Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференцированный подход к лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Табеева, Гюзяль Искандеровна

• Табеева, Гюзяль Искандеровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Табеева, Гюзяль Искандеровна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Преждевременная недостаточность яичников: от вопросов терминологии до молекулярно-генетических основ заболевания (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Терминология ПНЯ.

1.2. Продукция андрогенов при своевременном и преждевременном 15 выключении функции яичников

1.3. Роль андрогенного рецептора в развитии ПНЯ.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Оценка состояния систем и органов с помощью специальных лабораторных и инструментальных методов.

2.4. Методика анкетирования.

2.5. Характеристика используемого метода лечения.

2.6. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III. Клиническая характеристика больных. ^

ГЛАВА IV. Состояние основных звеньев гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-яичниково-надпочечниковой и иммунной систем у больных с ПНЯ. Результаты генетического обследования.

4.1. Гормональный статус пациенток с ПНЯ.

4.1.1. Сравнительная характеристика продукции андрогенов при ПНЯ и физиологической менопаузе.

4.1.2.Оценка овариального резерва у пациенток с ПНЯ с помощью антимюллерова гормона.

4.2. Результаты генетического обследования.

4.2.1. Результаты цитогенетического исследования.

4.2.2. Результаты выявления премутации гена FMR1 у женщин с

4.2.3. Результаты выявления представленности неслучайной инактивации хромосомы X (SXCI).

4.2.4. Результаты исследования полиморфизма CAG - повтора гена андрогенного рецептора у больных с ПНЯ.'.

4.2.5. Результаты исследования состояния гена андрогенного рецептора в тканях яичников у больных с ПНЯ.

4.2.6. Экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам в тканях яичника у больных с ПНЯ.

4.3.Результаты исследований выявления аутоиммунной формы ПНЯ.

4.3.1. Яичниковые аутоантитела у пациенток с ПНЯ.

4.3.2. Распределение антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса у пациенток с ПНЯ.

4.4. Состояние тиреоидной системы у пациенток с ПНЯ.

4.6. Исследование минеральной плотности костной ткани у больных с ПНЯ.

ГЛАВА V. Качество жизни и лечение больных с ПНЯ.

5.1. Качество жизни и оценка влияния уровней андрогенов на различные ее аспекты при ПНЯ.

5.2. Клинико-лабораторная эффективность 12 месяцев заместительной гормональной терапии.

5.3. Оценка состояния тиреоидной системы у больных с ПНЯ на

19 f\ фоне 12 месяцев приема ЗГТ в сочетании с L-тироксином.

ГЛАВА VI. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференцированный подход к лечению»

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это клинический синдром, типичным проявлением которого является стабильная или эпизодическая гипергонадотропная аменорея у женщин моложе 40 лет [170]. Распространенность ПНЯ в популяции восточноевропейских женщин составляет 1,0% (95%ДИ 0,7-1,4), она почти такая же среди жительниц США -1,1% [122, 136]. Однако у представительниц азиатской расы частота зарегистрированных случаев ПНЯ существенно ниже и составляет среди китаянок - 0,5% (95%ДИ 0,1-1,9), среди японок - 0,1% (95%ДИ 0,02-1,1) [122, 136]. По данным Габибуллаевой З.Г. (2008), доля женщин с различными клиническими вариантами гипергонадотропной аменореи составляет 0,7% от всех госпитализированных в гинекологические отделения НЦАГ и П за десятилетний период [4].

В основе данной патологии лежит врожденное или приобретенное снижение количества фолликулов в результате нарушения процесса фолликулогенеза, либо ускорения апоптоза и их атрезии. Эти нарушения могут манифестировать в различные периоды жизни молодой женщины, в итоге, приводя к ограничению овариального резерва или преждевременному полному его истощению.

В последние годы причины возникновения ПНЯ анализируются с учетом новых возможностей молекулярно-генетических технологий. К настоящему времени широко представлены как экспериментальные, так и клинические работы, оценивающие влияния андрогенов на фолликулогенез с учетом экспрессии их рецепторов [27, 173, 193].

Ген, кодирующий андрогенный рецептор (AR) человека, принадлежит к семейству ядерных транскрипционных факторов и локализуется на хромосоме X в области Xqll.2-ql2 [19, 39]. Хорошо изучено, что именно с делециями в хромосоме X (как в коротком Хр, так и в длинном плечах -Xq) связаны нарушения функции яичников. Наиболее важным регионом для поддержания овариальной функции является область Xql3 [138, 167], возможно, в этом участке находится центр инактивации хромосомы X (XCI). В последние годы хорошо изучена связь избирательной или неслучайной инактивации хромосомы X (SXCI) с ПНЯ, при этом частота ее встречаемости в зависимости от этнической принадлежности изучаемой популяции составляет от 20 до 50% [84]. Работой Габибуллаевой З.Г. (2008) доказано наличие SXCI при пороговом уровне >70% у каждой четвертой больной с ПНЯ, что превышает показатели англо-американской популяций в 7,5 раз. Поскольку регион Xql3 находится в относительной близости с локусом гена (Xql 1.2-12), возможно AR является геном-кандидатом для развития ПНЯ [34].

Известно, что в позднем преовуляторном фолликуле количество AR снижается, поскольку они стимулируют процесс атрезии поздних атретических фолликулов [124]. В связи с этим появилась теория о том, что значительная представленность AR в яичниках препятствует эстрогенному доминированию, вызывая раннее истощение фолликулярного аппарата [27].

Трансактивационный домен молекулы AR содержит в себе высокоинформативный тракт (полир), состоящий из разного количества аминокислотных остатков гуанина, который кодируется тринуклеотидным цитозин-аденин-гуанин (CAG) повтором. Доказано, что активность AR на клеточном уровне обратно пропорциональна длине его С AG-повтора [87]. Однако до настоящего времени существуют разноречивые точки зрения о связи трансактивационной активности рецептора с уровнями его лигандов. В равной степени признается как прямо, так и обратно пропорциональная зависимость между уровнем тестостерона и полиморфизмом CAG-повтора гена AR [97, 114, 148].

Помимо оценки активности гена AR на основе изучения его амплификации, которая указывает на повышенную экспрессию AR даже при низких концентрациях его лиганда, представляет интерес изучение его взаимосвязи с сывороточными андрогенами.

Все вышеизложенное явилось основанием для углубленной оценки продукции андрогенов при ПНЯ, а также проведения всестороннего изучения AR, включая оценку его функциональной активности, с помощью современных молекулярно-генетических методов.

Цель исследования - оценить у больных с преждевременной недостаточностью яичников продукцию андрогенов и их взаимосвязь с активностью и представленностью гена AR и обосновать выбор лечебной тактики.

Задачи исследования:

1. На основании комплексного гормонального обследования провести сравнительный анализ уровня андрогенов у больных с патологической и физиологической менопаузой.

2. Доказать роль SXCI в генезе ПНЯ на основании частоты ее представленности у больных с вторичной гипергонадотропной аменореей и у женщин в возрасте до 40 лет с сохраненным ритмом менструаций.

3. Изучить полиморфизм CAG-повтора гена AR и его связь с андрогенным статусом у больных с ПНЯ.

4. С помощью FISH-анализа изучить активность гена AR в тканях яичника больных с ПНЯ и оценить его роль в генезе заболевания.

5. Оценить экспрессию стероидных рецепторов в ткани яичников при преждевременном и своевременном их выключении.

6. Оценить влияние уровня андрогенов на качество жизни и сексуальную функцию у пациенток с ПНЯ.

7. Обосновать алгоритм дифференцированного подхода к выбору препаратов ЗГТ у больных с ПНЯ с учетом их гормонального статуса.

Научная новизна

На основании привлечения современных молекулярно-генетических технологий и всестороннего изучения AR расширены и дополнены представления о причинах истощения фолликулярного пула при ПНЯ.

Проведен сравнительный анализ андрогенного статуса больных с ПНЯ и женщин с физиологической менопаузой, в результате которого выявлены равнонаправленные гормональные изменения со снижением как надпочечниковых, так и яичниковых андрогенов. Доказано, что базальная продукция ТЭСГ в большей степени зависит от антропометрических и возрастных показателей, нежели от колебаний уровней половы?; стероидов.

Создана российская база данных для изучения SXCI, на основании которой при пороговом уровне >80% в 10,4% случаев доказана связь ПНЯ с молекулярно-генетическими нарушениями на хромосоме X.

Впервые проведен сравнительный комплексный молекулярно-генетический анализ длин CAG-повтора гена AR у больных с ПНЯ и жительниц европейской части России с сохраненным ритмом менструаций в возрасте до 40 лет, выявивший тенденцию к укорочению длины CAG-повтора гена AR при ПНЯ, что может свидетельствовать о повышении его трансактивационной активности.

У больных с ПНЯ положительная экспрессия AR обнаружена в 22,2% случаев, тогда как в биоптатах яичников контрольной группы женщин 49,6±4,4 лет с морфологической картиной возрастного истощения фолликулярного аппарата экспрессии AR выявлено не было.

С помощью FISH-анализа выявлена амплификация гена AR в 30% образцов яичниковой ткани, полученной от больных с ПНЯ, что может явиться теоретической основой для назначения в дальнейшем данной категории больных еще на ранних этапах развития заболевания блокаторов AR.

Результаты иммуногистохимического исследования позволили в ряде случаев объяснить возобновление фертильности больных с ПНЯ на фоне заместительной гормонотерапии (ЗГТ) за счет сохранности рецепторного аппарата яичников у этой категории больных в сравнении с женщинами с физиологической менопаузой.

Проведена сравнительная оценка динамики уровней андрогенов на фоне терапии различными препаратами для ЗГТ, в результате которой получены достоверные различия в восполнении гипоандрогенного состояния в пользу гестагенов с частичной андрогенной активностью (медроксипрогестерона ацетата).

Полученные результаты имеют прогностическую и диагностическую значимость и позволяют обосновать целесообразность дифференцированного назначения заместительной гормонотерапии больным с ПНЯ с учетом их исходного андрогенного статуса.

Практическая значимость Показано, что при преждевременном и своевременном выключении функции яичников формируется гипоэстрогенное и гипоандрогенное состояния, при этом крайне редко отмечено повышение уровня общего тестостерона (Тобщ). Для больных с ПНЯ характерен нормальный уровень ТЭСГ, в то время как у женщин с физиологической менопаузой его показатель достоверно снижен и обратно пропорционально коррелирует с возрастом.

Полученные впервые на базе отделения гинекологической эндокринологии референтные данные доказывают значимость выявления SXCI при пороговом уровне >80% как одного из предикторов формирования данной патологии, который может быть использован как ранний диагностический скрининговый фактор в прогнозе формирования ПНЯ. х С учетом необходимости восполнения не только эстрогенного дефицита, но и коррекции гипоандрогенного состояния, наблюдаемого более чем у половины больных, разработан алгоритм дифференцированного подбора препаратов для ЗГТ.

Показано, что на фоне адекватно подобранной длительной ЗГТ у больных с ПНЯ происходит восполнение не только дефицита половых гормонов и ликвидация вегетативно-обменных и метаболических нарушений, но в 6,8% случаев удается добиться наступления беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. Для преждевременного и своевременного выключения функции яичников характерны равнонаправленные гормональные взаимоотношения по всем показателям гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем с формированием гипоэстрогенного и преимущественно гипоандрогенного состояния. Регуляция базальной продукции ТЭСГ в большей степени зависит от антропометрических и возрастных показателей, чем от колебаний уровней половых гормонов.

2. Преждевременная недостаточность яичников - многофакторный синдром с высокой частотой представленности молекулярно-генетических нарушений на хромосоме X. Определенная роль в нарушении фолликулогенеза и истощении фолликулярного пула принадлежит повышению трансактивационной активности AR, в связи с чем эту патологию можно рассматривать с точки зрения нарушения передачи андрогенного сигнала за счет андроген-независимой активации гена AR, что подтверждено различными молекулярно-генетическими и иммуногистохимическими методами.

3. Определение андрогенного статуса у больных с ПНЯ является патогенетической основой для дифференцированного подхода к индивидуальному подбору препаратов ЗГТ. Целесообразность проведения длительной терапии половыми гормонами базируется на данных об относительной сохранности рецепторного аппарата яичников, что реализуется в отдельных случаях возобновлением фертильности.

13

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Табеева, Гюзяль Искандеровна

164 Выводы:

1. При преждевременном и своевременном выключении функции яичников формируется гипоэстрогенное и в 62% случаев гипоандрогенное состояния, при этом крайне редко (4,2%) отмечено повышение уровня общего тестостерона (ТоСщ) в пределах 2,7 - 3,7 нмоль/л. Достоверные различия между уровнями тестостерон-эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ) в сторону их снижения у женщин с физиологической менопаузой в сравнении с больными с ПНЯ (р=0,023) в основном обусловлены возрастом пациенток (R=-0,39), при этом для них характерна прямая корреляционная зависимость между индексом свободных андрогенов (ИСА) и индексом массы тела (ИМТ) (i?=0,69), а также ИСА и возрастом (i?=0,49).

2. Наличие неслучайной инактивации хромосомы X (SXCI) при пороговом уровне >70% характерно для 27,1% (26/96) больных с ПНЯ и 15,7% (11/70) женщин с сохраненным ритмом менструаций (р=0,16). При пороговом уровне >80% SXCI определяется с частотой 10,4% (10/96) только при ПНЯ (р= 0,02), что ассоциируется с истощением фолликулярного аппарата и свидетельствует о молекулярно-генетических нарушениях на хромосоме X.

3. При изучении полиморфизма гена андрогенного рецептора (ARJ у больных с ПНЯ в сравнении с женщинами , с сохраненным ритмом менструаций выявлена тенденция к укорочению аллелей CAG-повтора (22,86 против 23,16), длина которых отрицательно коррелирует с высоким уровнем Т0бщ (^"=-0,30), что косвенно свидетельствует о повышении трансактивационной активности AR, которая также подтверждается наличием более коротких длин CAG-повтора при положительной экспрессии рецептора в тканях яичника.

4. На основании флуоресцентной in situ гибридизации амплификация гена AR выявлена в 30% образцов тканей яичников с истощенным фолликулярным аппаратом, при этом амплификация не зависела от уровня Т0бщ и, возможно, была сопряжена с повышенной трансактивационной активностью рецептора. В ткани функционально активного яичника амплификация гена ЛЯ выявлена не была (р=0,0245).

5. При иммуногистохимическом исследовании в ядрах клеток яичников больных с ПНЯ положительная экспрессия AR выявлена в 22,2% случаев, ER-а - в 16,7%, ER-p - в 77,8%, PR - в 55,5%, в то время как в ядрах овариальных клеток женщин с физиологической менопаузой обнаружена экспрессия только ER-/3. Уровень экспрессии рецепторов по системе подсчета Histo score при ПНЯ составлял от 22,67±8,8 до 276,1±28,02 балла, указывая на сохранность у больных с ПНЯ рецепторного аппарата в сравнении с женщинами с физиологической менопаузой, что подтверждается в 6,8% (4/59) случаев наступлением беременности на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

6. Согласно оценке качества жизни на основе опросника SF-36 и индекса женской сексуальной функции (FSFI), снижение уровня Т0дщ и ИСА, способствует значительному уменьшению ролевого функционирования, характеризующегося значительным ограничением выполнения больными повседневных обязанностей на работе и в быту, а также различными проявлениями болевого синдрома. Наряду с нарушением физического состояния отмечается снижение сексуальной функции, наиболее выраженное в таком аспекте, как увлажнение половых органов, связанное с сексуальным возбуждением.

7. ЗГТ у больных с ПНЯ должна проводится с учетом исходного уровня Тобш. При равном восполнении эстрогенного дефицита и подъема ТЭСГ использование медроксипрогестерона ацетата в группе больных с низкими уровнями Т0бщ повысило его уровень в 2 раза - с 0,51±0,2 до 1,11±0,38 нмоль/л, (р<0,001), и ИСА - в 1,4 раза (с 0,68±0,28 до 1,1±0,56%,р<0,05), в то время как на фоне дидрогестерона уровень Т0бЩ не изменился (0,6±0,16 и 0,69±0,35 нмоль/л до и после лечения соответственно; р>0,05), и отмечено достоверное снижение ИСА в 1,4 раза (с 0,81±0,33 до 0,57±0,26%, р<0,05), что способствовало формированию андрогендефицитного состояния. На фоне гипоандрогении при выборе в составе ЗГТ гестагенного компонента необходимо использовать препараты с остаточной андрогенной активностью.

Практические рекомендации:

1. При проведении гормонального обследования пациенток с ПНЯ особое внимание необходимо уделять оценке андрогенного статуса с обязательным определением уровней Тобщ, ИСА, ТЭСГ, ДГА-С, 17-ОП.

2. У каждой пятой больной с ПНЯ встречаются семейные формы заболевания, поэтому помимо генеалогического анализа этой категории больных необходимо рекомендовать консультацию генетика с обязательным кариотипированием и проведением скрининга на премутацию FRAXA.

3. У больных с ПНЯ для подтверждения молекулярно-генетических нарушений на хромосоме X необходимо определение неслучайной инактивации хромосомы X при пороговом уровне >80%, так как у жительниц европейской части России с сохраненным ритмом менструаций в возрасте до 40 лет при пороговом уровне >70% она встречается в 15,7% случаев, а при пороговом уровне >80% этот показатель составляет 0%.

4. Динамическое снижение уровня Т у молодых женщин ниже нижней границы нормы на фоне повышения уровня ФСГ, ЛГ и снижения АМГ является прогностическим критерием формирования ПНЯ. Данный факт должен вовремя оцениваться лечащим врачом и в дальнейшем приниматься во внимание при раннем назначении препаратов ЗГТ этой категории больных.

5. При выявлении гипоандрогенного состояния у больных с ПНЯ при выборе препарата ЗГТ предпочтение следует отдавать гестагенам, обладающим частичной андрогенной активностью, что способствует достоверному повышению уровня Т0бЩ и ИСА и улучшению качества жизни. Использование в составе ЗГТ гестагенов, лишенных андрогенных эффектов, может привести к формированию наведенного андрогендефицитного состояния за счет нормализации на фоне гормонотерапии исходно сниженного уровня эстрогенов и отсутствия абсолютного прироста Тобщ.

6. К клиническим проявлениям андрогенного дефицита следует относить ухудшение общего самочувствия, появление депрессии, необоснованное чувство усталости, снижение либидо, а также познавательной функции и памяти. Появление подобных симптомов требует перевода больной на адекватный режим ЗГТ.

169

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Табеева, Гюзяль Искандеровна, 2009 год

1. Александрова, Н.В. Прогностическая значимость методов оценки овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников Текст., дис. .канд. мед. наук: 14.00.01 / Н.В. Александрова. -М., 2006. -201с. Библиогр.: с. 73-145.

2. Богданова, Е.А. Гинекология детей и подростков Текст. / Е.А.Богданова. -М.: МИА, 2000.- 330 с. Библиогр.: с. 175 - 260.

3. Бурдина, JI.M. Клинико-рентгенологические особенности заболевания молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией Текст.: дис. .док. мед. наук. / Л.М. Бурдина. М., 1993. -245с. - Библиогр.: с. 95 - 160.

4. Габибуллаева, З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников Текст., дис. .канд. мед. наук: 14.00.01 / З.Г. Габибуллаева. -М., 2008. -163с. Библиогр.: с. 72- 102.

5. Дегтяръ, В.Т. Специфические свойства рецепторов Текст. / В.Т. Дегтярь, Н.Е. Кушлинский. // Сибирский онкологический журнал. -2005.-№3.-С. 58 67.

6. Дедов, И.И. Половое развитие детей: норма и патология Текст. И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова. -М.: Колор Ит Студио, 2002. -С.232.

7. Дементьева, М.М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия Текст.: дис. .канд. мед. наук: 14.00.01 / М.М. Дементьева.- М., 1999. -152с. Библиогр.: с. 70- 105.

8. Зайдиева, Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе Текст.: дис. .док. мед. наук: 14.00.01 / Я.З. Зайдиева. -М., 1996. -230 с. -Библиогр.: с. 130- 140.

9. Касаткина, Э.П. Эпидемический зоб Текст. / Э.П. Касаткина // Информационное письмо комитета здравоохранения г. Москвы. 2000. -С.5.

10. Оценка качества жизни больного в медицине Текст. / А.А. Новик и др. // Клин. Мед. 2000. -№ 2. -С. 10 - 12.

11. Роживанов, Р.В. Дегидроэпиандростерон: физиологическая роль и возможность применения в качестве медикаментозного средства Текст. / Р.В. Роживанов, В.В. Вакс // Проблемы эндокринологии. -2005.-Т. 48, №2. С. 46-50.

12. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология Текст.: учеб. пособие для вузов / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович.- М.: МИА, 2003. 558с. -Библиогр.: с. 293 — 306.

13. Сметник, В.П. Преждевременная менопауза Текст. / В.П. Сметник // Лечащий врач. 2004. - № 10. - С. 8 - 12.

14. Смирнов, А.Н. Ядерные рецепторы: номенклатура, лиганды, механизмы влияния на экспрессию генов Текст. / А.Н. Смирнов Биохимия. 2002. - Т. 67. - С. 1157 - 1181.

15. Чеботникова, Т.В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов Текст. / Т.В. Чеботникова // Вестник репродуктивного здоровья. 2007. - № 3. - С. 22 - 32.

16. A controlled study of danazol for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure Text. / J.N. Anasti [et al.] // Fertil. Steril. 1994. -Vol. 62. - P. 726 - 730.

17. A human homologue of mouse Mater, a maternal effect gene essential for early embryonic development Text. / Z.B. Tong [et al.] // Hum. Reprod. -2002.-Vol. 17.-P. 903 911.

18. A new method to extract nuclei from paraffin-embedded tissue to study lymphomas using interfase fluorescence in situ hybridization Text. / S.F. Paternoster [et al.] // Am. J. Path. 2002. - Vol. 160, № 6. - P. 1967 - 1972.

19. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea Text. / A. Taylor [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. -P. 3615 - 3621.

20. A role for androgen receptor in follicular atresia of estrogen receptor beta knockout mause ovary Text. / G. Cheng [et al.] // Biol. Reprod. 2002. -Vol. 66. - P. 77-84.

21. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: Implication for forecasting menopause Text. / M.J. Faddy [et al.] // Hum. Reprod. 1992. -Vol. 7. - P. 1342 - 1346.

22. Acquired skewing of X-chromosome inactivation patterns in myeloid cells of the elderly suggests stochastic clonal loss with age Text. / R.E. Gale [et al.] // Br. J. Haematol. 1997. -Vol. 98. - P. 512 - 519.

23. Androgen levels in normal and oophorectomized women Text. / S. Davis, [et al.] // Climacteric. 2002. - № 5. - P. 219 - 228.

24. Androgen receptor amplification is associated with increased cell proliferation in prostate cancer Text. / K. Haapala [et al.] // Hum. Pathol. -2007. Vol. 38, № 3. - P. 474 - 478.

25. Androgen receptor function in folliculogenesis and clinical implication to premature ovarian failure Text. / S. Kimura [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 18, № 3. - P. 183 - 189.

26. Androgen receptor polymorphism and mutation in male infertility Text. / E.L.Yong [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 2000. - Vol. 23. - P. 573 - 577.

27. Androgen receptor: structural domains and function; dynamics after ligand-receptor interaction Text. / A.K. Roy [et al.] // Ann. NY. Acad. Sci. 2001. - Vol. 949. - P. 44 - 57.

28. Anisimov, V.N. Effect of age on dose-response relationship in carcinogenesis induced by single administration of N-nitrosomethylurea in female rats Text. / V.N. Anisimov // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988. -Vol. 114.-P. 628 -635.

29. Anti-Mullerian in human expression pattern in human ovary: potential implications for initial and cycle follicle recruitment Text. / C. Weenen [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2004. - Vol. 10. - P. 77 - 83.

30. Aranda, A. Nuclear hormone receptors and gene expression Text. / A. Aranda., A. Pasqual. // Physio. Rev. 2001; - Vol. 81. - P. 1269 - 1304.

31. Association between androgen receptor gene CAG repeat polymorphism and testosterone levels in postmenopausal women Text. / I.S. Brum [et al.] // J. Sol. Gynecol. Invest. 2005. -Vol. 12, № 2. - P. 135 - 41.

32. Association of extremely skewed X-chromosome inactivation with Taiwanese women presenting with recurrent pregnancy loss Text. / P.L. Kuo [et al.] // J. Formos. Med. Assoc. 2008. - Vol. 107. - P. 308 - 343.

33. Beau, I. A novel phenotype related to partial loss of function mutations of the follicle-stimulating hormone receptor Text. / I. Beau, P. Touraine, G. Meduri // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - P. 1352 - 1359.

34. Beck-Peccoz, P. Premature ovarian failure Text. / P. Beck-Peccoz, L. Persani // Orphanet. J. Rare Dis. 2006. - Vol. 1. - P.9.

35. Benetti-Pinto, C.L. Evaluation of serum androgen levels in women with premature ovarian failure Text. / C.L. Benetti-Pinto, A.J. Bedone, L.A. Magna //Fertil. Steril. 2005. - Vol. 83. - P. 508 - 10.

36. Bengtsoen, B.O. Nomenclature for factors of the HLA system Text. / B.O. Bengtsoen, G. Thomson // Tissue antigens. 1981. - Vol. 18 - P. 356 -363.

37. Burger, H.G. Androgen production in women Text. / H.G. Burger // Fertil. Steril. 2002. -Vol. 77. - P. 3 - 5.

38. Chadha, S. Androgen receptor expression in human ovarian and uterine tissue of long-term androgen-treated transsexual women Text. / S.

39. Chadha, T.D. Pache, J.M. Huikeshoven // Hum. Pathol. 1994. - Vol. 25. -P. 1198 - 1204.

40. Consensus on Menopause Research. Utian W.H. et al. Ed. P.A. van Keep et al. Lancaster, 1976, p. 1-4.

41. Conway, G.S. Fragile X permutation screening in women with premature ovarian failure Text. / G.S. Conway, N.N. Payne, J. Web // Hum. Reprod. -1998.-Vol. 13.-P. 1184- 1187.

42. Cramer, D.W. Family history as a predictor of early menopause Text. / D.W. Cramer, H. Xu, B. L. Harlow // Fertil. Steril. 1995. -Vol. 64. - P. 740 -745.

43. Decreased androgen concentrations and diminished general and sexual well-being in women with premature ovarian failure Text. / G. Jolarde [et al.] // Menopause. 2007. -Vol. 15, № 2. - P. 000 - 000.

44. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency Text. / W. Arlt [et al.] // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, № 9. - P. 1013 - 1020.

45. C.Dimitrakakis, J.Zhou, C.A.Bondy. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. - P. 26-33.

46. Doldi, N. Premature ovarian failure: steroid syntesis and autoimmunity Text. /N. Doldi. // J. Gynecol. Endocrinol. 1998. - Vol. 12. - P. 23 - 28.

47. Effect of exogenous testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy young men Text. / C.S. Cooper [et al.] // J. Urol. -.1998. Vol. 159. -.P. 441 - 443.

48. Ehrmann, D.A. Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion Text. /

49. D.A. Ehrmann, R.B. Barnes, R.L. Rosenfield. // Endocr. Rev. 1995. -Vol. 16.-P. 322-353.

50. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms are associated with idiopathic premature ovarian failure Text. / K.L. Bretherick [et al.] // Fertil. Steril. -2008. -Vol. 89, № 2. P. 318 - 324.

51. Evidence for a role of androgens in follicular maturation Text. / J.P. Louvet [et al.] // Endocrinology. 1975. - Vol. 97. - P. 366 - 372.

52. Factors associated with bone density in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure Text. / P. Leite-Costa [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. 2008.

53. Farnsworth, W.E. Roles of estrogen and SHBG in prostate phisiology Text. / W.E. Farnsworth // The prostate. 1996. - Vol. 28. - P. 17 - 23.

54. Febbo, P.O. Androgen receptor polymorphism and cancer prostate1 risk Text. / P.O. Febbo, P.W. Kantoff // Prostate Cancer. Biology, Genetics, and the New Therapeutics. 2001. - P. 95 - 110.

55. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment Text. / G. Bachmann [et al.] // Fertil Steril. 2002. -Vol.77, №. 4. - P. 660 - 665.

56. Forges, T. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology Text. / T. Forges, P. Monnier-Barnarino, G.C. Faure // Hum.- Reprod. Update. -2004.-Vol. 10.-P. 163 175.

57. Fritz, M.A. The endocrinology of the menstrual cycle: the interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms Text. // M.A. Fritz, L. Speroff// Fertil. Steril. 1982. - Vol. 38, № 5. - P. 509 - 529.

58. Genetic significance of skewed X-chromosome inactivation in premature ovarian failure Text. / K. Sato [et al.] // Am. J. Med. Genet. 2004. - Vol. 130.-P. 240-244.

59. Gobinet, J. Molecular action of androgens Text., / J. Gobinet, N.Poujol // Molecular and cellular endocrinology. 2002. - Vol. 198. - P. 15 - 24.

60. Gordon, N.A. A cell-specific and selective effect on transactivation by the androgen receptor Text. / N.A. Gordon, N.L. Chamberlain, F.A. Flomerfelt // Exp. Cell. Res. 1995. - Vol. 217. - P. 368 - 377.

61. Gregory, C.W. Androgen receptor expression in androgen independent prostate cancer is associated with increased expression of androgen regulated genes Text. / C.W. Gregory, K.G. Hamil, D. Kim // Cancer Res. -1998. Vol. 58. - P. 5718 - 5724.

62. Gregory, C.W. Epidermal growth factor increases coactivation of the androgen receptor in recurrent prostate cancer Text. / C.W. Gregory, X.Fei, L.A. Pongula, et al. // J. Biol. Chemistry. 1999. - Vol. 279. - P. 7119 -7130.

63. Groswami, D. Premature ovarian failure Text. / D. Groswami, G.S.Conway // Horm. Res. 2007. - Vol. 68. - P. 196 - 202.

64. Guay, A.T. Screening for androgen deficiency in women: methodological and interpretive issues Text. / A.T. Guay // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. -P. 6- 10.

65. Halbreich, U. Estrogen augments serotonegic activity in postmenopausal women Text. / U. Halbreich, N. Rojansky, S. Palter // Biol. Psychiatry. -1993.- Vol. 37.-P. 434-441.

66. He, B. Electrostatic modulation in steroid receptor recruitment of LXXLF and FXXLF motifs Text. / В. He, E.M. Wilson // Mol. Cell. Biol. -.2003. -Vol. 23.-P. 2135 -2150.

67. Hippakka, R.A. Molecular mechanism of androgen action Text. / R.A. Hippakka, S. Liao // Trends in Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 9. -P. 317-324.

68. Ho, P.S. Lymphocyte subsets and serum immunoglobulins in patients with premature ovarian failure before and after oestrogen replacement Text. / P.C. Ho, Gh.K.Tang, J.W.Lawton // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8. - P. 714-716.

69. Hoek, A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity Text. / A.Hoek, J.Schoemaker, H.A. Drexhage I I Endocr. Rev. 1997. - Vol. 18. -P. 107- 134.

70. Hunry, G. Androgen production in women Text. / G. Hunry, M.D. Burger // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77, № 4. - P. 3 - 5.

71. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormone levels in older women: the Ranco Bernardo Study Text. / G.A. Laughlin [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 645 - 651.

72. Identification of new variants of human BMP 15 gene in a large cohort of the women with premature ovarian failure Text. / E. Di Pasquale [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. -Vol. 91. - P. 1976 - 1979.

73. Immunohistochemical localization of androgen receptor in the human ovary throughout the menstrual cycle in relation to oestrogen and progesterone receptor expression Text. / K. Horie [et al.] // Hum. Reprod. 1992. - Vol. 7, № 2. - P. 184 - 190.

74. Jabara, S. Stromal cells of the human postmenopausal ovary display a distinctive biochemical and molecular phenotype Text. / S. Jabara, L.K. Christenson, C.Y. Wang // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, № l.-P. 484-492.

75. Judd, H.L. Effect of oophorecromy on circulating testosterone and androstendion levels in patients with endometrial cancer Text. / H.L. Judd, W.E. Lucas, S.S. Yen II Am. J. Obstet. Gynecol. 1974. - Vol. 118. -P. 793 - 798.

76. Kalantaridou, S.N. Hormone therapy in women Text. / S.N. Kalantaridou, J.Y. Dipiro, R.L. Telbert // Pharmacotherapy. 2005. - P. 1493 - 1513.

77. Kalantaridou, S.N. Premature ovarian failure Text. / S.N. Kalantaridou, S.R. Davis, L.M. Nelson. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 27. - P. 989 - 1006.

78. Kalantaridou, S.N. Transdermal estradiol therapy significantly reduces serum free testosterone levels in young women with spontaneous premature ovarian failure Text. / S.N. Kalantaridou // Ann. Endoc. Soc. Meet. 2005.

79. Kalu, E. Spontaneous premature ovarian failure: management challenges Text. / E. Kalu, N. Panay // J. Gynecol. Endocrinol. 2008. -Vol. 24. - №5. - P. 273 - 279.

80. Kristiansen, M. Twin study of genetic and aging effects on X chromosome inactivation / M. Kristiansen // Europ. J. Hum. Genet. 2005. -Vol. 13.-P. 599-606.

81. Krithivas, K. Evidence that the С AG repeat in androgen receptor gene is associated with the age-related decline in serum androgen levels in men Text. / K. Krithivas, S.M.Yurgalevitch, B.A. Mohr // Endocrinilogy -1999. Vol. 162, № 1. - P. 137 - 142.

82. Kumari, G.L. Evidence for a role of androgens in the growth and maturation of ovarian follicles in rats Text. / G.L. Kumari, J.K. Datta, R.P. Das // Horm. Res. 1978. - Vol. 9. - P. 112 - 120.

83. Labrie, F. Is dehydroepiandrosterone a hormone? Text. / F. Labrie, V. Luu-The, A. Belander. // J. Endocrinol. 2005. - Vol. 187, № 2. - P. 169 -196.

84. Laml, N. Premature ovarian failure: etiology and prospects Text. / N. Laml, L.A. Schulz-Lobmeyr // J. Gynecol. Endocrinol. 2000. - Vol. 14. - P. 292 - 302.

85. Lanasa, M. The X chromosome and recurrent spontaneous abortions: The significance of transmanifesting carriers Text. / M. Lanasa, W. Hogge, E. Hoffinan // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 64. -P. 934 - 938.

86. Lenie, S. Functional AR signaling is evident in an in vitro mouse follicle culture bioassay that encompasses most stage of folliculogenesis Text. / S.Lenie, J. Smitz // Biol. Reprod. -.2009. -.Vol.80, № 4. P. 685 -695.

87. Li, P. AKT-independent protection of prostate cancer cells from aopoptosis mediated through complex formation between the androgen receptor and FKHR Text. / P. Li, H. Lee, S. Guo // Mol. Cell. Biology. -2003.-Vol. 23.-P. 104-118.

88. Luborsky, J.L. Premature menopause in a multiethnic population study of the menopause transition Text. / J.L. Luborsky, P. Meyer // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 18. - P. 199 - 206.

89. Marked attenuation of ultradian and circadian rhythms of dehydroepiandrosterone in postmenopausal women: evidence for a reduced 17,20 desmolase enzymatic activity Text. / C.H Liu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 71. - P. 900 - 906.

90. Mc Gee, E.A. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles Text. / Mc Gee, E.A. Hsuesh A.J. // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 200-214.

91. McDermott, W. Hirsutism-beyond the steroidogenic bioc Text. / W. McDermott, C. Amorosimo. 1990. - Vol. 13. - P. 909 - 911.

92. Mechanism of endocrine therapy-responsive and unresponsive prostate tumors Text. / Z. Culig [et al.] // Endocrine-related cancer. 2005.- Vol. 12. P. 229 - 244.

93. Missense mutations in the BMP 15 gene are associated with ovarian failure Text. / H. Dixit [et al.] // Hum. Genet. -2006. Vol. 119. - P. 408 -415.

94. Modugno, F. Ovarian cancer and polymorphism in the androgen and progesterone receptor genes: a HuGE review Text. / F.Modugno // Am. J. Epidemiol. 2004. - Vol. 159. - P. 319 - 335.

95. Montgomary, J.S. The androgen receptor gene and its influence on the development and progression of prostate cancer Text. / J.S. Montgomery, D.K. Price, W.D. Figg // J. Pathology. 2001. - Vol. 195. - P. 138 - 146.

96. Mora, G.R. Activation of androgen receptor Text. / G.R. Mora, D.J. Tindall // Prostate Cancer. Biology, Genetics, and the New Therapeutics. -2001.-P. 219-239.

97. Mori, T. Evidence for androgen participation in induced ovulation in immature rats Text. / T. Mori, A. Suzuki, T. Nishimura // Endocrinology.- 1977. Vol. 101. - P. 623 - 626.

98. Morphometric study of the human neonatal ovary Text. / A. Forabosco [et al.] // Anat. Rec. 1991. - Vol. 231. - P. 201 - 208.

99. Mushayandevu, T. Evidence for diminished midcycle ovarian androgen production in older reproductive aged women Text. / T. Mushayandevu, V.D. Castracane, T. Gimpel // Fertil. Steril. 1996. -Vol. 65.-P. 721 -723.

100. Nelson, L.M. Autoimmune ovarian failure : comparing the mouse model and the human disease Text. / L.M. Nelson // J. Soc. Gynecol. Investig. 2001. - Vol. 8. - P. 55 - 57.

101. Nimrod, A. Studies on the synergistic effect of androgen on'the stimulation of progestin secretion by FSH in cultured rat granulosa cells: a search for the mechanism of action Text. / A. Nimrod // Mol. Cell. Endocrinol. 1977. - Vol. 8. - P. 201 - 211.

102. Nipitta, T.A. Premature ovarian failure: a rewiew Text. / T.A. Nipitta, RJ. Baber I I Climacteric. 2007. - Vol. 10. - P. 11 - 22.

103. NOBOX deficiency disrupts early folliculogenesis and oocytepspecific gene expression Text. / A. Rajkovic [et al.] // Science. -2004.-Vol. 305.-P. 1157- 1159.

104. Ogata, T. Turner syndrome and female sex chromosome aberrations deduction of the principal factors involved in the development of clinical features Text. / T. Ogata, N. Matsuo // Hum. Genet. 1995. - Vol. 45. - P. 607 - 629.

105. Olivar, A.C. The role of laparoscopic ovarian biopsy in the management of premature ovarian failure Text. / A.C. Olivar // Connecticut. Medicine. 1996. - Vol. 60. - P. 707 -708.

106. Orentreich, N. Age changes and sex differences in serum dehydroepianrosterone sulfate concentrations throughout adulthood Text. / N.Orentreich, J.L. Brind, R.L. Riser // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1984. -Vol. 59.-P. 551 555.

107. Organ-specific autoimmunity in patients with premature ovarian failure Text. / L. Belsivisi [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 1993. - Vol. 16. - P.889 - 892.

108. Ovarian and adrenal steroidogenesis in a virilized patient with gonadotropin-resistant ovaries and hilus cell hyperplasia Text. / D.R. Meldrum [et al.] // J. Obstet. Gynecol. 1980. - Vol. 56. - P. 216 - 221.

109. Ovarian androgen production in postmenopausal women Text. / R.H. Fogle [et al.] // J. Clin. Endocrinol Metab. 2007. - Vol. 92, №.8. - P. 3040-3043.

110. Palacios, S. Androgen and female sexual function Text. / S. Palacios. // Maturitas. 2007. - Vol. 57. - P. 61 - 65.

111. Payne, R.W. The Influence of estrogen and androgen on the ovarian response of hypophysectomized immature rats to gonadotropins Text. / R.W. Payne, R.H. Runser//Endocrinology. 1958. - Vol. 62. - P. 313 - 321.

112. Plenge, R.M. A promoter mutation in the XIST gene in two unrelated families with skewed X-chromosome inactivation Text. / R.M. Plenge, B.D. Hendrich, C. Schwartz // Nat. Genet. 1997. - Vol. 17. - P. 353 - 356.

113. Plymate, S.R. Regulation of sex hormone-binding globulin production by growth factor Text. / S.R. Plymate, R.C. Hoop, R.E. Jones. // Metabolism. 1990. - Vol. 39. - P. 967.

114. Polymorphisms of the androgen receptor gene and the estrogen receptor beta gene are associated with levels in women Text. / L. Westberg [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 2562 -2568.

115. Postmenopausal dehydroepiandrosterone administration increases free insuline-like growth factor-1 and decrease high-density lipoprotein: a six-month trial Text. / P.R. Casson [et al.] // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70. - P. 107- 110.

116. Premature ovarian failure Text. / W. Vegetti [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. - Vol. 161. - P. 53 - 57.

117. Premature ovarian failure and androgen receptor gene CAG repeat lengths weighted by X chromosome inactivation patterns Text. // F. Sugawa [et al.] // Fertil. Steril. 2009. -Vol. 9, № 2. - P. 649 - 652.

118. Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice Text. / H. Shiina [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. 2006. - Vol. 103. - P. 224 -229.

119. Production of anti-Muillerian hormone: another homology between Sertoli and granulosa cells Text. / B. te Vigier [et al.] // Endocrinology. -1984.-Vol. 114. -P. 1315 1320.

120. Rebar, R.W. Premature ovarian "failure" in the adolescent Text. / R.W. Rebar. // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. - Vol. 1135. - P. 138 - 145.

121. Rees, M. Premature menopause Text. / M. Rees, D. Purdie // Management of the menopause. 2006. - P. 142 - 149.

122. Relationship of estradiol and inhibin to the follicle-stimulating hormone variability in hypergonadotropic hypogonadism or premature ovarian failure Text. / C.K. Welt [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. Vol. 90, № 2. - P. 826 -30.

123. Rivera-Woll, L.M. Androgen insufficiency in women: diagnostic and therapeutic implications Text. / L.M. Rivera-Woll, Papalia M, Davis S.R. // Hum. Reprod. Update. 2004. - Vol. 10, № 5. - P. 421 - 432.

124. Sadar, M. Androgen independent induction of prostate specific antigen gene expression via cross talk between the androgen receptor and protein kinase A signal transduction pathways Text. / M. Sadar // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P.7777 - 7783.

125. Sarrel, P.M. Sexuality and menopause Text. / P.M. Sarrel // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 75. - P. 26 - 30.

126. Scher, H.L Targetting the androgen receptor: improving outcomes for castration resistant prostate cancer Text. / H.L Scher, G. Buchanan, W. Gezald // Endocrine-related cancer. - 2004. - Vol. 11. - P. 459 - 476.

127. Schneyer, A.L. Follistatin-activin complexes in human serum and follicular fluid differ immunologically and biochemically Text. / A.L. Schneyer, H.A. Hall, G.M. Lambert-Messerlian // Endocrinology.-1996. -Vol. 137. P. 240 - 247.у

128. Screening for FOXL2 gene mutations in women with premature ovarian failure: an Indian experience Text. / S. Chatterjee [et al.] // Reprod. Biomed. Online. 2007. - Vol. 15. - P. 554 -560.

129. Serum antimullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve Text. /1.A. van Rooij [et al.] // Hum. Reprod. 2002. - Vol .17. - P. 3065 -3071.

130. Sherwin, B.B. Affective change with estrogen and androgen replacement therapy in surgically menopausal women Text. / B.B. Sherwin //J. Affect. Disord. 1988. - Vol. 14. - P. 177 - 187.

131. Sheu, B.C. Spontaneous pregnancy after pregnancy by oocyte donation due to premature ovarian failure Text. / B.C. Sheu, H.N. Ho, Y.S. Yang//Hum. Reprod. 1996.-Vol. 11.-P. 1359 - 1360.

132. Simpson, E.R. Role of aromatase in sex steroid action Text. / E.R. Simpson // J. Mol. Endocrinol. 2000. - Vol. 25. - P. 149 - 156.

133. Simpson, J.L. Genetics in Obstetrics and Gynecology Text. / J.L. Simpson, S. Elias // 3rd ed. Philadelphia: W.B. Sauntiers. 2003.

134. Skalba, P. Androgen and SHBG serum concenrations in late post-menopause women Text. // P. Skalba, M. Wojtowicz, J. Sikora // Med. Sci. Monit. 2003. - Vol. 9, № 3. -P. 152 - 156.

135. Skewed X-chromosome inactivation is not associated with premature ovarian failure in a large cohort of Italian patients Text. / S. Bione [et al.] // Am. J. Med. Genet. Part. 2006. - Vol. 140. - P. 1349 - 1351.

136. Skillern, A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure Text. / A. Skillern, A. Rajkovc // Sex. Dev. -2008.-Vol. 2.-P. 228 -243.

137. Steroid-cell auto-antibodies are preferentially expressed in women with premature ovarian failure who have adrenal auto-immunity Text. / A. Falorni [et al.] // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 78. - P. 270 - 279.

138. Svejgaarad, A. Nomenclature for factors of the HLA system Text. / A. Svejgaarad, C. Jersild I I Tissue antigens 1974. - Vol. 4. - P. 95 -105.

139. Testosteron deficiency in young women with 46XX spontaneous premature ovarian failure Text. / S.N. Kalantaridou [et al.] //Fertil. Steril. -2006. -Vol. 86. P. 1475 - 1482.

140. Testosterone levels in relation to oral contraceptive use and the androgen receptor CAG and CGG length polymorphisms in healthy young women Text. / M. Hietala [et al.] // Hum. Reprod. -2007. Vol. 22, № 1. -P. 83-91'.t

141. The 2008 position statement of the North American Menopause society (NAMS). -2008. P.10-23.

142. The female sexual function index (FSFI): a multidimantional self-report instrument for the assessment of female sexual function Text. / R. Rosen [et al.] // J. Sex. Marital. Ther. 2000. - Vol. 26. -P. 191 - 208.

143. The localization of estrogen receptor a and its function in the ovaries of postmenopausal women Text. / A. Brodowska [et al.] // Folia histochemica et cytobiologica. 2007. - Vol. 45, №. 4. - P. 325 - 330.

144. The polymorphic exon 1 androgen receptor CAG repeat in men with a potential inherited predisposition to prostate cancer Text. / E.M. Langet al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9, № 4. - P. 439 - 442.

145. The Postmenopausal Ovary Is Not a Major Androgen-Producing Gland Text. / B. Couzinet [et al.] // J. Clin. Endocrino.l Metab. 2001. -Vol. 86, № 10. - P. 5060 - 5066.

146. The role of the CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene and of skewed X-chromosome inactivation, in the pathogenesis of hirsutism Text. / R.M. Calvo [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. -Vol. 85.-P. 1735 - 1740.

147. The study of ovarian autoimmunity and ovarian reserve in woman with uncertain sterility Text. / A. Emine [et al.] // Akush Ginecol (Sofia). -2008. Vol. 47, № 2. - P. 20 - 23.

148. Tong, Z.B. A mouse gene encoding an oocyte antigen associated with autoimmune premature ovarian failure Text. / Z.B. Tong, L.M. Nelson // Endocrinology. 1999. - Vol. 140. - P. 3720 - 3726.

149. Toniolo, D. X chromosome and ovarian failure Text. / D. Toniolo, F. Rizzolo // Semin. Reprod. Med. 2007. - Vol. 25. - P. 264 - 271.

150. Tonon, L. Unbalanced X-chromosome inactivation in haemopoietic cells from normal women Text. / L. Tonon, G. Bergamaschi, C. Dellavecchia // Br. J. Haemotol. 1998. - Vol. 102. - P. 996 - 1003.

151. Touraine, P. New natural inactivating mutations of the follicle-stimulating hormone receptor: correlations between receptor function and phenotype Text. / P. Touraine, I. Beau, A. Gougeon // J. Mol. Endocrinol. 1999. - Vol. 13. - P. 1844 - 1854.

152. Tulandi, N. Androgens and reproductive aging Text. / N. Tulandi, M.M. Gelfand. London and New York: Taylor and Francis Group, 2006 -179 p.

153. Vendola, K. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary Text. / K. Vendola, J. Zhou, J. Wang // Biol. Reprod. 1999. - Vol. 61. -P. 353 -357.

154. Visakorpi, T. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer Text. / T. Visakorpi, E. Hyytinen, P. Koivisto // Nat. Genet. 1995. - Vol. 9. - P. 401 - 406.

155. Walters, K.A. Androgen action and the ovary Text. / K.A. Walters., C.M. Allan, DJ. Handelsman // Biol. Reprod. 2008. - Vol. 78. - P. 380 -389.

156. Wang, H. Effect of adrenal and ovarian androgens on type 4 follicles unresponsive to FSH in immature mice Text. / H. Wang, K. Andon, H. Haqiwara // Endocrinology. 2001. - Vol. 142. - P. 4930 - 4936.

157. Weil, S.J. Androgen receptor gene expression in the primate ovary: cellular localization, regulation, and functional correlations Text. / S.J. Weil, K. Vendola, J. Zhou // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83.-P. 2479-2485.

158. Welsh, J.H. Androgen regulation of progestine biosynthetic enzymes in FSH-treated rat granulosa cell in vitro Text. / J.H. Welsh, P.B. Jr. Jones, R. de Gelaretta // Steroids. 1982. - Vol. 40. - P. 670 - 691.

159. Welt, C.K. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin Text. / C.K. Welt, D. Mc Nicholl, A.E. Taylor // Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 105 - 111.

160. Westhoff, C. Predictors of ovarian follicle number Text. / C. Westhoff, P. Murthy, D. Heller // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 74, № 4. -P. 624 - 628.

161. Woodruff, Т.К. To p or not to P: estrogen receptors and ovarian function Text. / K.T. Woodruff, K.E. Mayo // Endocrinology. 2005. -Vol. 146, № 8. - P. 3244 - 3246.

162. X chromosome inactivation patterns in normal females Text. / O. Racchi [et al.] // Blood Cells Mol. Dis.- 1998. Vol. 24. - P. 439 - 447.

163. X-chromosome inactivation in the human trophoblast in early pregnancy Text. S. Uehara [et al.] // J. Hum. Genet. -2000. Vol. 45. - P. 119-126.

164. Yang, M.Y. Testosterone stimulates the primary to secondary follicle transition in bovine follicles in vitro Text. / M.Y. Yang, J.E. Fortune // Biol. Reprod . 2006. - Vol. 75, №6. - p. 924 - 932.

165. Yoon, S.H. X chromosome inactivation patterns in patients with idiopathic premature ovarian failure Text. / S.H. Yoon, Y.M. Choi, M.A. Hong // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23. - P. 688 - 692.