inhibitors in the rheumatic diseases / J.M. Milner, T.E. Cawston // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. - 2005. - Vol. 4, № 3. - P. 363-375.

176. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase / L. Sun, H. Wang, Z. Wang [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 148, № 1. - P. 213-227.

177. Montaser, R. Marine natural products: a new wave of drugs? / R. Montaser, H. Luesch // Future Med.l Chem. - 2011. - Vol. 3, № 12. - P. 1475-1489.

178. Moremen, K.W. Vertebrate protein glycosylation: diversity, synthesis and function / K.W. Moremen, M. Tiemeyer, A.V. Nairn // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2012. - Vol. 13, № 7. - P. 448-462.

179. Moutan cortex radicis improves lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats through anti-inflammation / P. Fu, C. Yang, T. Tsai, C. Hsieh // Phytomedicine. - 2012. - Vol. 19, № 13. - P.1206-1215.

180. Murine retroviruses activate B cells via interaction with Toll-like receptor 4n / J.C. Rassa, J.L. Meyers, Y. Zhang [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. -Vol. 99, № 4. - P. 2281-2286.

181. MyD88-dependent and -independent signaling by IL-1 in neurons probed by bifunctional Toll/IL-1 receptor domain/BB-loop mimetics / C.N. Davis, E. Mann, M.M. Behrens [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 29532958.

182. Najafian, L. A review of fish-derived antioxidant and antimicrobial peptides: their production, assessment, and applications / L. Najafian, A.S. Babji // Peptides. - 2012. - Vol. 33, № 1. - P. 178-185.

183. Newman, D.J. Natural products as sources of new drugs from 1981 to 2014 / D.J. Newman, G.M. Cragg // J. Nat. Prod. - 2016. - Vol. 79, № 3. - P. 629-661.

184. Newman, D.J. Natural products as sources of new drugs over the last 25 years / D.J. Newman, G.M. Cragg // J. Nat. Prod. - 2007. - Vol. 70, № 3. - P. 461-477.

185. Newton, K. Signaling in innate immunity and inflammation / K. Newton, V.M. Dixit // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2012. - Vol. 4, № 3. - P. a006049.

186. O'Neill, L.A. Signal transduction pathways activated by the IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily / L.A. O'Neill //Curr. Top Microbiol. Immunol. -2002. - P. 47-61.

187. O'Neill, L.A. Targeting signal transduction as a strategy to treat inflammatory diseases / L.A. O'Neill // Nat. Rev. Drug Discov. - 2006. - Vol. 5, № 7. -P. 549-563.

188. Overview of antioxidant peptides derived from marine resources: the sources, characteristic, purification, and evaluation methods / R. Wu, C. Wu, D. Liu [et al.] // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2015. - Vol. 176, № 7. - P. 1815-1833.

189. p38 mitogen-activated protein kinase regulates cyclooxygenase-2 mRNA stability and transcription in lipopolysaccharide-treated human monocytes / J.L. Dean, M. Brook, A.R. Clark, J. Saklatvala // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 1. - P. 264269.

190. Park, H.S. Impact of oxidative stress on lung diseases / H.S. Park, S.R. Kim, Y.C. Lee // Respirology. - 2009. - Vol. 14, № 1. - P. 27-38.

191. Pasparakis, M. Necroptosis and its role in inflammation / M. Pasparakis, P. Vandenabeele // Nature. - 2015. - Vol. 517, № 7534. - P. 311-320.

192. Patil, C.S. p38 MAPK signaling in oral-related diseases / C.S. Patil, K. Kirkwood // J. Dent. Res. - 2007. - Vol. 86, № 9. - P. 812-825.

193. Pediatric Lower Respiratory Infections / A. Scaparrotta, M. Attanasi, S.D. Pillo, F. Chiarelli // OMICS Group eBooks. - 2013. - 27 p.

194. Perez-Rial, S. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease / S. Perez-Rial, A. Giron-Martinez, G. Peces-Barba // Arch. Bronconeumol. - 2015. - Vol. 51, № 3. - P. 121-127.

195. Perthamides C-F, potent human antipsoriatic cyclopeptides / C. Festa, S. De Marino, V. Sepe [et al.] // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67, № 40. - P. 7780-7786.

196. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation / P.C. Heinrich, I. Behrmann, H.A.A. Serge, H. Hermanns // Biochem. J. - 2003. - Vol. 374, № 1. - P. 1-20.

197. Probert, L. TNF and its receptors in the CNS: the essential, the desirable and the deleterious effects / L. Probert // Neuroscience. - 2015. - Vol. 302. - P. 2-22.

198. Prolonged tumor necrosis factor a primes fibroblast-like synoviocytes in a gene-specific manner by altering chromatin / C. Sohn, A. Lee, Y. Qiao [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2015. - Vol. 67, № 1. - P. 86-95.

199. Prospective evaluation of analgesic use and risk of renal cell cancer / E. Cho, G. Curhan, S.E. Hankinson [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2011. - Vol. 171, №. 16. - p. 1487-1493.

200. Prostanoids in health and disease / E.M. Smyth, T. Grosser, M. Wang [et al.] // J. Lipid Res. - 2009. - Vol. 50. - P. S423-S428.

201. Protective role of Toll-like Receptor 3-induced type I interferon in murine coronavirus infection of macrophages / L. Mazaleuskaya, R. Veltrop, N. Ikpeze [et al.] // Viruses. - 2012. - Vol. 4, № 5. - P. 901-923.

202. Pseudomonas aeruginosa flagella activate airway epithelial cells through asialoGM1 and Toll-like receptor 2 as well as Toll-like receptor 5 / R. Adamo, S. Sokol, G. Soong [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol. 30, № 5. - P. 627-634.

203. Purification and characterisation of a novel antioxidant peptide derived from blue mussel (Mytilus edulis) protein hydrolysate / B. Wang, L. Li, C.F. Chi [et al.] // Food Chem. - 2013. - Vol. 138, № 2. - P. 1713-1719.

204. Purification, characterization and selective inhibition of human prostaglandin G/H synthase 1 and 2 expressed in the baculovirus system / J. Barnett, J. Chow, D. Ives [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1994 - Vol.1209, № 1. - P. 130139.

205. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases / I. Rahman, S.K. Biswa, A. Kode // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533, № 1. - P. 222-239.

206. Raman, M. Differential regulation and properties of MAPKs / M. Raman, W. Chen, M.H. Cob // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, № 22. - P. 3100-3112.

207. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond / P. Rao, E.E. Knaus // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 11, № 2. P. 81s-110s.

208. Reactive nitrogen species and tyrosine nitration in the respiratory tract: epiphenomena or a pathobiologic mechanism of disease? / A. an Der Vliet, J.P. Eiserich, M.K. Shigenaga, C.E. Cross //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160, № 1. - P. 1-9.

209. Regulation of cytokine production in human alveolar macrophages and airway epithelial cells in response to ambient air pollution particles: further mechanistic studies / S. Becker, S. Mundandhara, R.B. Devlin, M. Madden // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005. - Vol. 207, № 2. - P. 269-275.

210. Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 5 / S. Uematsu, K. Fujimoto, M.H. Jang [et al.] // Nat. Immunol. - 2008. - Vol. 9, № 7. - P. 769-776.

211. Respiratory syncytial virus up-regulates TLR4 and sensitizes airway epithelial cells to endotoxin / M.M. Monick, T.O. Yarovinsky, L.S. Powers [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 52. - P. 53035-53044.

212. Ricciotti, E. Prostaglandins and inflammation / E. Ricciotti, G.A. Fitzgerald // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31, № 5. - P. 986-1000.

213. Rincon, M. Regulation of the immune response by stress-activated protein kinases / M. Rinco, R.J. Davis // Immunol. Rev. - 2009. - Vol. 228, № 1. - P. 212-224.

214. Role of recently migrated monocytes in cigarette smoke-induced lung inflammation in different strain of mice / S. Perez-Rial, L. del Puerto-Nevado, R. Terron-Exposito [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P.e72975.

215. Roles of cysteinyl leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling / S.T. Holgate, M. Peters-Golden, R.A. Panettieri, W.R. Henderson // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111, №1. - P.S18-S34.

216. Salvi, G.E. Host response modulation in the management of periodontal diseases / G.E. Salvi, N.P. Lang // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32, № s6. -P.108- 129.

217. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung / D.C. Underwood, R.R. Osborn, S. Bochnowicz [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 5. - P. L895-L902.

218. Schindler, J.F. p38 pathway kinases as anti-inflammatory drug targets / J.F. Schindler, J.B. Monahan, W.G. Smith // J. Dent. Res. - 2007. - Vol. 86, № 9. - P. 800811.

219. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase / J.A. Mitchell, P. Akarasereenont, C. Thiemermann [et al.] // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90, № 24. - P. 11693-11697.

220. Shaulian, E. AP-1 as a regulator of cell life and death / E. Shaulian, M. Karin // Nat. Cell Biol. - 2002. - Vol. 4, № 5. - P.E131-E136.

221. Signalling in inflammatory skin disease by AP-1 (Fos/Jun) / Ö. Ulu?kan, J. Guinea-Viniegra, M. Jimenez, E.F. Wagner // Clin. Exp. Rheumatol. - 2015. - Vol. 33, № 4. - P. S44-S49.

222. Simvastatin suppresses LPS-induced MMP-1 expression in U937 mononuclear cells by inhibiting protein isoprenylation-mediated ERK activation / K.P. Sundararaj, D.J. Samuvel, Y. Li [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 84, №4. - P. 1120-1129.

223. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway / H. Hemmi, T. Kaisho, O. Takeuchi [et al.] // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3, № 2. - P. 196-200.

224. Soh, J.W., Weinstein B. Role of COX-independent targets of NSAIDs and related compounds in cancer prevention and treatment / J.W. Soh, B. Weinstein // COX-2. - Karger Publishers. - 2003. - Vol. 37. - P. 261-283.

225. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Toll-like receptor 7 and 8 / F. Heil, H. Hemmi, H. Hochrein [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303, № 5663. - P. 1526-1529.

226. Squid gelatin hydrolysates with antihypertensive, anticancer and antioxidant activity / A. Aleman, E. Perez-Santin, S. Bordenave-Juchereau, I. Arnaudin // Food Res. Int. - 2011. - Vol. 44, № 4. - P. 1044-1051.

227. Stutz, A.M. Functional synergism of STAT6 with either NF-kappa B or PU.1 to mediate IL-4-induced activation of IgE germline gene transcription / A.M. Stutz, M. Woisetschlager // J. Immunol. - 1999. - Vol.163, № 8. - P. 4383-4391.

228. Sugiura, H. Oxidative and nitrative stress in bronchial asthma / H. Sugiura, M. Ichinose // Antioxid. Redox Signal. - 2008. - Vol. 10, № 4. - P. 785-798.

229. Suleyman, H. Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors / H. Suleyman, B. Demircan, Y. Karagoz // Pharmacol. Rep. - 2007. - Vol. 59, № 3. - P. 247-258.

230. Takami, M. Mac-1-dependent tyrosine phosphorylation during neutrophil adhesion / M.R. Takami, R. Herrera, L. Petruzzelli // Am. J. Physiol. - 2001. -Vol. 280, № 5. - P. C1045-C1056.

231. Takami, M. Signaling pathways involved in IL-8-dependent activation of adhesion through Mac-1 / M. Takami, V. Terry, L. Petruzzelli // J. Immunol. - 2002. -Vol. 168, № 9. - P. 4559-4566.

232. Takeda, K. TLR signaling pathways / K. Takeda, S. Akira // Semin. Immunol. - 2004. - Vol. 16, № 1. - P. 3-9.

233. Takeuchi, O. Pattern recognition receptors and inflammation / O. Takeuchi, S. Akira // Cell. - 2010. - Vol.140, № 6. - P. 805-820.

234. Targeting Toll-like receptors against cancer / B. Du, Q.L. Jiang, J. Cleveland [et al.] // J. Cancer Metastasis Treat. - 2016. - Vol. 2. - P. 464.

235. Tarr, G.S. Review of the safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors / G.S. Tarr, H. Reuter // S. Afr. Fam. Prac. -2015. - Vol. 57, №. 3. - P. 18-22.

236. Tartey, S. Toll-like receptors: role in inflammation and cancer / S. Tartey, O. Takeuchi // Cancer and Inflammation Mechanisms: Chemical, Biological, and Clinical Aspects. - New Jersey: Wiley, 2014. - P. 83-102.

237. Teixeira, M.M. The effect of the selectin binding polysaccharide fucoidin on eosinophil recruitment in vivo / M.M. Teixeira, P.G. Hellewell // Br. J. Pharmacol. -1997. - Vol. 120, № 6. - P. 1059-1066.

238. The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro / J. Berg, H. Fellier, T. Christoph [et al.] // Inflamm. Res. - 1999. - Vol. 48,№. 7. - P. 369-379.

239. The anti-inflammatory effect of a glycosylation product derived from the high hydrostatic pressure enzymatic hydrolysate of a flatfish byproduct / I.H. Choe, H.J. Jeon, S.H. Eom [et al.] // Food Funct. - 2016. - Vol. 7, № 6. - P. 2557-2565.

240. The DNA sugar backbone 20 deoxyribose determines toll-like receptor 9 activation / T. Haas, J. Metzger, F. Schmitz [et al.] // Immunity. - 2008. - Vol. 28, № 3. - P. 315-323.

241. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults / B. Lemaitre, E. Nicolas, L. Michau [et al.] // Cell. - 1996. - Vol. 86, № 6. - P. 973-983.

242. The endoplasmic reticulum-resident heat shock protein Gp96 activates dendritic cells via the Toll-like receptor 2/4 pathway / R.M. Vabulas, S. Braedel, N. Hilf [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 23. - P. 20847-20853.

243. The expanding family of interleukin-1 cytokines and their role in destructive inflammatory disorders / H.E. Barksby, S.R. Lea, P.M. Preshaw, J.J. Taylor // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 149, № 2. - P. 217-225.

244. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4 / Y. Okamura, M. Watari, E.S. Jerud [et al.] // J. Biol.Chem. - 2001. - Vol. 276, № 13. - P. 10229-10233.

245. The marine biodiscovery pipeline and ocean medicines of tomorrow / M. Jaspars, D. De Pascale, J.H. Andersen, F. Reyes // J. Mar. Biol. Assoc. U. K. - 2016. -Vol. 96, № 1. - P.151-158.

246. The non-classical MAP kinase ERK3 controls T cell activation / M. Marquis, S. Boulet, S. Mathien [et al.] // PloS one. - 2014. - Vol. 9, № 1. - P. e86681.

247. The polysaccharide fucoidan inhibits microvascular thrombus formation independently from P-and L-selectin function in vivo / H. Thorlacius, B. Vollmar, U.T. Seyfert [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 30, № 9. - P. 804-810.

248. The role of soluble guanylyl cyclase in chronic obstructive pulmonary disease / C. Glynos, L.L. Dupont, T. Vassilakopoulos [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 188, № 7. - P. 789-799

249. The roles of MAPKs in disease / M.C. Lawrence, A. Jivan, C. Shao [et al.] // Cell Res. - 2008. - Vol.18, № 4. - P. 436-442.

250. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex / B.S. Park, D.H. Song, H.M. Kim [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 458, № 7242. - P. 1191-1195.

251. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, doseescalation trial / R.H.S. Choy, D.A. Isenberg, T. Garrood [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol.46, № 12. - P. 3143-3150.

252. TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein / F. Yarovinsky, D. Zhang, J.F. Andersen [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 308, № 5728. -P. 1626-1629.

253. TLR2 is mobilized into an apical lipid raft receptor complex to signal infection in airway epithelial cells / G. Soong, B. Reddy, S. Sokol [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113, № 10. - P.1482-1489.

254. TLR-induced inflammation in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis airway epithelial cells / C.M. Greene, T.P. Carroll, S.G. Smith [et al.] // J. Immunol. - 2005. -Vol. 174, № 3. - P. 1638-1646.

255. TNF-a induction by LPS is regulated posttranscriptionally via a Tpl2/ERK-dependent pathway / C.D. Dumitru, J.D. Ceci, C. Tsatsanis [et al.] // Cell. - 2000. -Vol.103, № 7. - P. 1071-1083.

256. Toll-like receptor 10 genetic variation is associated with asthma in two independent samples / R. Lazarus, B.A. Raby, C. Lange [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 170, № 6. - P. 594-600.

257. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by beta-defensin / A. Biragyn, P.A. Ruffini, C.A. Leifer [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 298, № 5595.

- P. 1025-1029.

258. Toll-like receptor stimulation induces airway hyper-responsiveness to bradykinin, an effect mediated by JNK and NF-kappa B signaling pathways / O. Bachar, M. Adner, R. Uddman, L.O. Cardell // Eur. J. Immunol. - 2004. - Vol. 34, № 4.

- P. 1196-1207.

259. Toll-like receptors in normal and cystic fibrosis airway epithelial cells / A. Muir, G. Soong, S. Sokol [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol. 30, № 6. - P. 777-783.

260. Transcriptional control of the IL-5 gene by human helper T cells: IL-5 synthesis is regulated independently from IL-2 or IL-4 synthesis / A. Mori, O. Kaminuma, T. Mikami [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -1999. - Vol.103, № 5. -P.S429-S346.

261. Tumor necrosis factor induces GSK3 kinase-mediated cross-tolerance to endotoxin in macrophages / S.H. Park, K.H. Park-Min, J. Chen [et al.] // Nat. Immunol.

- 2011. - Vol. 12, № 7. - P. 607-615.

262. Turjanski, A.G. MAP kinases and the control of nuclear events / A.G. Turjanski, J.P. Vaque, J.S. Gutkind // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, № 22. - P. 32403253.

263. Valavanidis, A. Tobacco smoke: involvement of reactive oxygen species and stable free radicals in mechanisms of oxidative damage, carcinogenesis and synergistic effects with other respirable particles / A. Valavanidis, T. Vlachogianni, K. Fiotakis // Int. J. Environ. Research Public health. - 2009. - Vol. 6, № 2. - P. 445-462.

264. Wang, H.M. Overview of the pathology of three widely used animal models of acute lung injury / H.M. Wang, M. Bodenstein, K. Markstaller // Eur. Surgical Research. - 2008. - Vol. 40, № 4. - P. 305-316.

265. Wang, W. The antiviral activities and mechanisms of marine polysaccharides: an overview / W. Wang, S. X. Wang, H.S. Guan // Mar. Drugs. -2012. - Vol. 10, № 12. - P. 2795-2816.

266. Werz, O. Novel leukotriene biosynthesis inhibitors (2012-2016) as antiinflammatory agents / O. Werz, J. Gerstmeier, U. Garscha // Expert Opin. Ther. Pat. -2017. - Vol. 27, №. 5. - P. 607-620.

267. Wetzler, L.M. The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease and immunity / L.M. Wetzler // Vaccine. - 2003. - Vol. 21. - P. S55-S60.

268. Wolfert, M.A. Adaptive immune activation: glycosylation does matter / M.A. Wolfert, G.J. Boons // Nat. Chem. Biol. - 2013. - Vol. 9, № 12. - P. 776-784.

269. Wright, J.L. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease / J.L. Wright, M. Cosio, A. Churg // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 295, № 1. - P. L1-L15.

270. Yamamoto, M. TIR domain-containing adaptors define the specificity of TLR signaling / M. Yamamoto, K. Takeda, S. Akira // Mol. Immunol. - 2004. - Vol. 40, № 12. - P. 861-868.

271. Yoshida, T. Pathobiology of cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease / T. Yoshida, R.M. Tuder // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, № 3. -P. 1047-1082.

272. Zeilhofer, H.U. Role of interleukin-8 in neutrophil signaling / H.U. Zeilhofer, W. Schorr // Curr. Opin. Hematol. - 2000. - Vol. 7, № 3. - P. 178-182.

273. Zelova, H. TNF-a signalling and inflammation: interactions between old acquaintances / H. Zelova, J. Hosek // Inflamm. Research. - 2013. - Vol. 62, № 7. - P. 641-651.