Фармакологическая активность производных 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Дроздова, Елена Алексеевна

• Дроздова, Елена Алексеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Дроздова, Елена Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В КОРРЕКЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ И СОЗДАНИИ ЛЕКАРСТВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА (Обзор литературы).

1.1. Сущность, физиология и биохимия воспалительного процесса.

1.2. Фармакологическая коррекция воспалительного процесса.

1.3 Современные данные о действии лекарственных препаратов ксантинового ряда.

1.4. Изыскание биологически активных веществ в ряду производных ксанти-на.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика используемых материалов.

2.2 Методики исследований.

ГЛАВА III. КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 7-ЗАМЕЩЕННЫХ-8-ГИДРАЗИНО-3-МЕТИЛКСАНТИ-НОВ.

ГЛАВА IV. СТРУКТУРНО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 7-ЗАМЕЩЕ-ННЫХ-8-ГИДРАЗИНО-З-МЕТИЛКСАНТИНОВ.

4.1. Исследование острой токсичности.

4.2. Взаимодействие 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантина с барбитуратами.

4.3. Исследование антиконвульсивной активности 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов.

4.4. Влияние 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантина на агрессивность поведения животных.

4.5. Исследование нейролептической активности 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов.

4.6. Анальгетическая активность производных 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов на модели "уксусных корчей".

4.7. Анальгетическая активность производных 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов на модели "горячей пластинки".

4.8. Противовоспалительная активность производных 7-замещенных-8-гидрази-но-3-метилксантинов

4.9. Диуретическая активность производных 7-замещенных-8-гидразино-3-ме-тилксантинов

4.10. Антибактериальная и фунгицидная активность 7-замещенных-8-гидрази-но-3-метилксантинов

ГЛАВА V. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ, УЛЬЦЕ-РОГЕННЫХ И МЕСТНОРАЗДРАЖАЮЩИХ СВОЙСТВ БУТАКСАНА.

5.1. Исследование анальгетической активности бутаксана на модели "уксусных корчей".

5.2. Изучение анальгетической активности бутаксана на модели термической болевой реакции.

5.3. Изучение противовоспалительной активности бутаксана.

5.4. Влияние бутаксана на течение экспериментального перитонита.

5.5. Влияние бутаксана на пролиферативную фазу воспаления.

5.6. Лечебно-профилактическое действие бутаксана на модели адъювантной болезни.

5.7. Жаропонижающие свойства бутаксана.

5.7.1. Влияние бутаксана на нормальную температуру тела.

5.7.2.Изучение жаропонижающего действия бутаксана на модели пирогенало-вой лихорадки.

5.7.3. Изучение жаропонижающего действия бутаксана на модели молочной лихорадки.

5.8. Влияние бутаксана на содержание простагландинов в плазме крови белых крыс с экспериментальным воспалением.

5.9. Влияние бутаксана на активность протеолитических ферментов кининовой системы.

5.10. Влияние бутаксана на перекисное окисление липидов мембран митохондрий печени крыс.

5.11. Роль симпатико-адренаповой системы в механизме антиэкссудативной активности бутаксана.

5.12. Исследование ульцерогенного действия бутаксана.

5.13. Изучение местнораздражающего действия бутаксана.

5.14. Острая токсичность бутаксана.

5.15. Изучение общего токсического действия бутаксана при длительном введении

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность производных 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантина»

Актуальность проблемы.

Важной проблемой современной фармакологической науки является создание новых, более эффективных лекарственных препаратов для регуляции воспалительного процесса различного генеза.

В настоящее время в практическом здравоохранении применяется большое количество нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС) [11, 46,62, 66], которые наряду с высоким эффектом, могут оказывать нежелательное побочное действие, что ограничивает их клиническое использование [19, 40, 41, 42, 52], в связи с этим, расширение арсенала отечественных безопасных НПВС является актуальной проблемой современной фармакологической науки.

Известно, что пуриновые нуклеотиды участвуют во многих физиологических процессах. В настоящее время в Запорожском государственном медицинском университете проводится целенаправленный синтез химических соединений в ряду производных ксантина, с целью создания и разработки новых потенциальных противовоспалительных лекарственных средств [100,125,126].

Вышеизложенное послужило основанием для изучения фармакологической активности 48-ми впервые синтезированных веществ среди 7-замещенных-8-гидразино-З-метилксантина.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Национальной фармацевтической академии Украины и Запорожского государственного медицинского университета (номер государственной регистрации 02.93.0002479, шифр темы ВН 10.08.0036.97), а также целевой программы создания высокоэффективных противовоспалительных лекарственных препаратов.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является исследование фармакологической активности новых производных 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксанти-на, а также разработка и создание на основании результатов фармакологического скрининга исследуемых производных потенциального противовоспалительного препарата.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести анализ вероятностного прогноза возможного спектра фармакологической активности производных 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантина с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ".

2. Провести фармакологический скрининг 48-ми новых производных 7-заме-щенных-8-гидразино-З-метилксантина на выявление нейротропной, противосу-дорожной, противовоспалительной, анальгетической, диуретической и антимикробной актиьности.

3. Выявить и отобрать наиболее активное соединение, обладающее противовоспалительной и анальгетической активностями для проведения углубленного фармакологического изучения.

4. Изучить специфическую фармакологическую активность, ульцерогенное и местнораздражающее действие отобранного потенциального лекарственного средства.

Научная новизна исследований.

Впервые проведен компьютерный прогноз возможных видов фармакологической активности 48-ми производных 7-замещенных-8-гидразино-3-метил-ксантина с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ". Изучена зависимость фармакологической активности от химической структуры 7-замещенных-8-гид-разино-3-метилксантина. Выявлены активные соединения, обладающие выраженной противовоспалительной, анальгетической, депримирующей и диуретической активностями. Результаты углубленного фармакологического скрининга позволили отобрать для доклинического изучения соединение 27, проявляющее выраженные противовоспалительные и анальгетические свойства. Проведено изучение специфической фармакологической активности, а также ульцероген-ного действия и местнораздражающих свойств субстанции нового фармакологического вещества бутаксан.

Практическая значимость работы.

Отобраны перспективные вещества, обладающие противовоспалительной, депримирующей, противосудорожной, анальгетической и диуретической активностями, превосходящими таковые лекарственных препаратов, применяемых в медицинской практике.

Проведено экспериментальное изучение фармакологической активности бутаксана, обладающего выраженным противовоспалительным и анальгетичес-ким действием без раздражающего и ульцерогенного эффекта, что дает основание для дальнейших исследований по разработке и созданию нового потенциального противовоспалительного препарата нестероидной структуры.

Полученные результаты изучения специфической бутаксана будут использованы при подготовке материалов на новое лекарственное средство с целью представления в Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Результаты фармакологического скрининга новых химических соединений среди 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантина используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии, фармакотерапии с фармакокинетикой, биохимии и микробиологии Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Отдельные фрагменты работы были представлены на научных конференциях: IX научно-практическая конференция по созданию и апробации новых лекарственных средств (Минск, 1999); V национальный съезд фармацевтов Украины (Харьков, 1999). Диссертационная работа доложена на совместном заседании кафедр фармакотерапии с фармакокинетикой, фармакологии, патологической физиологии, микробиологии, биохимии, фармацевтического анализа и фармакогнозии Национальной фармацевтической академии Украины (протокол № 6 от 7 сентября 2001 г).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 41 таблицу и 25 рисунков. Библиографический список литературы, содержит 262 наименования, в том числе 140 отечественных и 122 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Дроздова, Елена Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Среди 48 исследованных 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов путем предварительного компьютерного анализа и скрининговых фармакологических исследований выявлены химические соединения, обладающие анальгетической, противовоспалительной, диуретической, антиконвульсивной и депримирующей активностями, и установлены элементы зависимости структура-активность для этих видов фармакологического действия.

2. Соединение 14 (7-замещенный-8-гидразино-3-метилксантин) обладает выраженным депримирующим действием, значительно увеличивая продолжительность снотворного действия этаминал-натрия у крыс, и проявляет существенную антиконвульсивную активность при индуцированных судорогах у крыс, сопоставимую с действием мидокалма и фенобарбитала.

3. Соединение 35 (7-замещенный-8-ацилгидразино-3-метилксантин) оказывает выраженное диуретическое действие у крыс, которое превосходит аналогичное действие гипотиазида и сопоставимо с эффектом фуросемида.

4. Соединение 27 (7-замещенный-8-ацилгидразино-3-метилксантин; бутаксан), оказывает выраженное анальгетическое действие на модели индуцированных уксусной кислотой корчей и в тесте горячей пластинки у крыс и существенное противовоспалительное действие на моделях индуцированного каолином, каррагенином, гистамином, декстраном или формалином отека лапки и модели хронического адъювантного артрита у крыс; противовоспалительное действие бутаксана не опосредовано корой надпочечников.

5. Бутаксан проявляет значительную жаропонижающую активность на моделях пирогеналовой и молочной лихорадки у крыс, более эффективно предотвращая повышение температуры тела, чем диклофенак, и оказывает высокое анти-экссудативное действие на модели вызванного нитратом серебра перитонита у крыс, уменьшая количество дегранулированных тканевых базофилов.

6. Бутаксан обладает способностью ингибировать синтез простагландинов и активность калликреин-кининовой системы у крыс с каррагениновым воспалением и угнетать индуцированное перекисное окисление липидов мембран митохондрий печени крыс in vitro.

7. Бутаксан не оказывает существенного ульцерогенного действия в желудочно-кишечном тракте крыс или местнораздражающего действия на слизистую конъюнктиву глаза кроликов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На первом этапе проведенных исследований осуществлено компьютерное прогнозирование возможных видов фармакологической активности 48-ми производных замещенных-8-гидразино-З-метилксантина. В процессе проведения фармакологического скрининга была установлена зависимость фармакологической активности от химической структуры изучаемых веществ.

Установлено, что острая токсичность (лд50) 7-замещенных-8-гидразино-3-мегилксантинов (соед. 1-22) находится в интервале от 204,5 до 750 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 11, лд50 которого равно 204,5 мг/кг. Замена метилильного (соед. 11), радикала на бензильный (соед. 10), м-хлорбен-зильный (соед. 14) и 3-хлорбутиленовый (соед. 9) приводит к снижению острой токсичности. Среди изученных 7-замещенных 8-ацилгидразино-З-метилксанти-на (соед. 23-36) лд50 находиться в диапазоне от 225 мг/кг до 1375 мг/кг. Наиболее токсичными были соединения, содержащие в 7-м положении молекулы 3-метилксантина нонильный (соед. 31), гептильный (соед. 30), 2-гидрокси-пропиловый эфир нитробензола (соед. 36) и З-хлор-Р-бутиленовый (соед. 35) радикалы. В данном ряду наименее токсичным было вещество, содержащее в 7-м положении гидроксиэтильный (соед. 24), радикал, лд50 которого равна 1375 мг/кг, а замена его на этильный (соед. 23), пропильный (соед. 25), изопропиль-ный (соед. 26) и бензильный (соед, 32) заместители способствует увеличению острой токсичности.

Острая токсичность 7-замещенных-8-метилацилгидразино-3-метилксан— тинов (соед. 37-48), была в пределах от 275 до 1342 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 42, имеющее в 7-м положении гептильный заместитель; ЛД50 этого соединения равна 275 мг/кг. Замена гептильного радикала на гексильный (соед. 41), фенилизопропильный (соед. 45) и изобутильный (соед. 40) приводит к уменьшению острой токсичности. Замена указанных радикалов на этильный (соед. 37) я гидроксиэтильный (соед.46) приводит к получению практически нетоксичных веществ.

Таким образом, по классификации К.К. Сидорова [123] из 48-ми соединений 42 относятся к малотоксичным и 6 являются практически нетоксичными веществами.

При исследовании взаимодействия производных 7-замещенных-8-гидра-зино-3-метилксантина (соед. 1-22) с этаминап-натрием установлено, что большинство веществ увеличивают продолжительность барбитурового сна на 8,8 -110,4%. Наибольший депримирующий эффект (110,4%; р < 0,05). был выявлен у соединения 14. Замена м-хлорбензильного (соед. 14) радикала на м-бромбен-зильный (соед. 15), 2- гидроксипропилбромфениловый эфир (соед. 21), 2-гид-роксипропилбензиловый эфир (соед. 19) и 2-гидроксипропилфениловый эфир (соед. 18) приводят снижению пролонгирующего действия барбитуратов.

Антагонизм к действию барбитуратов проявили соединения 2,4, 5, 6 и 7, которые уменьшали продолжительность наркотического сна на 15,3-49,6%. Наибольший психостимулирующий эффект (49,6 %, р < 0,01) оказало соединение 4, содержащее в 7-м положении ксантинового бицикла изобутильный радикал, а замена его на гептильный (соед. 7), гексильный (соед. 6) и пропильный (соед. 2) заместители приводит к уменьшению аналептических свойств.

Среди 7-замещенных-8-ацилгидразино-3-метилксантинов (соед. 23-36) выраженный депримирующий эффект (58,7 %, р<0,05) оказывало соединение 24. Замена гидроксиэтильного (соед. 24) заместителя на бензильный (соед. 32), этилфенильный (соед. 33), 3-хлор-|3-бутиленовый (соед. 35) и изопропенильный (соед. 34) радикалы приводит к уменьшению продолжительности наркотического сна на 43,4-58,7% (р<0,05). Пробуждающее действие было выявлено у соединений 25,26 и 2, которые уменьшали продолжительность наркотического сна на 5,7-30,2 %.

Все 7-замещенные-8-метилацилгидразино-3-метилксантина (соед. 37-48) потенцируют действие барбитуратов. Наибольший депримирующий эффект (107,6%; р<0,01) проявило соединение 48. Замена в 7-м положении молекулы 3-метилксантина п-бромфенил-2-гидроксипропилового эфира (соед. 48) на гептильный (соед. 42), бензильный (соед. 43) и гексильный (соед. 41) заместители приводит к уменьшению депримирующего действия этих веществ.

Сопоставление нейротропной активности показало, что депримирующая активность соединений 14, 48, 15 и 21 превосходит действие аминазина, а ана-лептические свойства соединений 4 и 7 сопоставимы с эффектом кофеина.

Результаты изучения противосудорожной активности показали, что среди 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов (соед. 1-22) выраженное противосудорожное действие проявило соединение 14, которое оказывало полную защиту от судорог и предотвращало гибель животных. Замена в 7-м положении м-хлорбензильного (соед. 14) радикала на 3-хлорбутиленовый (соед. 9) и бензильный (соед. 10) заместители приводит к уменьшению антиконвульсивной активности.

В ряду 7-замещенных-8-ацилгидразино-3-мегилксантинов (соед. 23-36) противосудорожное действие проявило только соединение 24. Потенцирование аналептиков оказывали соединения 25,26 и 29, которые стимулировали судороги с четкой фазой тонической экстензии и гибель крыс наступала в 40-80% случаев.

Среди 7-замещенных-8-метилацилгидразино-3-метилксантинов (соед. 3748) противосудорожное действие оказывало соединение 48, содержащее в 7-м положении молекулы 3-метилксантина п-бромфенил-2-гидроксипропиловый эфир.

Таким образом, соединение 14 обладает противосудорожным действием и по активности сопоставимо с мидокалмом и фенобарбиталом.

При исследовании влияния 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов на агрессивность поведения животных установлено, что наиболее активным оказалось соединение 14, которое вызывало повышение порога писка на 46,3 % (р<0,05) и порога агрессивности - на 27,3 % (р<0,05). Вещества, имеющие в 7-м положении ксантинового бицикла гексильный (соед. 6), гептильный (соед. 7) и гексильный (соед. 29) заместители, снижает порог писка и агрессивности у животных. Так, соединение 7 снижало порог писка на 38,8 % (р<0,05) и порог агрессивности на 35,1%(р<0,05).

Соединение 14 уменьшает время пребывания мышей на вращающемся стержне на 51,4 % (р<0,01). Нейролептические свойства этого вещества сопоставима с действием аминазина. Соединение 7 вызывало увеличение времени пребывания мышей на вращапщшся стержне на 50 % (р<0,05), проявляя психостимулирующее действие и превосходит активность кофеина на 14,8 % (р<0,01).

Среди 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов (соед. 1-22) аналь-гетическое действие оказывают соединения 9-11, 17, 22, которые уменьшают количество корчей на 21,6-38,2 %. Наибольший анальгетический эффект (38,2%, р<0,05) проявило соединение 22. Замена гидроксипропилнафтилового (соед.22) радикала на 2-гидроксипропилоЕый (соед. 17), бензиловый (соед. 10) и метилбензиловый (соед. 11) заместители приводит к уменьшению анальгетической активности.

Введение в структуру ксантинового бицикла гексильного (соед. 6), 3-хлорбутиленового (соед. 9), бензильного (соед. 10) и 2,3-гидроксипропильного (соед. 17) приводит к утрате анальгетических свойств у данных веществ.

Анальгетический эффект (8,9-53,0 %) проявили большинство 7-замещен-иых-8-ацилгидразино-З-метилксантинов (соед. 23-36). Наибольший анальгетический эффект (53%, р<0,01) оказало соединение 27. Введение в 7-е положение пентильного (соед. 28), гептильного (соед. 30), этильного (саед. 23) и гексильного (соед. 29) вместо бутилового (соед. 27), приводит к снижению анальгетических свойств.

В ряду 7-замещенных-8-метилацилгидразино-3-метилксантинов (соед 3748) выраженное анапьгетическое действие (25,5-35,6 %) оказали соединения 44, 39, 43, 45, 41 и 46. Замена этилфенильного (соед. 44) радикала на изопропиль-ный (соед. 39), бензильный (соед. 43) и гексильный (соед. 41) способствуют уменьшению анальгетических свойств.

На модели «горячей пластинки» выраженное анальгетическое действие оказало соед. 27, уменьшая рефлекторную реакцию на 62 % (р<0,01).

Среди 7-замещенных-8-гидразино-3-мегилксантинов (соед. 1-22) противовоспалительными свойствами обладают соединения 1, 3, 8-13, 16-19 и 22, которые снижают развитие экссудативной реакции на 5,6-32,6 %. Наибольший противовоспалительный эффект был выявлен у соединения 22, которое вызывало уменьшение развития экспериментального отека на 40,5 % (р<0,05). Замена 2-гидроксипропилнафтилового (соед. 22) радикала на бензильный (соед. 10), метилбензильный (соед. 30) и фенилэтильный (соед. 12) заместители приводит к уменьшению противовоспалительной активности с 40,5 % до 23,5 %.

Производные 7-замещенных-8-ацилгидразино-3-метилксантинов (соед. 23-36) снижают развитие экссудативной реакции на 9,7-55 %. Наличие в 7-м положении молекулы 8-ацилгидразино-З-метилксантина бутильного (соед. 27) радикала способствует проявлению наибольшей противовоспалительной активности (55 %, р<0,01). Введение в 7-е положение 3-мегилксантина З-хлор-Р-бу-тиленового (соед. 35), пентильного (соед. 28), этильного (соед. 23) и изопро-пильного (соед. 26) радикалов способствует уменьшению противовоспалительных свойств.

Наличие в 7-м положении молекулы 8-метилацилгидразино-З-метилксан-тина (соед.37-48) изопропильного (соед. 39), бензильиого (соед. 43), фенилизо-пропильного (соед. 45), этилфенильного (соед. 44) и гексильного (соед. 41) заместителей приводит к уменьшению противовоспалительных свойств с 39,6 % до 26,6 %.

Таким образом, соединение 27 по противовоспалительной активности превосходит на 5,6 % действие диклофенака.

Установлено, что 7-замещенные-8-гидразино-3-метилксантинов (соед. 122) оказывают выраженное влияние на выделительную функцию почек. Наибольший диуретический эффект оказывает соединение 22, которое увеличивает диурез за 4 часа на 91 % (р<0,01). Замена гидроксипропилнафтильного (соед.

22) радикала на фенилэтильный (соед. 12) и метилбензильный (соед. 11) приводит к снижению диуретической активности с 91 % до 32,8 %. Антидиуретический эффект проявили соединения 7,10,16 и 21, которые уменьшили диурез у крыс на 28,8-36,4 %.

В ряду 7-замещенных-8-ацилгидразино-3-метилксантинов (соед. 23-36) наибольший диуретический эффект (159,1%; р<0,05) оказало соединение 35 и превосходит гипотиазид на 96,4%. Замена 3-хлор-р-бутиленового (соед. 35) радикала на гидроксиэтильный (соед. 24), этильный (соед. 23) и пропильный (соед. 25) приводит к снижению диуретической активности.

Большинство 7-замещенных-8-метилацилгидразино-3-метилксантинов (соед. 37-48) вызывали увеличение диуреза на 65,3-113,6 %. Наибольший диуретический эффект (113,6%; р < 0,05) оказывало соединение 46. Введение в 7-е положение молекулы 8-метилацилгидразино-З-метилксантина вместо гидрок-сиэтильного (соед. 46) радикала, этилфенильного (соед. 44), изопропильного (соед. 39) и пропильного (соед. 36) заместителей приводит к снижению диуретической активности. Антидиуретический эффект был выявлен у соединений 47 и 48, которые угнетали выделение мочи на 22,3 % и 35,7 % соответственно.

Изучение бактериостатического и фунгистатического действия показало, что большинство 7-замещенных-8-гидразино-3-метилксантинов (соед. 1-22) оказывают умеренное антимикробное действие. Наибольший эффект проявили соединения 20 и 22, которые при МПК 62,5 мкг/мл подавляют рост спор ан-тракоида.

Среди 7-замещенных-8-ацилгидразино-3-метилксантинов (соед. 23-36) наибольший антимикробный эффект проявили соединения 29 и 31 которые при МПК 15-250 мкг/мл подавляют рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, дизентерийной палочки, антракоида, вульгарного протея, возбудителя трихофитии и аспергиллы.

В ряду производных 7-замещенных-8-метилацилгидразино-3-метилксан-тинов (соед. 37-48) также выявлены соединения, которые обладают умеренной антибактериальной и противогрибковой активностью, задерживая рост бактерий и грибов в МПК 125-250 мкг/кг. Наиболее активными были соединения 42 и 45, МПК которых находится в пределах 62,5-250 мкг/мл.

Таким образом, максимальный эффект из всех 48-ми исследованных веществ давали соединения 20 и 22, однако они уступают препаратам сравнения. На спектр и силу антибактериальной и фунгистатической активности значимо влияет модификация заместителей в молекуле 7-замещенных 8-гидразино-З-метилксантинов.

Проведенный фармакологический скрининг 48 производных 7-замещен-ных-8-гидразино-З-метилксантина позволил отобрать для доклинического изучения соединение 27: 7-бутил-8-ацилгидразино-3-метилксантин (условное название - бутаксан), обладающий анальгегическим и противовоспалительным действием.

На модели уксусных корчей установлен дозозависимый анальгетический эффект бутаксана. Максимальный анальгетический эффект (49,4%, р<0,05) бутаксана наблюдали в дозе 27,0 мг/кг. Эффективная доза (ЕД50), рассчитанная на модели уксусных корчей по Б.М. Штабскому [65] для бутаксана, составляет 24 мг/кг.

На модели термической болевой реакции бутаксан вызывал повышение порога болевой чувствительности ноцицепторов и превосходил анальгетичес-кую активность диклофенака на 11,8% и анальгина - на 9,4%.

Антиэкссудативное действие бутаксана изучали на модели острого асептического воспаления лапки крыс, вызванного субплантарным введением кар-рагенина. Установлено, что через 4 часа антиэкссудативная активность бутаксана была сопоставима с таковой диклофенака, что указывает на вероятный общий механизм действия: ингибирование активности калликреин-кининовой системы и биосинтеза простагландинов.

Бутаксан через 1-2 часа после введения угнетал развитие экспериментального ) отека на 46,9% (р<0,05), вызванного субплантарным введением гистамина, превосходил действие диклофенака и анальгина соответственно на 4,8% и 12,6%.

Подавлял развитие формалинового отека бутаксан на 32,7% (р < 0,05), что в 3,1 раза превосходит таковое действие диклофенака. На декстрановой модели максимальный ингибирующий эффект бутаксана наблюдался через 2 часа после введения и составил 46,6% (р < 0,05), что на 10,2% превосходило таковое действие диклофенака и на 11,4% - анальгина.

Высокая противовоспалительная активность бутаксана на различных моделях отеков (каррагениновом, гистаминовом, формалиновом и декстрано-вом) по терапевтическому индексу превосходила диклофенак.

Бутаксан оказывал высокое антиэкссудативное действие на модели экспериментального перитонита. Бутаксан уменьшал проницаемость сосудов брюшной полости, дегрануляцию тучных клеток, количество внутрибрюшинной жидкости. В перитонеальной жидкости отсутствовали признаки диапедеза эритроцитов - экссудат имел бледно-розовый, опалесцирующий оттенок. Количество дегранулированных тканевых базофилов у крыс, леченных бутаксаном, было на 21,1% (р < 0,05), меньше, чем в опытной группе.

Диклофенак вызывал снижение количества внутрибрюшинной жидкости на 28,8 % (р < 0,05), по сравнению с животными опытной группы и на 6,8% меньше по сравнению с бутаксаном. Количество дегранулированных тканевых базофилов у крыс, леченных бутаксаном, было на 20,7% меньше, чем в опытной группе и на 10,2% меньше по сравнению с диклофенаком.

Таким образом, бутаксан оказывал противовоспалительное действие на модели экспериментального перитонита и по эффективности превосходил диклофенак. Уменьшение дегрануляции тучных клеток у животных при воздействии бутаксаном позволяет предположить наличие у него мембраностабилизи-рующих свойств.

Антипролиферативная активность бутаксана изучена на модели «paper disk». Бутаксан угнетал образование грануляционно-фиброзной ткани вокруг имплантированного под кожу рулончика хроматографической бумаги. У крыс, леченных бутаксаном и диклофенаком, масса влажной гранулемы была меньше, чем у контрольной группы, на 31,8 % (р<0,05) и 28,5% (р<0,05) соответственно. Снижение массы сухой гранулемы под воздействием бутаксана составило 38,7 мг, что на 28,2% (р<0,05) меньше, чем в контрольной группе и на 5,4% эффективнее диклофенака.

Таким образом, по антипролиферативной активности бутаксан сопоставим с с диклофенаком.

В качестве модели коллагеноза использовали адъювантную болезнь. Экспериментальный синдром вызывали введением адъюванта Фрейнда. У животных опытной группы в период манифестации адьювантной болезни (14-28 день) наблюдались признаки интоксикации. Прирост массы тела на 28 сутки был в 1,4 раза меньше (р<0,05), чем у животных контрольной группы. Установлено снижение аппетита и потребление корма у крыс с адьювантной болезнью.

У животных, получавших бутаксан в дозе 24 мг/кг, достоверно изменял развитие воспалительного процесса в пораженной лапке у крыс. Так, прирост объема лапки на 7 сутки составил 46,3% (р < 0,05), на 14 сутки -31,7 и на 28 сутки - 25,6% (р < 0,05), что в 3,4 раза меньше, чем у животных опытной группы. Бутаксан предотвращал появление вторичных явлений экссудации, не наблюдались признаки артрита передних и контрлатеральной задней лапок. Прирост периметра хвоста на фоне действия бутаксана был на 14-е сутки 0,6 мм и 0,7 мм на 28 сутки опыта, что в 5,8- 7,9 раза (р< 0,001), меньше, чем у не леченных крыс, а также вызывал уменьшение интенсивности поражения суставов и объема пораженной лапки.

Фармакотерапевтический эффект бутаксана реализовался положительной динамикой антиэкссудативного эффекта. В момент максимального развития отека бутаксан вызывал ингибирование воспалительной реакции.

Диклофенак в дозе 8 мг/кг достоверно уменьшал воспалительную реакцию в пораженной лапке, однако по антиэкссудативному эффекту уступал бута-ксану.

Объем лапки у крыс с адъювантной болезнью, леченных диклофенаком, через 7 суток уменьшился на 49 % (р<0,05), через 14 суток - на 35,2% (р<0,05), и через 28 суток - на 27,6% (р<0,05), что в раза больше, чем у крыс, леченных бутаксаном. Прирост периметра хвоста на 14-е и 28-е сутки составил 0,5 мм и 0,9 мм, что в 1,9-3,2 раза меньше, чем у крыс контрольной группы. Следовательно, диклофенак, в дозе 8 мг/кг оказывал противовоспалительное действие, которое сопоставимо с бутаксаном.

Фармакотерапевтический эффект бутаксана реализовался положительной динамикой антиэкссудативного эффекта. В момент максимального развития отека бутаксан вызывал ингибирование воспалительной реакции.

Важным показателем, является скорость оседания эритроцитов (СОЭ). При воспалении изменяются гемостатические и реологические свойства крови, происходит активация калликреин-кининовой системы, а также увеличивается содержание фибрина, что приводит к уменьшению времени свертывания крови.

У крыс с адъювантной болезнью установлены существенные изменения лабораторных показателей крови, которые свидетельствуют о наличии воспалительного процесса. Скорость оседания эритроцитов с экспериментальной патологией, возросла по сравнению с исходными значениями на 6,1 (р<0,05) мм/час. В контрольной группе наблюдался выраженный лейкоцитоз: общее количество лейкоцитов возросло на 14-е сутки на 3,9-10' и, на 28-е сутки - на 16-Ю9 л.

Анализ лейкоцитарной формулы в динамике эксперимента контрольной группы показал значительный рост количества сегментоядерных нейтрофилов и незначительное увеличение количества эозинофилов, что свидетельствует о наличии аутоиммунного воспалительного процесса в организме животных с адъювантной болезнью. При лечении адъювантного артрита бутаксаном через 14 дней после введения количество сегментоядерных нейтрофилов увеличилось на 34,8% (р<0,05), содержание лимфоцитов снизилось на 33,1% (р<0,05) по сравнению с контролем. Диклофенак вызвал увеличение количества сегментоя-дерных нейтрофилов на 28,7% (р<0,05), а содержание лимфоцитов снизилось на 27% (р<0,05).

Спустя 28 дней после курсового лечения бутаксаном количество сегмен-тоядерных нейтрофилов увеличилось на 35,2% (р<0,05), содержание лимфоцитов снизилось на 15,2% (р<0,05) по сравнению с контролем. Под влиянием диклофенака количество сегментоядерных нейтрофилов увеличилось на 33 % (р<0,05), а содержание лимфоцитов снизилось на 23,1% (р<0,05).

Таким образом, при лечении адъювантной болезни терапевтическая эффективность бутаксана реализовалась за счет роста сегментоядерных нейтрофилов, снижения количества лимфоцитов и была сопоставима с действием диклофенака.

Лечебное применение бутаксана привело к уменьшению показателей свертывания крови. На 14-й день время свертывания крови увеличилось на 15,9 секунды, на 28-й день - на 18,1 секунды. Препарат сравнения диклофенак увеличивал время свертывания крови на 14-е сутки на 12 секунд и на 28-е сутки - на 13,3 секунд.

Таким образом, на модели адъювантной болезни установлено, что бутаксан проявлял выраженную противовоспалительную активность, нормализовал скорость оседания эритроцитов, вызывал значительный рост сегментоядерных нейтрофилов и оказывал антиагрегантное действие.

Исследование влияния бутаксана на температуру тела интактных белых крыс провели в дозах 12; 24 и 36 мг/кг. Установлено, что бутаксан в изучаемых дозах не оказывает существенного влияния на температуру тела у интактных животных. На модели пирогеналовой лихорадки бутаксан вызывал снижение температуры (на 2,1°С), а после введения диклофенака жаропонижающий эффект был меньшим. Бутаксан на модели молочной лихорадки у крыс вызывал уменьшение температуры тела у крыс на 1,4°С, а диклофенак - на 0,9 "С.

Таким образом, в опытах на белых крысах с пирогеналовой и молочной лихорадками бутаксан оказался эффективнее в сравнении с диклофенаком.

Учитывая патогенетическую роль простагландинов (ПГ) в развитии воспалительного процесса, в опытах на крысах было изучено влияние бутаксана на уровень ПГЕ| с помощью радиоиммунологического метода. Проведенные исследования показали, что содержание ПГЕ, в контрольной группе составила 8,38 нмоль/л, а уровень lilt] в плазме крови крыс с каррагениновым отеком достоверно повышался на 47,3% (р < 0,05). Под действием бутаксана наблюдали выраженное угнетающее действие на уровень ПГЕ| снижение содержания в плазме на 41,3% (р<0,05) по сравнению с интактными животными. Диклофенак также оказал ингибирующее действие, уменьшая количество ПГЕ, в плазме на 37,9% (р<0,05)

Влияние бутаксана на активность калликреин-кининовой системы определяли по реакции образования бензоиларгинина в результате гидролиза этилового эфира N-бензоиларгинина. Экспериментальные исследования показали, что у крыс с каррагениновым отеком уровень калликреиногена и калликреина повышался на 21,3% (р < 0,05) и 24,2% (р < 0,05) соответственно. Под действием бутаксана содержание калликреиногена увеличилось на 9,3%, а калликреина было на 53,1% (р < 0,01) меньше, чем у крыс опытной группы.

У крыс с каррагениновым отеком, получавших бутаксан, уровень калликреиногена повышался на 15,5% (р < 0,05), а содержание калликреина уменьшалось на 46,3% (р < 0,01) по сравнению с опытной группой.

Аналогичная закономерность влияния диклофенака на медиаторы кини-новой системы обнаружена в опытах на крысах с каррагениновым отеком. Так, под действием диклофенака, содержание калликреиногена увеличилось на 10,5%, а калликреина уменьшилось на 51,5% (р < 0,01). У крыс с каррагениновым отеком, получавших диклофенак, содержание калликреиногена увеличилось на 16,8%, а калликреина уменьшилось на 41,7%.

Таким образом, бутаксан ингибирует процесс калликреиногенеза и предотвращает расходование компонентов калликреин-кининовой системы.

Изучение антиоксидантных свойств бутаксана проведено на модели индуцированного перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран митохондрий печени крыс. Установлено, что добавление бутаксана приводило к значительному ингибированию НАДФН*Те2+-аскорбат- и Ре2+-АДФ-аскорбатзависимого ПОЛ. В концентрации 25 мкМ (7,0 мг/л) бутаксан снижал накопление МДА при всех способах инкубации ПОЛ на 79-84% (р<0,01) по сравнению с контролем.

Диклофенак только в концентрациях 500мкМ (159 мг/л) и 800 мкМ (254 мг/л) снижал накопление МДА при Ре2+-аскорбатзависимом ПОЛ на 44,9% (р<0,01) и 65,6% (р<0,001) соответственно. Ингибирование на 50% Fe2+-acKop-батзависимого ПОЛ диклофенаком было при концентрации 578 мкМ (184 мг/л).

Полученные данные свидетельствуют, что бутаксан проявляет антиок-сидантное действие, превосходящее действие диклофенака при неферментативном ПОЛ.

Анализ представленных данных показывает, что бутаксан в концентрации 50 мкМ и 75 мкМ, в среде инкубации, вызывал ингибирование Ре2+-аскорбатза-висимого ПОЛ на 59,1% (р<0,01) и 24,8 % (р<0,05) соответственно. Инги-бирующее действие диклофенака на ПОЛ наблюдалось лишь в концентрациях 500 [мкМ и <!00 мкМ, что составило 55,6% (р<0,05) и 42,1% (р<0,05) соответственно. Следует учесть, что диклофенак оказывает влияние на свободно-радикальное окисление липидов лишь в концентрациях диапазона токсических доз, тогда как эффективная концентрация бутаксана в 9 раз ниже таковых диклофенака.

Таким образом, бутаксан обладает выраженными антиоксидантными свойствами, поскольку активация ПОЛ индуцирует каскадные окислительные реакции арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липооксигеназному пути.

При исследовании роли адреналовой системы в механизме противовоспалительного действия бутаксана установлено, что динамика антиэкссудативного эффекта бутаксана у адреналэктомированных животных не отличается от таковой при введении не оперированным крысам. Полученные результаты позволяют исключить возможность реализации противовоспалительного действия бутаксана за счет влияния на кору надпочечников у животных.

Ульцерогенное действие нестероидных противовоспалительных средств является одним из частых осложнений лекарственной терапии. В связи с этим нами до исследовано влияние бутаксана на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки у лабораторных животных.

Ежедневное введение бутаксана в дозе ЕД50 в течение 14 дней не вызывает у крыс изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Изучено повреждающее действие бутаксана и диклофенака на слизистую желудочно-кишечного тракта в опытах на крысах, предварительно голодавших в течение 24 часов. Установлено, что бутаксан оказывает в 2-2,5 раза менее выраженное ульцерогенное действие, чем диклофенак и аспирин.

При внутрижелудочном введении изучено влияние бутаксана на слизистую желудка и кишечника в условиях экспериментальных язв у крыс, вызванных этиловым спиртом. Полученные результаты показывают, что индекс изъязвления у животных контрольной группы составил 3,5. Бутаксан не вызывает достоверных различий в степени изъязвления по отношению к контрольной группе, в то время как аспирин значительно потенцирует ульцерогенное действие этилового спирта.

Исследование местнораздражающего действия бутаксана проведено на кроликах. После нанесения 1% и 3% растворов бутаксана, через 6 часов и на вторые сутки у кроликов не было изменений слизистой конъюнктивы глаз и диаметра зрачка. Следовательно, бутаксан не обладает местнораздражающим действием.

Установлено, что лд50 бутаксана при внутрибрюшинном введении составляет 890 мг/кг, при подкожном введении - 990 мг/кг, а при пероральном

1260 мг/кг. лд50 на крысах при внугрибрюшинном пути введения бутаксана равно 960 мг/кг, при подкожном - 1075 мг/кг и при пероральном - 1285 мг/кг.

При изучении переносимости бутаксана при 3-х-месячном введении установлено, что крысы хорошо переносят бутаксан, выраженных изменений в общем состоянии и поведении животных не выявлено. Крысы нормально развивались и прибавляли в массе как в опытных, так и в контрольной группах.

Таким образом, бутаксан обладает выраженным противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, атиоксидантным, мембраностабилизи-рующим и антиагрегантным действием за счет ингибирования активности кал-ликреин-кининовой системы и биосинтеза простагландинов Е|.

Преимуществами нового фармакологического средства - бутаксана по сравнению с имеющимися нестероидными противовоспалительными средствами является его лучшая переносимость, отсутствие ульцерогенного и местно-раздражающих свойств, наличие совокупности фармакологических свойств, позволяющих оказывать значительное влияние на деструктивно-дистрофические процессы, поддерживать барьерные функции мембран и агрегатного состояния крови, при минимальных побочных эффектах и малой токсичности.

Наличие совокупности фармакотогических свойств, высокая эффективность лечения воспалительных заболеваний, широта терапевтического действия позволяет включить результаты исследований фармакологической активности бутаксан в нормативно-техническую документацию на новое фармакологическое средство для представления в Министерства здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний при лечении воспалительных заболеваний различного генеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Дроздова, Елена Алексеевна, 2002 год

1. А.с. 1385560 СССР, МКИ С 07 Д 473/04; А 61 К 31/52. 7-(3-п-Нитрофенокси2.оксипропил-1)-8-бромтеофиллин, обладающий противовоспалительной активностью /И.Г. Зинченко, Х.М.Насыров, А.А.Кремзер и др. (СССР). К» 4020332; Заяв. 27.12.86.

2. А.с. 1547284 СССР, МКИ С 07 Д 498/14 А 61 К31/42. 1,3-диметил-7-п-хлор-фенил-1,2,3,4-тетрагидрооксазоло(2,3-1)пурин-2,4-дион, проявляющий аналептическую активность / Самура Б.А., Скульская Е.А., Гармаш С.Н. (СССР). Заяв. 20.07.88.-№ 4463674;.

3. А.с. 1577308 СССР, МКИ С 07 Д 473/06 А 61 К 31/52. З-метил-7-изопропил-8-Ы-морфолиноксантин, обладающий антидиуретической активностью / Самура Б.А.,Романенко Н.И., Звягинцев Ю.Г.(СССР). Заяв. 20.07.88.- № 4498909;.

4. А.с. 1579027 СССР, МКИ С 07 Д473/06 А 61 К 31/52.3-амино-1,2,4-триазол-5-карбоксилат Ы-3-метил-7-бета-гидроксиэтилксантинил-8 пиперазиния, проявляющий гипотензивное, диуретическое и нейролептическое действие /

5. Самура Б.А., Романенко Н.И., Федулова И.В.(СССР). Заяв. 08.01.88.-№ 4398081.

6. А.с. 1582577 СССР, МКИ С 07 Д 473/08 А 61 К 31/52. 3-метил-7-прышл-8-(4-хлорфенацил)пиперазино)ксантин, проявляющий анальгетическое действие / Самура Б.А., Сериков В.И., Голдовский Б.М.(СССР). Заяв. 20.07.88.-№ 4463777.

7. А.с. 1734584 СССР, МКИ С 07 Д 473/08 А 61 К 31/52. 7-(2-окси-3-п-ншро-феноксипропил-1)-8-гидразиногеофиллин, обладающий диуретической активностью / Кремзер А.А.,Самура Б.А.,Панасенко А.И. (СССР). Заяв. 10.05.89.-№ 465

8. И.Амосова К.М. Механизм дн нестерощних протизапальних препаратов: значения селективного пригшчення циклооксигенази-П //Медицина свггу. 1997.-Т. III, №3,-С. 120-124.

9. Анальгетическая активность 7,8-дизамещенных 3-метилксантина / И.В.Ки-реев, С.Л.Сапегина, И.Б.Самура, Б.А.Прийменко // Лекарство человеку,-2000,- Т.ХИ, №1.-С.70-73.

10. В.Андреева И.Н., Сареф А.С., Макаров В.А. Влияние микрокапсулирования на фармакологическую активность теофиллина и эуфиллина //Фармакол. и токсикол. 1991. - Т.54. - № 5. - С.27-29.

11. Арушанян Э.Б., Светличный С.А., Шикина И.Б. Влияние кофеина на показатели электроретинограммы здорового человека // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тез.докл., 2-6 апреля 2001 г. Москва.- М,- 2001.- С.443.

12. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. - Л.: Медгиз. - 1963. - 152 с.

13. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия М.: Универсум Паблишинг,1997.- С. 258-266,280-283.

14. П.Берхин Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек //Хим.-фармац. журн.- 1977,- Т. 11, № 5.- С. 3-11.

15. Беспалов В.Г.,Александров В.А.,Лидак М.Ю. Экспериментальное изучение возможностей применения пентоксифиллина для профилактики рака различных локализаций//Эксперим. и клин. фармакол.-1993.-Т.56,№5 -С.35-37

16. Бондарев А.И., Зарудий Ф.С. К механизму ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных препаратов: Обзор// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994,- № 1,- С. 66-73.

17. Бородина Ю.В., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерная оценка сходства потенциальных лекарственных средств с эндогенными биорегуляторами // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва,1998г.- М.-1998. -С.550.

18. Буко В.У., Островский Ю.М. Обмен простагландинов и их предшественников при ингаляционной интоксикации ацетальдегидом //Фармакол. и токсикол,- 1988.- Т. 51, № 1,- С. 83-85.

19. Бусурина З.А., Комиссаров И.В., Сорока В.Р. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на содержание белка и нуклеиновых кислот в очаге асептического пролиферативного воспаления // Фармакол. и токсикол.- 1987.- Т. 50, № 5.- С. 64-66.

20. Веремеенко К.Н. Кининовая система.- Киев: Здоров'я.- 1977.- 182 с.

21. Виноградов А.В.Мочегонные средства в клинике внутривенных болезней,-М.:Медицина,1989.-148 с.

22. Вихерт A.M., Соколова Р.Н., Волков В.Н. Ренинангиогензиновая-система в условиях изменения синтеза простагландинов // Бюлл.экспер. биол.-1986,-№9.-С.1034-1036.

23. Влияние метилксантинов на сократительную функцию миометрия / КБ.Самура, О.К.Лакина, В.Н.Фаворитов и др. // Лекарство человеку.-1997.- T.IV.-C.370-373.

24. Воспаление. Руководство для врачей /Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова.-М.: Медицина, 1995.- 640 с.

25. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ // М.: Медицина,- 1974.- 143 с.

26. Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей.-М.:Интербук, 1993.- 352 с.

27. Глушков Р.Г., Машковский М.Д. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств // Хим. фарм. журн.-1990.-Т.24.-№7.-С.4-10.

28. Гнип Н.Б. Дроздова Е.А. Анальгетическая и противовоспалительная активность дизамещенных производных ксантина // Лекарства-человеку 2001.-Т.14, №1.-С. 98-102.

29. Гнип Н.Б. Дроздова Е.А. Прийменко Б.А. Анальгетическая и антиэкссудативная активность производных ксантина // Лекарства-человеку 2000.-Т.13, №1.-С. 24-25.

30. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.-Рига: Зинатне, 1988.-231 с.

31. Головченко Н.Л., Тотрова М.Ю. Стратегия поиска физиологически активных веществ по их метаболитам //Хим.-фармац. жури.- 1986.Т. 20, № 3.- С. 148156.

32. Гребенева Л.С., Насонова С.В., Цветаева Л.И. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции // Клиническая медицина. -1997. № 5.- С. 42-45.

33. Григорьев П. Яковенко Э. Гастро- и дуоденопатии, обусловленные нестероидными противовоспалительными препаратами. Лечение и профилактика // Врач. -1997.- № 11.- С.11-12.

34. Грицюк А.И., Ангелуца П.А., Викторов А.П. Осложнения терапии нестероидными противовоспалительными средствами (Обзор) // Сов. Меди-цина.-1990.- № 10,- С. 39-43.

35. Дан М. Простагландины почки //Современная нефропатология:Пер.с анг. /Под ред. С.Клар, С.Массри.-М.: Медицина, 1984,- С.80-121.

36. Действие конденсированных производных имидазо(1,2-1)ксантина на деятельность почек / И.Б.Самура, О.К.Лакина, Е.И.Карамышева и др. // Лекарство человеку.-1998,- T.VII.-C.233-237.

37. Действие замещенных имидазо(1,2-1)ксантина на экссудативную фазу воспалительной реакции / Ю.Ф.Крылов, О.К.Лакина, И.Б.Самура и др. // Лекарства-человеку.-1998,-Т. VII.-C. 146-151.

38. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые представления о механизме действия и новые возможности. (Обзоры, лекции) // Лечение и диагностика.-1997.- № 3.- С. 12-16.

39. Ди Бона Дж.Ф.Катехоламины и нейроадренергическая регуляция функции почек //Почечная эндокринология / Под ред. М. Дж. Данн // Пер.с анг.-М.:Медицина, 1987.-С.422-481.

40. Динамика процесса воспаления, вызванного введением каррагенина, при экспериментальной терапии /П.Н. Александров, Т.В. Сперанская. Ю.Г. Бобков и др.// Бюл.эксперим. биологии и медицины.- 1986.- Т.101, № 2.- С. 149-151.

41. Дроздова Е.А., Таран А.В. Диуретическая активность некоторых производных 3-метил-7-11-8-ацилгидразиноксантинов // Лекарства-человеку 2001,-Т.14,№1.-С. 120-121.

42. Дроздова Е.А., Таран А.В. Противовоспалительная активность производных 3-метил-7-К.-8-ацилгидразиноксантинов // Лекарства-человеку 2001.-Т.14, №1.-С. 122-123.

43. Дроздова Е.А. Влияние замещенных гидразиноксантинов на эмоциональные реакции // Лекарства-человеку 2001.-Т. 15, №1.-С. 120-121.

44. Нзбирательность действия 1,3-дипропил-8-фенилксантина на пуриновые рецепторы кишечника /В.Е.Гмиро, И.В.Комиссаров, С.Е.Сердюк и др. //Фармакол. и токсикол. 1988. - № 4. - С.60-62.

45. Изучение анальгетической активности некоторых производных 8-монозаме-щенных 3-метилксантина / И.В.Киреев, Б.А.Самура, А.К.Дзугаев, Л.В.Черкашина // Лекарства-человеку.-1997.- T.III.-C.104-106.

46. Ищенко М.М.,Корольков А.С.Влияние пентоксифиллина на системную и церебральную гемодинамику у больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне атеросклеротического поражения прицеребральных артерий //Врачебное дело,-1994.-№5-6.-С. 144-146.

47. Карагуян К.Г. Изучение перекисного окисления и антиокислительной активности липидов // Вопр. мед. химии.- 1978.- № 1.- С. 73-76.

48. Киреев И.В. Диуретическая активность производных 3-метил-7-алкил-8-морфолиноксантинов // Лекарства-человеку.-2000,- T.XII, №1.-С.67-б9.

49. Киреев И.В., Лакина О.К.,Троценко В.В. Влияние некоторых производных ксантина на тонус бронхиальной мускулатуры // Лекарства-человеку.-1997,-T.IV.-C.216-218.

50. Киреев И.В., Самура Б.А.,.Черкашина Л.В. Зависимость острой токсичности от химической структуры в ряду производных 3-метилксантина //Лекарства -человеку, том I. 1996. С. 131-134.

51. Клименко Н.А. Общие принципы противовоспалительной терапии //Харьк. мед. журнал.- 1997.-№ 1. С. 5-11.

52. Клиническая фармакология теофиллина // Ю.Б. Белоусов,Н.Г. Алиева, В.В. Омельяновский и др.//Эксперим. и клин. фармакол.-1992.-№6.-С.63-67.

53. Клиническая эффективность и рациональные дозы приема пентоксифиллина (трентала) при хронической плацентарной недостаточности /О.М.Супряга, С.С.Бойко, Е.М.Вихляева и др. //Хим.- фармац. журн. 1993. - № 2. - С. 83-87.

54. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ / Б.М. Штабский, М.И. Гжегоцкий, М.Д. Гжегоцкий и др. //Санитария и гигиена,- 1980,- № 10.- С. 49-51.

55. Коваленко В.М., Головков Ю.Ж. Нестерощш протизапальш засоби: систематизащя i тактика клшичного застосування: //Лжи.-1997.- № 3.- С. 4750.

56. Коноплев О.И., Рязанцев С.В. Приступ бронхиальной астмы после иссечения раковой опухоли гортани //Вестн. Огориноларингол. -1991. № 6. С. 65-66.

57. Крылов Ю.Ф., Карамышева Е.И. Лекарственные средства-производные ксантина// Фармакол. и токсикол.-1991.-N5.-с.72-77.

58. Крылов Ю.Ф., Самура Б.А., Карымышева Е.И. Гипотензивное действие ксантиверина гидрохлорвда // Лекарство человеку.-1998,- ТЛТП.-С.97-99.

59. Кузьмин В.Е., Витюк Н.В., Позичук В.В. Дескрипторно-топологическая модель анализа связи "Структура-активность"//Хим.-фармац.журн.-1989.-№5.-С.605-607.

60. Кулинский В.И. Метилксантины: новый взгляд на механизм терапевтического действия. //Терапевтич. архив.- 1988.- № 3. С.134-139.

61. Лабораторные животные: Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П.Западнюк, В.И.Западнюк, Е.А.Захарня, Б.В.Западнюк,-Киев: Вища школа, 1983,- 383 с.

62. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. М.: Медицина. -/В.В.Меньшиков, Л.Н.Делекторская, Р.П.Золотницкая и др. 1986. - 368 с.

63. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel.-К.: МОРИОН, 2000. -320 с.

64. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов /Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерлюк.-М.: Медицина, 1988.- 240 с.

65. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Клиническая фармакология с мелодународной номенклатурой лекарств. //М.: Изд-во УДН. -1988. С. 269-271.

66. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. М.: Медицина, 1991 ,-С.436-477.

67. Малая Л.Т., Ярмыш Н.В., Бровкович В.Н. Влияние кофеина и Са2+ на Са-насосную функцию ретикулума после глубокой гипертермической ишемии миокарда. //Пробл. криобиологии. 1992. - №.1. - С. 18-23.

68. Маркова Е.В., Граковский Ю.В. Компьютерное обучение математическому планированию эксперимента//Хим.-фармац. журн. -1991. -№ 12. -С. 70-75.

69. Маршап В.Д. Клиническая биохимия / Пер.с англ.-М.-СПб.: «Изд-во БИНОМ» «Невский диалект», 1999.- 368 с.

70. И.Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая Волна», 2000. - 540 с.

71. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ /Под ред. Тринуса Ф.П. Управление по внедр. нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1983.- 11 с.

72. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ, предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств // С.М.Дроговоз, Н.А.Мохорт, И.А.Зупанец и др. Киев: ФК МЗ Украины, 1994.- 46 с.

73. Методические указания к количественному анализу простагландинов, тромбоксана, простациклина и циклических нуклеотидов в биологических жидкостях и тканях /Под ред. АМ.Эфендиева, В.Д.Помойнецкого.- МЗ Азерб. ССР, Баку.- 1984,- 42 с.

74. Насонов В.Л., Лебедева О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: Механизм действия и клиническое применение в ревматологии// Новости фармации и медицины. 1996,- № 1,- С. 3-8.

75. Наумов Ю.И. Новый принцип подбора потенциальных анальгетиков // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тез.докл., 2-6 апреля 2001 г. Москва.- М,- 2001.- С.593.

76. Нежута Е.А. Исследование безопасности оксифенотефа // Лекарства-человеку 1999.-Т.11, №3.-С. 243-244.

77. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах/под ред. И.Е.Тареевой //РАМН.-М.: Медицина 1995.-Т. 1.-496 е., Т.2.-416 с.

78. Оценка состояния пуриновой рецепторной системы у больных бронхиальной астмой. /Ю.Б.Белоусов, Ф.И.Абазова, В.В.Омельяновский и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1992. - Т.55. - № 1. - С. 56-58.

79. Пасхина Т.С. Калликреин плазмы крови-новые функции // Биохимия.-1976.-Т.41,№ 8.-С.1347.

80. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях //Вопр. мед. химии.- 1974.-Т.20,№ 6,-С.660-663.

81. Перспективы применения и синтеза производных ксантина в эксперименте и клинике при заболеваниях желудочно-кишечного тракта /В.И.Сериков,

82. Н.И.Романенко, Н.И. Пономаренко, Б.А.Прийменко //В кн.: Тез. докл. Советско-польского научно-практического симпозиума городов-побратимов Запорожье-Вроцлав. Запорожье. - 1989. - С. 69-70.

83. Подход к прогнозированию острой токсичности химических соединений /JI.A. Тюрина, Т.С. Соломинова, С.А. Кирлан и др. // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва,1998г.- М.-1998. -С.628.

84. Поиск биологически активных соединений в ряду 3,7,8-тризамещенных ксантина /Б.А.Прийменко, К.И. Кандыбей, Н.И.Романенко и др. // Лекарства-человеку.-1997.-Т.Ш.-С.270-271.

85. Препараты метилксантинов в терапии бронхиальной астмы. /Г.Б.Федосеев, К.Н.Крякунов, Л.В.Лейченко и др. //Терапевт, архив,-1987.-№7.-С. 131-135.

86. Простой специальный фармакологический скрининг новых химических веществ: Методические рекомендации /Под ред. Ф.ПЛринуса. Киев, 1985. - 26 с.

87. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков.-М.:Медицина,1976.-276 с.

88. Раевский О.А. Моделирование связи структура-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ // Хим.-фармац. журн.-1990,- №1 .-С.43-46.

89. РЛС аптекарь. Издание третье, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: «РЛС-2001», 2001 - 1584 с.

90. РЛС-Энциклопедия лекарств. Издание восьмое, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: «РЛС-2001», 2000 1504 с.

91. Розенблит А.В., Голендер В.Е., Логико-комбинированные методы в конструировании лекарств.- Рига: Зинатне, 1963.- 352 с.

92. Роль фармакокинетических исследований в оптимизации терапии теофиллином у больных с бронхиальной астмой // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тез.докл., 2-6 апреля 2001 г. Москва,- М.- 2001.- С.445.

93. Самура Б.А. Влияние производных 3-метилксантинов на биоэлектрическую активность коры больших полушарий головного мозга. //Тезисы докладов республиканской научно-практической конференции "Современные проблемы фармации",- 1993,- С. 149-150.

94. Самура Б.А., Крылов Ю.Ф., Карамышева Е.И. Доклиническое исследование хронической токсичности нового производного 3-метилксантина: влияние на фертильность и эмбриотоксичность // Лекарство человеку. -1998.-T.IX.-C.176-178.

95. Самура Б.А., Ященко В.И., Звягинцев Ю.Г. Поиск новых фармакологических средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему // Фармакология: состояние и перспективы исследований: Тез. докл. VI съезда фармакологов Украинской ССР. Харьков, 1990. - С. 268.

96. Сапегин А.Е., Раевский О.А. Моделирование связи структура-активность. Алгоритм построения классомных моделей прогноза биологической активности // Хим.-фармац.-журн.-1990.- №1 .-С.46-48.

97. Саратиков А.С., Венгеровский Л.К., Прищеп Т.П. Адьювантная болезнь (морфология, патогенез, экспериментальная терапия).- Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1983.- 103 с.

98. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии.-М. Медицина, 1988.-376 с.

99. Сергеев П.В., Шимановская Н.Л. Фармакология пуриновых рецепторов. //Фармакол. и токсикол.- 1987. № 1.-С. 115-123.

100. Сергеев П.В., Шимановский HJL, Пегров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография. Волгоград: Изд-во «Семь ветров», 1999. - 640 с.

101. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии.-М., 2000.-352 с.

102. Серов В.В. Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность // Арх. патол.- 1993.- Вып. 11.- С. 3-14.

103. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология, новых пром. хим. в-в,- М., 1973.- Вып. 13.-С. 47-60.

104. Синтез новых биологически активных соединений в ряду 3,8-дизамещен-ных ксантина / Б.А.Прийменко, Н.И.Романенко, Н.А.Юноев и др.// Материалы науч.-практ.конф., посвящен. 75-летию Украинской фармац. академии.-Харьков,- 1996 -с.67.

105. Синтез и биологические свойства производных имидазо (1,2-1)пурина /Гармаш С.Н., Прийменко Б.А., Самура Б.А., и др. //Хим.-фарм.журн.-1987,-N7.c.814-818.

106. Синтез и противовоспалительная активность 8-замещенных 7-(тиетанил-3)-теофиллинов /Ф.А.Халиуллин, Ю.В. Строкин, Х.М.Насыров, К.М.Фарзт-динов //Хим.-фармац. журн. 1992. - № 7. - С. 68-70.

107. Синтез, нейротропная и диуретическая активность 7,8-дизамещенных 3-метилксантина /Б.А.Самура, И.В.Федулова, Н.И. Романенко и др. //Хим.-фармац. журн. 1986. - № 1. - С. 52-55.

108. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ /Под ред. Арзамасцева Е.В. Управление по внедрению нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР,- М., 1985.- 19 с.

109. Тринус Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, реком.- Киев, 1974.- 27 с.

110. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник.-Киев: Здоров'я. 1992,-С.71-72.

111. Тринус Ф.П., Мохарт Я.А., Клебанов Б.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев: Здоров,я,- 1985.- 240 с.

112. Фармакодинамика теофиллина (эуфиллина) /А.Н.Цой, Б.П.Боговский, Т.В.Сапрыкина и др. //Терапевт, архив. -1993. № 8. - С. 36-40.

113. Фармакологическая регуляция воспапения/ФЛ.Тринус, Б.М. Клебанов, И.М. Ганджа и др. Киев: Здоров,я.- 1987.- 144 с.

114. Филимонов Д.А. Компьютерная оценка свойств химических соединений с использованием неполной химической информации // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва,1998г.- М.-1998. -С.629.

115. Халимова Х.М., Адылова P.O. Оценка эффективности сирдалуда и трентала у больных компрессионно-ишемическими невропатиями // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тез.докл., 2-6 апреля 2001 г. Москва.- М,- 2001.- С.87.

116. Шайтан К.В. Прогнозирование физиологической активности химических соединений с использованием методов молекулярной динамики // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва,1998г.- М.-1998. -С.636.

117. Шварц Г.Я., Палкина П.С., Якубовская Р.И. Сравнительная оценка действия нестероидных противовоспалительных средств на калликреин плазмы крови и биологические эффекты брадикинина // Фармакол. и токсикол.-1984.-Т. 37,-№4,- С. 74-80.

118. Addis C.J. What use is steady-state theophylline in severe chronic obstructive pulmonary disease //Postgrad. Med. J. -1991.- № 67. P. 520-254.

119. A quantitative one-dimensional magnetic rezonance imaging technigue in adjuvant arthitis / B.Borah, M. Francis, K.Hovancik et al. // J. Rheumatol.- 1995. -Vol. 22, N5,- P. 855-862.

120. A multicenter study of nabumetone and diclofenac SR in patients with osteoarthritis / N. Bellamy, W. Bensen, A. Beanlien et al. / J. Rheumatol- 1995. -Vol. 22, N5.- P. 915-920.

121. Anderson W., Youl В., Mackay I.R. Acute theophylline intoxication //Ann. Emerg.Med.-1991 .-№ 10. P. 1143-1145.

122. A randomized, double-blind comparison of placebo, etodolac, and naproxen on gastrointestinal injury and prostaglandin production / L.Leine, R. Sloane, M. Fer-retti et al. // Gastrointes. Endosc. 1995.- Vol. 42, N 5,- P. 428-433.

123. Arkinstall W.W. The role of theophyllines in a preventive approach for subjects with both mild and severe asthma//Postgrad.MedJ. -1991,-№ 67. P. 528529.

124. A role for central A3-adenosine receptors.Mediation of behavioral depressant effects/Jacobson K.A.,Nikodijevic O., Shi D.,Gallo-RjdriguezC.// FEBS-Lett.-1993.-Dec.20.-P.57-60.

125. A steady state comparison of three theophylline formulation in adult stable asthmatics. /S.Subramian, R.Dhand, S.K.Garg et al. //India. J. Med. Res.- 1988.-Vol.87.-№3.- P.509- 515.

126. Azolol Zsuca, Szegedi Norbert, Nagy Zoltan. Tapasztalataink cerebrovaszku-laris betegek pentoxifillin (Trental) kezelesevel. //Lyogyszereink. - 1989.- Vol. 39. - № 2. - P. 33-36.

127. Bagge E., Broks P. Osteoarthritis in older patients: Optium treatment // Dr. g. Aging.- 1995.- Vol. 7, N 3 .- P. 176-183.

128. Bleecker E.R., Britt E.J. Acute bronchodilating effects of ipratropium bromide and theophylline in chronic obstructive pulmonary disease // Am.J.Med.-1991.- № 4. P. 245-275.

129. Brandwein S.R.,Sipe J.D.,Cohen A.S. Combined treat-ment with terbutalin and aminophylline inhibits experimental amyloidosis in mice//Arthritis Rheum.-1994.-N12.-P. 1757-1760.

130. Carrageenan-induced human platelet activation is phospholipase C-dependent / M.Hatmi, J.Randon, A.Faili, B.B.Vargaftig // The 8-th Int.Conference of Prostaglandins and related compoundes, Montreal, Canada, July 26-31, 1992,- Montreal, 1992,- P.64.

131. Characteristics of ulcers of the small bowel induced by non-steroidal anti-inflam matory drugs in the rat: amplications for clinical practice / A.Collins, G. Reid, C. Soper et al. // BritJ. Rheumatol.- 1995,- Vol. 34, N 8,- P. 727-731.

132. Ciacoa C.P., Pineda R. Diuretics, hypochloremia, and outcome in bronchopulmonary dysplasia patients //Dev. Pharmacol. Ther.-1991.-№ 4,- P. 212-220.

133. Ciclic nucleotide phosphodiesterase isoenzimes in guinea-pig tracheal muscle and bronchorelaxation by alkylxanthines./K.Miyamoto, M.Kurita, R.Sakai et al. // Biochem-Pharmacol.-1994.-Vol.6.-P. 1213-1223.

134. Chronic administration of selective adenosine Al receptor agonist or antagonist in cerebral ischemia/Von-Lubitz D.K.,Lin R.S.,Melman N.,Ji X.D.Et al.// Eur. J. Pharmacol.-1994.-N4.-P. 161-167.

135. Chronic nephrotoxicity of anti-inflammatory drugs used in the treatment of arthritis / M. Segasothy, G. Clin, K. Sia et al. // Brit. J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 34, N2,-P. 162-165.

136. Clark K.J.,Barry S.R. Aminophylline enhances resting Ca2+ concentration and twitch tension by adenosine receptor blokade in Rana pipiens//J.Phys.Lond.1994.-N10.-P.129-137.

137. Combined effect of adenosine,alpha adrenergic and adenosine antagonists on serum insulin and insuline secretion from rat pancreatic islets/Ismail N.A.,Shaheen A.A.,el-Sawalhi M.M.,Megahed Y.M.//Int.J.Biochem.-1994.-N3.-P.381-386.

138. Crocket K.V., Lackie J.M., Rogers A.A. Effect of pentoxifylline on neutrophil behavior: stimulation of movement without adhesion changes. //Biomed. Pharmacother.- 1988,- Vol.42.- № 2,- P.l 17-120.

139. Danielsova V.,Chavko M.,Schubert P.H. Effect of propentophylline (HWA 285) on metabolic and functional recovery in the spinal cord after ische-mia//Neuropharmacology.-1994.-N2.-P. 199-204.

140. Differential sensitization of cardiac of adenosine in rats after chronic theophylline treatment/Lee H.T.,Thompson C.I.,Linden J.//Am.J.Physiol.-1993.-N5.-P.1634- 1643

141. Dowd G.i., Cimar R., Fink C.W. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal injury in children // Arthit. Rheumat.- 1995.- Vol. 38, N 9.-P. 1225-1231.

142. Doherty M., Gones A. Endomethacin hastens large joint osteoarthritis in humans -How strong is the evidence? // J. Rheumatol.-1995.- Vol. 22, N 11,- P.2013-2016.

143. Effect of Ado Ai-and A2-receptor activation on ventricular fibrillation during hypoxia-reoxygenation./L.Chi, G.S.Friedrichs, J.Y.Oh et al // AmJ.Physiol.-1994.-Vol.4.-Pt.2.-P. 1447-1454.

144. Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the progression of osteoartritis Penec / E.Huskisson, H.Berry, P.Gischen et al. // J. Rheumatol.- 1995,- Vol. 22, N 10,- P. 1941-1946.

145. Effect of Ado Arand A2-receptor activation on ventricular fibrillation during hypoxia-reoxygenation./L.Chi, G.S.Friedrichs, J.Y.Oh et al//Am.J.Physiol.-1994.-Vol.4.-Pt.2.-P. 1447-1454.

146. Effect of alkylxanthines on contractility of diaphragm fibres isolated from normal and sensitized guinea-pigs/Oron J.D.,Cortijo J.,Perpina M., Morcillo E.J. // J.Pharm. Phar-macol.-1993.-N12.-P. 1060-1066.

147. Effects of aminophylline on respiratory muscle interation /Decramer M., Deschep-per K„ Jiong T.X., Derot E. //Am. Rev. Respir. Dis. -1991.- № 4. P. 797-802.

148. Effect of aminophylline on plasma K+. and hypoxic ventilatory response during mild exercise in men / Igarashi T.,Nishimura M.,Akiyama Y.et al.// J.Appl.-Physiol.-1994.-N10.-P. 1763-1768.

149. Effects of food the pharmacokinetics of meloxicam affer oral administration / D. Turk, U.Busch, G. Heinzel et al. // Clin. Dr.Inwestig.- 1995.- Vol. 9, N 5,- P. 270-276

150. Effects of naproxen and nabumethone on serum cholesterol levels in patients with osteoarthritis / D.Goung, C.Peterson, C.Basch et al. // Clin. Therap.- 1995.-Vol. 17, N2,- P.231-240.

151. Effect of pentoxifylline in rabbit pulmonary circulation: influence of age and vasomotor tone / Kaara P., Roj J.V., Ibe B.O., Anderson J. // Am. J. Physiol. -1991.-№ 4, Pt. 2. P. 975-981.

152. Effect of propentophylline and pentoxifylline on cerebral blood flow using 1231-IMP SPECT in patients with cerebral arteriosclerosis/Torigoe R.,Hayashi T.,Anegawa S. et al.// Clin.Ther.-1994.-Nl.-P.65-73.

153. Effects of repeated administration of propentofylline on memory impairment produced by basal forebraine lesion in /Fuji K.,Hiramatsu M.,Kameyama T.,Nabeshima T.// Eur.Pharmacol.-1993.-N6.-P.411-417.

154. Effects of pentoxifylline on decreased in vitro mononuclear leukocyte chemotaxis in vascular and polysystemic autoimmune disease /Szekonecz L., Szabo G., Sonkoly I.// Agents Actions. -1991.- 3-4. P 254-259.

155. Effects of pentoxifylline on hemodynamics, oxygen transport, and tissue metabolism in experimental, severe hemorrhagic shock /Oropello J.M., Amin D., Klapholtz A., Benjamin E.//Crit.Care Med.-1991.- № 12.-P. 1540-1544.

156. Effect of short-term aminophylline administration on cardiac functional reserve in patients with syndrome X/Yoshio H., Shimizu M., Kita Y.et al.//J.Am.Coll.Cardiol.-1995.-N6.-P. 1547-1551.

157. Effects of tenidap on canine experimental osteoarthritis / I. Femander, I. Mar-telpelletierj. Otterness et al. //'Arthrit. Rheum.-1995.- Vol. 38, N 9,- P.1290-1303.

158. Endoscopic evalnation of the long term effects of diclofenac sodium and naproxen in elderly patients with arthritis / S. Roth, R. Bennett, P.Caldron et al. // Clin. Dr. Endwestig.-1995.- Vol. 9, N 3,- P. 171-179.

159. Evidence for a cooperation between adenosine A2 receptors and betal-adrenoreceptors on cardiac automaticity in the isolated right ventricle of the Rat/Hernandez J.,Pinto I., Figuera M.A.,Riberio J.A.//Br.J.Pharmacol.- 1994.-N4.-P.1316-1320.

160. Ferris T.F. Prostaglandins and the kidney //Amer. J. Nephrol.- 1989,-Vol. 3.-№ 2/3.- P. 139-144.

161. Freund S., Ungerer M., Lohse M.J. Ai adenosine receptors expressed in CHO-cells to adenylyl cyclase and to phospholipase C.// Naunin.Schmiedeberg. Arch. Pharmacol.-1994,-Vol. 1 .-P.49-56.

162. Fsurumi K., Kynki K., Niwa M. Pharmacological investigations of the new an-tibacteural agent // Arseum.- Forsch. Drug. Res.- 1992,- Bd. 46, N 12.- P. 1796.

163. Furst D.E. Practical clinical pharmacology and drug interactions of low-dose methotrexate therapy in rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 34, N2.-P. 20-25.

164. Garmichael I. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on prostaglandins and renal function // Am. J. Med. 1985.- Vol. 78, N 6.- P. 992-1000.

165. Gebhardt M., Wollina U. Cutaneous side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) //Zeitsch.Rheumatol.- 1995.- Vol. 54, N 6,- P. 405-412.

166. Granulomatous interstinal nephritis associated with hydrochlorothiazide / amiloride / R. Enriguez, G.Cabernelo, C. Gonzalez et al. // Amer. J. Nephrol.-1995.- Vol. 15, N 3.- P. 270-273.

167. Hariton С. Ocular hypotension induced by topical dopaminergic drags and phosphodiesterase inhibitors. // Eur.J.Pharmacol.-1994.-Vol.l-2.-P.85-94.

168. Infante-Riveard C. Fetal loss associated with caffeine intake before and during pregnancy //JAMA.-1993.-Vol.270,Dec.22/29.-P.2940-2943.

169. Influence of chronic aminophylline on antielectroshock activity of diazepam and aminophylline-induced convulsions in mice/Wlas P., Rolinski Z.,Kleinrok et al.//Pharmacol.Behav.-1994.-Nll.-P.609-603.

170. Inhibitory effects of propentofylline on 3H. adenosine influx.A study of three nucleoside transport systems/Parkinson F.E.,Paterson A.R.,Young J.D.,Cass C.E.// Biochem.Pharmacol.-1993.-N9.-P.891-896.

171. Influence of meloxicame on furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / F. Muller, R. Schall, A. Devaal et al. // Europ.J. Clin. Pharmacol.- 1995,- Vol. 48, N 3-4.- P. 247-251.

172. Klitgaard H., Knutsen L.J., Thomsen C. Contrasting effects of adenosine Al and A2 receptor ligands in different chemoconvulsive rodent models. //Eur.J.Phar-macol.-1993.-Vol.3.-P.221-228.

173. Knauf H., Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furo-semide, alone and in combination in chronic renal failure // J. Cardiovascul. Pharmacol.- 1995,- Vol. 26, N 3.- P. 394-400.

174. Knight R.I., Bowmer C.J., Yates M.S. Effect of the selective Ai adenosine antagonist 8-cyclopentyl-l,3-dipropylxanthine on acute renal dysfunction induced by Escherichia coli endotozin in rats.//J.Pharm.Pharmacol.-1993.-Vol.l 1.-979-984.

175. Lack of correlation betven pharmacokinetics and efficacy of low dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis / P.Lafforgue, S.Monjanelmouterde, A.Durand et al. // J.Rheumatol.-1995.- Vol. 22, N 5.- P. 844-849.

176. Lands W.E., Smith W.L. Prostaglandins and arachidonate metabolities // Methods in Enzymology.- 1986.- Vol. 86.- P. 754-766.

177. Linden J. Cloned adenosine A3 receptors: pharmacological properties, species differences and receptor fiinctions.OTrends.Pharmacol.Sci.-1994.-Vol.8.-P.298-306.

178. Lie G., Dixit R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug induced hypersensitivity vasculitis clinically mimicking temporal artheritis // J. Rheumatol.-1996.- Vol. 23, N l.-P. 183-185.

179. Mapping the xanthine Cg-region of the adenosine A, receptor with computer graphics / Van der Venden E.M., Van Golen P.J., Jzerman A.P., Sondijn W. // Eur. J. Pharmacol. -1991,- № 4. P. 315-323.

180. Mares P.,Kubova H.,Czuczwar S.J.Aminophylline exhibit convulsant action in rats during ontogenesis//Brain.Dev.-1994.-N4.-P.296-300.

181. Marrasi-Uberti E., Turba C. The experimental gastric ulcer from histamin in guinea-pigs. Rept. II. Methodology for biologically controlling the anti-ulcer activity of drugs // Med. Exptl.-1961,- Vol. 5, N 1.- P. 9-14.

182. Mckenna F. Efficacy and gastroduodenal safethy of a fixed combination of di-clovenac and misoprosbination of diclofenac and misprostol in the treatment of arthritis // Brith. J.Rheumatol.-1995.- Vol. 34, suppl. P. 7227-7231.

183. Martinmola E., Gijonbanos J., Ansoleaga J. Aceclofenac in comparison to ke-toprofen in the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatol. Internat. 1995.-Vol. 15.N3.-P. 111-116.

184. Moraidis I.,Bingmann D. Epileptogenic actionsof xanthines in relation to their affinities foradenosine A1 receptors in CA3 neurons of hippocampal slices (guineapig)//Brain.Res.-1994.-N3.-P. 140-145.

185. Muller C.E.,Daly J.W. Stimulation of calciumrelease by caffeine analogs in pheochromocytomacells // Biochem.Pharmacol.-1993.-N10.-P.1825-1829.

186. Naproxen concentrations in plasma and synovial fluid and effects on prostanoid concentrations / P.Day, H. Francis, J.Vial et al. // J. Rheumatol.-1995.-Vol.22,N 12,-P. 2295-2303.

187. Nehlin A., Daval J.L., Boyet S. Effects of selective adenosine A, and A2 receptor agonists and antagonists on local rates of energy metabolism in the rat brain. //Eur. J.Pharmacol.- 1994.-Vol. 1 -2.-P.57-66.

188. Naproxen concentrations in plasma and synovial fluid and effects on prostanoid concentrations / P.Day, H. Francis, J.Vial et al. // J. Rheumatol.-1995.-Vol. 22, N 12.- P. 2295-2303.

189. Nesher G., Sonnenblick M., Dwolatzky T. Protective effect of misoprostol on indomethacin induced renal dysfunction in elderly patients // J.Rheumatol.-1995.-Vol. 22, N4,- P. 713-716.

190. Nosteroidal anti-inflammatory drugs and cognitive decline in the elderly / K. Saag, L. Rubenstein, E.Chrischilles et al. // J.Rheumatol.-1995.- Vol. 22, N 11,- P. 2142-2147.

191. Olah M.E., Jacobson K.A., Stiles G.L. Role of the second extracellular loop of adenosin receptors in agonist and antagonist binding. Analysis of chimeric A,/A3 adenosinreceptors.//J.Biol.Chem.-1994,-Vol.40.-P.24692-24708.

192. Oral administration of NGF syntesis stimulators recovers reduced brain NGF content in aged rats and cognitive dysfunction in basal-forebrain-lesioned rats./T.Nabeshima, A.Nitta, K.Fuji et al.//Gerontology.-1994.-Vol.2.-P.46-56.

193. Parkinson F.E., Fredholm B.B. Effects of proprntofylline on adenosine A, and A2 receptors and nitrobenzylthioinosie-sensitive nucleoside transporters: quantita-tive-autoradiographic analysis //Eur. J. Pharmacol. -1991.- № 3. P. 361-366.

194. Penschow J., Coqhlan J. Furosemide treatment alters the distribution of kal-licrein qene expression in kidneys of mice // Experimen. Nephrol.- 1995,- Vol. 3, N 5.-P. 280-287.

195. Pentoxifylline does not eat via adenosine receptors in the inhibition of the superoxide anion production of humanpolymorphonuclear leucocytes /Thiel M.,

196. Bardenheuer H., Poch G., Model C. //Biochem. Biophys. Rec. Commum. -1991.-№ l.-P. 53-58.

197. Pentoxifylline treatment of sepsis of premature infants:preliminary clinical observations / Lauterbach R.,Pawlik D.,Tomaszczyk B.et al.// Eurj.Pediatr.-1994.-Vol.153, N9.-P.672-674.

198. Perioperative side effects of preventative measures against Reterotopic Ossification diclofenac versus irradiation / F. Martini, S. Sell, P. Reize et al. // Aktuel. Rheumatol.-1995.- Vol. 20, N 2,- P. 61-65.

199. Pfaffenrath V., Scherzer S. Analgesies and NSAIDs in the treatment of the acute migraihe attack // Cephalal.-1995.- Vol. 15, N 15.- P. 14-20.

200. Pseudoporphyria due to naproxen: A cluster of 3 cases / M.Crumers, A. Charg, M. Franssen et al. // Scand. J. Rheumatol.-1995.-Vol. 24, N 3.- P. 185-187.

201. Purine metabolism in women with primari gout./J.G.Puig, F.A.Mateos, M.E.Miranda et al.//Am.J.Med.-1994.-Vol.4.-P.332-338.

202. Report of a patient with syndrome X due toex cessive adenosine effect: myocardial migraine without miocardial ischemia/Michel C.,Lisbona R.,Derbekyan V. // Can.J.Cardiol.-1995.-N4.-P.339-344.

203. Quattrini M., Paladin S. A Donble-blind study comparing nimesulide with naproxen in the treatment of osteoarthritis of the hip // Clin. Dr. Investig.-1995.-Vol. 10, N3,-P. 139-146.

204. Sable С A, Wispelwey B. Pharmacologic intervention oimed at preventing the biologic effect end endotoxin // Infect. Dis. Clin. North. Am 1991.- Vol 5.-№ 4.- P.883-898.

205. Sainati S.M. Pentoxifylline and diabetic neuropathy //Diabetes Care.- 1991.-Vol.-14,-№ 10,- P.930.

206. Salsalate, a nonacetylated salicylate, is as efficacions as diclofenac in patients with rheumatoid arthitis / C. Bombardier, P. Peioso, C. Goldsmith et al // J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 22, N 4.- P. 617-624.

207. Sanders L.R. Exereise induced acute renal failure associated with ibuprofen, hydrochlorothiazide,and triamterene // J. Amer. Soc. Nephrol.-1995.- Vol. 5, N 12,- 2020-2023.

208. Scarcella A., Gambardella P., de Franciscis A. Dosaggio e importanza dei liv-elli di caffeina e teofillina nel sangue di cordone di neonati pretermine. //Boll. Soc. Ital. Biol. Sper.- 1988,- Vol.64.- № 2.- P.181-188.

209. Selective tracheal relaxation and phosphodiesterase-IV inhibition by xanthine derivatives/Miyamoto K.,Kurita M.,Ohmae S.et al.//Eur.J.Pharmacol.-1994.-N5.-P.317-322.

210. Structure-activity relationships of 1,3-dialkylxanthine derivatives at rat A3 adenosine receptors./H.O.Kim, X.D.Ji, N.Melman et al.//J.Mtd.Chem.-1994.-Vol.20.-P.3373-3382.

211. Tanaka T.,Morioka Y.,Gebert U.Effect of a novel xanthine derivative on experimental ulcers in rats //Arzneimittelforschung.-1993.-N5.-P.558-562.

212. Tanaka T.,Tache Y.,Yuth P.H.Involvement of vagal pathway in the anti secretory effect of a novel xanthine derivative//Eur.J.Pharmacol.-1993.-N10.-P.221-225.

213. The effect of anunophylline on thyrotoxic tremor. /Derek Buss, David Phillips, Madcolm Liffley et al. //Thyroid.- 1988.- P.455-458

214. The effect of 8-cyclopentyl-l,3-dipropylxanthine on the development of cyc-losporin-induced acute renal failure /Panjehshahin M.R., Chahil R.S., Collis M.G., Bowmer C.J. //J. Pharm. Pharmacol. -1991,- № 7. P. 525-528.

215. The effect of oxatomide on neutrophil oxygen radical generation./H.Akamatsu, Y.Miyachi, Y.Asada et al.//Biol.Pharm.Bull.-1993.-Vol.6.-P.568-570.

216. Therapy of microvascular angina/G.AXanza, D.Cianflone, A.Buffon et al.//Cardiologia.-1993 .-Vol. 12.-Suppl. 1 .-P. 169-179.

217. Tomono M., Kiss Z. Vitamin КЗ preferentially inhibits stimulation of phospho-lipase D-mediated hydrolys of phosphatidylethanolamine by protein kinase С activators in NIH 3T3 fibrob!asts.//Arch.Biochem.Biophys.-1994.-Vol. 1 .-P.217-223.

218. Total and free methotrexate pharmacokinetics, with and without piroxicam, in rheumatoid arthritis patients / B. Combe, L.Edno, P.Lafforgue et al. // Brit. J. Rheumatol.- 1995,- Vol. 34, N 5,- P. 421-428.

219. Trost I.C., Wallace K.B. Adriamicin-induced oxidation of myoglobin.//Bio-chem-Biophys-Res-Commun.-1994.-Vol.l.-P.7-30.

220. Unstable asthma and theophylline clinical conference. /Stem M.,Geddes D.M.,Collins J.V.,Evons T.//B.M.J.-1991.- № 303. P. 1317-1319.

221. Unstable asthma and theophylline clinical conference. /Stern M, Geddes D.M., Collins J.V., Evons T. //B.M.J. -1991.- № 303. P. 1317-1319.

222. Verdiani P.,Di Card S.,Baronti A.Famotidine effects on theophylline pharmacokinetics in subjects affected by COPD. Comparison with cimetidine and pla-cebo//Chest.- 1988,- Vol.94.- № 4,- P.807-810.

223. Wascul rbedingte hirnleistungsst runger im alter langzeittherapie mit pentoxi-fyllin und psycholog training. /J.Blume, K.U.R hlmann, R.de la Haye et al. //Vasa.-1991,-Vol. 33.- P.162.

224. Whelton A. Renal effects of over-the-counter analgesics // J. Clin. Pharmacol.-1995,- Vol. 35, N 5.-P. 454-463.

225. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenan-induced oedema in the hind paw of the rats as an assay for anti-inflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1962,- Vol. 11.- P. 544-547.

226. Wartemberger G.,Michaelis K.,Matthys H.Additive Wirkung von Theophyllin und Ambroxol auf die bronchiale Clearance //Prax. Klin. Pneumjl.- 1988.- Bd. 42,- H. 1.- S.300-303.

227. Yasuhara M., Levy G. Kinetics of drug action in disease states XXVI: Effect of fever on the pharmacodynamycs of theophylline-induced seizures in rats // J. Pharm.Sci.-1988.-Vol.77.- № 7.- P.569-570.

228. Zipser R.D., Henrich W.L. Implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy // Amer. J. Med.- 1986,- Vol. 8, N 1 A.- P. 78-84.

229. Zucker J. International experience with diclofenac in rheumatoid arthritis // Amer. J. Med.- 1986.- Vol. 80, N 4 B.-P. 39-42.