Противовоспалительная активность новых производных 2-аминотиазолов и 2-амино-1,3,4-тиадиазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Садиков, Зарият Устаевна

• Садиков, Зарият Устаевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Садиков, Зарият Устаевна

Введение.„„,„,

Глава t. Обзор литературы

1,1. Селективные и неселективные ингибиторы цнклоокенгеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Фармакологические свойства, механизмы действия и побочные :н{)фекты

1.1 Современные представления о спектре фармакологической активности производных 2-аминотиазола и тнадназолов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и мстолы.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Глава 3. Изучение противовоспалительной активности новых производных 2-аминотназола и тнадназолов на моделях острого экссудегнвкогс воспаления

3 1 Исследование противовоспалительной актив!гости на модели каррагешш-нидуцированного отека лапы крысы.

3.2. Исследование противовоспалительной активности на модели ПАФ-индуинрованного отека лапы крысы.„

3.3, Исследование противовоспалительной активности на модели гнетами н-мндуцированиого отека лапы крыс.

Глава 4. Изучение влияния новых производных 2-аминотназола и тнадиазолов на слиэистую желудка крыс.

Глава 5- Исследование обезболивающего действия новых производных 2 аминотиазола и тнадиазолов

5,1. Изменив влияния химических соединений на болевые реакции в тесте «уксусные корчи».

5.2. Изучение влияния химических соединений на болевые реакции в тесте «горячая пластина».

Глава 6. Исследование влияния новых производных 2 аминотиазола на сефадекс-индуцированное воспаление легких крыс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительная активность новых производных 2-аминотиазолов и 2-амино-1,3,4-тиадиазолов»

Актуальность проблемы.

Проблема терапии воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата и сегодня остается одной из самых напряженных и трудноразрешимых проблем практической медицины Центральное место в базисной терапии указанных заболеваний по-прежнему занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые относятся к группе наиболее широко используемых лекарственных средств [Насонов Б-Л., 1996, 2002. 2005]. С 1970 года синтезировано около 40 новых НВПП, по ни один из них не лишен побочных эффектов. Смертность у больных» госпитализированных по поводу ПГГОГ1-индуцнрованных желудочно-кишечных кровотечений» колеблется от 5 до 10% (0,22% в год) [Laporte, Ibanez, Vidal et at., 2004; :Шостак НА.Рябкона Л.А и др. 2003]. В США, например, 13 миллионов пациентов, страдающих различными формами заболеваний опорно-двигательного аппарата, получают НПВП на регулярной основе. По прогнозу, у 103000 из 13 млн пациентов могуг развиться тяжелые требующие госпитализации осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта,[Boers, 2003; Насонов ЕЛ., 2005]. В США смертность от НПВП-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракте такая же, как от СПИДА, и занимает 15 место среди самых частых причин смерти. Создание нового поколения НПВП -селективных ингибиторов ЦОГ2 - существенно снизило риск тяжелых поражений ЖКТ, однако проблема побочных эффектов НПВП не утратила своей злободневности.

Все вышесказанное стимулирует поиск новых химических соединений с высокой противовоспалительной и анальгетичсской активностью в других химических классах. Одним из наиболее интересных с точки зрения широкой биологической активности и относительной безопасности являются классы 2- аминотиазолов и тнадназолов. Исследования, проводимые в последние годы, показали, что соединения зтих классов проявляют броншитичккую противовоспалительную, аналыетическую, актноксн-дантную, противовирусную* антибактериальную, гспатопротекторную. антн-нролиферативную нейропротектюрную и другие виды активности, отличаются хорошей широтой терапевтического действия [Kovaieva V.Geronikaki el а] 2004; 2005; Schcnonc S, ct al., 2006; Zhang el al., 2004; Aruna K, Rukkumanj R et a. 2004; Shipps el al., 2005; Крылов ИЛ 2005.}. Производные тиалиаэолов также отличаются широким спектром фармакологических свойств. Среди них были обнаружены селективные ингибиторы фосфолктстсразы (PDI£7) [Vergne et al., 2004], анксиолктики и ашнденрессанты [Gerid ei а]. 2001], соединения с прогивомнкробной активностью |Dogan et al., 2002; Mainnto ct al., 2001], Разносторонняя биологическая активность, выявление молекулярных мишеней дсйсгвня у некоторых соединений побудили нас продолжить поиск в рядах 2-аминогиазолов н тнадиазолов с целью выявления активных химических струетур и изучения их биологической активности.

Целью данной работы явилось изучение противовоспалительных и анальгстичсскнх свойств новых производных 2-амкнотназолов и тнадиазолов для выявления наиболее перспективных соединений.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1, Исследовать в режиме скрининга противовоспалительную активность новых производных 2-амннотназолоа на моделях острого экссудативного воспаления

2, Исследовать в режиме скрининга противовоспалительную активность новых производных тиадиазолов на моделях острою экссудативного воспаления

3, Выявить в режиме скрининга обезболивающее действие новых производных 2-амннотиазолов в тестах уксусных корчей и горячей пластины

4. Оценить в режиме скркиинга обезболивающее действие новых производных тнадиазолов в тестах уксусных корчей н горячей пластины

5. Оценить ульцерогенные свойства наиболее активных т исследованных соединений

6. Исследовать влияние наиболее активных соединений на хроническое воспаление в условиях моделн броихоальпеолнта

Научили новизна и leupeniческам ценность. В представленной работе впервые продемонстрирована противовоспалительная активность и аналитическая активность новых оригинальных производных 2-а.чннотнаюлов н тнадиазолов. Наиболее выраженное ингибируюшее влияние на острое экссудатквное воспаление оказали 2- амннотназолиноны, Из этой группы соединений наибольшую активность проявили вещества с лабораторными шифрами AS, А1 и А2» A3; В отличи с от них структуры А 7, А8 не проявляют существенной активности-. Все три соединения, являющиеся бензодна-Юлами. проявили противовоспалительные, анальгетнческне и гнпотермнческие свойства- Наиболее активным из этой группы оказалась соль с ацетилннстенном. Производные тнадиазолов в целом уступают но своей активности 2-аминотназолам. Большинство соединении этой группы мало активно. Наиболее значительную активность проявлю соединение под шифром С25.

Установлено, что по противовоспалительной активности А5, А1 и А2, A3 сопоставимы с шшометацнном и кстопрофеном, а по широте терапевтического действия сопоставимы с кстопрофеном и значительно превосходят нндометацнн. Преимущество перед нндометацнном состоит в отсутствии ульцерогенных свойств.

Соединения А5 и AI обнаружили на модели бронхоальвеолита выраженное противовоспалительное действие, не уступающее мелоксикаму

Лаучно-практнчгскан значимость работы. Проведенные исследования выявили у оригинальных производных 2-аминотиазолов и тнадиазолов (Д5,А1,ЭЗ и С25) значительную противовоспалительную, обезболивающую и гипотермическую активность, что дает возможность рассматривать полученные результаты экспериментов как основу для дальнейших (фармакодинамичсскнх, токсикологических* фармакокннетнчееких) исследований ХС с целью разработки в перспективе лекарственных препаратов. Новые соединения А5 н А1, являющиеся по структуре 2-аминотиазолиноками выгодно отличаются от препаратов сравнения нндомстацнна и кстопрофена - рядом свонстн: большой широтой терапевтического действия н отсутствием ульцерогенных свойств, что является большим преимуществом при лечении хронических заболеваний воспалительного генезд.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Садиков, Зарият Устаевна

выводы Новые производные 2-аминотнаэолов (Т^-Гетарил-амнно-5-(замешенный бензнлнден)-тназол-4-оны и 6-Алкоксн*2амикобензогназолы) н тнадиазолов (2-Амнно-1 ,3,4-тнвднаэолы) проявляют существенную противовоспалительную н анальгетнческую активность в условиях моделирования острога и хронического воспаления и гнперадгезнн.

2. Из производных Г^-гегарнл-амнио-5-(замешснный бензил иден)-тназол-4-онов наиболее активным оказалось соединение AS, имеющее в качестве заместителя адамантан, В условиях моделирования острого экссулатнвного воспаления по противовоспалительной активности зто соединение не уступало референтным препаратам - нпломстанину н кетопрофену, а по широте терапевтического действия превосходило их,

3. Соединение А5 оказывает выраженное обезболивающее действие как на модели уксусных корчей, так и в тесте «горячая пластина» на уровне традиционных НГ1ВГ1 (днклофенак, кетопрофен) и по широте терапевтического действия не уступает им. Преимуществом нового соединения по сравнению с традиционными НПВП является отсутствие раздражающего влияния на слизистую желудочно-кишечного тракта при длительном использовании в больших дозах (более 100 мг/кг).

4. На модели бронхоадьвеолита у крыс соединение А5 по всем показателям (уровню ннтоза, выраженности альвеолита и бронхита, реакции бронхоассоцнированной лнмфондной ткани) оказывало существенное ннгнбнрующее действие на субхроинческнй воспалительный процесс н дыхательных путях, что свидетельствует о различных мишенях терапевтического действия данного соединения,

5, Из группы б-алкоксн-2-амннобензотиазолоа наиболее активным оказалось соединение Э-3 (соль ацетил пнетеина), которое ингибировало острое экссудативнос воспаление и типералгезню как при внутрнбрюшинном, так и виутрижелудочном введении, однако уступало по этим видам активности индометацину и кетопрофену.

6, Из исследованных производных 2-амнно-1,3,4-тнадназолов наиболее значительное противовес пал отельное и обезболивающее действие оказало соединение С25. Сравнение его противовоспалительных и апальгезнрующнх свойств с препаратами НПВП показано, что это соединение менее активно но уровню ЭД50. но превосходит их по широте терапевтического действия.

7, Полученные результаты позволяют расценивать исследованные химические классы как перспективные с точки зрения дальнейшего поиска и изучения биологически активных веществ с противовоспалительными н обезболивающими свойствами. Производное N- гетарил -ам нно-5-(замещеннын бензилнден)-тиазол-4-она (соединение А5) И производное 2-амннсНЛ4~тиадназолоа (соединение С25) представляют интерес для дальнейшего углубленного изучения противовоспалительных свойств с целыо разработки на их основе новых нестероидных противовоспалительных препаратов.

Следовательно, соединение Л5 при курсовом внутрижелулочном введении оказало существенное противовоспалительное действие на индуцированный воспалительный процесс в дыхательных путях крыс, не уступающее в максимальной терапевтической дозе эффекту' мелоксикама. Важно подчеркнуть, что при лечении соединением А5 уменьшается такой решающий показатель нос паления, как количество нейтрофилов, инфильтрирующих межальвеолярные перегородки, с одной стороны, и появляющихся в БАС в результате хемотаксиса, с другой стороны ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенных экспериментов выявили в рядах N-Гетарил-амнно-5-(замещенный бензилиден)-тназол-4-онов, 6-Ал кокситам ннобензотназолов и 2-амнно-1,3,4-тнадназолов активные соединения, обладающие значительной противовоспалительной активностью в условиях моделирования острого экссудатннного воспаления. Важно подчеркнуть, что высокий уровень активности, проявляемый как на модели каррагенннового отека, так н отека, индуцированного полным адъювантом Фрейнда, свидетельствует о двойном механизме противовоспалительного действия, реализуемого через подавление активности и инклооксигеиазы и фосфолнпазы2. Определение среди оффе кг к вк о й лозы на обеих моделях отеков показало, что уровни доз для соединений Al, А5, ЭЗ и С25 при виутрижелудочном введении достаточно близки и составляют 20,2 мг/кп t5,l мг/кг ,21.8 мг/кг, 33,8 мг/кг (модель каррагенннового отека), и - 18,84 мг/кг, 15 ,43 мг/кг, 20,7 мг/кг, 22.8 мг/кг (модель ПАФ-отека), соответственно. Из ЭТИХ данных следует, что наиболее значительную активность среди всех исследованных соединений проявило соединение А5. отличающееся от остальных менее активных соединений этого ряда наличием адамантана в качестве заместителя. По уровню противовоспалительной активности это соединение близко к нндомстацину и кетопрофену. а по шпроте терапевтического индекса в 15 pai превосходит нндометацин. Важным преимуществом новых производных 2-аминотиазола является их низкая токсичность и отсутствие раздражающего действия по отношению к слизистой желудка крыс.

Кроме того, эти же производные 2-аминотиазолов соединения показали существенную обезболивающую активность как на модели уксусных корчей, так и модели горячей пластины, что свидетельствует об участии в реализации алгезии механизмов как центральной, так и периферической еенситизации. "Эффекты комбинированного применения соединения А5 с ненаркотическнм анальгетиком - анальгином - или НПВП кстопрофсном соединение А5 погенпирует обезболивающее действие референтных препаратов. Использование модели сефадекс-индуцированкого бронхоальвеолита показало способность соединения А5 иигнбировать хронический воспалительный процесс в броихо-легочной системе

Таким образом, полученные экспериментальные данные позволяют рассматривать классы производных Ы-гстарнл-амнно-5-< замещенный бензилиден)-тиазол-4-онов, 6-Алкокси-2-амннобснзотиазолов и 2-амино-1,3,4-тнадиазолов как перспективные с точки зрения дальнейшего поиска высокоэффективных веществ с противовоспалительной и аиальгетнчсской активностью, а соединение А5 следует рекомендовать для расширенною изучения с целью разработки на его основе нового средства с противовоспалительными и анальгетическимн свойствами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Садиков, Зарият Устаевна, 2007 год

1. Автанднлов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию Наука ■ Москва ■ 1980.

2. Авиын ATI., Лукомский Г,И,, Романова Л.К. Эндопульмональная Iнтограмма // Сой. Медицина 1982 - №7 С. 8 -14,

3. Антелава О.А., Соловьев С.К., Хнгров АЛ., Насоион ЕЛ- Новые аспекты фармакотерапии иднопатнческнх воспалительных миопатий (Обюр)// Русский мед,журнал 2006 - Том 14-№8 С.627 -629

4. Балабанова P.M., Белов Б.С., Чнчасова Н-В, н др. Эффективность иимесила при ревматоидном артрите// Русский медицинский журнал. -200£. том 9 - С. 15-18,

5. Божко А.В. Место комбинированных лекарственных средств в терапии больных с острым катаральным воспалением среднего уха на фоне острого катарального синусита.-Consilium med ic um-2005-том 7-.Vvl 0-C.821-822.

6. Барабой B A , Брехман И И., Голотнн В.Г., Кудряшов Ю.Б Перекнсное окисление лнпидов и стресс//М Наука.-1992.- 148С.

7. Бонларев Л И- Зарудин Ф.С. К механизму ульцерогенного действия неоероидных противовоспалительных препаратов // Экспериментальная и клиническая фармакология 1994. - том 57, - № 1, - С, 66 - 73,

8. Бурлакова Е.В., Хохлов АЛЬ Изменение структуры и состава лнпндной фазы биологических мембран при действии синтетических антиоксидантов Влияние на передачу информационного сигнала на клеточном уровне // Биологич. мембраны, 1985 Т.2,- № 6ю- С. 557-561,

9. Бурлакова Е.Б. Храмова КГ. Перекнсное окисление лнпкдов мембран и природные антнокенданты// Успехи химии- 1985.- № 9.- С.1540-1559.

10. Ю.Бурлакова Е.Б., Краиизков С А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окисленни липндов бномембран Ч Биологич. мембраны.• 1998.- ТЛ 5.- № 2.- С137- 168.

11. Евстигнеева РЛ., Волков И.М,, Чудннова В.В. Витамин Е как универсальный антиокендант и стабилизатор биологических мембран Н Биологич. мембраны. 1998 - ТЛ5 - № 2.- С. 119-136.

12. Карпов СШ. Флурбнпрофен как средство против антибиотического прессинга при респираторных вирусных инфекциях.- Consilium mcdicum-2005-том 7-ЛШ-С.827-831.

13. Комендантова М.В., Ларенцова Л.И. Голобокнй Н.К. Действие карбидина и его комбинаций с нираналом на болевую чувствительность у человека // Фармакология и токсикология,-1972,- № 3- СЛ37-140.

14. В.Комендантова М.В., Зорян Е.В., Фармакология// М 1988.

15. Ковалева BJ1., В.Е. Небольсин. АЛ* Чучалин и др. Антиастматическое и противовоспалительное действие веществ тгеевдопегттндной природы. 9 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Тез.доклада, Москва- 1999- С. 254.

16. И.А.Крылов И. А, В.Л.Ковалева, Л Л Серпов, A.Geronikaki Бронхорслаксируюшая активность производных аминотназола как перспектива эндоэкологической коррекции диерегуляциибронхопульмональноЙ системы it «Экология человека 2005г. - № 6 С .26-29.

17. Крылов И. А, В.Л.Ковалева, Л.Н.Сернов, A.Geronikaki Новые производные аминотиазолов как перспективное направление знлоэколо! ической регуляции (обзор) // «Экология человека» -2005 N? I- С. 31-39.

18. Крылов И.А., Ковалева ВЛ., Серпов ЛН. Бронхолнтн ческая активность новых производных 2-аминотназола на модели ангиген-нндуцнрованного бронхоспазма in vitro// Бюллетень 15 Национального Конгресса по болезням органов дыхания -2006 С. 98-99.

19. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН-2000.-Т. 9.-С 3-12.

20. Маеда X., Акаике Т Оксид азота и кислородные радикалы прн инфекции, воспалении и раке// Биохимия. I99S. - Т.63-вып,7 -С. 1007-1019.

21. Макарова О,В., Ковалева BJL, Сладкопевцев А,С. и др Экспериментальная модель неинфекционного гранулематоза легких// Пульмонология 1996- >?. - С. 76-79.

22. Муравьев Ю,В, Повышение артериального давления у больных ревматоидным артритом, получающих ннмесулид// Научно-практическая ревматология 2006 - №1- С-61-62.

23. Матвей ков Г.П., Катня Е.С., Левин В. И., Санько И.М. Активность супероксиддисмутазы и ее изоферментов в иммунокомпетентных клетках периферической крони при системной краской волчанке и ревматоидном артрите.// Терапевт. Архив 1994 - Ss 4 - С-54 -61,

24. Машковскнй М.Д.// Лекарственные средства. Пособие для врачей. -Москва, Медицина, - 2003.

25. Мая некий Д.И. Хроническое воспаление. М. Медицина -1991.

26. Мая некий А.Н., Маянский П. А. Абаджидн М.А. Засолавская М,И, Апоптоз: начало будущего // Журнал микробиологии 1997 - 2 -С 88-94.

27. Микунис Р.И. Станиславчук Н.А, Состояние окендантиой и антноксидантной системы у больных ревматоидным артритом // Терапевт, Архив 1989 - С. 121-123

28. Насонов Е.Л., Лебедева О-В. Неетероидныс противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии // Новости фармации к мидицикы 1996- №1 -С.З - 8,

29. Насонов ЕЛ- Нестеровдные противовоспалительные препараты //Русский медицинский журнал 2000 - том 7 - X? 8- С.392-396.

30. Насонов ЕЛ. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Ннмесулид: новые данные // Русский медицинский журнал 2001 - том 9 - № 15- С.636-639.

31. Насонов ЕЛ, Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. 2000 - Москва-"Анко"

32. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового яеетерондного противовоспалительного препарата Нимесулнд // Клин. Фарм. терапия -1999 —Лг 8-С. 65-69.

33. Носков С.М., Котлов Г,С~ Широкова Л Ю. Свободнорадикэльныс реакции при ревматоидном артрите // Ревматология 1988 - № 4 - С. 72-76.

34. Псскнн А,В, Взаимодействие активного кислорода с ДНК,// Биохимия 1999 - том 62,- аын I2-C.I57I-I578.

35. Пухальский AJL, Л,А Шабалова, Шмарина Г,В,, Капранов Н.И., Кокаровиева С.Н.//Использование нимееулнда влечении больных муковисцидозом. Пульмонология -2001-J&3- С.46-50.

36. Рахматуллнна А.И., Кнслородзавнсимые механизмы адаптации нейтрофилов при ревматоидном артрите// Казан Мед.журнал-1990-том 71 -Дз5-С.381-384.

37. Сапежниский И.И., Гудкова Н.А., Доннова Е.Г,, Смирнов Л.Д., Кузьмин В. И. О влиянии различных веществ на реIпгенохемшиосцеиliiiio растворов сывороточного альбумина и глнщнгтрнптофана U Биофизика. 1980.- Т.25 - № I - С-30-35.

38. Серов В.В-. Шехтер А.Б, // Соединительная ткань- Москва.- Медицина, 1981.

39. Снгндин Я.А,, Шварц Г-Я-, Арзамасцев А.П,, Либсрмаи Г.С Леарствснная терапия воспалительного процесса. М., 1988.

40. Смирнов Л.Д. Дюмаев К.М, р-окенпроизводные шестнчленных гстероциклов. Синтез, ннгибирующая активность и биологические свойства // Хнмико-фармацевтнчсскнй, журн. 1982,- Т, 16.- № 4.- С. 28-44.

41. Смирнов Л.Д, Малыхннз Л.С., Лазаревич В.Г Влияние антнокендантон из класса Зчжснннриднна на активность фосфодиэстеразы циклического 3,5- аденозинфосфата // Бюл. экспернм. бнолопш н медицины -1983,- Т, 96- №9,- С 40-42,

42. Судаков К.В- Новые акценты классической концепции стресса// Бюлл. Экепер. Бнол- и Мед.-1997-- С Л 24 -130.

43. Тринус Ф.П., Мохорт И. А., Клебанов Б.Н. Нестерондные противовоспалительные средства, Киев, 1975.

44. Тринус Ф.П., Клебанов Б.Н, Ганджа ИМ-. Сейфулла Р.Д. Фармакологическая регуляция воспаления . Киев, 1987.

45. Ш оста к Н.А., Правдюк НХ. и др. Возможности оптимизации анальгетнческой и противовоспалительной терапии у больных с острым болевым» синдромом в спине// Русский мед. Журнал 2006 -Том 14 ■ №8 -C.6I0 -613

46. Abramson S B., Cherksey В-, Coode D. Nonsteroidal onti-inflammator drugs exert different effects on neutrophil function and plasma membrane viscosity// Inflammation. -1990.- V. 14.- P I 1-30.

47. Agardh C.D., Zhang H., Smith M.L. et al. Free radical production and ischemic brain damage" influence of poslischemic oxygen tension// Int. J. Neurosei,- 1991 V.20, -N.2, - P-127-138,

48. Agarwal S., Sohal R.S, Aging and protein oxidative damage // Median. Ageing Develop. 1994 V.75 - P 11-19.

49. Aiuna K. Rukkumani R, Sureshvarma P. Menon VP. Role of an aminothia/ole derivative on ethanol- and thermally oxidized sunflower oil-induced toxicity. // Pol J Pharmacol. 2004 56 (2)- P. 233-40.

50. Bach-Rojedcy L, Lackovic Z. Antinociceptive effect of botulinum toxin type a in rat model of carrageenan and capsaicin induced pain, // Croat Med J. -2005- Арт;4б(2)-Р. 201-8.

51. Bienenstock J., Johnson N., Perey D.Y.E. Bronchial lymphoid tissue I Morphologic characteristics// Lab, Invest 1973 - 28 -C. 693 - 698 .

52. Ban M, Taguchi H, Katsushima T. Takahashi M, Shinoda K. Watanabe A. Tominaga T Novel antiallergic and antiinflammatory agents. Part I: Synthesis and pharmacology of glycolic amide derivatives// Bioorg Med Chem, 1998 Jul;6{ 7): 1069-76.

53. Basaga H,S. Biochemical aspects of free radicals// Biochem. and Cell Biol. 1990. - Vol. 68. - P 989-998.

54. Beckman K B , Ames B.N. Oxidative decay of DNA // J. Biol. Chem.-J 997.-Vol.-272.- P. 19633-19636.

55. Beckman K-B-. Brace N.A. The free radical theory of aging matures // Physiol. Rev -1998.- Vol.78.- P 547-581.

56. Birrell M, Hele D, McCluskie K, Webber S, Foster M. Belvisi MG Effect of the p38 kinase inhibitor. SB 203580, on sephadex induced airway inflammation in the tat. // Eur Respir J. 2000 - Nov;. 6(5) - P.947-50.

57. Blake D.K., Allen R-E., Lunec L, Free radicals in biological systems a review orientated to inflammaioiy processes // Brit, Med Bull, 1987 -Vol. 43.-P.371-385.

58. Bo lien WW. Scientific raiionsle for specific inhibition of COX-2 // J. Rheumatol. ■ 1998. suppL- Vol. 51- P, 2 -7.

59. Bolting J, COX-2: Selective inhibitors in clinical trials // Drug News Pcrspect. -1996 VoL9 -P 123-128.

60. Brown K.A. The polymorphonuclear cell in rheumatoid arthritis// Br J , Rheumatol -1988- Vol. 27- P. 150-155

61. Bulkley G. В, Free radicals and other reactive oxygen metabolites: clinical relevance and the therapeutic efficacy of antioxidant therapy // Surgery. -1993 Vol.ll3-P.479-483.

62. Cashin С. H., Dawson W. Kitchen E. A,//J. Pharm Pharmacol 1977- 29- N6-P-330

63. Chan W. Cellular interactions of vitamin E, cytokines and growth factors It Nutr. Res. 1996. - Vol.16 - P.427-434

64. Carvalho EM. Bnto GA, Pessoa BB. Ribeiro RA. Capaz FR Long-term cthanol intoxication reduces inflammatory responses in rats, // Braz J Med Biol Res. 2005 - Jan;38( 1) - P. 81-9.

65. Catania A,» Arnold J., Macaluso A. Inhibition of acute inflammation in the periphery by central action of salicylates// Proc.Natl. Acad. Sci, USA.- 1991- Vol.88. -P.8544-8547.

66. Conrad DA, Scribner RK, Weber All, Marks Ml. In vitro activity of BMY-28142 against pediatric pathogens, including isolates from cystic fibrosis sputum. // Antimicrob Agents Chemother, 1985 Jul;28(l):58-63.

67. Conrov DM. Sirois P. Early bronchial hyperresporLsiveness following injection of sephadex beads in the guinea pig: involvement of platelet activating factor and thromboxane A2, H Inflammation. 1999 Ocl;23(5) -P. 437-48,

68. Cu.rzio M., Hsterbauer G. et al- Possible role of aldehydic lipid peroxidation products as chcmoattractans 11 Int. Tissue React/. 1987. -Vol,9 - P, 295306.

69. Cros J. Thibault A, Dat-Xuong N. Anti-inflammatory cfTcct of hydroxy-9~ ellipticinc. // С R Acad Sci Hcbd Seances Acad Sci D. 1975 - Oct I3;28t (15)-P. 1139-42,

70. Curzio M Interaction between neutrophils and 4-hydroalkenals and consequences on neutrophil motility // Free radical Res.Commun.- I988--Vol.5 P.55-66.

71. Oallegri F., Otioncllo L„ Dapino P et al. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the neutrophil promoted inactivntion of alpha 1 -proteinase inhibitor //J, Rheumatol.-1992. Vol.19 - p.419-423

72. Damas J. The vasomotor action of carragenine in rats. // С R Seances Soc Biol FH. 1977; 171(1 ):253-56.

73. Dawood KM, Abdel-Gawad H, Rageb EA, Eliithey M, Mohamcd HA. Synthesis, anticonvulsant, and anti-inflammatory evaluation of somenew benzoin azote and benzofuran-based heierocycles // Bioorg Med Chem-2006- 14< 1I) P.3672-80.

74. Diarwani Parrini M., Ferrara C„ Fantozzi R. Effect of 4-hydroxynonenal on superoxide anion production from primed human neutrophils // Cell Biochem. and Function 1996. Vol. 14. - P. 193-200.

75. Di Mauro C,, Casralli G., Amprimo M, C. et al. Influence of 4-hydroxynonenal on chcmilumincscence production by unstimulated and opsonized zymosan^stimulated human neutrophils // Cell Biochem. and Function. -1990, Vol, 8 - P. 147-155.

76. Doria G, Passarotti C, Sal a R. Magrini R, Sberze P, Tibolla Mt Buttinoni A, Ferrari M. Tremolada L. Synthesis and antiinflammatory activity of 5-oxo-5H-l,3,4- thiadiazolo3.2-a)pyrimidine-6-carboxamides // Farmaco [Scl| 1986-41(10)-P.737-46.

77. Ezeamuzie CL Sukumaran J, Philips E. Effect of wortmannin on human eosinophil responses in vitro and on bronchial inflammation and airway hypeiresponsivencss in Guinea pigs in vivo. // Am J Respir Crit Care Med -. 2001 Nov 1,164(9) - P 1633-9,

78. Farell AJ., Blake D. R , Palmer R. M. J„ Moneada S. Elevated synovial and serum nitrite suggest increased nitric oxide synthesis in rheumatic diseases // Ann Rhcumat Dis. 1992,- Vol. 51. - P 1219-1222.

79. Foye WO, An SH. Synthesis of N-glycosylthioureas. N-glycosytrhodanines, and N-glycosyl-2-aminothiazoies and their antimicrobial activity, if J Pharm Sci. 1981 - 70 (9) - P. 1059-64

80. Gaitan G, Javier Ahuir Ft Herrero iF. Enhancement оГ fentanyl antinociception by su Ineffective doses of nitroparacetamol (NCX-701) in acute nociception and in carrageenan-induccd monoarthritis. // Life Sci. 2005 May 20;77(l):85-95,

81. Garcia-Rafanell J, Fom J. Correlation between antiinflammatory activity and inhibition of prostaglandin biosynthesis induced by various nonsteroidal antiinflammatory agents. // Arzneimittelforschung ■ 1979 29(4) -P. 630-3,

82. Gupta M, Mazumder UK, Kumar RS, Gomathi P. Rajeshwar Yt Kakoti B8, Selven VT, Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects of methanol extract from Bauhinia racemosa stem bark in animal models, if J Ethnophaimacol. 2005 Apr 26;98(3):267-73.

83. Hadjipavlou-Litina DJ, Gcronikaki AA. Anti-inflammatory activity of some novel I-3-(aroylo). and one l-[3-(aryloxy)]-propy] aminothiazole in correlation with structure and lipophilicity. И ArzneimiUelforschung, * 1996 46(8)-P. 805-8.

84. Harrington PM, Newton DJ, Williams CM, Hunt J A, Dcarmari RJ, Kimber I, Coleman JW, Flanagan BF. Eotaxin and eotaxin receptor (CCR3) expression in Sephadex particle-induced rat lung inflammation, it Int J Exp Pathol \<m -Jun;80(3)-P.П7-85.

85. Inoue E, Shimizu Y, Shoji M, Tsuchida II, Sano Y, Ito С Pharmacological properties of N-095, a drug containing red ginseng.poJygala root. saffron, antelope hom and aloe wood. // Am J Chin Med. -2005 -33(1)- P. 49-60.

86. Jung К Y, Kim SK. Gao ZG, Gross AS, Melman N, Jacobson КЛ, Kim YC. Structure-activity relationships oflhiazole and thiadia/olc derivatives as potent and selective human adenosine A3 receptor antagonists. // Bioorg Med Chcm 2004 -;12(3)-P. 613-23.

87. Kane JL Jr, Hirth ВН. I ,iang B. Gourlie BB, Nahilt S, Barsoinian G Ureas of 5-атторугаиЫе and 2-aminoihiazole inhibit growth of gram-positive bacteria // BkMHg Med Chem Lett. 2003 -13 (24)- P. 4463-6.

88. Kasahara Y., Iwai K., Yachie A. el al. Involvement of reactive oxygen intermediates in spontaneous and CD95 (fas/APO-1)-mediated apoptosis of neutrophils // Blood 1997. - Vol. 89. - P. 1748-1753.

89. Kaur И-, Halliwell B. Evidence for nitric oxide-mediated oxidative damage in chronic inflammation. Nitrotyrosine in serum and synovial fluid from rheumatoid patients// FEBS Lett.-1994, Vol. 350. - P. 9-12.

90. Kim KS, Kimball SD, Misra RN. Rawlins DB, Hunt Я, et al. Discovery of aminodii&sole inhibitors of cyclin-dependent kinase 2; synthesis. X-ray ctystalEographic analysis, and biological activities. // J Med Chem. 2002 - ,45 (18)-P.-3905-27.

91. Kopp E., Ghosh S.//Inhibition of NF-kB by soddium salicylate and aspirin. Science, 1994 - Vol.265. - P.956-959.

92. Kowanko I.C., Bates EJ., Fcrrante A Mechanisms of human neutrophil mediated cartilage damage in vitro; the role of lysosomal enzymes, hydrogen peroxide and hypochlorous acid // Immunol.and Cell Biology 1989,- Vol.67 - P 321-329.

93. Lanza F.L. Л guideline for the treatment and prevention of NSAID -induced ulcers // AmerJ. of Gastroenterology 1998, -Vol, 93- P. 2037-46.

94. Lang F, Robert JM, Boucrot P, Welin L, Petit J New antiinflammatory compounds that inhibit tumor necrosis factor production: probable interaction with protein kinase С activation, // J Pharmacol Exp Tlier -1995- Oct;275(l)-P, 171-6.

95. Lismondc M, Damas 1, Remacle-Volon G. Interaction of polymorphonuclear leukocytes, bradykinin and carragenin. Transference reaction in the rat. // Arch Int Physiol Biochim 1982 - 0ct;90<3) - P. £3540,

96. Leroy P. Baudrit O, Blanchin MD, Nicolas A, Fabre II. Electrochemical oxidation of CBS-II3 A, a new anti-inflammatory drug: applicability 10 liquid chromatography-electrochemical detection. // J Pharm Biomed Anal. 1995-13 (9)-P. 1133-40.

97. Lomas A., Shaw j. et al. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on neutrophil chemotaxis:an in vitro and in vivo Study// Br. J. Rheumatol. 1990 - Vol.29 - F.363-367.

98. Marfei Facino R,, Carini M., Aldini G. Antioxidant activity of nimesulide and its main metabolittes.// Drugs, 1993. -Vol. 46 -Suppl 1 -P. 15-21.

99. Marklund S.L., Bjelle A., Elmqist L. Superoxide dismutase isoenzymes of the sinovial fluid in rheumatoid arthritis and in reactive anhritides// Ann Rheum Dis 1986, - Vol,4 5 - P. 847 - 851.

100. Me Call Т., Vallance P. Nitric oxide takes centre stage with newly defined roles // Trends Pharmacol. Sci. 1992, - Vol. 13 - P. 1-6.

101. McCartney-Francis N. Allen J„ Mizcl D,E. et al, Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide synthase H J. Exp. Med 1993. - Vol, 178. - P. 749 - 754.

102. Miesel R4 Zuber M, Elevated levels of xanthine oxidase in serum of patients with of patients with inflammatory and autoimmune rheumatic diseases // Inflammation 1993- - Vol. 17. - P. 551-561

103. Miesel R., Sanocka D., Kurpisz, Kroger II. Antiinflammatory effects ofNADPH oxidase inhibitors H Inflammation. 1995. - Vol. 19 -P. 347 -362.

104. Moilanen E.t Vapaatalo H. Nitric oxide in inflammation and immune response // Annals of Medicine 1995. -Vol, 27. - P, 359-367

105. Needleman P., Isacson P. the discovery and function of COX-2 // J. Rheumatol. 1997 -Vol, 24 - P.6-7.

106. Oiiveira SH, Costa CH. Ferreira SH, Cunha FQ. Sephadex induces eosinophil migration to the ral and mouse peritoneal cavity: involvement of mast cells, LTB4, TNF-alpha, JL-8 and PAF. // Inflamm Res. 2002 -Mar,5l(3)-P. 144-53.

107. Oruc EE, Kocyigit-Kaymakcioglu B. Oral B. Altunbas-Toklu HZ, Kabasakal L, Rollas S. Synthesis of Some Novel Azo Derivatives of 3,5-Dimethly-H2-hydroxyethyl)pyrazolc as Potent Analgesic Agents // Arch Pharm (Weinheimj 2006 -;339(5)- P.267-272,

108. Panico AM, Gcronikaki A, Mgonzo R, Caidile V, Gentile B, Doytchinova I, Aminothiazole derivatives with antidegerwrative activity on cartilage. // Bioory Med Chcm. 2003 - 11 (13) - P 2983-9.

109. Pham-Marcou 'ГА, Gentili M, Asehnotme K, Fletcher D, Mazoit JX Effect of neurolytic nerve block on systemic carrageenan-induced inflammatory' response in mice. // Br J Anaesth. 2005- Apr 29; Epub ahead of print.

110. Pearson C.M. Development of arthritis, periarthritis and periostitis in rats given adjuvant // Proc.Soc. Exp. Biol, Med 1956, - Vol. 91 - P. 95 -101.

111. Pelletier J.-P-, Martel Petlctier J. Effects of nimesulide and naproxen on the degranulation and metalloprotease synthesis of human osteoarthritie cartillage // Drugs. - 1993. -Vol. 46 - Supll. t -P34-39,

112. Press NJ. Keller TH, Tranter P, Beer D, Jones K, Faesster A, Heng R. Lewis C, Howe T, Gedeck P, Mazzoni L. Fozard JR. New highly potent and selective adenosine A(3) rcccptor antagonists. //CurrTop Med Chcm. 2004;4<8):863-70,ш

113. Rahman I, and Adcock I.M. Oxidative stress and redox reggulation оГ lung inflammation in COPD // Eur Respir J. 2006.- Vol, 28,- P.219 -242.

114. Ratnsford K.D. Nimesulid: overview of properties and application.// Drugs of Today 2001. - Vol. 37 - Suppl. - P. 3-7.

115. Santagati M, Modica M, Santagati A, Russo F, Caruso A, Cutuli V, Di Pictro E, Amico-Roxas M Synthesis and pharmacological properties of benzothiazole, 1,3-4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazolc derivatives // Pharmazie 1994 - 49 (12) - P. 880-4.

116. Shacter E,, Lopez R.L., Pati S, Inhibition of the myeloperoxidase -system of ncurophils by indometacin and other non-steroidal antiinflammatori drugs// Biochem Pharmacol 1991.- V.41 - P. 975-984.

117. Segava Y, Yamaura M, Aota S el aL// Bone 1997 - Vol. 20(5). -P.457-64.

118. Sethi S- Eastman A/y., Eaton J, Inhibition of phagocyte-endothclium interaction by oxidized fatty acids: a natural antiinflammatori mechanism // J. Lab. Clin Med. 1996. - Vol. 128 - P. 27-38.

119. Singla A.K., chawla M., Singh A, Nimesulid: some pharmaceutical and pharmacological aspects an update. J. Pharmac.Pharmacol - 2000 Vol.52-P.467-486.

120. Sith J,В., Bocchieri M.H. et ai, Coloni stimulating factor occurs in both inflammatory and поп inflammatory synovial fluids И Rheum. Intern -1990-Vol. 10. -P. 131-134.

121. Spector EC, Liang L. Giordano 14, Sivaraja M, Peterson MG. Inhibition of herpes simplex virus replication by a 2-amino thia/ole via interactions with the helicase component of the UL5-UL8-UL52 complex, // J Virol. 1998-72 (9) - P- 6979-87.

122. Stuhlmeier K.M., Li H., Kao J.J Ibuprofen: New explanation for an old phenomena Biochem. Pharmacol.- 1999, Vol. 57. - P. 313-320.

123. Suzuki Y„ Nakagawa M, ct а1У/ J.Rheumatol 1997 - Vol. 24( 10) -P. 1890-5.

124. Taskiran D,, Stefanovic-Racic M., Gergescu H., Evans C. Nitric oxide mediates suprcssion of cartilage proteoglycan synthesis by erleukin-1 H Biochem. And Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 200 - P. 142-148,

125. Torielli M, V., Dtanzani M. U. Free radicals in inflammatore disease H Free Radicals in Molecular Biology, Aging and Disease N. Y Raven Press - 1984. - P. 355 -379.

126. Torij A, Miyake M, Morishita M, Ito K, Torii S. Sakamoto T Vitamin A reduces lung granulomatous inflammation with eosinophilic and neutrophilic infiltration in Sephadex-treated rats. // Eur J Pharmacol. 2004 - 497(3) - P. 335-42.

127. Tramontana M, Santicioli P. Giuliani S, Catalioto RM. Lecci A, Carini F, Maggi CA. Rote of tachykinins in sephadex-induced airway hyperreactivity and inflammation in guinea pigs. // Eur J Pharmacol 2002 ■ 39 (1-3) -P. 149-58.

128. Tsurumi K, Abe A, Shibuya T, Fujimura H. Anli-edematous action of l-(m-chlorophenyl)-3-N, N-dimcthylcarbamoyl-5-melhoxypyrazole (PZ-177) И Nippon Yakurigaku Zasshi 1975 - Nov; 71 (8) - P 833-41.

129. Uchikawa O, Fukatsu K. Suno M, Aono T, Doi T. In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives. И Chem Pharm Bull (Tokyo) 1996 -44(11)- P.2070-7,

130. Ueda S, Terauchi H, Ka^vasaki M, Yano A, Ido M. Structure-activity relationships of 2-aminothiazote derivatives as inducible mine oxide synthase inhibitor, ./Chcm Pharm Bull (Tokyo)- 2004-52 (5)- P, 634-7

131. Wade C.R., Jackson P.G. Highton J., Van Rij A.M. Lipid peroxidation and malondialdehyde in the synovial fluid and plasma of patients with rheumatoid arthritis/ZClin, Chem. Acta. 1987 - Vol. 164 -P,245-251

132. Wan-Liang U., Oiang zhan G., Li zhen G. et al.// Biol. Pharm.Bull. 2004 -27-JfcW- P 1515—1520.

133. Ward P. A. Mechanisms of endothelial cell injury // J. Lab and Clin Med 1991.-Vol. 118,-P 421-426.

134. Wei II, Chen Y, Hong Y. "Hie contribution of peripheral 5-hydroxytryptamine2A receptor to carrageenan-evoked hyperalgesia, inflammation and spinal Foa protein expression in the rat, // Neuroscience -2005- 132(4)-P 1073-1082.

135. Weiss S.J .Tissue destruction by neutrophils И New Engl J Med. -1989. Vol. 320. - P. 365-376.

136. White C.W., Jackson J H. et al. Polyethylene glycol-attached antioxidant enzymes decrease pulmonary oxygen toxicity in rats // J, Appl. Physiol. -1989. Vol. 66. - P 584 -590.

137. Wilson KJr Illig CR, Subosinghe N, НоШпап JB. Rudolph MJ. Soil R, et al. Synthesis of thiophene-2-carboxamidines containing 2-aminolhiazoles and their biological evaluation as urokinase inhibitors, // Bioorg Med Chem Lett 2001 - 11 (7)-P. 915-8.

138. Winter C. Rislcy E.t Muss G.,// Proc. Soc Exp. Biot.Med- 1962 -111 P. 544 - 48,

139. Winter et al. In: Dc Rosa М.» Giroud J.P. and Willoughby D.A. Studies of the mediators of the acute inflammatory response induced in rats, in different sites by carrageenan and turpentine. // J. Phatol. 1997. - 104. -P. 15-29.

140. Wu K.K., Sanduja., R, Tsai A.L. et al. Aspirin inhibits IL-1 -induced prostaglandin li synthese expression in cultured endothelial cells// Proc Natl. Acad, Sci. USA. 1991 - Vol,88. - P.2384-2387.

141. Zhang A, Xiong W, Hilberl JE, PeVita EK, Bidlaek JM, Neumeyer JI- 2-ammothiazolc-dcrivod opioids, Bioisosteric reptaccmeni of phenols, ti J Mod Chcm. 2004 Apr S;47(8^ 1886-8.