Экспериментально-клиническое исследование фармакологической активности и безопасности афалы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Савельева, Ксения Викторовна

• Савельева, Ксения Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савельева, Ксения Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности строения и функции предстательной железы.

1.2. Морфологические изменения в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии.

1.3. Патогенез доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

1.4. Симптоматика и особенности клинического течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

1.5. Диагностика доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

1.6. Современные методы лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

1.7. Структура и биологические свойства простатоспецифического антигена.

1.8. Иммунологические аспекты патогенеза доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

1.9. Фармакологическая активность сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций.

ГЛАВА 2: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Простатотропное действие на модели неполовозрелых животных.

2.2. Простатотропное действие на модели гонадэктомированных инфантильных крыс-самцов в условиях андрогенной недостаточности, стимулированной тестостерона пропионатом.

2.3. Противовоспалительное действие на модели острого асептического воспаления предстательной железы (острого простатита).

2.4. Противовоспалительное действие на модели хронического воспаления предстательной железы (хронического простатита).

2.5. Фармакологическая активность на модели гормон-индуцированного воспаления предстательной железы.

2.6. Острая токсичность.

2.7. Хроническая токсичность.

2.8. Местнораздражающее действие.

2.9. Репродуктивная токсичность.

2.9.1.Влияние на генеративную функцию.

2.9.2.Эмбриотоксичское и фетотоксическое действие, регистрируемое в антенатальном периоде развития.

2.9.3 .Антенатальное повреждающее действие, регистрируемое в постнатальном периоде развития.

2.10. Мутагенная активность.

2.11. Иммунотоксические и аллергизирующие свойства.

2.12. Клиническое исследование эффективности и безопасности афалы у пациентов с ДГПЖ.

2.13. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3: РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Изучение фармакологической активности препарата афала.

3.1.1. Простатотропное действие на модели неполовозрелых животных.

3.1.2. Простатотропное действие на модели гонадэктомиро-ванных инфантильных крыс-самцов в условиях андрогенной недостаточности, стимулированной тестостерона пропионатом.

3.1.3. Противовоспалительное действие на модели острого асептического воспаления предстательной железы (острого простатита).

3.1.4. Противовоспалительное действие на модели хронического асептического воспаления предстательной железы (хронического простатита).

3.1.5. Фармакологическая активность на модели гормон-индуцированного воспаления предстательной железы.

3.2. Изучение безопасности препарата афала.

3.2.1. Острая токсичность.

3.2.2. Хроническая токсичность.

3.2.2.1. Хроническая токсичность у крыс.

3.2.2.2. Хроническая токсичность у кроликов.

3.2.3. Местнораздражающее действие.

3.2.4. Репродуктивная токсичность.

3.2.4.1. Влияние на генеративную функцию.

3.2.4.2. Эмбриотоксическое и фетотоксическое действие, регистрируемое в антенатальном периоде развития.

3.2.4.3. Антенатальное повреждающее действие, регистрируемое в постнатальном периоде развития.

3.2.5. Мутагенная активность.

3.2.6. Иммунотоксические и аллергизирующие свойства.

3.3. Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

3.3.1. Исходные характеристики пациентов.

3.3.2. Оценка эффективности лечения.

3.3.3. Оценка безопасности лечения.

ГЛАВА 4: ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-клиническое исследование фармакологической активности и безопасности афалы»

Актуальность проблемы

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин пожилого возраста [71, 148]. Гистологические признаки ДГПЖ обнаруживаются более чем у 40% мужчин в возрасте 50 лет и более чем у 90% мужчин старше 80 лет. Те или иные клинические симптомы заболевания отмечаются у большинства мужчин старше 50 лет [61, 71, 117, 118]. Эпидемиологические исследования, проведенные в России, указывают на постепенное возрастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет [14]. Таким образом, распространенность данного заболевания у мужчин является достаточно высокой и увеличивается с возрастом. Социальная значимость и актуальность проблемы подчеркиваются демографическими исследованиями ВОЗ, свидетельствующими о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом.

Основными симптомами ДГПЖ являются симптомы нижних мочевых путей, которые могут значительно беспокоить больных и снижать качество их жизни [71, 117, 140]. В тяжелых случаях заболевание может сопровождаться развитием осложнений, таких как острая задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, почечная недостаточность [47, 111, 117, 118]. ДГПЖ также ассоциирована с развитием эректильной дисфункции у пациентов [71, 81]. Высокая значимость заболевания для пациентов мужского пола (нарушение мочеиспускания, эректильная дисфункция, снижение качества жизни) в сочетании с его широкой распространенностью обосновывают актуальность разработки высокоэффективных и безопасных методов лечения ДГПЖ.

Среди существующих на сегодняшний день способов лечения ДГПЖ выделяют: оперативное лечение, физиотерапевтические методы и медикаментозную терапию [28, 119, 147]. Хирургическое лечение является высокоэффективным [147], однако, в связи с тем, что ДГГОК является преимущественно заболеванием пожилых мужчин, хирургический способ лечения может быть противопоказан ввиду наличия у пожилых пациентов сопутствующих заболеваний и высокого риска оперативного вмешательства. Поэтому в последние годы все большую популярность завоевывает медикаментозная терапия [112]. Фундаментальные открытия последних десятилетий в области исследований этиологии и патогенеза ДГПЖ позволили применить в лечении больных ДГПЖ различные фармакологические препараты. Успехи этого вида лечения оказались настолько высоки, что в наступившем XXI веке подавляющая часть больных ДГПЖ, возможно, будет лечиться медикаментозно с обеспечением высокого качества жизни [32]. Применение различных фармакологических препаратов позволило значительно сократить количество оперативных вмешательств у пациентов [57].

Несмотря на наличие большого количества лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ДГПЖ, ни один из них не является идеальным и требует определения своего места в структуре лечения заболевания [45]. Выбор того или иного препарата и метода лечения в конкретном клиническом случае определяется балансом факторов эффективности и безопасности, в совокупности обеспечивающих поддержание необходимого уровня качества жизни пациента [71, 140].

В последние годы наблюдается возрастающий интерес исследователей к действию сверхмалых доз биологически активных веществ. В том числе получен ряд данных о фармакологической активности малых и сверхмалых доз лекарственных средств [5, 37, 63, 91, 92]. Эффекты сверхмалых доз описаны для разнообразных групп биологически активных веществ: гормонов, эндогенных регуляторных пептидов, некоторых непептидных веществ [44]. В последние годы проведен ряд исследований, показавших, что эффекты сверхмалых доз присущи и таким биологически активным молекулам, как антитела. Показано, что антитела в сверхмалых дозах модифицируют эффекты эндогенного регулятора, к которому они выработаны, а не подавляют его активность, как это свойственно антителам в физиологических концентрациях [51, 52]. К настоящему времени разработан и внедрен в клиническую практику ряд препаратов сверхмалых доз антител, предназначенных для профилактики и лечения различных заболеваний. Каждый из этих препаратов был изучен в экспериментальных и клинических исследованиях, в которых было продемонстрировано регулирующее влияние сверхмалых доз антител на функциональную активность соответствующего им антигена [53].

Цель исследования

Провести экспериментальное и клиническое исследование фармакологической активности и безопасности афалы (сверхмалые дозы антител к простатоспецифическому антигену).

Задачи исследования

1. Исследовать влияние афалы на предстательную железу неполовозрелых крыс-самцов и неполовозрелых гонадэктомированных крыс-самцов.

2. Исследовать фармакологическую активность афалы при остром и хроническом воспалении предстательной железы (на моделях острого и хронического асептического воспаления простаты у крыс).

3. Изучить фармакологическую активность афалы в условиях экспериментальной ДГПЖ (на модели гормон-индуцированного воспаления простаты у крыс).

4. Изучить безопасность (общетоксическое действие, репродуктивную токсичность, мутагенность, аллергизирующие и иммунотоксические свойства) афалы у различных видов животных.

5. Исследовать клиническую эффективность афалы у пациентов с ДГПЖ.

6. Оценить безопасность клинического применения афалы у пациентов с ДГПЖ.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено экспериментальное и клиническое изучение фармакологической активности и безопасности препарата афала. Для препарата показано простатотропное действие, противовоспалительная активность, эффективность на модели ДГПЖ у животных. Изучены токсические свойства препарата у различных видов животных. Показана клиническая эффективность афалы у пациентов с ДГПЖ, а также его безопасность при назначении пациентам.

Простатотропное действие афалы показано у неполовозрелых крыс-самцов, а также у гонадэктомированных неполовозрелых крыс-самцов, получавших тестостерона пропионат. Введение афалы неполовозрелым крысам-самцам и гонадэктомированным неполовозрелым крысам-самцам, получавшим тестостерона пропионат, приводило к увеличению весового коэффициента вентральной доли простаты. Противовоспалительное действие афалы изучено на моделях острого и хронического асептического воспаления простаты у крыс. Введение препарата способствовало уменьшению гиперемии и отека ткани железы, увеличению содержания в ней ионов цинка, снижению выраженности атрофических изменений, улучшению показателей половой активности животных. На модели ДГПЖ у крыс-самцов показано, что афала способствовала снижению весового коэффициента боковой доли простаты, уменьшала выраженность гистологических изменений в ткани железы. Эффективность афалы была сопоставима с эффективностью экстракта Serenoa Repens.

Введение афалы не вызывало гибели экспериментальных животных, не нарушало функционального состояния и морфологии их внутренних органов, препарат не обладал репродуктивной токсичностью, мутагенностью, иммунотоксическими и аллергизирующими свойствами.

Клиническая эффективность афалы изучена у пациентов с ДГПЖ и умеренными нарушениями мочеиспускания. Назначение афалы пациентам способствовало улучшению показателей уродинамики, уменьшению выраженности симптомов нарушения мочеиспускания, повышению качества жизни пациентов.

Показана безопасность применения афалы у пациентов с ДГПЖ. Прием препарата не сопровождался развитием нежелательных побочных реакций.

Практическое значение работы

Материалы экспериментальных и клинических исследований афалы вошли в комплект документов, представленных в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ с целью получения разрешения на медицинское применение препарата. Препарат афала разрешен к медицинскому применению на территории РФ (регистрационное удостоверение N 000371/01 от 13.10.2006 года).

Положения, выносимые на защиту

1. Афала обладает простатотропным действием (способствует увеличению весового коэффициента предстательной железы) у неполовозрелых крыс-самцов, а также у гонадэктомированных неполовозрелых крыс-самцов на фоне введения тестостерона пропионата.

2. Афала обладает противовоспалительным действием при остром и хроническом асептическом воспалении предстательной железы у крыс.

3. Афала препятствует увеличению боковой доли простаты, а также изменению ее гистологической структуры у крыс с экспериментальной ДГПЖ, индуцированной введением сульпирида.

4. При однократном введении животным в максимально допустимой по объему дозе, а также при хроническом введении в терапевтической и максимальной дозах афала не оказывет токсического воздействия.

5. Афала не обладает репродуктивной токсичностью, мутагенностью, иммунотоксическими и аллергизирующими свойствами.

6. При применении у пациентов с ДГПЖ и нарушениями мочеиспускания афала способствует улучшению клинического течения заболевания.

7. Назначение афалы пациентам с ДГПЖ не сопровождается развитием нежелательных побочных реакций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Савельева, Ксения Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Афала обладала простатотропным действием у неполовозрелых крыс-самцов и неполовозрелых гонадэктомированных крыс-самцов, получавших тестостерона пропионат. Введение препарата способствовало увеличению весового коэффициента вентральной доли простаты.

2. Противовоспалительное действие афалы показано на моделях острого и хронического асептического воспаления предстательной железы у крыс. Введение препарата способствовало уменьшению выраженности воспалительных и атрофических изменений в ткани простаты, улучшению функционального состояния железы, повышению половой активности животных.

3. На модели гормон-индуцированного воспаления простаты у крыс установлено, что введение афалы препятствовало развитию гиперплазии боковой доли предстательной железы, снижало выраженность патологических изменений в ткани простаты, не влияло на уровень пролактина в плазме крови. Афала превосходила Serenoa Repens по способности препятствовать увеличению боковой доли простаты.

4. Изучение безопасности афалы у животных констатировало, что препарат не вызывал общетоксического действия, не обладал репродуктивной токсичностью, мутагенностью, иммунотоксическими и аллергизирующими свойствами.

5. Клиническое исследование афалы у пациентов с ДГПЖ и нарушениями мочеиспускания показало, что препарат обладал выраженной клинической эффективностью: улучшал показатели уродинамики, уменьшал выраженность симптомов нарушения мочеиспускания, повышал качество жизни пациентов.

6. Назначение афалы пациентам с ДГПЖ не сопровождалось развитием нежелательных побочных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Препарат афала может быть рекомендован для назначения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и умеренно выраженными нарушениями мочеиспускания с целью уменьшения выраженности симптомов заболевания и повышения качества жизни пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савельева, Ксения Викторовна, 2007 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., Медицина. - 1990. — 382 с.

2. Албертис Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М, 1994.

3. Аляев Ю.Г., Локшин К.Л. О безопасности применения аводарта (дутастерида) у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). РМЖ, 2007. - Т. 15, №12. - С. 10201022.

4. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией. -Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1989. Т. XXV, №2. - С. 176-182.

5. Ашмарин И.П., Лелекова Т.В., Санжиева Л.Ц. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений. Изв. РАН. 1992. №4. - С. 531-536.

6. Ашмарин И.П. Аутоантитела регуляторы биохимических и физиологических процессов в здоровом организме. Место в филогенезе и среди других эндогенных регуляторов. - Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1997. - Т. 33, №2. - С. 228-233.

7. Берхин Е.Б., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. Барнаул, 1972. - 200 с.

8. Бондаренко Л.А., Бресловский A.C., Вертапетов Б.А., Гладкова А.И. Секреция тестикулярных андрогенов в условиях экспериментального хронического воспаления предстательной желез. / Проблемы эндокринологии. 1977. -Т.23.-С. 111-114.

9. Буреш Я. и соавт. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа. - 1991. - С. 146-149.

10. Бурлакова Е.Б., Конрадов A.A., Худяков И.Б. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты. Изв. АН СССР. 1990. №2.-С. 184-194.

11. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. Практический курс. — М., Фаир-пресс, 1999.

12. Вертапетов Б.А., Никалайчук С.П., Шерстюк P.M. Гонадотропные гормоны, предстательная железа и экспериментальная модель ее недостаточной деятельности. Проблемы эндокринологии. - 1970. — Т. 16.-№6.-С. 80-85.

13. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д., Шубин Н.Г. Гематология животных. — Томск: Изд. ТГУ, 1973.-182 с.

14. Гориловский JI.M. Эпидемиология, факторы риска развития и биологическое течение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. акад. РАМН H.A. Лопаткина. — М., 1999.-С. 12-20.

15. Гориловский Л.М., Модорский М.И., Уханов Н.Б., Никитская Т.Ю. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы гентосом. Урология и нефрология, 1999. - №3.

16. Гуревич К.Г. Закономерности и возможные механизмы действия сверхмалых доз биологически активных веществ. // Вестник Московского университета. Сер. 2. Химия. - 2001. Т.42. №2. — С. 131134.

17. Дизрегуляционная патология. Под ред. Кржыжановского Г.Н. — М., 2002.

18. Дыбан А.П., Баранов В.С, Акимова И.М. Подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ. — Архив анатомии. — 1970. Т. 59, №10. - С. 89-100.

19. Дыгай A.M., Голосов О.С., Агафонов В.И. Возрастная характеристика кроветворной ткани белых крыс. — Механизмы патологических реакций. Томск, 1981. - С. 32-37.

20. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Лабораторные животные: разведение, содержание, использование вэксперименте. Киев, 1983. - 383 с.

21. Исследование системы крови в клинической практике. Под ред. Козинца Г.И., Макарова В.А. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

22. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. -Минск, 1982366 с.

23. Кудрявцев Ю.В., Романова JI.M. Морфологические изменения в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. акад. РАМН H.A. Лопаткина. М., 1999. - С. 37-45.

24. Локшин К. Л. Выбор метода лечения больных гиперплазией предстательной железы. Дисс. . докт. мед. наук М., 1999.

25. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты се-адреноблокаторами. Москва, 1998. - 124 с.

26. Лоран О.Б. Диагностика и дифференциальная диагностика доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. акад. РАМН H.A. Лопаткина. М., 1999. - С. 56-69.

27. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: принципы консервативной терапии. РМЖ 2000; Т.8, №3.

28. Лопаткин H.A. Осложнения аденомэктомии и ТУР предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. акад. РАМН H.A. Лопаткина. М., 1999. - С. 210-214.

29. Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г. Клинический эффект применения препарата

30. Простамол Уно у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом. — Урология, 2001. -Т.5.-С. 38-41.

31. Мазо Е.Б., Белковская М.Н. Фармакотерапия доброкачественной гиперплазии простаты. РМЖ, 2001. - Т.9, №16-17.

32. Мазо Е.Б. Фармакотерапия доброкачественной гиперплазии простаты. Consilium Medicum, 2003. Т.5, №7. - С. 392-396.

33. Мазо Е.Б., Попов С.В. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита: эффективность препаратов на основе экстрактов Serenoa repens. — Consilium Medicum, 2007. Т.9, №4.

34. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. Медицина, Ленинградское отд., 1969. - 422 с.

35. Милованов А.П., Брусиловский А.И. Стандартизация методов морфометрии плаценты человека. Архив анатомии. - 1986. - №8. — С. 72-78.

36. Мягкова М.А. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям. Монография. М.: МГУЛ, 2001.

37. Подколзин А. А., Гуревич К. Г. Действие биологически активных веществ в малых дозах. М: КМК, 2002. - 170 с.

38. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте. Под ред. Трахтенберг И.М., Сова Р.Н., Шефтель В.О., Оксиненко Ф.А. М., 1978.

39. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. М.: Медицина, 2002.- 168 с.

40. Портной А.С., Гродзовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы. Л.: Медицина. - 1984. - С. 12, 20.

41. Пытель Ю.А., Винаров А.З. Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазияпредстательной железы. Под ред. акад. РАМН H.A. Лопаткина. — М.,1999.-С. 21-36.

42. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М., 2000 г. — 398 с.

43. Сазанов Л.А., Зайцев С.В. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы. Биохимия, 1992. -Т.57, вып. 10.-С. 1443-1460.

44. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Монография. - Волгоград, 1999.

45. Сивков A.B. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. акад. РАМН H.A. Лопаткина. М., 1999. - С. 91 -116.

46. Справочник лабораторных методов исследования. Под ред. Меньшикова B.B. М., 1987.

47. Степанов В.Н. Симптоматика и клиническое течение доброкачественной гиперплазии простаты. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. акад. РАМН H.A. Лопаткина. М., 1999. - С. 46-55.

48. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. С.-Пб.2000.

49. Уланова И.П., Авилова Г.Г., Тутарикова В.А. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М., 1970. - С. 189-199.

50. Фармакология сверхмалых доз. Сборник трудов. Под ред. Штарка М.Б., Эпштейна О.И. // Бюлл. экспер. биол. - 2003. Прил.

51. Эпштейн О.И. Возможные механизмы действия потенцированных лекарственных средств и некоторые вопросы функционирования биосистем. Бюллетень СО РАМН. - 1999. - N 1. - С.132-148.

52. Эпштейн О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных («гомеопатизированных») антител кмозгоспецифическому белку S-100 Автореф. дисс. . канд.мед.наук. -Томск, 1999.-24 с.

53. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай A.M., Сергеева С.А., Гольдберг Е.Д., Петров В.И., Воронина Т.А., Старостина М.В. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М., Изд. РАМН, 2005.

54. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции. Вопросы медицинской химии. - 2001. - №1.

55. Abrams P. New words for old: lower urinary tract symptoms for "prostatism". / BMJ 1994; 308: 929-30.

56. Andersen JT, Nordling J, Walter S. Medical treatment of voiding problems in men. Ugeskr Laeger 2007; 169(20): 1892-4.

57. Andersson S, Russell DW. Structure and biochemical properties of cloned and expressed human rat steroid 5a-reductases. Proc Nat Acad Sci USA 1990; 87: 3640-3644.

58. Andersson S, Berman EM, Jenkins EP, Russell DW. A deletion of steroid 5 alpha-reductase 2 gene in male pseudohermaphroditism. Nature 1991; 354: 159-161.

59. Barry MJ, Beckley S, Boyle P, et al. Importance of understanding the epidemiology and natural history of BPH. In: Proceedings of theinternational consultation on BPH. WHO 1992: 13.

60. Belanger A, van Halbeek H, Graves HC, Grandbois K, Stamey TA, Huang K et al. Molecular mass and carbohydrate structure of prostate specific antigen: studies for establishment of an International PSA standard. Prostate 1995; 27: 187-97.

61. Benveniste J. Benveniste on the Benveniste affair // Nature. 1988. Vol. 335. -N 6193. -P.759.

62. Bhoola KD, Figueroa CD, Worthy K. Bioregulation of kinins: kallikreins, kininogens, and kinases. Pharmacol Rev 1992; 44(1): 1-80.

63. Bonner G, Preis S, Schunk U, Iwersen D. The kallikrein-kinin system in health and disease. Germany: Limbach — Verlag Braunschweig. 1988: 7996.

64. Bostwick DG. Pathology of benign prostatic hyperplasia. In: .Kirby R, McConnell J, Fitzpatrick J (eds) Textbook of benign prostatic hyperplasia. Oxford: ISIS, 1996: 91-104.

65. Brady JK, Nauta WJH. // J Comparative Physiol 1953; 46 (3): 339-340.

66. Brady A, MacDonald RJ. The expression of two kallikrein gene family members in the rat kidney. Arch Biochem Biophys 1990; 278(2): 342-9.

67. Brawer MK, Rennels MA, Nagle RB, Schifman R, Gaines JA. Serum prostate specific antigen and prostate pathology in men having a simple prostatectomy. Am J Clin Pathol 1989; 92: 760-4.

68. Bruchovsky N, Wilson JD. The intranuclear binding of testosterone and 5a-androstan-17b-ol-3-one by rat prostate. J Biol Chem 1968; 243: 5953-5960.

69. Bruskewitz RC. Quality of life and sexual function in patients with benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2003; 5(2): 72-80.

70. Cabot AT. The question of castration for enlarged prostate. Annals of Surgery 1986; 24: 265-309.

71. Christensson A, Laurell CB, Lilja H. Enzymatic activity of prostate specific antigen and its reaction with extracellular protease inhibitors. Eur J Biochem 1990; 194: 755-63.

72. Chung KW, Kim S, et all. Androgen receptors in ventral prostate glands of zinc deficient rats. Life Sch 1986; Vol 38 (N4): 351-356.

73. Coffey DS. The endocrine control of normal and abnormal growth of the prostate. In: Urologie Endocrinology. WB Saunders, Philadelphia 1986; 170-193.

74. Cohen P, Graves HCB, Peehl DM, Kamarei M, Guidice LC, Rosenfeld RG. Prostate-specific antigen (PSA) is an insulin-like growth factor binding protein-3 protease found in seminal plasma. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:401-7.

75. Coppenolle VF, Slomianny C, Carpentier F, Le Bourhis X, Ahidouch A, Croix D et al. Effects of hyperprolactinemia on rat prostate growth: evidence of androgeno-dependence. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280: E120-129.

76. Cramer SD, Chen Z, Peehl DM. Prostate specific antigen cleaves parathyroid hormone-related protein in the PTH-like domain: inactivation of PTHrP-stiniulated cAMP accumulation in mouse osteo-blasts. J Urol 1996; 156: 526-31.

77. Cunha GR, Donjacour AA, Cooke PS, et al. The endocrinology and developmental biology of the prostate. Endocr Rev 1987; 8: 388.

78. Daly MP. Quality of life in sexually active men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: effects of treatment. Clin Drug Investig 2005; 25(4): 219-30.

79. Darracott E Vaughan. Long-term experience with 5a-redictase inhibitors. Rev Urol 2003; 5(Suppl 5): 22-27.

80. Davenas E, Beauvais F, Amara J, et al. Human basophil degranulationtriggered by very dilute antiserum against IgE. Nature 1988; 333(6176): 816-818.

81. Debruyne F, Barkin J, van Erps P, et al. Efficacy and safety of along term treatment with the dual 5a-reductase inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004; 46: 488-494.

82. Denis LJ. Controversies in the management of localized and metastatic prostatic cancer. Eur J Cancer 1991; 27: 333-341.

83. Denis L, Griffiths K, Khoury S, et al. In: Proceedings of the 4-th International consultation on benign prostatic hyperplasia (BPH). Paris, 1997:439-491.

84. Dinarello CA. Interleukin-1. The cytokine handbook. Angus Thompson Ed., 3rd ed. San Diego, Academic Press, 1998.

85. Di Sant Agnese P. Neuroendocrine differentiation in carcinoma of the prostate. Diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Cancer 1992; 70: 254-268.

86. Di Sant Agnese P. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Recent findings and new concepts. Cancer 1995; 75: 1850-1859.

87. Djavan B, Marberger M. Meta-analysis on the efficacy and tolerability of alphal-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36(1): 1-13.

88. Epstein OI, Pavlov IF, Shtark MB. Improvement of Memory by Means of Ultra-Low Doses of Antibodies to S-100B Antigen. Evid Based Complement Alternat Med 2006; 3(4): 541-5.

89. Fagelman E, Lowe FC. Saw Palmetto Berry as a treatment for BPH. Rev Urol 2001; 3(3): 134-138.

90. Fawzy A, Braun K, Lewis GP, Gaffney M, Ice K, Dias N. Doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia in normotensive patients: a multicenter study. J Urol 1995; 154(1): 105-9.

91. Fitchner J, Graves H, Shortliffe LD, Grandbois K, Yemoto C, Freiha FS et al. Prostate specific antigen releases a kinin-like substance that stimulates smooth muscle contracture. J Urol 1994; 151: 313 A.

92. Fortier AH, Nelson BJ, Grella DK, Holaday JW. Antiangiogenic activity of prostate-specific antigen. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1635-40.

93. Geller J. Benign prostatic hyperplasia: pathogenesis and medical therapy. J Am Geriatric Soc 1991; 39: 1208-1216.

94. Greider CW, Blackburn EH. Telomeres, telomerase and cancer. Scientific American 1996; Feb. issue: 92-97.

95. Griffiths K, Cockett ATK, Coffey D et al. Regulation of prostatic growth 1998. Proc. 4th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). Paris, 1997; 83-128.

96. Hara M, Koyanagi Y, Inoue T, Fukuyama T. Some physicochemical characteristics of gamma-seminoprotein: an antigenic component specific for human seminal plasma. Japanese Journal of Legal Medicine 1971; 25: 322-344.

97. Harper ME, Peeling WB, Griffiths K. Adrenal androgens and the prostate. In: Motta M, Serio M (eds) Hormonal therapy of prostatic disease: basic and clinical aspects. Amsterdam: Medicom Europe, 1988: 81-94.

98. Hirsch ICS, Jones CD, Audia GE et al. LY 191704: A selective, nonsteroidal inhibitor of human steroid 5a-reductase type 1. Proc Nat Acad Sei USA 1993; 90: 5277-5281.

99. Imperato-McGinley J, Guevro L, Gauteri T, Petersen RE. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in a man: an inherited form of pseudohermaphroditism. Science 1974; 186: 1213-1215.

100. Isaacs JT. Antagonistic effect of androgen on prostatic cell death. Prostate 1984; 5: 545-557.

101. Isaacs JT, Brendler CB, Walsh PC. Changes in the metabolism of dihydrotestosterone in the hyperplastic human prostate. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 139-145.

102. Isaacs JT, Coffey DS. Changes in DHT metabolism associated with the development of canine benign prostatic hyperplasia. Endocrinology 1981; 108:445-453.

103. Isaacs JT, Lundmo PI, Berges R, et al. Androgen regulation programmed cell death of normal malignant prostate cells. J Andrology 1992; 13: 457464.

104. Jacobsen SJ, Girman CJ, Guess HA, Rhodes T, Oesterling JE, Lieber MM. Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600.

105. Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ, Roberts RO, Rhodes T, Guess HA, Lieber MM. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997; 158: 481-487.

106. Kaplan SA. Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: new terminology, new concepts, better choices. Rev Urol 2006; 8(1): 14-22.

107. Kessler OJ, Keisari Y, Servadio C, Abramovici A. Role of chronic inflammation in the promotion of prostatic hyperplasia in rats. J Urol 1998; 159(3): 1049-1053.

108. Kramer G, Mitteregger D, Marberger M. Is benign prostatic hyperplasia (BPH) an immune inflammatory disease? Eur Urol 2007; 51(5): 1202-16.

109. Labrie F, Dupont A, Belanger A, et al. New approach in the treatment of prostatic cancer: complete instead of partial withdrawal of androgens. Prostate 1983; 4: 579-594.

110. Lepor H. Evaluating men with benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2004; 6(Suppl 1): S8-S15.

111. Lepor H. Pathophysiology, epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2004; 6(Suppl 9): S3-S10.

112. Levy A, Samraj GP. Benign prostatic hyperplasia: when to 'watch and wait' when and how to treat. Cleve Clin J Med 2007; 74(Suppl 3): SI5-20.

113. Li TS, Beling CG. Isolation and characterization of two specific antigens of human seminal plasma. Fertil Steril 1973; 24: 134-144.

114. Lilja HA. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. J Clin Invest 1985; 76: 1899-1903.

115. Lilja H, Oldbring J, Rannevik G, Laurell C-B. Seminal vesicle-secreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen. J Clin Invest 1987; 80: 281-5.

116. Lilja HA, Christensson A., Dahlen U et al. Prostate-specific antigen in human serum occurs predominantly in complex with alpha-1-antichymotrypsin. Clin Chem 1991; 37: 1618-1625.

117. Lipsett MB. Steroid secretion by the human testis. In: Rosemberg E, Paulsen CA (eds) The human testis. New York: Plenum Press, 1970: 407-421.

118. Longcope C, Widrich W, Sawin CT. The secretion of estrone and estradiol-17b by human testis. Steroids 1972; 20: 439-448.

119. Lowe FC, Fagelman E. Phytotherapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia: an update. Urology 1999; 53: 671-678.

120. Lundwall A, Lilja H. Molecular cloning of human prostate specific antigen cDNA. FEBS Lett 1987; 214: 317-22.

121. Mahapokai W, van den Ingh TS, van Mil F, van Garderen E, Schalken JA, Mol JA, van Sluijs FJ. Immune response in hormonnaly-induced Prostatic hyperplasia in the dog. Vet Immunol Immunopathol 2001; 78 (3-4): 303397.

122. Mannello F, Malatesta M, Luchetti F, Papa S, Battisteiii S, Gazzanelli G. Immunoreactivity, ultrastructural localization and transcript expression of prostate specific antigen in human neuroblastoma cell lines. Clin Chem 1999; 45: 78-84.

123. McCormack RT, Rittenhouse HG, Finlay JA, Sokoloff RL, Wang TJ, Wolfert RL et al. Molecular forms of prostate specific antigen and the human kallikrein gene family: a new era. Urology 1995; 45: 729-44.

124. Mc Neal JE. Origin and evolution of benign prostatic enlargement. Invest Urol 1978; 15: 340-345.

125. Mc Neal JE. The zonal anatomy of the prostate. The Prostate 1981; 2: 35-49.

126. Mignatti P, Rifkin DB. Biology and biochemistry of proteinases in tumor invasion. Physiol Rev 1993; 73(1): 161-95.

127. Montgomery BJ, et al. Hormonal regulation of prostate specific antigen, glycoprotein in the human prostate carcinoma cell line LNCap. The Prostate 1992; 21: 63-73.

128. Murray SR, Chao J, Chao L. Evolution of the kallikrein gene family. Agents Actions Suppl 1992; 38 (Pt 1): 26-33. Review.

129. Nagase H, Salveseu G. Innovation in proteases and their inhibitors. New York; Walter de Gruyter, 315-332.

130. Nickel JC, Fradet Y, Boake RC, Pommerville PJ, Perreault JP, Afridi SK,

131. Elhilali MM. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomized controlled trial (the PROSPECT study). Can Med Assoc J 1996; 155: 1251-1259.

132. O'Leary MP. Validity of the "bother score" in the evaluation and treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2005; 7(1): 1-10.

133. Paubert-Braquet M, Raynaud JP, Braquet P, et all. // Pharmacol Res 1995. Vol.31 (suppl). P.31-35.

134. Perez-Bias M, Martinez-Martin B, Carballido J, Hontoria J, Salazar LJ, Olivier C, Alvarez-Mon M. Defective functional response to membrane stimuli in lymphocytes from patients with benign prostatic hyperplasia. Clin Exp Immunol 1995; 101(3): 521-526.

135. Prado ES, Juliano L, Araujo-Viel MS, Juliano MA. Tissue kallikreins and related enzymes: characterization by model oligopeptides. Adv Exp Med Biol 1986; 198 PtA: 241-6.

136. Pretlow TG, Pretlow TP, Yang B, Kaetzel CS, Delmoro CM, Kamis SM, et al. Tissue concentrations of prostate-specific antigen in Prostatic carcinoma and benign prostatic hyperplasia. Int J Cancer 1991; 49: 645-9.

137. Regiman PH, Vlietstra RJ, Suurmeijer L, Cleutjens CB, Trapman J. Characterization of the human kallikrein locus. Genomics 1992; 14: 6-11.

138. Rennie PS, Bruchovsky N, McLaughlan MG, et al. Kinetic analysis of 5a-reductase isoenzymes in benign prostatic hyperplasia (BPH). J Steroid Biochemistry 1983; 19: 169-173.

139. Roehrborn CG. Benign prostatic hyperplasia: an overview. Rev Urol 2005; 7(Suppl 9): S3-S14.

140. Rubens R, Dhont M, Vermeulen A. Further studies on Ley dig cell function in old age. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39: 40-45.

141. Seuwen K, Poiyssegur J. Serotonin as a growth factor. Biochem Pharmacol 1990; 39: 985-990.

142. Sharpe JC, Abel PD, Gilbertson JA, Brawn P, Foster CS. Modulated expression of human leucocyte antigen class I and class II determinants in hyperplastic and malignant human prostatic epithelium. Br J Urol 1994; 74(5): 609-616.

143. Sherwood ER, Fong CJ, Lee C, et al. Basic fibroblast growth factor: a potential mediator of stromal growth in the human prostate. Endocrinology 1992; 130: 2955-2963.

144. Silver RI, Wiley EL, Davis DL, et al. Expression and regulation of steroid 5a-reductase 2 in prostate disease. J Urol 1994; 152: 433-438.

145. Silver RI, Wiley EL, Thigpen AE, et al. Cell type specific expression of steroid 5a-reductase 2. J Urol 1994; 152: 438-443.

146. Sommerfeld H, Meeker AK, Piatyszek MA, et al. Telomerase activity: A prevalent marker of malignant human prostate tissue. Cancer Res 1996; 56: 218-222.

147. Steiner G, Gessl A, Kramer G, et al. Phenotype and function of peripheral and prostatic lymphocytes in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1994; 151: 480-484.

148. Stephenson R.P. Brit J Pharmacol Chemiother 1956; 11: 379.

149. Tchetgen MB, Oesterling JE. The effect of prostatitis, urinary retention, ejaculation and ambulation on serum prostate specific antigen concentration. / Urol Clin North Am 1997; 24: 283-6.

150. Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, et al. Tissue distribution and ontogenety of steroid 5a-reductase isozyme expression. J Clin Invest 1993; 92: 903.

151. Tsai SY, et al. The steroid receptor super family: Transactivators of gene expression. In: Parker MG (ed) Nuclear hormone receptors. London, Academic Press 1991; 103-124.

152. Vermeulen A. Testicular hormone secretion and aging in males. In: Grayhack JT, Wilson JD, Scherbenske MJ (eds) Benign prostatic hyperplasia. NIAMDD Workshop Proc NIH Publ No (NM) 76-1113. Bethesda: DHEW, 1976: 177-182.

153. Vermeulen A, Rubens R, Verdonk L. Testosterone secretion and metabolism in male senescence. J Clin Endocrinol Metab 1972; 34: 730-735.

154. Vermeulen A, Van Camp A, Mattelaer J, De Sy W. Hormonal factors relating to abnormal growth of the prostate. In: Coffey DS and Isaacs JT (eds) Prostate cancer. UICC Tech Rep Ser Vol 48. Geneva: UICC, 1979: 8192.

155. Vlahos CJ, Kriauciunas TD, Gleason PE, Jones JA, Eble JN, Salvas D, Falcone JF, Hirsch KS. Platelet-derived growth factor induced proliferation of hyperplastic human prostatic stromal cells. J Cell Biochem 1993; 52(4): 404-413.

156. Wang MC, Valenzuela LA, Murphy GP, Chu TM. Purification of a human prostate specific antigen. Investigative Urology 1979; 17: 154-163.

157. Wang MC, Papsidero LC, Kuriyama M, Valenzuela LA, Murphy GP, Chu

158. TM. Prostate antigen: a new potential marker for prostatic cancer. Prostate 1981; 2: 89-96.

159. Watt KW, Lee PJ, M'Timkulu T, Chan WP, Loor R. Human prostate specific antigen: structural and functional similarity with serine proteases. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 3166-70.

160. Williams M, Hole DJ. Bacteriuria in patients undergoing prostatectomy. J Clin Pathol 1982; 35(11): 1185-1189.

161. Wilt T, Ishani A, MacDonald R, Stark G, Mulrow C, Lau J. Beta-sitosterols for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000, CD001043.

162. Zhang W-M, Leinonen J, Kalkkinen N, Dowell B, Stenman U-H. Purification and characterization of different molecular forms of prostate specific antigen in human seminal fluid. Clin Chem 1995; 41: 1567-73.

163. Zisman A, Zisman E, Lindner A, Velikanov S, Siegel YI, Mozes E. Autoantibodies to prostate specific antigen in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1995; 154(3): 1052-1055.

164. Zisman A, Lindner A, Zisman E, Lindner U, Mozes E. Prostate-specific antigen induces proliferation of peripheral blood lymphocytes and cytokine secretion in benign prostate hypertrophy patients. Eur Urol 1999; 36(3): 258-265.