Исследование противовоспалительных, противокашлевых, муколитических свойств новых металлокомплексных производных ацетилцистеина и кумарина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Фролов, Виктор Геннадьевич

• Фролов, Виктор Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фролов, Виктор Геннадьевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Патогенетические механизмы хронических обструк- 8 тивных болезней легких (ХОБЛ).

1.2. Муколитики в терапии ХОБЛ.

1.3. Современные противокашлевые средства.

1.4. Традиционные бронхолитические и противовоспалительные средства в терапии 20 ХОБЛ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Оценка острой токсичности новых металлокомплексных производных N — ацетилцистеина и эскулетина.

3.2. Изучение влияния новых металлокомплексных производных N - ацетилцистеина и эскулетина (PQ) на острое воспаление in vivo (каррагенин гистамин ПАФ-индуцированный отеки лапы крысы).

3.3. Исследование влияния PQ на сефадекс-индуцированное воспаление легких крыс.

3.4. Изучение антиоксидантных свойств PQ на модели сефадекс-индуцированного воспаления легких крыс.

3.5. Исследование противокашлевой и муколитической активности PQ.

3.5.1. Исследование противокашлевой активности PQ на моделях кашля, индуцированного лимонной 73 кислотой.

3.5.2. Исследование противокашлевой активности PQ на модели кашля, индуцированного капсаицином.7о

3.5.3. Исследование муколитических свойств PQ.

3.6. Исследование протективных свойств PQ на модели антиген-индуцированного бронхоспазма у ненаркотизированной морской свинки с аэрозольным воздействием бронхоконстриктора.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование противовоспалительных, противокашлевых, муколитических свойств новых металлокомплексных производных ацетилцистеина и кумарина»

Актуальность исследования. По современным представлениям, хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) включают гетерогенную по своей природе группу легочных заболеваний (эмфизема, хронический обструктивный бронхит, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз и др.), которые объединяет расстройство функции внешнего дыхания легких по обструктивному типу (Чучалин А.Г., 1998; Barnes P.J., 2001; Izumi Т., 2002; Pride N., 2002).]. ХОБЛ в настоящее время относится к числу наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах и занимает 4-е место среди ведущих причин летальных исходов. Постоянное увеличение смертности от ХОБЛ особенно характерно для последнего десятилетия [Чучалин А.Г., 2004].

В России эта группа заболеваний находится на первом месте по распространенности среди хронических болезней органов дыхания и составляет 15073 случаев на 100 тыс. населения (Чучалин А.Г.,2000). Этому способствует не только широкое распространение курения и глобальная неблагоприятная экологическая обстановка, но и трудность диагносцирования и резистентность во многих случаях к традиционной терапии. В основе патогенеза ХОБЛ лежит развитие воспаления стенок бронхов, эмфизема, поражение легочной паренхимы, что находит свое выражение в клинической картине формирования бронхообструктивного синдрома, проявляющегося кашлем, одышкой и нарушением отхождения мокроты (Barnes Р., 2003; Vestbo J., 2001; Ward S.A., Casaburi К., 2001; Wilkens H., Sybrecht G.W., 2001).

Современный арсенал лекарственных средств для лечения ХОБЛ включает в себя, в основном, противовоспалительные (фенспирид, глюкокортикостероиды), бронхолитические (формотерол, сальметерол) и муколитические препараты (ацетилцистеин, карбоцистеин) (Чучалин А.Г., 2002; Шмелев Е.И., 2003; Jeffery Р.К, 2001; Maestrelli P. et al., 2001; Roche N. et al, 2001). Однако плохая переносимость во многих случаях указанных препаратов и их низкая эффективность при средних и тяжелых вариантах течения ХОБЛ диктует необходимость разработки новых лекарственных средств, обладающих иными механизмами действия.

Ранее было показано (Ковалева В.Л., 1997; Ковалева В.Л., Алейникова Т.Ю. 2002), что некоторые комплексные соединения переходных металлов (Си, Zn, Мп, Со) на основе кумариновых и родственных лигандов обладают выраженными противовоспалительными и бронхолитическими свойствами. Это обстоятельство побудило нас к изучению новых представителей этого класса химических соединений, имеющих в своем составе другие металлы-комплексообразователи (например, титан) и различные лиганды на основе ацетилцистеина и природного кумарина -эскулетина.

Целью данной работы явилось изучение фармакодинамических свойств новых комплексных производных ацетилцистеина и природного кумарина эскулетина на экспериментальных моделях острого и подострого воспаления, кашля и бронхоспазма. Для достижения цели были поставлены следующие основные задачи:

1. Изучить противовоспалительную эффективность исследуемых соединений на моделях острого воспаления in vivo.

2. Оценить активность новых металлокомплексных соединений на модели сефадекс-индуцированного воспаления легких у крыс Вистар и определить их антиоксидантные свойства.

3. Исследовать противокашлевые свойства наиболее активных соединений на моделях кашля, индуцированного лимонной кислотой и капсаицином.

4. Исследовать муколитические свойства новых металлокомплексных соединений

5. Изучить протективные свойства выявленных активных металлокомплексных соединений на модели бронхоконстрикции in vivo.

Научная новизна и теоретическая ценность

В представленной работе впервые продемонстрирована противовоспалительная активность новых оригинальных металлокомплексов с ацетилцистеином и природным кумарином - эскулетином. Показано, что острая токсичность комплексов зависит от того, какой металл входит в состав комплекса. Наименее токсичными оказались комплексы эскулетина с титаном, наиболее токсичными - комплексы ацетилцистеина с медью и кобальтом.

В результате проведенного анализа зависимости "структура - активность" в ряду комплексных соединений ацетилцистеина и эскулетина с титаном было установлено, что наиболее значительную противовоспалительную активность проявляют титановые комплексы с эскулетином. Однако для проявления противокашлевой и муколитической активности необходимо наличие в лигандной части комплекса молекулы ацетилцистеина.

Впервые показано, что в условиях активной иммунизации животных титан-содержащие комплексы с эскулетином и ацетилцистеином проявляют протективную активность в отношении антиген-индуцированной бронхоспастической реакции.

Научно-практическая значимость

Проведенные исследования выявили у оригинальных металлокомплексных соединений ацетилцистеина и эскулетина с титаном (PQ-910, PQ-908, PQ-911, PQ-915) высокую противовоспалительную и противокашлевую активность, что дает возможность рассматривать полученные результаты экспериментов как основу для дальнейших (фармакодинамических, токсикологических, фармакокинетических) исследований ХС с целью разработки в перспективе лекарственных препаратов. Новые металлокомплексные соединения (PQ-910, PQ-908, PQ-911) выгодно отличаются от препаратов сравнения рядом свойств: большой широтой терапевтического действия, проявлением эффективности в условиях активной иммунизации, а также сочетанием противовоспалительных, антиоксидантных, муколитических противокашлевых свойств, являющихся наиболее важными при лечении хронических бронхообструктивных заболеваний.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Фролов, Виктор Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. Впервые показано, что изученные металлокомплексные соединения с титаном и цинком на основе N-ацетилцистеина и природного кумарина-эскулетина обладают выраженной биологической активностью. По параметрам острой токсичности 10 из 12 соединений (PQ-902, PQ-903, PQ-886, PQ-901, PQ-908, PQ-897, PQ-907, PQ-915, PQ-910, PQ-911) следует отнести к веществам IV-V классов опасности.

2. Впервые продемонстрировано, что металлокомплексные соединения с титаном на основе N-ацетилцистеина и эскулетина (PQ-908, PQ-910) при ингаляционном введении в условиях моделирования нейтрофильного воспаления легких проявляют значительную противовоспалительную и антиоксидантную активность, превосходящую эффективность самого N-ацетилцистеина, но менее выраженную, чем у будесонида.

3. Показано, что металлокомплексные соединения с титаном на основе N-ацетилцистеина и эскулетина в условиях моделирования экссудативного воспаления ингибируют острофазовый ответ тканей.

4. Установлено, что металлокомплексные соединения с титаном на основе N-ацетилцистеина и эскулетина на моделях кашля, индуцированного лимонной кислотой и капсаицином, при ингаляционном введении проявляют существенную противокашлевую и муколитическую активность, уровень которой одноко не выше, чем у препаратов сравнения.

5. Металлокомплексные соединения с титаном на основе N-ацетилцистеина и эскулетина оказывают значительное протективное действие на модели антиген-индуцированной бронхоконстрикции у иммунизированных морских свинок in vivo.

6. Проведенные исследования позволяют расценивать химический класс - титан и цинк-содержащих комплексных соединений на основе N-ацетилцистеина и природного кумарина-эскулетина как перспективный для дальнейшего поиска химических веществ с противовоспалительной, антиоксидантной и противокашлевой активностью. Наиболее активные соединения эскулетина (PQ-908, PQ-910, PQ-911) могут служить основой для разработки в качестве потенциальных лекарственных средств для лечения хронических бронхообструктивных заболеваний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основанием для целенаправленного изучения нового класса химических веществ - металлокомплексных соединений, синтезированных на основе N ацетилцистеина и природного кумарина - эскулетина , где в качестве металлов-комплексообразователей использованы металлы переходной группы (титан, цинк, медь, кобальт), явилась недостаточная эффективность традиционных фармакологических средств, используемых при лечении хронических обструктивных заболеваний легких. Об этом свидетельствует тенденция к распространению бронхообструктивных заболеваний легких, утяжеление их течения и появление случаев с летальным исходом (Pedersen S., 1997; Laitinen L.A., 1997). Кроме того, использующиеся бронходилятирующие средства ([З-агонисты, М-холинолитики, спазмолитики миотропного действия) не лишены побочных эффектов, которые часто ограничивают их применение. Так, одним из самых серьезных недостатков р2-адреномиметиков считается то, что они не только не останавливают прогрессирование ХОБЛ, но и становятся в ряде случаев на далеко зашедшем этапе заболевания причиной летальных исходов. Поэтому нам представлялся актуальным поиск новых соединений, обладающих выраженными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Ранее в работах В. Л. Ковалевой (1996-2001 гг.) были исследованы комплексные (на основе кумарина) соединения с медью, кобальтом, цинком и марганцем, часть которых показали значительную противовоспалительную активность. Однако у этих соединений прогнозировалась высокая токсичность, особенно у комплексов с медью и марганцем. В связи с этим мы провели поиск среди новых металлокомплексных соединений с другими металлами-комплексообразователями и другими лигандами (ацетилцистеина и эскулетина) на экспериментальных моделях воспаления, кашля и бронхоконстрикции in vivo.

Анализ экспериментальных данных показал, что все исследуемые металлокомплексные соединения в той или иной степени обладают противовоспалительными свойствами. Однако комплексы ацетилцистеина с медью и кобальтом проявили высокую токсичность при внутрибрюшинном введении, поэтому в дальнейшей работе были использованы комплексы с титаном и цинком. Причем среди комплексов с титаном самыми активными оказались соединения, содержащие в своей структуре в качестве лиганда эскулетин. С учетом полученных данных для углубленного исследования были выбраны наиболее эффективные и наименее токсичные комплексные соединения с титаном - PQ-910, PQ-908, PQ-911, PQ-915- и цинком. Задачей работы было не только найти вещества с новой химической структурой, эффективно воздействующих на острую фазу воспаления, но и попытаться исследовать их терапевтическую активность при ингаляционном введении на модели неинфекционного 7-14-дневного (сефадекс-индуцированного) воспаления легких у крыс. Нами установлено, что комплексные соединения с титаном - PQ-910, PQ-908, PQ-911, PQ-915-при аэрозольном введении в дозах 5-10 мг.кг существенно ингибируют нейтрофильное воспаление в легких крыс. Наиболее значительный эффект оказали комплексы с титаном, лигандная часть которых представлена либо эскулетином (PQ-910, PQ-911) либо N-ацетилцистеином и эскулетином вместе (PQ-908).

Одним из предполагаемых механизмов противовоспалительного действия металлокомплексов может быть ингибирование окислительного стресса в тканях. Кроме того, нельзя исключить и влияние исследуемых ХС на ФДА цАМФ, Са~ - и СГ-каналы гладкомышечных клеток, их антагонизм с другими видами рецепторов (Ковалева В.Л., 1997). Нами показано, что PQ-910, PQ-908, PQ-911, PQ-915 проявляют существенную антиоксидантную активность, так как снижают уровень МДА и миелопероксидазы и повышают содержание одного из важнейших ферментов антиокислительной системы защиты организма, как СОД .

При изучении влияния новых металлокомплексных соединений на кашель в условиях модели цитрат- и капсаицин-индуцированного кашля у морских свинок оказалось, что исследуемые комплексные соединения проявляют значительную противокашлевую активность. При этом PQ 908 более значительно тормозит кашлевую реакцию морских свинок, индуцированную лимонной кислотой, чем PQ 911. По выраженности противокашлевого эффекта PQ 908 уступает препарату сравнения -фенспириду, однако его активность выше , чем у АСС. Важно отметить, что лиганд в PQ 908 представлен и ацетилцистеином и эскулетином. Возможно, именно этим обстоятельством можно объяснить более выраженную противокашлевую активность PQ 908 по сравнению с PQ 911 и АСС. Аналогичные результаты получны и на модели кашля, индуцированного капсаицином. Исследование муколитической активности указанных PQ показало, что по данному виду фармакологической активности они существенно не отличаются от препарата сравнения АСС. Это свидетельствует о том, что муколитические свойства PQ 910 PQ 911 PQ 915 обеспечиваются ацетилцистеином и что модификация молекулы ацетилцистеина ионом титана не изменяет этих свойств.

Нами установлено, что металлокомплексные соединения способны эффективно предупреждать индуцированное овальбумином сокращение гладкой мускулатуры бронхов морской свинки in vivo, уступая однако по эффективности препарату сравнения - будесониду, который проявлял эффект в низких дозах 30-40 мкг/мл. В условиях использованной нами модели - антиген-зависимой бронхоконстрикции - эффект PQ 908 был более выражен, чем PQ 910 и PQ 911, что позволяет предположить участие в реализации протективного эффекта природного кумарина - эскулетина.

Таким образом, в результате проведенного поиска среди металлокомплексных соединений, содержащий титан, цинк кобальт выявлены фармакологически активные соединения PQ-908, PQ 910 и PQ 911, обладающее выраженными противовоспалительными, противокашлевыми и бронхопротективными свойствами. Исследование особенностей действия новых металлокомплексных соединений показало, что их терапевтические эффекты реализуются через различные механизмы и проявляются в условиях патологически измененных дыхательных путей, вызванных повреждением респираторного эпителия и активной иммунизации животных, что позволяет рассматривать титан- и цинк-содержащие комплексные соединения, в первую очередь PQ-908, PQ 910 и PQ 911 в качестве перспективных химических соединений для разработки на их основе новых лекарственных средств для лечения ХОБЛ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фролов, Виктор Геннадьевич, 2005 год

1. Авдеев, С.Н. Консервативная терапия обострений хронических обструктивных заболеваний легких / С.Н. Авдеев, Чучалин А.Г. // Рус. мед. журн. —1997. — Т. 5,№ 17.-С. 1105-1114.

2. Алексеев, В.Г. Очерки клинической пульмонологии / В.Г. Алексеев, В.Н. Яковлев. -М.,1998. 176 с.

3. Айсанов, 3. Р. Хронические обструкгивные болезни легких. Федеральная программа / З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко //Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 1. - С. 9-31.

4. Антонов, Н.С. Эпидемиология, факторы риска, профилактика ХОБЛ /Н.С. Антонов, О.Ю. Стулова, О.Ю. Зайцева // Хронические обструкгивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Бином, 1998.-С. 66-81.

5. Бармина, Г.В. Морфология первичного хронического бронхита: гистохимическое, электронномикроскопическое и морфометрическое исследование слизистой оболочки: автореф. дис. канд. мед.наук /Г.В. Бармина. -М., 1991.- 32с.

6. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л., 1963. - 151 с.

7. Белоусов, Ю.В. Фармакологическое взаимодействие теофиллина с препаратами других фармакологических групп. / Ю.В. Белоусов, М.Г. Абакаров, А.Е. Холодов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. -№2.-С. 10-15.

8. Бендер, С.Б. Современные подходы к лечению приступа удушья у больных бронхиальной астмой / С.Б. Бендер, А.А. Визель // Терапевт, арх. 2000. - Т. 72, №8. - С. 10-12.

9. Гембицкий, Е.В. Лечение бронхиальной астмы у больных пожилого возраста / Е.В. Гембицкий, В.Г. Алексеев // Клинич. медицина. 1988. -№ 5. -С. 8-13.

10. Гембицкий, Е.В. Нарушения холинергической регуляции у больных бронхиальной астмой / Е.В. Гембицкий, Л.И. Печатников // Терапевт, арх. -1986. -№4. С. 9 -13.

11. Гробова, О.М. Цитологическая характеристика бронхоальвеолярных смымов при хроническом бронхите / О.М. Гробова, Т.Н. Копьева, О.В. Макарова //Проблемы туберкулеза. 1989. - № 12. - С. 7-11.

12. Гублер, Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л.: Медицина. - 1970. - 320 с.

13. Даниляк, И.Г. Опыт лечения тровентолом больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / И.Г. Даниляк, Х.Х. Турсунов // Новые лекарственные препараты. М, 1991. - С. 48-50.

14. Даниляк, И.Г Кашель: этиология, патофизиология, диагностика, лечение / И.Г. Даниляк // Пульмонология. 2001. - № 3. - С. 33 - 37.

15. Дуганов, В.К. Актуальные вопросы оказания специализированной пульмонологической помощи / В.К. Дуганов. М., 2000. - С. 131-134.16.3еймаль, Э.В. Мускариновые холинорецепторы / Э.В. Зеймаль, С.А. Шелковников. Л: Наука, 1989.-289 с.

16. Есипова, И.К. Структурно-функциональные особенности крупных и мелких бронхов и различия возникающих в них воспалительных процессов / И.К. Есипова, Ю.Г. Алексеевских // Арх. патологии. -1994.-№4.- С. 6-9.

17. Игнатова, ГЛ. Небулайзерная терапия беродуалом в лечении тяжелых приступов бронхиальной астмы. / ГЛ. Игнатова, Д.Г. Жаркова, Т.А. Гончарова // Пульмонология. 2000. -№2. - С. 70-73.

18. Кеменова, В.А. Новые лекарственные формы теофиллина / В.А. Кеменова, О.В. Алексеев, А.В. Харенко // 2-й Всесоюз. конгр. по болезням органов дыхания. — Челябинск, 1991. С. 254.

19. Княжеская, Н.П. Аспириновая астма и антагонисты лейкотриенов /Н.П. Княжеская // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, №12 (113). - С. 505-509.

20. Ковалева, В. JI. Методические указания по изучению бронхолитических, муколитических и противовоспалительных средств /В. Л. Ковалева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000.- С. 242-250.

21. Ковалева, В.Л. Поиск и изучение механизмов действия новых соединений с антиастматической активностью среди производных пиридина, пиррохинолона и кумаринов: дис. д-ра мед. наук / В.Л. Ковалева. —Купавна, 1997.- 132 с.

22. Ковалева, В.Л. Фармакология сальбутамола / В.Л. Ковалева //Сальбутамол /под ред. А.Г. Чучалина, И.М. Хамида. М.: Фармединфо, 1992.-С. 118-136.

23. Ковалева, В.Л. Основные направления в разработке новых лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы. / В.Л. Ковалева, А.Г. Чучалин // Материалы 6-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1995.-С. 112.

24. Ковалева, В.Л. Современные тенденции в поиске и создании новых лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы / В.Л. Ковалева, А.Г. Чучалин // Материалы конгр. «Человек и лекарство». -М., 1995.-С. 112.

25. Ковалева, В.Л. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы. / В.Л. Ковалева, А.Г. Чучалин, Н.А. Колганова //Пульмонология. -1998. № 1. - С. 79-87.

26. Ковалева, В.Л. Современные тенденции в поиске и разработке новых антиастматических/антиаллергических средств / В.Л. Ковалева, Е.В.Шилова, В.В.Поройков // Хим. фарм. журн.-2003.-Т. 37, №6.-С. 16-20.

27. Ковальчук, J1.B. Система цитокинов / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, Э.И. Рубакова. -М.,1999. 354 с.

28. Копьева, Т.Н. Морфология мукоцилиарной транспортной системы при первичном хроническом необструктивном бронхите / Т.Н. Копьева, Г.В. Бармина, А.В. Свищев // Пульмонология. 1992. - №4. - С. 6 -13.

29. Краткая химическая энциклопедия / под ред. И.Л. Кнунянц. М.: Сов. энциклопедия. - 1967. - Т. 5. - С. 1184.

30. Медуницын, Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная IgE. / Н.В. Медуницьш //Иммунология.-1993.-№5.-С. 11-13.

31. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / под ред. Г.Б. Федосеева. М.: НОРММЕД-ИЗДАТ, 1998. -423 с.

32. Мокроносова, М. А. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний / М.А. Мокроносова, В. Адо, Ю.Н. Перламутров //Иммунология. -1996. №1. - С. 17-20.

33. Зб.Олинг, А. Иммунологические аспекты патогенеза бронхиальной астмы. / А. Олинг. М.Д981.-С. 25-31.

34. Орлов, С. Н. Механизмы адренергической регуляции функции легких: достижения и перспективы / С.Н. Орлов, К.Г. Рябова, Н.И. Покудин //Сальбутамол / под ред. А.Г.Чучалина. -М.,1992. С. 147.

35. Орлов, С.Н. Внутриклеточные системы сигнализации и патологии легких. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей / С.Н. Орлов, И.А. Баранова, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1999. - №1. -С. 77-84.

36. Остен, К. Ф. Болезни, обусловленные гиперчувствительностью немедленного типа / К.Ф. Остен // Внутренние болезни. М.: Медицина,1996. - Кн. 7. - С. 384-398.

37. Польнер, А.А. Роль молекул адгезии в аллергическом воспалении при бронхиальной астме, аллергическом рините и других заболеваниях /А.А. Польнер, Д.С. Минин, С.А. Польнер // Иммунология. 1998. -№2.-С. 13-17.

38. Потапнёв, М.П. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии при бронхиальной астме / М.П. Потапнёв, Д.В. Печковский //Пульмонология.- 1997.-№3.-С. 74-81.

39. Прозоровский, В.Б. Табличный метод определения ЕДэд (ДД50) веществ с низкой биологической активностью / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская // Фармакология и токсикология. 1980. - №6. - С. 733735.

40. Салилаева, Ю.О. Характеристика бронхоальвеолярных смывов у больных с различными формами бронхиальной астмы и хроническим обструктивным бронхитом. / Ю.О. Салилаева, Л.И. Волкова //Пульмонология. 1998. -№ 2. - С. 59-63.

41. Сепиашвили, Р.И. Антиастматические препараты пролонгированного действия / Р.И. Сепиашвили, Д.Ш. Мачарадзе // International journal on Immunorehabitlitation. 1997. -№ 7. - P. 57-62.

42. Синопальников, А.И Роль ингаляционных муколитических препаратов в комплексной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина //Атмосфера. 2002. - Т.З, № 6. - С. 5-7.

43. Соодаева, С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях / С.К. Соодаева //Хронические обструктивные болезни легких / под ред. Чучалина А.Г. М.:БИНОМ, 1998.-С. 132-156.

44. Соодаева ,С.К. Исследование молекулярных и клеточных механизмов действия тровентола / С.К. Соодаева, А.А. Тимофеев, Б.Х. Ягмуров //Нац. контр, по болезням органов дыхания, 4-й: сб. резюме. -М., 1994. -С. 765.

45. Хронические обструктивные болезни легких: Федеральная программа. М., 1999.-С. 15-36.

46. Синопальников, А.И. Тиотропиум бромид новый антихолиноргический препарат длительного действия / А.И. Синопальников//Рус. мед. журн.-2002.-Т.11,№22.-С.2-6.

47. Сыромятникова, Н.В. Клиника и лечение хронического бронхита / Н.В. Сыромятникова,.О.А. Страшинина. JL, 1980. - 356 е.

48. Фарзутдинов, К.М. Теофшшин и его производные / К.М. Фарзутдинов, Ф.С. Зарудий //Пульмонология. -1993. № 3. с. 79-85.

49. Фассахов, Р.С. Современный подход к диагностике и лечению бронхиальной астмы / Р.С. Фассахов // Казан, мед. журн. 1995. - № 2. -С. 108-111.

50. Фассахов, Р.С. Эозинофильный лейкоцит как ключевая клетка воспаления при атопической бронхиальной астме / Р.С. Фассахов //Патол. физиология и эксперим. терапия. -1999. -№ 1. С. 22-24.

51. Федосеев, Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Г.Б. Федосеев. М.:«Нордмед-издат.»,1998.- 267 с.

52. Федосеев, Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б. Федосеев // Мед. информ. изд. -1995. С. 336.

53. Федосеев, Г.Б. Клеточные и субклеточные механизмы защиты и повреждения бронхов и легких / Г.Б. Федосеев, Т.Р. Лаврова, С.С. Жихарева. Л.: Наука, 1980. - 453 с.

54. Федосеев, Г.Б. Новые аспекты патогенеза бронхиальной астмы / Г.Б. Федосеев, М.С. Плужников, Е.П. Успенская-М.: Базель, Sandoz,1991. -С. 13-24.

55. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, Г.П. Холопова. -Л. МедицинаД998. 272 с.

56. Цой, А.Н. Эффективность и небезопасность применения антиастматических лекарственных средств / А.Н. Цой // Терапевт, арх. -1998. -№>3.- С. 81-84.

57. Цой, А.Н. Фармакодинамические эффекты тровентола / А.Н. Цой, В.Г. Кукес, Т.М. Беликова // Новые лекарственные препараты. М.,1991. -С. 40-48.

58. Цой, А.Н. Клиническая фармакология тиотропиума бромида / А.Н. Цой, В .В. Архипов // Терапевт, арх. 2003. - Т.75, №3. - С. 1 - 5.

59. Черняев, А.Л. Патоморфолошческая и морфологическая диагностике! бронхоспастического синдрома при хроническом диффузном бронхите и бронхиальной астме / А.Л. Черняев, А.А. Жаворонков // Арх. патологии. -1981.-№3.-С. 60-66.

60. Черняев, А.Л. Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний легких / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова // Хронические обструкгивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.: «Бином», 1998.-С. 366-400.

61. Черняк, А.В. Бронхиальная гиперреактивность: механизмы развития и ее измерение / А.В. Черняк // Бронхиальная астма / под ред. А.Г.Чучалина.-М.: Агар, 1997.- Т. 1.-С. 343-356.

62. Четвериков, Г.Н. Фундаментальная фармакотерапия и фармакологический анализ аллергических реакций / Г.Н. Четвериков. Тверь, 1998.-160 с.бб.Чучалин, А.Г. Кашель / А.Г. Чучалин, В.Н. Амбросимов. Рязань, 2000.-378 с.

63. Чучалин, А.Г. Использование холиноблокирующих препаратов в фармакотерапии бронхообструктивного синдрома / А.Г. Чучалин, ГЛ. Шварц, М.Д. Машковский // Новые лекарственные препараты. М., 1991.-С. 5-12.

64. Чучалин, А.Г. Опыт применения пролонгированного Р2-симпатомиметика сальметерола у больных бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.С. Соколов, T.JI. Пашкова // Пульмонология. 1996. - № 2. -С. 79-83.

65. Чучалин, А.Г. Текст. / А.Г. Чучалин // Симп. «Новый подход к лечению бронхиальной астмы»: тез. докл. М.,1997. - С. 6.

66. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма. В 2-х тт. / под общ. ред. А.Г. Чучалина. -М.: Агар, 1997. Т. 1.- 432 с.

67. Чучалин, А.Г. Функциональное состояние кальцийрегулирующей системы у больных бронхиальной астмой и его коррекция кальцитонином / А.Г. Чучалин, И.А. Баранова // Бронхиальная астма, /подред. А.Г. Чучалина.-М.: Агар, 1997. Т. 2.- С. 68-81.

68. Чучалин, А.Г. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин, Е.Н. Калманова // Бронхиальная астма / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: Агар, 1997. Т. 2. - С. 303-329.

69. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. М.: «Бином», 1998. - 432 с.

70. Чучалин, А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии / А.Г. Чучалин //Рус. мед. журн. -2000. Т. 8,№17 (118). - С. 727-729.

71. Чучалин, А. Г. Применение фиксированных комбинаций ингаляционных кортикостероидов и длительнодействующих В2-агонистов в лечении бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин, Е. Н. Калманова, З.Р. Айсанов // Пульмонология. 2000. - №1. - С. 81-85.

72. Чучалин, А.Г. Тяжелая бронхиальная астма / А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, №12 (113). - С. 482-486.

73. Чучалин, А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин //Consilium medicum. 2000. - Т. 2, №10. - С. 411-414.

74. Шварц, Г.Я. Холинергические механизмы функционирования бронхолегочного аппарата и использование антихолинергических препаратов в фармакотерапии бронхообструктивного синдрома / Г.Я.

75. Шварц Г.Я. // Бронхиальная астма / под ред. А.Г.Чучалина. М.: "Агар",1997. - Т. 1. - С. 135-159.

76. Шварц, ГЛ. Фармакологические свойства нового оригинального бронхорасширяющего препарата тровентол / Г.Я. Шварц, М.Д. Машковский //Новые лекарственные препараты.-М.,1991.-С. 12-22.

77. Шмелев, Е.И Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких / Е.И. Шмелев // Хронические обструктивные болезни легких. -М.: «Бином»,1998. С. 82 - 91.

78. Шмелев, Е.И. Качество жизни при хронических обструктивных заболеваниях легких. / Е.И. Шмелев, М.В. Беда, P. W. Jones //Пульмонология. 1998. -№ 2. - С. 79-81.

79. Шмушкович, Б.И. Бронхиальная астма. Бета-адренерическая рецепция / Б.И. Шмушкович, Ю.К. Новиков, В.Г. Тупикин // 4-ый нац. конгр. по болезням органов дыхания. М.Д994. - С. 58.

80. Ягмуров, Б.Х. Изменение свободнорадикального статуса и степени бронхиальной обструкции больных при монотерапии тровентолом /Б.Х. Ягмуров // Пульмонология. -1996. -№ 4. С. 57-59.

81. Якушин, С.С. Эпидемиология хронических неспецифических заболеваниях легких у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС /С.С. Якушин, В.И. Свирина // Пульмонология. 1998. - № 1. - С. 5053.

82. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. -С. 7-13.

83. Advenier, С. Antitussive effect of SR 48968, a non-peptide tachykinin NK2 receptor antagonist / C. Advenier, V. Girard, E. Naline // Eur. J. Pharmacol. 1993.- Vol.9. - P. 171.

84. Aizawa, H. A possible role of airway epithelium in modulating hyperresponsiveness / H. Aizawa, N. Miyazaki, N. Shigematsu // Br. J. Pharmacol. -1988.-Vol. 93.-P. 139-145.

85. Alam, R. Increased MCP-1, RANTES and МЕР lb in bronchalveolar fluid of allergic asthmatic patients / R. Alam, J. York, M. Boyars // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-1996.-Vol. 153, N4.-P. 1398-1404.

86. Allergra, L. Bronchial epithelium and asthma / L. Allergra, L.M. Fabbi, G. Picotty // Eur. Respir J. 1989. - Vol. 2,Suppl. 6. - P. 460-468.

87. Anderson, P. Antigen-induced bronchial anaphulaxis in actively sensitized geinea-pigs / P. Anderson // Allergy. 1980. - Vol. 35. - P. 63-71.

88. Aubier, M. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors / M. Aubier, PJ. Barnes //Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8,N3.-P. 457-462.

89. Banner, K.H. Immunomodulatory actions of xanthines and isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors / K.H. Banner, C.P. Page // Monaldi Arch. Chest. Dis. -1995. Vol. 50. - P. 286-292.

90. Barnes, P. J. Asthma ax axon reflex / J. Barnes // Lancet. 1986. - № 1. - P. 242-245.

91. Barnes, P. J. Airway inflammation and autonomic control / P.J. Barnes // Eur. Respir. Dis. -1986. Vol. 69,Suppl. 147. -P. 80-87.

92. Barnes, P.J. Neuropeptides in the lung: localization, function and pathophysiologic implications / P.J. Barnes // J.Allergy. Clin. Immunol. -1987. Vol. 79. - P. 285-295.

93. Barnes, P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P.J. Barnes // Treands. Phamiacol. Sci. -1993.-Vol. 14.-P. 436-441.

94. Barnes, P.J. Beta adrenoceptors on smoth musle, never and inflammatory cells / PJ. Barnes // Life Sci. -1993 - Vol. 52,N26. -P. 2101-2109.

95. Barnes, P.J. Theophylline in asthma: time for reappraisal / P J. Barnes, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. 1994. -№ 7. - P. 579-591.

96. Barnes, P.J. The pharmacological properties of tiotropium bromide /P.J. Barnes // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 63S -66S.

97. Blattner, R. Experiments on isolated smooth muscle preparations / R. Blattner, H.G. Classen, H, Dehner.// Ed. J.M.A Barnden, R. Colson. 1980. -P. 187-198.

98. Bolser, D.C. Peripheral and central sites of action of GABA-B agonists to inhibit the cough reflex in the cat and guinea pig / D.C. Bolser, F.C. DeGennaro, S. 0"Reily // Br. J. Pharmacol.-1994. Vol. 113.-P. 1344-1348.

99. Bolser, D.C. Central antitussive activity oof the tachykinin receptor antagonists CP-99994 and SR-48968 in the cat and guinea pig / D.C. Bolser, F.C. DeGennaro, S. 0"Reily // Br. J. Pharmacol. 1997.-Vol.121.-P. 165-170.

100. Boomsma, J. D. The role for neuropeptides in asthma / J.D. Boomsma, S.J. Said //Chest.- 1992.-Vol. 101,№6.-P. 389-392.

101. Bousquet, J. Eosinophilic inflammation in asthma / J. Bousquet, P. Chanez, J.Y. Lacoste //N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323(15). - P. 10331039.

102. Braga, P. C. Antitussive effect of oxatomide on citric asid-induced cogh in conscious guinea pig / P.C. Braga, R. Bossi, G. Piatti //Arzneimittelforschung. 1993,- Vol. 43,N5. - P. 550-553.

103. Braga, P. C. Drugs in bronchial Mycology / P.C. Braga, L. Allergra.- N.Y., 1989.-432 p.

104. Branstein, G. Evidence that the histamine sensitivity and responsiveness of guinea-pig isolatet trachea are modulated by epithelium prostaglandin E2 /G. Branstein, C. Labat // Br. J. Pharmacol. -1988. Vol. 95. - P. 300-308.

105. Busse, W.W. The role of leukotriene antagonists and inhibitors in the treatment airway disease / W.W. Busse, J.N. Gaddy // Am. Rev. Respir. Dis. -1991.-Vol. 143.-P. 103-107.

106. Busse, W.W. Eosinophils in asthma / W.W. Busse // Ann. Allergy. -1992.-Vol. 68.,N3.-P. 286-290.

107. Busse, W.W. Mechanism of airway inflammation in asthma / W.W. Busse, W.F. Calhoun, J.D. Sedgwich // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147.-P. 20-24.

108. Busse, W. W. In treatment regimen and sid effects of treatment measures /W.W. Busse, R. Maisiak, K.R. Young // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1994. Vol. 149,N2(Pt2). - P. 44-50.

109. Chanez, P. Increased expression of adhesion molecules (ICAM-1 and LFA-1) on alveolar macrophages from asthmatic patients / P. Chanez, A.M. Vignola // Allergy. 1993. - Vol. 48, N8. - P. 576-580.

110. Chazan, R. Cardiac arrhythmias as a result of intravenous infusions of theophylline in patients with airway obstruction. / R. Chazan, K. Karwat, K. Tyminska // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 33,N 3. - P. 170175.

111. Corrigan,C. J. T cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma / C.J. Corrigan//Immunol. Today. 1992.-Vol. 13,N 12.-P. 501-507.

112. Corrigan, C.J. Immunological aspects of asthma / С J. Corrigan //Clinical. Immunotherapeutics.-1994.- Vol. 1,N1. -P. 31^2.

113. Crapo, J.D. Oxidative stress as an initiator of cytokine release and cell damage / J.D. Crapo // 1 ERS Lung Science Conference Inflammation and respiratory Disease. N.Y., 2003. - P. 15-20.

114. Cuss, F. M. Epithelial mediators / F.M. Cuss, P. Barnes // Am. Rev. Respir. Dis. -1987. Vol. 136. - P. S32-S35.

115. Czarny, D. Asthma and allergy. What in the connection? / D. Czarny //Aust. Fam. Physician. -1993. Vol. 22,N11. - P. 1967-1970.

116. Daffonchio, L. Beta-adrenoceptor reactivity after epithelium removal in guinea-pig trachea in vitro / L. Daffonchio, A. Hernandez , E. Martinotti //Pharmacol. Res. 1990. - Vol. 22. - P. 49-58.

117. Dent,G. Theopylline suppresses human alveolar macrophage respiratory burst through phosphodiesterase inhibition. / G. Dent, M.A. Giembycz, K.F. Rabe // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994. - Vol. 10. - P. 565-572.

118. Djukanovic, R. Mucosal inflammation in asthma. / R. Djukanovic, J.R. Roche, S.W. Wilson // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. -Vol. 142. - P. 434457.

119. Drazen, J.M. Comparative responses of tracheal spirals and parenchymal strips to histamine and carbachol in vitro / J.M. Drazen, M. W. Schneider // J. Clin. Invest. -1978. Vol. 61. -P. 1441-1447.

120. Empey, W. // Therapiewoche. 1980. - Vol. 30. - P. 1913.

121. Erb, К J The role of Th2 type CD4+T cells and Th2 type CD8+ cells inasthma / KJ. Erb, G. Le Gros // Immunol. Cell. Biol 1996. - Vol. 74, N 2. -P. 206-208.

122. Erger, R.A. Interleukin-8 is a potent mediator of eosinophil chemotaxis through endothelium and epithelium / R.A. Erger, T.B. Casale // Am. J. Physiol.-1995.-Vol. 286,Nl(Pt. 1).-P. 117-122.

123. Farmer, S.G. The effects of epithelium removal on the sensitivity of guinea-pig isolated trachealis to bronchodilator drugs / S.G. Fanner, J.S. Fedan, D. Hay //Br. J. Pharmacol. -1986. Vol. 89. - P. 407-417.

124. Farmer, S.G. Relaxation on guinea-pig traheal smooth muscle to arachidonate is converted to contraction following epithelium removal / S.G. Farmer, D.W.P. Hay, D. Reaburn // Br. J. Pharmacol. 1987. Vol. 92. - P. 231-236.

125. Fedan, J. S. Influence of epithelium on the reactivity of guinea-pig isolated, perfused trachea to bronchoactive drugs / J.S. Fedan, D.G. Frazer // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - Vol. 262. - P. 742-750.

126. Fossati, A. Pharmacological Profile of Dextrorphan / A. Fossati, M.G. Vimercati, R. Caputo // Arzneim.-Forschung. / Drug Res.- 1995. Vol.45(II),Nl 1. - P. 1188-1193.

127. Gallico, L. Antitussive activity Moguisteine enantiomers in guinea-pigs and rats / L. Gallico, A. Borghi, Cavaletti E. // J. Pharrn. Pharmacol. 1996. - Vol.48. - P.l 12-114.

128. Giembycz, MA. Theophylline and isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors / M.A. Giembycz, G. Dent, J.E. Souness //Allergy and Allergic Diseases / ed. by A.B. Kay. Oxford, 1997. - P. 531567.

129. Guiso, N. Intranasal murine model of Bordetella pertussis infection/N. Guiso//Vaccine. 1999.- Vol. 17, N19,-P. 2366-2376.

130. Hallsworth, M.P. Selective production of GM-CSF, TNF-alpha, IL-1 beta and IL8 production by monocytes and macrofages of asthmatic subjects /М.Р. Hallsworth, C.P. Jon, J.P. Lane // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7, N 6. - P. 1096-1102.

131. Hartshome, D.S. Regulation of contraction relaxation in smooth muscle / D.S. Hartshome, R. Kawanuira // NIPS. - 1992. - N 7. - P. 59-64.

132. Henry, P.J. Endothelin-1 (ET-l)-induced contraction in rat isolated trachea: involvement of ETA and ETB receptors and multiple signaltransduction systems / P J. Henry // Br. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 110. - P. 435-441.

133. Holgate, S.T. Allergic inflammation and its pharmacological modulation in asthma. / S.T. Holgate, R. Djukanovic, R. Wilson // Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol. 1991. - Vol. 94, N1-3. - P. 210-217.

134. Holroyde, M. C. The influence of epithelium on the responsiveness of guinea-pig isolated trachea. / M.C. Holroyde // Br. J. Parmacol. 1986. -Vol. 87.-P. 501-507.

135. Hosselet, JJ. Role des molecules d'adhesion dans l'inflammation bronhcique et l'hyperreactivite bronhique / JJ. Hosselet // Allerg. Immunol. Paris. -1994. Vol. 26, N8. -P. 278-282.

136. Hunter, J.A. Predominant generation of 15-lipoxygenase metabolites of arachidonic acid by epithelial cells from human trachea / J.A. Hunter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 85, N14. - P. 4633-4700.

137. Irwin, R. S//Therapiewoche. 1981. - Vol.31.- P. 6660.

138. Jacobson, K.A. Adenosine receptors: pharmacology, structure-activity relationships, and therapeutic potential / K.A. Jacobson, P.J.M. van Galen, M. Williams // J. Med. Chem. 1992. - N 35. - P. 407-^22.

139. Jenne, W. J. Two new roles for Theophyleine in astma / W.J. Jenne // J. of Astma. 1995. - Vol. 32. - P. 89-95.

140. Kapui, Z. Experimental studies on the antitussive properties of the new xanthine derivate / Z. Kapui, E.G. Mikus, J. Bence //Arzneimittelforschung. 1998. - Vol. 48, N12. - P. 1147-1155

141. Kamikawa, Y. Regional difference in epithelial modulation of the guinea-pig airway smooth muscle response to bronhodilators / Y. Kamikawa, Y. Shimo // Dokkyo J. Med. Sei. -1994. -Vol. 21. P. 33^14.

142. Kanthakumar, K. Effect of salmeterol on human nasal epithelial cell ciliary beating: inhibition of the ciliotoxin, pyocyanin / K. Kanthakumar, D.K. Cundell, M. Johnson // Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 112, N 2. - P. 493498.

143. Kay, A.B. Asthma and inflammation / A.B. Kay // J.Allergy. Clin. Immunol.-1991.-Vol. 87.-P. 893-910.

144. Kelsen, S.G. Expression of the beta-adrenergic receptor-adenylycyclase system in basal and columnar airway epithelial cells / S.G. Kelsen, S. Zhou, O.Anakwe //Am. J. Physiol.-1994.-Vol. 267,N4(Pt. 1).-P.456-463.

145. Kidney, J. Immunomodulation by theophylline in asthma, demonstration by withdrawal of therapy / J. Kidney, M. Dominguez, P.M. Taylor // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -1995.- Vol. 151,N6.-P. 1907-1914.

146. Kita, H. Regulation of Ig-induced eosinophil degranulation by adenosine 3'5-cycle monophosphate / H. Kita, R.I. Abu-Ghazalen, G.J. Glech// J. Immunol. 1991. - Vol. 146. -P. 2712-2718.

147. Kobayashi, T. Elevation of serum soluble inter-cellular adhesion molecule -1 (sICAM-1) and sE-selectin levels in bronchial asthma / T. Kobayashi, S. Hashimoto // l'Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96, N1. - P. 110-115.

148. Koda, A. Pharmacological actions baicalin and baicalein / A. Koda, H. Nagai, H. Wada // Folia Pharmacol. Japan. - 1970. - Vol.66. - P. 237247.

149. Kotzer C. J. The antitussive activity of delta-opioid receptor stimulation in guinea pigs / C.J. Kotzer, D.W. Hay, G. Dondio // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292, N2. - P. 803-809.

150. Lagente, V. Asthma and airway inflammation: potential antiinflammatory activities of phosphodiesterase inhibitors / V. Lagente // Allerg. Immunol. Paris. -1995. Vol. 27, № 2. - P. 34-39.

151. Laitinen, L.A. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patient with asthma / L.A. Laitinen, M. Heino, A. Laitinen // Am. Rev. Respir. Dis. -1985. Vol. 131. - P. 599-606.

152. Laitinen, L.A. Mucosal inflammation and bronchial hyperreactivity / L.A. Laitinen, A. Laitinen // Eur. Respir. J. -1988. Vol. 1. - P. 488-489.

153. Laitinen, L.A. Comparative clinical data in mild asthma populations /L.A. Laitinen //Eur.Respir.Rev.-1997.-Vol. 7,№48-P. 313-315.

154. Lam, A. Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxanthines obsolete? / A. Lam, M.T. Newhouse // Chest. -1990. Vol. 98. - P. 44-52.

155. Lam, S. Relese of Leukotrienes in patients with bronchial asthma / S. Lam, H. Chan, J.C. Le Riche // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 81.-P. 1711-1717.

156. Laude, E. A. Antitussive and antibronchoconstriction actions of fenspiride in guinea-pigs / E.A. Laude, D. Bee, O. Crambes // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8, N10. - P. 1699-1704.

157. Lavezzo, A. Peripheral site of action of levodropropizine in experimentally-induced cough: role of sensory neuropeptides / A. Lavezzo, G. Mellilo, G. Clavenna // Pulm. Pharmacol.- 1992. Vol.5, N2.-P. 143-147.

158. Linden, A. Non-adrenergic, non-cholinergic regulation of guinea-pig airway smooth muscle: indometacin-induced changes and segmental differences / A. Linden, A. Vllman, B.E. Skoogh // Pulm. Parmacol. 1991. -Vol. 4.-P. 170-176.

159. Linden, M. The effects of beta-2-adrenoceptor agonist and a corticosteroid, budesonide, on the secretion of inflammatory mediators from monocytes /М. Linden //Br. J. Pharmacol. -1992. Vol. 107. - P. 156-160.

160. Lofdahl, C. Basic pharmacology of new long-acting sympathomimetics /С.Lofdahl //Lung.- 1990.-Vol.168.-P. 18-21.

161. Lundblad, K. A. L. The epithelium and the pharmacology of guinea-pig tracheal tone in vitro / K.A.L. Lundblad, .G.A. Persson // Br. J. Pharmacol. -1988.-Vol. 93.-P. 909-917.

162. Mac Leod, D. Low-dose theophylline: a new anti-inflammatory role in asthma management? / D. Mac Leod, R. Djukanovic // Monaldi Arch. Chest. Dis. -1996. Vol. 51,N 1. - P. 30-34.

163. Mardini, I.A. Functional behavior of the beta-adrenergic receptor-adenylyl cyclase system in rabbit airway epithelium / I.A. Mardini, N.C. Higgins, S. Zhou // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994. - Vol. 11, N 3. -P. 287-295.

164. Martin, R. Noctural asthma: an overview / R. Martin // Noctural asthma: Mechanisms and Theatment / ed. by R. Martin. Futura Publishing Co. Inc., Mount Kisco, NY. -1993. -P. 71-115.

165. M.C. Fadden, E.R. Methylxantihines in asthma: the rise, the fall, and possible rise again / E.R. M.C. Fadden // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115.-P. 323-324.

166. Middleton, E. Airway smooth muscle, asthma and calcium ions / E. Middleton // J. Allergy Clin. Immunol. 1984. - Vol. 73,N5 (Pt.2.) - P. 643650.

167. Minton., N.A. Prevenrion of drug absorption in simulated theophylline overdose / N.A. Minton, J.A. Heniy // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1995. -Vol. 33,N1.-P. 43-49.

168. Montefort, S. Circulating adhesion molecules in asthma / S. Montefort //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 149, N 5. - P. 1149-1152.

169. Moreaux, B. Role of substance P and tachykinin receptor antagonists in citric acid-induced cough in pigs / B. Moreaux, A. Nemmar, G. Vincke // Eur. J. Pharmacol.- 2000. Vol.408, N3. - P. 305-312.

170. Morrison, K.J. Beta-adrenoceptors and the epithelial layer in airway / K. J. Morrison, Y. Gao, P.M. Vanhoutte // Lify Sci. 1993. - Vol. 52, N26. - P. 2123-2130.

171. Munakata, M. Protectiv role of epithelium in the guinea pig airway / M. Munakata, I. Huang, W. Mitzner // J. Appl. Physiol. 1989. - Vol. 63. - P. 1547-1552.

172. Munakata, M. Pharmacological differention of epithelium-derived relaxing factor from nitric oxide / M. Munakata, Y. Masaki, I. Sakuma // J. Appl. Physiol. -1990. Vol. 69. - P. 655-670.

173. Nadel, J.A. Some epithelial metabolic factors affecting airway smooth muscle / J.A. Nadel //Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - Vol. 138,N6( Pt. 2). -P. 22-23.

174. Nambu, F. OKY-046 inhibits anaphalactic bronchoconstriction and reduces histamine level in bronchoalveolar lavage fluid in sensitized guinea pigs / F. Nambu, S. Mrakata, T. Shiraji // Prostaglandins. 1990. - Vol. 3,N6. -P. 623-637.

175. Nijkamp, F.P. Receptors in airway disease. Beta-adrenoceptors in lung inflammation / F.P. Nijkamp // Am. Rev. Repir. Dis. 1990. - Vol. 141. - P. 145-150.

176. O'Byrne, P.M. Anti-leucotrienes in the treatmentof asthma / P.M. O'Byrne, E. Israel, J.M. Drazen // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 127,N 6. -P. 472-480.

177. Pascual, R. Action of methylene blue and haemoglobin in rabbit aorta in relation on the surface of drug entry / R. Pascual, M. Villanueva, C.F. Iriate //Naunyn- Schmiede-bergs Arch. Pharmacol. 1989. - Vol. 339. - P. 340347.

178. Paterson, J.W. Bronchodilators / J.W. Paterson // Asthma. Physiology, Immunopharmacology and Treatment / Acad. Press. N.Y. 1998. - P. 251— 271.

179. Parton, R. Responses to Bordetella pertussis mutant strains and to vaccination in the coughing rat model of pertissis / R. Parton // J. Med. Microbiol.- 1994.-Vol. 40, N5.-P. 307-312.

180. Pauwels, R.A. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild COPD who continue smoking / R.A. Pauwels //N.engl. J. Med. 1999. -Vol.340. - P. 1948-1953.

181. Persson, C.G.A. Development of safer xanthine drugs for treatment of obstruktive airways disease / C.G.A. Persson // J. Allegy Clin. Immunol. -1986.-Vol. 78.-P. 817-824.

182. Persson, C.G.A. Pharmacology of anti-asthma xanthines / C.G.A. Persson, R.A. Pauwels // Handbook of Experimental Pharmacology. 1991. -Vol. 98.-P. 207-226.

183. Raeburn, D. Eicosanoids, epithelium and airway reactivity / D. Raebum // Gen. Pharmacol. -1990. Vol. 21. - P. 11-16.

184. Ramsdell, J. Use of theophyleine in the treatment of COPD / J. Ramsdell // Chest. -1995. Vol. 107, N 5. - P. 206-209.

185. Reed, C.E. The importance of eosinophils in the immunology of asthma and allergic disease / C.E. Reed // Ann. Allergy. 1994. - Vol. 74, N 4. - P. 376-380.

186. Robinson, D.S. Activated memory T-helper cells in bronchoalveolar lavage fluid from patients with atopic asthma: relation to asthma symptoms, lung function, and bronchial responsiveness / D.S. Robinson // Thorax. -1993. Vol. 48, N 1. - P. 26-32.

187. Rogers, D. F. Opioid inhibition of neurally mediated mucus secretion in human bronchi / D.F. Rogers, P.J. Barnes // Lancet. -1989.-P. 930-932.

188. Saha, K. Studies on in vivo antitussive activity of Leucas lavandulaefolia using a cough model induced by sulfur dioxide gas in mice / K. Saha, P.K. Mukherjee, T. Murugesan // J. Ethnopharmacol.-1997. Vol. 57, N2. - P. 89-92.

189. Santing, R.E. Dissociation between hyperreactivity in vivo and reduced beta-adrenoceptor sensitivity in vitro in allergen-challenged quinea-pigs / R.E. Santing, E. O. Schraa // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 257,N1-2. - P. 145-152.

190. Sears, M.R The beta-2-agoniast controversy. Observations, explanation and relationship to asthma epidemiology / M.R. Sears, D.R. Taylor // Drug. Saf. 1994. - Vol. 11, N 4. - P. 259-283.

191. Stiles, G.L. Beta-adrenergic receptors: biochemical mechanism of physiological regulation / G.L. Stiles, M.L. Caron, R.J. Lefkowitz // Physiol. Rew. -1984. Vol. 64-P.661-743.

192. Symon, F.A. Eosinophil adhesion to nasal polyp endothelium is P-selectin dependent / F.A. Symon, G.M. Walsh // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 180, N1.-P. 371-376.

193. Stone, R. A.' Effect of 5-HT1A receptor agonist, 8-OH-DPAT, on cough responses in the conscious guinea pig. / R.A. Stone, P.J. Barnes, R.F. Chung // Eur. J. Pharmacol.- 1997. Vol. 332, N2. - P. 201-207.

194. Tatar, M. Sensitivity of cough reflex in awake guinea pigs, rats and rabbits / M. Tatar, R. Pecova, D. Karcolova // Bratisl., Lek. Listy 1997,- Vol. 10. - P. 539-543.

195. Tomlinson, P.A. Salbutamol inhibits the proliferation of human airway smooth muscle cells grown in culture: relationship to elevated cAMP levels /Р.А. Tomlinson, J.W. Wilson, A.G. Stewart // Biochem. Pharmacol. 1995. -Vol. 49,N12.- P. 1809-1819.

196. Torphy, T. J. Identification, characterization and functional role of phosphodiesterase isoenzymes in human airway smooth muscle / T. Torphy , B.L. Undem , L.B. Cieslinski // J.Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol. 265. -P. 1213-1223.

197. Twentyman, O.P. Protection against allergen-induced asthma by salmeterol / O.P. Twentyman, J.P. Finnerty, A. Harris // Lancet. 1990.- Vol. 336.-P. 1338-1342.

198. Vestbo, J. Long-tenn effect of inhaled budesonide in mild and moderate COPD: a randomised controlied trial / J. Vestbo //Lancet 1999-Vol.353 P. 1819-1823,

199. Vilsvik, J.S. Comparison between theophylline and an adenosine non-blocking xanthine in acute asthma / J.S. Vilsvik J.S., Persson C.G., Amundsen T. // Eur. Respir. J. 1990. - Vol. 3. - P. 27-32.

200. Winter, C. Studies of the mediators of the acute inflammatory response induced in rats, in different sites by carrageenan and turpentine / C. Winter, Risley E., Nuss G. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962. - Vol. 111. - P. 544.

201. Xin, Q. Bronchial hyperresposiveness and airway neutrofil accumulation induced by unterleukin-8 and the effect of the thromboxane A2 antagonist S-1452 in guinea pigs / Q. Xin, M. Fujimura, M. Nomura //Clin. Exp. Allergy. -1995. Vol. 25,N 1. -P. 51-59.

202. Yang, J. Role of the epithelium in airway smooth muscle response to relaxant agonists / J. Yang, W. Mitzner, C. Hirshman // J. Appl. Physiol. -1991.-Vol. 71.-P. 1434-1440.