ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ В ВЕДЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ЯИЧНИКОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Жахур, Наталия Александровна

• Жахур, Наталия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жахур, Наталия Александровна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.?

ГЛАВА I. Генетические механизмы развития бесплодия и возможности его преодоления при преждевременной яичниковой недостаточности (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология и этиология ПНЯ.

1.2. Функционирование яичников при анеуплоидии хромосомы X и ее мозаичных вариантах.

1.3. Проблема бесплодия у больных с ПНЯ и различные терапевтические подходы его преодоления.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Клинические методы обследования.

2.3. Лабораторные методы исследования.

2.4. Инструментальные методы исследования.

2.5. Цитогенетические, молекулярно-генетические и молекулярноцитогенетические методы исследования.

2.6. Характеристика используемых методов лечения.

2.7. Статистическая обработка данных.

2.8. Ограничения исследования.

ГЛАВА III. Клиническая характеристика и состояние основных звеньев гнпоталамо - гипофизарно — яичниковой, тиреоидной и надночечниковой систем у больных с ПНЯ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных с ПНЯ.

3.1.1. Семейный анамнез.

3.1.2. Перенесенная и сопутствующая экстрагенитальная патология

3.1.3. Перенесенные и сочетанные гинекологические заболевания.

3.1.4. Характер становления и особенности развития нарушений менструального цикла.

3.1.5. Акушерский анамнез больных с ПНЯ.

3.1.6. Характеристика основных жалоб пациенток с ПНЯ.

3.1.7. Антропометрические показатели больных с ПНЯ.

3.1.8. Результаты гинекологического исследования.

3.2. Гормональный статус пациенток с ПНЯ.

3.2.1. Состояние гипоталамо - гипофизарно - яичниковой и надпочечниковой систем.

3.2.2. Оценка овариального резерва у пациенток с ПНЯ с помощью исследования антимюллерова гормона.

3.2.3.Исследование антиовариальных антител у больных с ПНЯ.

3.2.4. Состояние тиреоидной системы у пациенток с ПНЯ.

3.3. Результаты инструментальных методов исследования.

3.3.1. Данные эхографического исследования гениталий.

3.3.2. Данные эхографического исследования щитовидной железы.

3.4. Результаты лапароскопии и гистологического исследования биоптатов яичниковой ткани.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ В ВЕДЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ЯИЧНИКОВ»

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - это патологическое состояние, характеризующееся аменореей, бесплодием, симптомами гипоэстрогении и повышенным уровнем гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) у женщин в возрасте до 40 лет [31, 168]. Частота встречаемости данной патологии в женской популяции составляет 1-3% и достигает 10% в структуре аменорей [42]. По современным представлениям ПНЯ развивается вследствие резкого снижения фолликулярного пула за счет ускоренной атрезии фолликулов, недостаточной их закладки во время внутриутробробного развития или при нарушениях созревания фолликулов.

Преждевременному истощению овариального резерва могут способствовать генетические, инфекционно-токсические, аутоиммунные и ятрогенные причины [129, 298]. Однако, несмотря на современные диагностические возможности, в большинстве случаев точно выявить этиологию данного заболевания крайне сложно, в связи с чем идиопатическая форма в структуре ПНЯ продолжает составлять более 50% [129, 292]. Анализ причин ПНЯ, представленный в обзорной статье Woad K.J. с соавт. (2006), показал, что численные и структурные аномалии хромосомы X встречаются в 5% случаев, генные нарушения - в 30%, аутоиммунная форма заболевания - в 10% и ятрогенная - в 2-3% случаев [305]. Согласно проведенным в России исследованиям Габибуллаевой З.Г. (2008) и Табеевой Г.И. (2009) по выявлению различных форм ПНЯ, в 4,2-5,6% случаев наблюдаются численные аномалии половых хромосом, включая и мозаичные их варианты, в 13,9-26,4% обнаруживаются генные нарушения (неслучайная инактивация хромосомы X или премутация гена FMR1), в 14,9-15,2% выявляется аутоиммунная этиология, а на долю идиопатической формы ПНЯ приходится 52,8-67,0% случаев [9, 33]. Несмотря на это, встречаемость семейных форм заболевания примерно у каждой 3-4 пациентки приводит к выводу о большей значимости генетических факторов в генезе преждевременного истощения фолликулярного пула.

В последние годы при рассмотрении вопросов этиопатогенеза ПНЯ особое внимание уделяется роли хромосомных и генных нарушений, при этом наиболее часто аномалии выявляются на хромосоме X в виде численных (моносомия хромосомы X) или структурных (делеции, транслокации) нарушений. Еще в 1989 году в работе Кирилловой Е.А. было показано, что у больных с гипергонадотропной аменореей наиболее частой аномалией кариотипа является мозаицизм по половым хромосомам 45,Х/46,ХХ [15]. Однако, как показывают результаты стандартного цитогенетического анализа при исследовании лимфоцитов периферической крови, весь спектр аномалий кариотипа у больных с вторичной формой ПНЯ не превышает 8,3% [173]. В то же время у больных с первичной гипергонадотропной аменореей численные нарушения половых хромосом в структуре этиологических факторов достигают 50% [268]. Известно, что патогенез как первичной, так и вторичной яичниковой недостаточности сводится к несоответствию скорости атрезии фолликулов в гонадах некой физиологической норме, в результате чего к возрасту менархе количество фолликулов оказывается меньше нормального или они полностью отсутствуют. Общность патогенеза этих двух состояний приводит к заключению о наличии аналогичных причин, запускающих этот патологический процесс. В контексте приведенных данных следует подчеркнуть, что мозаичный кариотип, как правило, представлен во всех тканях организма (генерализованный, истинный мозаицизм), однако в редких случаях он может быть ограничен только какой-либо одной тканью (ограниченный тканевой мозаицизм). В последние годы появились работы, доказывающие наличие ограниченного мозаицизма 45,Х/46,ХХ в гонадах у пациентов с дисгенезией гонад и нормальным женским (46,XX) или мужским (46,ХУ) кариотипом в лимфоцитах [255]. С другой стороны, существуют данные о нормальной функции яичников и сохраненной фертильности у женщин с регулярной формой моносомии хромосомы X в лимфоцитах [193].

Проблема диагностики «скрытого» тканевого мозаицизма приобретает особое значение для больных с ограниченным фолликулярным пулом. Возможно, несмотря на нормальный кариотип в лимфоцитах периферической крови, у них имеет место нераспознанный ограниченный гонадами мозаицизм, что и объясняет преждевременное истощение овариального резерва. Исходя из всего выше представленного, а также учитывая доступность в последнее время новых молекулярно-цитогенетических методик, позволяющих провести анализ хромосом в различных тканях организма, для раскрытия возможных механизмов развития ПНЯ кажется целесообразным изучить представленность половых хромосом непосредственно в клетках гонад у данной категории больных.

Хорошо известно, что у больных с ПНЯ, помимо нарушений в сердечнососудистой, костной и моче-половой системах за счет выраженного эстроген-дефицитного состояния, которые можно компенсировать регулярным приемом заместительной гормонотерапии (ЗГТ) до возраста естественной менопаузы, наиболее сложной проблемой является поиск лечебных подходов в преодолении бесплодия. В литературе описаны редкие случаи спонтанных беременностей на фоне длительного периода вторичной гипергонадотропной аменореи. Однако частота наступления самостоятельной беременности крайне невысока и не преодолевает 6% барьер. По данным российских авторов, на фоне ЗГТ беременность у больных с ПНЯ наступает в 3,7-5,1% случаев [33, 34]. Таким образом, на сегодняшний день программа ЭКО с использованием донорских ооцитов рассматривается у этой категории больных как единственный высокоэффективный метод лечения бесплодия. Однако, многие пациентки с истощенным фолликулярным резервом по социальным, религиозным или личностным мотивам настаивают на достижении беременности за счет собственной яйцеклетки.

С 1990 года появились работы, свидетельствующие о возможности наступления беременности у больных с ПНЯ на фоне стимуляции овуляции [82], и к настоящему времени в мировой литературе описано рождение 77 детей у 1160 (6,6%) пациенток на фоне различных модифицированных схем индукции овуляции. При этом авторы представляют результаты стимуляции овуляции с примением различных препаратов и схем, включая комбинированные оральные контрацептивы (КОК), глюкокортикостероиды (ГКС), гонадотропины, эстрогены, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРг), дегидроэпиандростерон (ДГА) и др. [292]. Однако особый интерес ученых всегда был направлен на два принципиальных подхода к терапии бесплодия у больных с ПНЯ. Во-первых, индукция фолликулогенеза с использованием гонадотропинов после предварительной супрессии гипофиза препаратами аГнРг, что диктуется существующей гипотезой о возможности развития резистентности яичников к экзогенным гонадотропинам при высоких уровнях эндогенного ФСГ [259, 292], и, во-вторых, стимуляция овуляции на фоне дополнительной терапии эстрогенами, которые, помимо подавления повышенного уровня ФСГ, по некоторым данным, могут повышать чувствительность гранулезных клеток к действию экзогенных гонадотропинов, восстанавливая нормальную функцию рецепторного аппарата [41, 283]. В 2007 году в литературе появились обнадеживающие результаты плацебо контролируемого исследования ТаА^ш М. с соавт., в котором авторы провели стимуляцию овуляции гонадотропинами с предварительной терапией высокими дозами этинилэстрадиола (ЕЕг) у больных с ПНЯ и достигли овуляции в 32% случаев и беременности в 16% случаев [283]. Однако, частота наступления беременности в других ранее проведенных контролируемых исследованиях была гораздо ниже и в среднем составила 1,5% [292]. При этом, несмотря на возможность овуляции у половины больных с ПНЯ, предугадать вероятность перманентного или стойкого восстановления функции яичников при ПНЯ крайне сложно. Таким образом, на сегодняшний день не определена наиболее эффективная схема стимуляции яичников у больных с ПНЯ и не выделены определенные клинико-лабораторные показатели, которые могли бы прогнозировать ее успешность при данной патологии.

Цель исследования - на системном и тканевом уровнях изучить патогенетические факторы развития ПНЯ, а также оценить эффективность стимуляции фолликулогенеза и разработать критерии ее успеха при данной патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту различных этиопатогенетических форм ПНЯ, используя современные клинико-диагностические и молекулярно-генетические методы обследования;

2. Изучить половые хромосомы в интерфазных ядрах клеток из биоптатов яичниковой ткани с помощью флуоресцентной in situ гибридизации и проанализировать клинико-лабораторные особенности ПНЯ при наличии гонадного мозаицизма по половым хромосомам;

3. Оценить возможность фолликуло- и оогенеза в ответ на стимуляцию яичников и провести сравнительный анализ эффективности и безопасности терапии гонадотропинами с предварительным подавлением гонадотропной функции гипофиза препаратами агонистов ГнРг или высокими дозами этинилэстрадиола у больных с ПНЯ;

4. Разработать совокупность клинико-лабораторных и молекулярно-генетических факторов эффективности стимуляции яичников у больных с ПНЯ;

5. Оценить частоту наступления беременности в программе ЭКО с использованием донорских ооцитов у больных с преждевременной недостаточностью яичников.

Научная новизна

На основании использования современного молекулярно-цитогенетического метода расширены и дополнены представления о причинах и механизмах истощения фолликулярного пула у больных с ПНЯ. Впервые проведен анализ численных нарушений половых хромосом непосредственно в яичниковой ткани у больных с вторичной гипергонадотропной аменореей. БКИ-анализ половых хромосом в интерфазных ядрах клеток гонад показал, что у 72,4% больных с ПНЯ на фоне нормального кариотипа в лимфоцитах в гонадах наблюдается анеуплоидия хромосомы X, при этом наиболее часто (48,3%) выявляется клеточная линия с одной хромосомой X. Выявлено, что у пациенток с ПНЯ при нормальном кариотипе в лимфоцитах периферической крови в 51,7% случаев в гонадах диагностируется простой мозаицизм, представленный наряду с нормальной одной анеуплоидной линией клеток - с моносомией хромосомы X или трисомией хромосомы X, и в 20,7% случаев обнаруживается сложный мозаицизм с наличием двух и более анеуплоидных клеточных линий с нарушением плоидности хромосомы X. Показано также, что у 3,4% больных с ПНЯ в гонадной ткани могут присутствовать клетки с хромосомой У, которые не обнаруживаются при исследовании лимфоцитов периферической крови даже с помощью Р18Н-анализа. При этом для женщин с нормально функционирующими яичниками лишь в 20% случаев характерно ниличие мозаицизма половых хромосом в гонадах, представленного лишь одной дополнительной клеточной линией с моносомией или трисомией хромосомы X.

Полученные результаты доказывают связь ПНЯ с наличием ограниченного гонадного мозаицизма по половым хромосомам и имеют большую теоретическую значимость, так как позволяют утверждать, что одним из возможных механизмов преждевременного истощения фолликулярного пула у данной категории больных может быть ускоренный апоптоз половых клеток, сопряженный с анеуплоидией половых хромосом в яичнике. Наравне с этим, при сравнительном анализе репродуктивной функции больных ПНЯ с наличием и отсутствием гонадного мозаицизма было выявлено, что нарушение плоидности половых хромосом в гонадах не отражается на фертильности у этих больных до развития заболевания, а также не влияет на клиническую картину заболевания. Выявленные нарушения, таким образом, отражают лишь механизм развития данной патологии.

Проведен сравнительный анализ использования традиционной схемы стимуляции овуляции по «длинному» протоколу с предварительной десенситизацией гипофиза препаратами аГнРг и модификации инновационной схемы стимуляции яичников с применением высоких доз (0,15 мг/сут) ЕЕ2 у больных с ПНЯ. Показано, что обе схемы стимуляции имеют одинаковую эффективность в достижении овуляции, однако только использование ЕЕ2 способствует синхронизации процессов созревания фолликулов и адекватного роста эндометрия. Несмотря на почти абсолютное истощение фолликулярного пула, в ответ на проводимую терапию рост фолликулов более 10 мм наблюдается у одной трети больных, при этом у 11,1%-23,5% происходит овуляция, а у остальных больных фолликулы претерпевают атрезию.

Впервые выделены клинико-лабораторные показатели, которые могут прогнозировать успех индукции овуляции у больных с ПНЯ. Сравнительный анализ клинико-лабораторных характеристик женщин с ПНЯ относительно их ответа на индукцию овуляции показал, что благоприятными факторами успешной индукции овуляции у данной категории больных являются: более длительный период функционирования яичников (Я=0,35, /7=0,041), независимо от длительности аменореи, семейная форма заболевания (Я=0,45, />=0,007), более высокая концентрация в крови общего тестостерона (>1,0 нмоль/л, 13=0,37, />=0,028), косвенно свидетельствующая о неполном выключении функции яичников, и обнаружение фолликулов в обоих яичниках по данным УЗИ (11=0,34, /7=0,045). К неблагоприятным факторам, почти в 7 раз уменьшающим вероятность положительного ответа на стимуляцию яичников, относится любая сопутствующая аутоиммунная патология как эндокринного, так и неэндокринного генеза (11=-0,38, />=0,025; ОР=6,91), а также в 3,5-4 раза - выявление неслучайной инактивации хромосомы X при 80% пороге инактивации (К=-0,36, р=0,041; ОР=4,15) и периоофорита (Я=-0,33, /7=0,09; ОР=3,6) при гистологическом исследовании биоптатов яичниковой ткани.

Оценена частота наступления беременности у больных с ПНЯ при использовании программы ВРТ с донорскими ооцитами, которая составила 31,3% на цикл.

Практическая значимость

На основании проведенного Н8Н-анализа половых хромосом в интерфазных клетках яичниковой ткани было показано, что анеуплоидия половых хромосом в гонадах у больных с ПНЯ характерна для соматических клеток яичника (строма). Таким образом, наличие на тканевом уровне данной патологии не увеличивает вероятность рождения ребенка с нарушениями кариотипа. Следовательно, выявление гонадного мозаицизма не является противопоказанием для проведения стимуляции овуляции у данной категории больных. Обнаружение у 3,4% пациенток с ПНЯ материала хромосомы У в яичниковой ткани, не выявляемого при исследовании лимфоцитов периферической крови, ставит вопрос о необходимости постоянного динамического наблюдения за данной категорией больных в связи с существующим риском развития гонадобластомы.

На основе проведенного сравнительного и корреляционного анализа основных клинико-лабораторных показателей пациенток с эффективной и неэффективной стимуляцией овуляции впервые были выделены благоприятные и неблагоприятные факторы успешной терапии бесплодия у больных с ПНЯ. Разработан алгоритм лечения бесплодия у больных с вторичной гипергонадотропной аменореей. Показано, что пациентки с поздним дебютом и семейной формой заболевания, а также с нормальной концентрацией в крови тестостерона имеют большую вероятность наступления индуцированной овуляции, в то время как любая сопутствующая аутоиммунная патология, а также выявление неслучайной инактивации хромосомы X и периоофорита в яичниковой ткани являются неблагоприятными прогностическими факторами достижения овуляции.

Положения, выносимые на защиту

1. Для больных с ПНЯ характерны различные виды численных нарушений половых хромосом в гонадной ткани, при этом межтканевые различия по хромосомной конституции лимфоцитов и соматических клеток яичника выявляются у 72,4% больных. Среди вариантов анеуплоидии в гонадах преобладает моносомия X, крайне редко (3,4%) возможно обнаружение хромосомы Y. Все выше представленное позволяет предположить, что одним из ведущих механизмов преждевременного истощения овариального пула при ПНЯ может являться ускореный апоптоз ооцитов, идентичный таковому при типичной форме дисгенезии гонад.

2. Эффективность стимуляции яичников у больных с вторичной гипергонадотропной аменореей не зависит от используемой схемы, при этом в ответ на терапию активация фолликулогенеза наблюдается у одной трети больных, которая у 11,1-23,4% пациенток заканчивается овуляцией. Только использование этинилэстрадиола в схемах индукции овуляции у больных с ПНЯ способствует синхронизации процессов роста фолликулов и эндометрия.

3. Совокупность клинико-лабораторных показателей, включающая поздний дебют и семейную форму заболевания, а также наличие в обоих яичниках фолликулов, способных к физиологической продукции тестостерона являются благоприятными факторами индуцированной овуляции. Выявление сопутствующей аутоиммунной патологии, воспалительных изменений в яичниках и наличие неслучайной инактивации хромосомы X относятся к неблагоприятным признакам. С наибольшей эффективностью преодолеть бесплодие у больных с ПНЯ на сегодняшний день удается только с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорских ооцитов.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на VIII Европейском Конгрессе по Менопаузе (EMAS) (Лондон, 2009), на IV Международном Конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010) и в виде постерного доклада на XIV Всемирном Конгрессе по гинекологической эндокринологии (ISGE) (Флоренция, 2010).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции в отделении гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (22.10.2010) и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (15.11.2010г.).

Внедрение результатов исследования в практику Комплексное обследование и принципы лечения у пациенток с ПНЯ внедрены в клиническую практику ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Материалы диссертации используются при чтении лекций по гинекологической эндокринологии.

Структура и объём диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, изложена на 235 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 31 таблицей и 30 рисунками. Список литературы включает 306 источников (36 на русском и 270 на иностранных языках).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Жахур, Наталия Александровна

выводы

1. Комплекс клинико-лабораторных признаков позволяет судить о структуре причин, приводящих к ПНЯ. Молекулярно-генетические нарушения выявлены в 30,7% случаев, аутоиммунное поражение яичников -в 21%, а идиопатическая форма заболевания - у 48,3% больных.

2. У больных с ПНЯ и нормальным кариотипом в лимфоцитах периферической крови в яичниковой ткани с помощью интерфазного FISH-анализа в 72,4% случаев обнаружен гонадный мозаицизм по половым хромосомам, в то время как в тканях яичника здоровых женщин частота его представленности не превышает 20% (/>=0,003). Выявляемость клеток с анеуплоидией хромосомы X составляет от 1 до 71%.

3. При гонадном мозаицизме в 51,7% случаев диагностирован простой его вариант по типу сочетания нормальной (эуплоидной) и одной анеуплоидной клеточной линии (с моносомией хромосомы X (Х/ХХ) в 31% или трисомией хромосомы X (ХХХ/ХХ) в 20,7% случаев. Сложный мозаицизм выявлен в 20,7% случаев, при этом с равной частотой (10,3%) обнаружены две (Х/ХХХ/ХХ или ХХХ/ХХХХ/ХХ) или три анеуплоидные клеточные линии (Х/ХХХ/ХХХХ/ХХ или (Х/ХХХ/Х Y/XX). В тканях яичника здоровых женщин определен только простой мозаицизм (20%), представленный в равной степени моно- или трисомией хромосомы X.

4. В 3,4% случаев при ПНЯ и в 66,7% случаев при дисгенезии гонад с помощью FISH-анализа в гонадах, в отличие от G-окраски и FISH-анализа лимфоцитов периферической крови, выявлены клетки с одной хромосомой Y. Доля клеточных клонов, содержащих хромосому Y, составила от 2 до 50% исследованных клеток.

5. Больные с ПНЯ и выявленным гонадным мозаицизмом по половым хромосомам и без такового статистически не различаются по клинико-лабораторным данным, включая их репродуктивный анамнез до дебюта заболевания. Следовательно, наличие гонадного мозаицизма не является противопоказанием к стимуляции овуляции у данной категории больных.

6. Овуляция у больных с ПНЯ, подтвержденная УЗИ и уровнем прогестерона в сыворотке крови (32,4±4,1 нмоль/л), в ответ на стимуляцию яичников гонадотропинами на фоне блокады гонадотропной функции гипофиза аГнРг или высокими дозами (0,15 мг/сут) синтетических эстрогенов наступает с одинаковой частотой - в 11,1 и 23,5% случаев, соответственно (/?>0,05). Активация фолликулогенеза при использовании данных протоколов наблюдается у одной трети больных.

7. Комбинация этинилэстрадиола и гонадотропинов для достижения овуляции по сравнению со стимуляцией яичников гонадотропинами на фоне десенситизации гипофиза аГнРг у больных с ПНЯ приводит к значимому повышению уровня эндогенного эстрадиола (1160,8±134,9 против 724,5±108,2 пмоль/л, р = 0,016) за счет адекватного роста и созревания фолликулов, а также способствует физиологической зрелости эндометрия (1,1 ±0,2 против 0,9±0,3 см,/?=0,03).

8. Не зависимо от схемы используемого протокола стимуляции, к благоприятным прогностическим критериям успешной индукции овуляции у больных с ПНЯ, следует относить более поздний дебют заболевания по отношению к возрасту менархе (/?=0,36), семейную форму ПНЯ (/?=0,45), уровень общего тестостерона в сыворотке крови > 1 нмоль/л (Я=0,37) и наличие до начала терапии по данным УЗИ фолликулов в обоих яичниках (Я=0,34). К неблагоприятным факторам относится любая сопутствующая аутоиммунная патология как эндокринного, так и неэндокринного генеза (7?=-0,38, ОР=6,91), а также выявление неслучайной инактивации хромосомы X (/?=-0,36, ОР=4,15) и наличие периоофорита в биоптатах яичниковой ткани (Р=-0,33, 0р=3,60).

9. Длительный прием высоких доз этинилэстрадиола в протоколах индукции овуляции, в отличие от использования аГнРг, способствует развитию гемостазиологических нарушений, купируемых прямыми антикоагулянтами только через месяц после его отмены.

10. Использование донорских ооцитов в программе ЭКО является наиболее эффективным методом преодоления бесплодия у больных с ПИЯ. Частота наступления беременности составляет 31,3% на цикл, при этом у половины больных беременность наступает с первой попытки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании пациенток с ПНЯ помимо определения кариотипа с помощью стандартного цитогенетического метода целесообразно проведение ИБН-анализа половых хромосом в лимфоцитах для исключения «скрытого» мозаицизма по анеуплоидии хромосомы X и, возможно, обнаружения материала хромосомы У.

2. При наличии благоприятных прогностических критериев овуляции, к которым относятся поздний дебют и семейная форма заболевания, наличие фолликулов в обоих яичниках и нормальная концентрация тестостерона в крови, и при отсутствии неблагоприятных прогностических критериев, таких как сопутствующая аутоиммунная патология, периоофорит при гистологическом исследовании биоптатов яичников и выявление неслучайной инактивации хромосомы X, у больных с ПНЯ, настаивающих на достижении беременности за счет собственной яицеклетки, целесообразно проведение нескольких циклов стимуляции овуляции как можно раньше от начала заболевания.

3. При назначении стимуляции овуляции больным с ПНЯ необходимо отдавать предпочтение схемам с использованием сочетания гонадотропинов с этинилэстрадиолом в дозе 0,05-0,075 мг/сут.

4. В связи с высокой частотой развития гиперкоагуляции на фоне терапии высокими дозами этинилэстрадиола следует строго контролировать параметры системы гемостаза для избежания тромбофилических осложнений. При наличии отягощенного анамнеза по тромбофилии следует проводить индукцию овуляции по традиционному «длинному» протоколу.

5. При отсутствии эффекта от 3-4 циклов индукции овуляции у больных с ПНЯ целесообразно рекомендовать им программу ЭКО с донорскими ооцитами.

Алгоритм лечения бесплодия у больных с ПНЯ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жахур, Наталия Александровна, 2011 год

1. Александрова, Н.В. Прогностическая значимость методов оценки овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников Текст., дис. .канд. мед. наук: 14.00.01 / Н.В. Александрова. М., 2006. - 201с. - Библиогр.: с. 173-145.

2. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития. Текст. / В.С.Баранов, Т.В.Кузнецова С.-Пб.: Н-Л, 2007. - 640с. - Библигр.: с.23-373

3. Богданова, Е.А, Гинекология детей и подростков Текст. / Е.А.Богданова. -М.: МИА, 2000. 330 с. - Библиогр.: с. 175-260.

4. Боярский, К.Ю. Молекулярные основы формирования фетального яичника и получение гамет из стволовых клеток (обзор литературы). Текст. / К.Ю. Боярский. // Пробл. Репрод. 2004. - Том. 10, №5. - с. 15-21

5. Бужиевская, Т.Н. Анеуплоидия у человека (факты и гипотезы). Текст. / Т.И. Бужиевская, Т.В. Выговская. // Цитология и генетика. — 1990. №24. - с.66-72

6. Ворсанова, С.Г., Медицинская цитогенетика. Текст. / С.Г. Ворсанова, Ю.Б. Юров, В.Н. Чернышов. // Учебное пособие. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2006. - 300 с. - Библиогр.: с. 14-239

7. Вяткина, C.B. Комплексная характеристика нарушений половых хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера. Текст., автореф. дис.канд.биол.наук: 03.00.15 / C.B. Вяткина. СПб, 2003 -18с.

8. Вяткина, C.B. Современные представления о синдроме Шерешевского-Тернера. Текст. / C.B. Вяткина, Т.В. Кузнецова. // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - Том. LVI. - №1. -с.56-63

9. Габибуллаева, З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников Текст., дис. .канд.мед. наук: 14.00.01 / З.Г. Габибуллаева. -М., 2008. -163с. Библиогр.: с. 72 - 102

10. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика. Текст. / Е.К. Гинтер М.: Медицина. - 2003. - с.448. Библиогр.: с.81-83

11. Дуринян, Э.Р. Гиперандрогения в клинике бесплодия. Глава из книги «Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению» Текст. / под ред. В.И.Кулакова. М.: ГЕОТАР-Медия, 2006. - с.616. - Библиогр.: с.214-231

12. Дыбан, А.П. Раннее развитие млекопитающих. Текст. / А.П. Дыбан -Л.: Наука, 1988.-228 с.

13. Зайдиева, Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. Текст. / Я.З. Зайдиева. — М. 2001. — с.46.

14. Касаткина, Э.П. Эпидемический зоб Текст. / Э.П. Касаткина. // Информационное письмо комитета здравоохранения г. Москвы. 2000. -с.5.

15. Кириллова, Е.А. Клинические и генетические аспекты нарушений репродуктивной системы женщины. Текст. дисс. . докт.мед.наук. / Е.А. Кириллова. М, - 1989, с.336

16. Кузнецова, Т.В. Ограниченный плацентарный мозаицизм: биологические и медицинские аспекты. Текст. / Т.В. Кузнецова, A.B. Гагарина, B.C. Баранов. // Пренатальная диагностика. 2002. - Том. 1, №2. - с.141-153

17. Кулешов, Н.П. Современные проблемы в клинической цитогенетике. Сборник научных трудов/ Н.П.Кулешов. М. - 1991. -№91. - с.163.

18. Курило, Л.Ф. Морфо-функциональные характеристики оогенеза млекопитающих и человека. Текст.: дис. .док. биол.наук: 03.00.11 / Л.Ф. Курило. -М„ 1985. -470 с. Библиогр.: с. 6-415.

19. Курило, Л.Ф. Некоторые этапы дифференцировки пола, развитие половых клеток и органов половой системы человека. Текст. / Л.Ф. Курило. // Проблемы репродукции. 1996. - №2. - с.62-70

20. Курило, Л.Ф. Развитие яичников человека в пренатальный период. Текст. / Л.Ф. Курило. // Арх. анат. 1980. - Том 79, №7. - с.73-79

21. Лебедев, И.Н. Тканеспецифичный плацентарный мозаицизм по аутосомным трисомиям у спонтанных абортусов человека: механизмы формирования и фенотипические эффекты. Тескт. / И.Н. Лебедев, С.А. Назаренко // Генетика. 2001; 37(11): 1459-1474

22. Линде, В.А. Фолликулогенез: от примордиальной зародышевой клетки до белого тела (обзор литературы). Текст. / В.А. Линде, A.B. Иванов. // Пробл. Репрод. 2007. - №4. - с.21-25

23. Макацария, А.Д. Медикаментозно обусловленные нарушения в системе гемостаза. Глава в книге «Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике» Текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Триада-Х. 2003. - 904с

24. Мишиева, Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва. Текст.: дис. .док. мед.наук: 14.00.01 / Н.Г. Мишиева. -М., 2008. 468 с. - Библиогр.: с. 70-120.

25. Назаренко, С.А. Интерфазный анализ X анеуплоидии методом флуоресцентной гибридизации in situ в разных тканях здоровых лиц. Текст. / С.А. Назаренко, В.А. Тимошевский, Н.В. Островерхова // Генетика. 1997 - Том. 33, №10. - с.1426-1430

26. Назаренко, Т.А. Стимуляция функции яичников. Текст. / Т.А. Назаренко. М.: МЕДпресс-информ. - 2008. - с.272, Библиогр. с.92-103

27. Осипа, O.A. Метод донации ооцитов (ЭКО-ОД) и его использование у больных с гипергонадотропной аменореей с целью реализации репродуктивной функции. Текст.: дис. .канд. мед.наук: 14.00.01 / O.A. Осина. М. - 2000. - 168 с. - Библиогр.: с.70-120.

28. Прозорова, М.В. Хромосомный мозаицизм при синдроме Шерешевского-Тернера. Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. Текст. / М.В. Прозорова, Д.К., Берлинская. // К 30-летию медико-генетического центра: сб.науч.трудов. СПб. - 1999. - с Л 40144

29. Прокофьева-Бельговская, A.A. Основы цитогенетики человека. Текст. / Прокофьева-Бельговская A.A. М.: Медицина, 1969. - 544 с.

30. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология Текст.: учеб. пособие для вузов / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М.: МИА. - 2003. - 558с. -Библиогр.: с. 293 - 306

31. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология. Тескст.: учеб. пособие для вузов / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М.: МИА. - 1997. - с.591

32. Табеева, Г.И. Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференциальный подход к лечению Текст. Дисс. .канд.мед.наук: 14.00.01/ Табеева Г.И. М., 2009. -202с. - Библиогр.: с.60-128

33. Тагиева, Г.В. Роль аутоиммунного процесса в генезе преждевременного выключения функции яичников Текст. Дис. .канд. мед. наук: 14.00.01 / Г.В. Тагиева. -М., 2005. 178 с. -Библиогр.: с. 69-100

34. Фадеев, В.В. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу Текст. / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко, Г.А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. 2001. - Том. 47, № 4. - с. 12-16

35. Чеботникова, Т.В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов Текст. / Т.В. Чеботникова // Вестник репродуктивного здоровья. 2007. - № 3. - С. 22 - 32.

36. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. / Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 107. - P. 1483-1485

37. Albrecht, K. Evidence that Sry is expressed in pre-Sertoli cells and Sertoli and granulosa cells have a common precursor. Text. / K. Albrecht, E. Eicher // Dev. Biol. 2001. - Vol. 240. - P. 92-107

38. Alper, M.M. Pregnancies after premature ovarian failure. Text. / Alper M.M., Jolly E.E., Garner P.R. // Obstet. Gynecol. 1986. - Vol.67. - P. 59S-62S

39. Anasti, J.N. A controlled study for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Text. / J.N. Anasti, L.M. Kimzey, R.A. Defensor et al. // Fertil Steril. 1994. - Vol.62. - P.726-730

40. Anasti, J.N. Premature ovarian failure: an update. Text. / J.N. Anasti I I Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70. - P. 1-15

41. Armstrong, D.T. Androgens augment FSH-induced progesterone secretion by cultured rat granulosa cells. Text. / D.T. Armstrong, J.H. Dorrington // Endocrinology. 1996. - Vol. 99. - P 1411-1414,

42. Asch, R. Oocyte donation and gamete intrafallopian transfer as treatment for premature ovarian failure. Text. / R. Asch, J. Balmaceda, T. Ord et al. // Lancet. 1987. - Vol. 1. - P. 687

43. Ayuso, C. Gonadal and cytogenetical study in ten patients with gonadal dysgenesis. Text. / C. Ayuso, C. Ramos, M.J. Bello et al. // Clin. Genet. -1983.-Vol. 23.-P.208

44. Badawy, A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Text. / A. Badawy, H. Goda, A. Ragab. // Reprod. BioMed. Online. 2007. - Vol. 15. - №2. - P.215-219

45. Baker, T.G. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Text. /T.G. Baker// Proc. R. Soc. Med. Lond. B. Biol. Sci. 1963. -Vol. 158. - P.417-433

46. Barad, D. Update on the use of dehydroepiandrosterone supplementation among women with diminished ovarian function. Text. / D. Barad, H. Brill, N. Gleicher. // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. - Vol. 24. - №12. - P.629-634

47. Bateman, B.G. Reversal of apparent premature ovarian failure in a patient with myasthenia gravis. Text. / B.G. Bateman, W.C.Jr. Nunley, J.D.III. Kitchin. // Fertil. Steril. 1983. - Vol. 39. - P. 108-109

48. Beck-Peccoz, P. Premature ovarian failure. Text. / P. Beck-Peccoz, L. Persani. // Orphanet. O. Rare. Dis. 2006. - Vol. 1. - P. 9

49. Bedaiwy, M.A. Reproductive outcome after transplantation of ovarian tissue: a systematic review. Text. / M.A. Bedaiwy, S.A. El-Nashar, A.M. El Saman et al. // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23, №12. - P.2709-2717

50. Beever, C.L. / Skewed X-chromosome inactivation is associated with trisomy in women ascertained on the basis of recurrent spontaneous abortion or chromosomaly abnormal pregnancies. Text. / C.L. Beever, M.D.

51. Stephenson, M.S. Penaherrera et al. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72. - P. 399-407

52. Beimond, J.W. Genetic control of X inactivation and processes leading to X-inactivation skewing. Text. / J.W. Belmond // Am. J. Hum. Genet. -1996.-Vol. 58. P.1101-1108

53. Bengtsoen, B.O. Nomenclature for factors of the HLA system Text. /

54. B.O. Bengtsoen, G. Thomson // Tissue antigens. 1981. - Vol. 18 - P.356-363

55. Bidet, M. Premature ovarian failure: predictability of intermittent ovarian function and response to ovulation induction agents. Text. / M. Bidet, A. Bachelot, Ph. Touraine. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2008. - Vol.20. -P.416-420

56. Birkebaek, N.H. Fertility and pregnancy outcome in Danish women with Turner syndrome. Text. / N.H. Birkebaek, D. Cruger, J. Hansen et al. // Clin. Genet. 2002. - Vol. 61. - P.35-39

57. Bisat, T. Y chromosome mosaicism in the gonads, but not in the blood, of a girl with the Turner phenotype and virilized external genitalia. Text. / T. Bisat, K. May, S. Litwer and B. Broecker. // Clin. Genet. 1993. - Vol. 44. -P. 142-145

58. Blumenfeld, Z. Premature ovarian failure the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Text. / Z. Blumenfeld, S. Halachmi, B.A. Peretz et al. // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 59. - P.750-755

59. Borrero, C. A program of oocyte donation and gamete intra-fallopian transfer. Text. / C.Borrero, J. Remohi , T. Ord et al. // Hum. Reprod. -1989. Vol.4 - №3 - P.275-279

60. Boulieu, D. The unexpected occurrence of spontaneous pregnancy during hormone replacement therapy for premature menopause. Text. / D. Boulieu,

61. C. Bully. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1993. - Vol. 22. -P.357-360

62. Brahma, P.K. Ovarian hyperstimulation after a short course of an oral contraceptive in patient with premature ovarian failure. Text. / P.K. Brahma, B.K. Caleb. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - №5. - 2004.el52004.el7

63. Brant, W. O. Gonadoblastoma and Turner syndrome. Text. / W.O. Brant, A. Rajimwale, M.A. Lovell et al. // J. Urol. 2006. - Vol. 175. - P. 18581860

64. Bretherick, K. The association of skewed X chromosome inactivation with aneuploidy in humans. Text. / K. Bretherick, J. Gair, W.P. Robinson. // Gytogenet. Genome. Res. 2005. - Vol. 111. - P.260-265

65. Brey, G.A. Neuroendocrine control of development of obesity: understanding gained from studies of experimental animal models. Text. / G.A. Brey, J.S. Fisler, D.A. York. // Front. Neuroendocrinol. 1990. - Vol. 1. - P.128-181

66. Brooks, W. Autoimmune disorders result from loss of epigenetic control following chromosome damage. Text. / W. Brooks. // Med. Hypotheses.2005. Vol. 64. - P.590-598

67. Buckler, H.M. Does gonadotropin suppression result in follicular development in premature ovarian failure? Text. / H.M. Buckler, D.L. Healy, H.G. Burger. // Gynecol. Endocrinol. 1993. Vol. 7. - P. 123-128

68. Bukovsky, A. Origin of germ cells and formation of new primary follicles in adult human ovaries. Text. / A. Bukovsky, M.R. Caudle, M. Svetlikova and N.B. Upadhyaya. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2004. - Vol. 2. - P.20

69. Buller, R.E. Association between nonrandom X-chromosome inactivation and BRCA1 mutation in germline DNA of patients with ovarian cancer.

70. Text. / R.E. Buller, A.K. Sood, T. Lallas et al. // J. Natl. Cancer. Inst. -1999. Vol. 91. - P.339-346

71. Bumpass, T.M. Glucocorticoid therapy for immune mediated diseases: basic and clinical correlates. Text. / T.M. Bumpass. I I Ann. Intern. Med. -1993.-Vol. 119.-P.l 198-1208

72. Burger, H.G. Androgen production in women. Text. / H.G. Burger. // Fértil. Steril. 2002. - Vol. 77. - Suppl. 4. - P.S3-5

73. Busacca, M. Success in inducing ovulation in a case of premature ovarian failure using growth hormone-releasing hormone. Text. / M. Busacca, F.M. Fusi, C. Brigante et al. // Gynecol. Endocrinol. 1996. - Vol. 10. - P.277-279

74. Carrel, L. A first-generation X-inactivation profile of the human X chromosome. Text. / L. Carrel, A.A. Cottle, K.C. Goglin and H.F. Willard. // PNAS 1999. - Vol. 96. - №25. - P. 14440-14444

75. Castillo, S. The cytogenetics of premature ovarian failure. Text. / S. Castillo, F. Lopez, L. Tobella et al. // Rev. Chil. Obstet. Ginecol. 1992. -Vol. 57. - P.341-345

76. Chao, S.L. Pregnancy in premature ovarian failure after therapy using Chinese herbal medicine. Text. / S.L. Chao, L.W. Huang, H.R. Yen // Chang. Gung. Med. J. 2003. - Vol. 26. - № 6. - P.449-452

77. Check, J.H. Ovulation induction and pregnancies in 100 consecutive women with hypergonadotropic amenorrhea. Text. / J.H. Check, K.

78. Nowroozi, J.S. Chase et al. //' Fertil. Steril. 1990. - Vol. 53. - № 5. -P.811-816

79. Check, J.H. Pharmacological options in resistent ovary syndrome and premature ovarian failure. Text. / J.H. Check // Clin. Exp. Obstet. Gynecol.- 2006.-Vol. 33. P.71-77

80. Chung, T.K. Case report: spontaneous pregnancy following thymectomy for myasthenia gravis associated with premature ovarian failure. Text. / T.K. Chung, C.J. Haines, S.K. Yip. // Asia. Oceania. J. Obstet. Gynaecol. -1993.-Vol. 19.-P. 253-255

81. Conway, G.S. Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Text. / G.S. Conway, G. Kaltsas, A. Patel et al. // Fertil. Steril. 1996. -Vol. 65. -P.337-341

82. Conway, G.S. Fragile X permutation screening in women with premature ovarian failure Text. / G.S. Conway, N.N. Payne, J. Webb // Hum. Reprod.- 1998.-Vol. 13.-P. 1184- 1187

83. Coonen, E. Application of in-situ hybridization technigues to study human preimplantation embryos: a review. Text. / E. Coonen, A.H.P. Hopman, J.P.M. Geraedts et al. // Hum. Reprod. Update. 1998. - Vol. 4. -№ 2. - P.135-152

84. Corenblum, B. High-dose, short-term glucocorticoids for the treatment of infertility resulting from premature ovarian failure. Text. / B. Corenblum, T. Rowe, P.J. Taylor. // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 59. - P.988-991

85. Coucouvanis, E.W.C. Evidence that mechanism of prenatal germ cell death in the mouse is apoptosis. Text. / E.W.C. Coucouvanis, S.W. Sherwood, C. Carswell-Crumpton et al. // Exp. Cell. Res. 1993. - Vol. 209. - P. 238-247

86. Cowchock, F.S. Pregnancy after corticosteroid administration in premature ovarian failure (polyglandular endocrinopathy syndrome). Text. / F.S. Cowchock, J.L. McCabe, B.B. Montgomery. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1988. Vol. 158. - № 1. - P.l 18-119

87. Cramer, D.W. Family hystory as predictor of early menopause. Text. / D.W. Cramer, H. Xu, B.L. Harlow. // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 64. -P,740-745

88. De Vet, A. Antimullerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging. Text. / A. De Vet, J.S. Laven, F.H. De Jong et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. - P.357-362

89. Delhanty, J.D.A. Multicolour FISH detects freguent chromosomal mosaicism and chaotic division in normal preimplantation embryos from fertile patients. Text. / J.D.A. Delhanty, J.C. Harper, A. Ao et al. // Hum.genet. 1997. - Vol. 99. - № 6. - P.845-855

90. Depalo, R. Follicular growth and oocyte maturation in GnRH agonist and antagonist protocols for in vitro fertilisation and embryo transfer. Text. / R. Depalo, F. Lorusso, M. Palmisano. // Gynecol. Endocrinol. 2009. - Vol. 27.-P. 1-7

91. DePol, A. Apoptosis in different stages of human oogenesis. Text. / A. DePol, L. Marzona, F. Vaccinam et al. // Anticancer. Res. 1998. - Vol. 18.- P. 3457-3461

92. DePol, A. Apoptosis of germ cells during human prenatal oogenesis. Text. / A. DePol, F. Vacinia, A. Forabosco et al. // Hum. Reprod. 1997. -Vol. 112.-P. 2235-2241

93. DeviA.S. 45,X/46,XX mosaicism in patients with idiopathic premature ovarian failure. Text. / A.S. Devi, D.A. Metzger, A.A. Luciano et al. // Fertil.Steril. 1998. - Vol. 70. - № 1. - P.89-93

94. Di Pasquale, E. Identification of new variants of human BMP15 gene in a large cohort of women with premature ovarian failure. Text. / E. Di Pasquale, R. Rossetti, A. Marozzi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006. Vol. 91. -№ 5. - P. 1976-1979

95. Diao, F.Y. Analysis of X chromosome mosaicism in patients with premature ovarian failure by fluorescent in-situ hybridization. Text. / F.Y. Diao, M. Xu, J.Y. Liu. // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. 2003. - Vol. 38.-№ l.-P. 20-23

96. Dixit, H. Missense mutations in the BMP 15 gene are associated with ovarian failure. Text. / H. Dixit, L.K. Rao, V.V. Padmalatha et al. // Hum. Genet. 2006. - Vol. 119. - № 4. - P.408-415

97. Donnez, J. Live birth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Text. / J. Donnez, M.M. Dolmans, D. Demy lie et al. // Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 1405-1410

98. Dragojevic-Dikic, S. Hormone replacement therapy and successful pregnancy in a patient with premature ovarian failure. Text. / S. Dragojevic-Dikic, S. Rakic, B. Nikolic and S. Popovac. // Gynecol. Endocrinol. 2009. - Vol. 2. - P. 1-4

99. Driancourt, M.A. Mechanisms involved in germ cell apoptosis in prenatal and young mice. Text. / M.A. Driancourt, K. Reynaud, J.J. Panthier and F. Bernex. // J. Reprod. Fertil. Abstr. Series. 1997. - Vol. 20. - P.9

100. Drummond, A.E. The role of steroids in follicular growth. Text. / A.E. Drummond. // Reprod. Biol. Endpcrinol. 2006. - Vol. - P. 16-22

101. Durlinger, A.L. Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mouse ovary. Text. / A.L. Durlinger, M.J. Gmijters, P. Kramer et al. // Endocrinology. 2002. - Vol. 143. - P. 10761084

102. Durlinger, A.L. Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary. Text. / A.L. Durlinger, P. Kramer, B. Karels et al. // Endocrinology. 1999. - Vol. 140. - P.5789-5796

103. Durlinger, A.L. Regulation of ovarian function: the role of anti-Mullerian hormone. Text. / A.L. Durlinger, J.A. Visser, A.P. Themmen. // Reproduction. 2002. - Vol. 124. - P.601-609

104. Edwards, R.G. Oocyte polarity and cell determination in early mammalian embryos. Text. / R.G. Edwards, H.B. Beard. // Mol. Hum. Reprod. 1997. - Vol. 3. - № 10. - P.863-905

105. Eichenlaub-Ritter, U. Mechanisms of nondisjunction in mammalian meiosis. Text. / U. Eichenlaub-Ritter. // Curr. Top. Devel. Biol. 1994. -Vol. 29.- P.281-324

106. Elsheikh, M. Autoimmune thyroid syndrome in women with Turner's syndrome the association with karyotype. Text. / M. Elsheikh, J.A. Wass, G.S.Conway. // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol. 55. - P. 223-226

107. Epifano, O. Genetic control of early folliculogenesis in mice. Text. / O. Epifano, J. Dean. // Trends Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 13. - P. 169-73

108. Fabregues, F. Transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in low-responder IVF patients: a randomized, clinical trial. Text. / F. Fabregues, J. Penarrubia, M. Creus et al. // Hum. Reprod. 2009. - Vol.24. - №2. - P.349-59

109. Fernandez-Garcia, R. Análisis of sex chromosome aneuploidy in 41 patients with Turner syndrome: a study of "hidden" mosaicism. Text. / R. Fernandez-Garcia, S. Garcia-Doval, S. Costoya and E. Pasaro. // Clin. Genet. 2000. - Vol. 58 - №3. - P.201-208

110. Finer, N. Pregnancy in woman with premature ovarian failure. Text. / N. Finer, I. Fogelman, G. Bottazzo. // Postgrad. Med. J. 1985. - Vol. 61. -P. 1079-1080

111. FIVNAT, 2004: rapport annuel. Text. // Laboratoire Organon

112. Fryns, J.P. X-chromosome polysomy in the female: personal experience and review of the literature. Text. / J.P. Fryns, A. Kleczkowska, P. Petit and H. Van Den Berghe. // Clin. Genet. 1983. - Vol. 23. - P.341-349

113. Fu, Y.H. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox. Text. / Y.H. Fu, D.P. Kuhl, A. Pizzuti et al. // Cell. 1991. - Vol. 67. - P. 1047-1058

114. Galloway, S.M. Aneuploidy and aging: chromosome studies on a random sample of the population using G-banding. Text. / S.M. Galloway and K.E. Buckton. // Cytogenet. Cell. Genet. 1978. - Vol. 20. - P.78-95

115. Gartler, S.M. Biology of the X chromosome. Text. / S.M. Gartler and M.A. Goldman. // Curr. Opin. Pediatr. 2001. - Vol. 13. - P. 340-345

116. Gibbons, B. Risk of gonadoblastoma in female patients with Y chromosome abnormalities and dysgenetic gonads. Text. / B. Gibbons, S.Y. Tan, C.C. Yu et al. // J. Pediatr. Child. Health. 1999. - Vol. 35. - P. 210213

117. Gleicher, N. Ovarian reserve determinations suggest new function of FMR1 (fragile X gene) in regulating ovarian ageing. Text. / N. Gleicher, A. Weghofer, D.H. Barad. // Reprod. BioMed. Online. 2010. - Vol.20. - №6. - P.768-775

118. Gleicher, N. Relevance of triple CGG repeats in the FMR1 gene to ovarian reserve. Text. / N. Gleicher, A. Weghofer, K. Oktay and D. Barad. // Reprod BioMed Online. 2009. Vol. 19. - №3. - P.385-390

119. Gole, L.A. Gonadal mosaisism 45,X/46,X,psu dic(Y)(q 11.2) resulting in a Turner phenotype with mixed gonadal dysgenesis. Text. / L.A. Gole, J. Lim, J.A. Crolla and K.Y. Loke. // Singapore. Med. J. 2008. - Vol. 49. rT № 4. - P.349-351

120. Gosden, R.G. Prevalence of premature ovarian failure in monozygotic and dizygotic twins. Text. / R.G. Gosden, S.A. Treloar, N.G. Martin et al. // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22. - № 2. - P.610-615

121. Goswami, D. Premature ovarian failure. Text. / D. Goswami and G.S. Conway. // Horm. Res. 2007. - Vol.68. - P. 196-202

122. Goswami, D. Premature ovarian failure. Text. / D. Goswami and G.S. Conway. // Hum. Reprod. Update. 2005. - Vol. 11. - № 4. - P. 391-410

123. Gravholt, C.H. Occurrence of gonadoblastoma in females with Turner syndrome and Y chromosome material: a population study. Text. / C.H.

124. Gravholt, J. Fedder, R.W. Naeraa and J. Muller. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 3199-3202,

125. Guichet, A. Trisomy X: ACLF (association des cytogeneticiens de langue Française) retrospective study. Text. / A. Guichet, S. Briault, C. Moraine and C. Turleau. // Ann. Genet. 1996. - Vol. 39. - P. 117-122

126. Hall, H. Meiosis and sex chromosome aneuploidy: how meiotic errors cause aneuploidy; how aneuploidy causes meiotic errors. Text. / H. Hall, P. Hunt, T. Hassold. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2006. - Vol. 16. - P. 323-329

127. Hall, J. Turner syndrome and its variants. Text. / J. Hall and D. Gilchrist. // Pediatr. Clin. North. Am. 1990. - Vol. 37. - P. 1421-1440

128. Hassold, T. Cytogenetic and molecular of sex chromosome monosomy. Text. / T. Hassold, F. Benham and M. Zeppert. // Am. J. Hum. Genet. 1988. - Vol. 42. - P.534-541

129. Hassold, T. To err (meiotically) in human: the genesis of human aneuploidy. Text. / T. Hassold and P. Hunt. // Nat. Rev. Genet. 2001. -Vol. 2.-P. 280-291

130. Haverty, C.E. 47,XXX associated with malformations. Text. / C.E. Haverty, A.E. Lin, E. Simpson et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2004. - Vol. 125.-P. 108-111

131. Heard, E. X-chromosome inactivation in mammals Text. / E. Heard, P. Clerc, P. Avner//Ann. Rev. Genet. 1997.- Vol. 31. - P. 571-610

132. Hernández-Molina, G. The role of the X chromosome in immunity and autoimmunity. Text. / G. Hernández-Molina, Y. Svyryd, J. Sánchez-Guerrero and O.M. Mutchinick. // Autoimmun. Rev. 2007. - Vol. 6. - P. 218-222

133. Hillier, S.G. Follicular estrogen synthesis: the 'the two-cell, two-gonadotrophin' model revisited. Text. / S.G. Hillier, P.F. Whitelaw, C.D. Smyth. // Mol. Cell. Endocrinol. 1994. - Vol. 100. - P. 51-54

134. Hippakka, R.A. Molecular mechanism of androgen action Text. / R.A. Hippakka, S. Liao // Trends in Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 9. -P. 317-324

135. Hirota, Y. Evaluation of laparoscopic management and clinical outcome in women with premature ovarian failure. Text. / Y. Hirota, S. Ohara, H. Nishizawa et al. // Gynecol. Endoscopy. 2002. - Vol. 11. - P. 411-415

136. Hoek, A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Text. / A. Hoek, J. Schoemaker and H.A. Drexhage. I I Endocrinol. Rev. 1997. -Vol. 18.-P. 107-134

137. Holland, CM. 47XXX in an adolescent with premature ovarian failure and autoimmune disease. Text. / C.M. Holland. // J. Paediatr. Adolesc. Gynecol. 2001. - Vol. 14. - P. 77-80

138. Hreinsson, J.G. Follicles are found in the ovaries of adolescent girls with Turner's syndrome. Text. / J.G. Hreinsson, M. Otala, M. Fridstorm, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - 87. - P.3618-3623

139. Itu, M. Primary amenorrhoea in triple X female. Text. / M. Itu, T. Neelam, A.C. Ammini and K. Kucheria. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. -1990,- Vol. 30. P.386-388

140. Jacobs, P. Evidence for the existence of the human super female. Text. / P. Jacobs, A.G. Baikie, W.M. Brown et al. // Lancet. 1959. - Vol. 274. - P.423-425

141. Jacobs, P. Turner syndrome: a cytogenetic and molecular study. Text. / P. Jacobs, P. Dalton, R. James et al. // Ann. Hum. Genet. 1997. -Vol. 61.-P. 471-483

142. Jacobs, P. A. The chromosome complement of human gametes. Text. / P.A. Jacobs. // Oxf. Rev. Reprod. Biol. 1992. - Vol. 14. - P. 47-72

143. Janse, F. Similar phenotype characteristics comparing familial and sporadic premature ovarian failure. Text. / F. Janse, E.A. Knauff, M.F. Niermeijer et al. // Menopause. 2010. - Vol. 17. - № 4. - P.758-765

144. Jirásek, J. Principles of reproductive embryology. Text. / J. Jirásek. // Disorders of sexual differentiation: etiology and clinical delineation (ed. Simpson J.L.), San Diego: Academic Press. 1976. - P. 51-110

145. Jonson, A. Mosaicism: implication for postnatal outcome. Text. / A. Jonson, R.J. Wapner. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.9. - №2. - P. 126-135

146. Kalu, E. Spontaneous premature ovarian failure: management challenges. Text. / E. Kalu, N. Panay. // J. Gynecol. Endocrinol. 2008. -Vol. 24.-№5.-P. 273-279

147. Kemmeren, J.M. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analisis. Text. / J.M. Kemmeren, A. Algra, D.E. and Grobbee. // BMJ. 2001. - Vol. 323. - P. 131-134,

148. Khastgir, G. Oocyte donation in Turner's syndrome: an analysis of the factors affecting the outcome. Text. / G.Khastgir, H.Abdalla, A.Thomas et al. // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - №2. - P.279-285

149. Knauff, E.A.H. Anti-Mullerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure. Text. / E.A.H. Knauff, M.J.C. Eijkemans, C.B. Lambalk et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. - Vol. 94. - № 3. - P.786-792

150. Koeberl, D.D. Prenatal diagnosis of 45,X/46,XX mosaicism and 45,X: implications for postnatal outcome. Text. / D.D. Koeberl, B. McGillivray, V.P. Sybert. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 57. - P.661-666

151. Koksu, A. Premature ovarian failure from current perspective. Text. / A. Koksu. // Gynecol Endocrinol. 2010. - Vol. 26. - № 8. - P. 555-562

152. Krauss, C.M. Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the X chromosome. Text. / C.M. Krauss, R.N. Turksoy, L. Atkins et al. // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317. - № 3. -P.125-131.

153. Kreiner, D. Spontaneous and pharmacologically induced remissions in patients with premature ovarian failure. Text. / D. Kreiner, K. Droesch, D. Navot et al. // Obstet. Gynecol. 1988. - Vol. 72. - P.926-928

154. Kristiansen, M. High frequency of skewed X inactivation in young breast cancer patients. Text. / M. Kristiansen, A. Langerod, G.P. Knudsen et al. // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. - P. 30-33

155. Kwee, J. Evaluation of anti-Mullerian hormone as a test for the prediction of ovarian reserve. Text. / J. Kwee, R. Schats, J. McDonnell et al. // Fertil. Steril. 2007. - Vol. 90. - P.737-743

156. Laborsky, J.L. Premature menopause in a multiethnic population study of the menopause transition. Text. / J.L. Laborsky, P. Meyer, M.F. Sowers et al. // Hum.Reprod. 2003. - Vol. 18. - P.199-206

157. Lanasa, M.C. Highly skewed X-chromosome inactivation is associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion. Text. / M.C. Lanasa, W.A. Hogge, C. Kubik et al. // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P.252-254

158. Land, J.A. High-dose human menopausal gonadotrophin stimulation in poor responders does not improve in vitro fertilization outcome. Text. / J.A. Land, M.I. Yarmolinskaya, J.C. Dumoulin and J.L. Evers. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - P.961-965

159. Leal, C.A. Histone H4 acetylation analyses in patients with polysomy X: implications for the mechanism of X inactivation. Text. / C.A. Leal,

160. M.L. Ayala-Madrigal, L.E. Figuera and C. Medina. // Hum. Genet. 1998. -Vol. 103.-№ 1. - P.29-33

161. Ledger, W.L. Suppression of gonadotrophin secretion does not reverse premature ovarian failure. Text. / W.L. Ledger, E.J. Thomas, D. Browning et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989. - Vol. 96. - P. 196-199

162. Ledig, S. BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Text. / S. Ledig, A. Röpke, G. Haeusler et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. - Vol. 198. - № 1. - P.84.el-84.e5

163. Le Maire-Adkins, R. Lack of checkpoint control at metaphase/anaphase transition: a mechanism of meiotic nondisjunction in mammalian females. Text. / R. LeMaire-Adkins, K. Radke, P.A. Hunt. // J. Cell. Biol. 1997. - Vol. 139. - P.1611-1619

164. Leo, C. The ovarian kaleidoscope database: an online resource for the ovarian research communi. Text. / C. Leo, U. Vitt and A. Hsueh. // Endocrinology. 2002. - Vol. 141. - P. 3052-3054

165. Letur, H. Spontaneous pregnancies and premature menopause (Grossesses spontanées et ménopause précoce). Text. / H.Letur, B.Martin-Pont, P.Fénichel and GEDO. // Gynécol. Obstét. Fertil. 2004. - Vol.32. -P.748-755

166. Lidegaard, O. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year case-control study. Text. / O. Lidegaard, B. Edstrom, S. Kreiner. // Contraception. 2002. - Vol. 65. - P. 187-196

167. Lobo, R.A. Treatment of the postmenopausal women. Basic and clinical aspects. 3th ed. Text. / New-York: Elsevier. 2007. P. - 29-109

168. Lue, Y.J. XXY mice exhibit gonadal and behavioral phenotypes similar to Klinefelter syndrome. Text. / Y.J. Lue, D. Jentsch, C. Wang, et al. // Endocrinology. 2005. - Vol. 146. - № 9. - P. 4148-4154

169. Lundberg, P.O. Disappearance of amenorrhea after thymectomy. A case report. Text. / P.O. Lundberg and B.H. Persson. // Acta. Soc. Med. Ups. 1969. - Vol. 74. - P.206-208

170. Lydic, M.L. Success of donor oocyte in in vitro fertilization-embryo transfer in recipients with and without premature ovarian failure. Text. / M.L. Lydic, J.H. Liu, R.W. Rebar et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. -№ 1. - P. 98-102

171. Lyon, M.F. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus Musculus L). Text. / M.F. Lyon. // Nature. 1961. - Vol. 190. - P.372-373

172. MacDonald, M. The origin of 47,XXY and 47,XXX aneuploidy: heterogeneous mechanisms and role of aberrant recombination. Text. / M. MacDonald, T. Hassold, J. Harvey et al. // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol. 3.-P. 1365-1371

173. Macklon, N.S. Ovarian reserve. Text. / N.S. Macklon and B.C.J.M. Fauser. // Semin. Reprod. Med. 2005. - Vol. 23. - № 3. - P. 248-256

174. Magee, A.C. Ullrich-Turner syndrome: seven pregnancies in an apparent 45,X woman. Text. / A.C. Magee, N.C. Nevin, M.J. Armstrong et al.//Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol. 75. - №1. - P. 1-3

175. Mainini, G. Premature ovarian failure. Clinical evaluation of 32 cases. Text. / G. Mainini, B. Fiesta, E.M. Messalli et al. // Minerva. Ginecol. -2003. Vol. 55. - № 6. - P. 525-529

176. Mamas, L. Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone. Text. / Mamas L. and Mamas E. // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 91. - № 2. -P. 644-646

177. Marozzi, A. Association between idiopathic premature ovarian failure and fragile X permutation. Text. / A. Marozzi, W. Vegctti, E. Manfredini et al. // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15. - № 1. - P. 197-202

178. Massin, N. Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure. Text. / N. Massin, G. Meduri, A. Bachelot et al. // Mol. Cell. Endocrinol. 2008. - Vol. 282. -P.95-100

179. Massin, N. Significance of ovarian histology in the management of patients presenting a premature ovarian failure. Text. / N. Massin, A. Gougeon, G. Meduri et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19. - № 11. -P.2555-2560

180. May, K.M. The parental origin of the extra X chromosome in 47,XXX females. Text. / K.M. May, P.A. Jacobs, M. Lee et al. // Am. J. Hum. Genet. 1990. - Vol. 46. - P. 754-761

181. Mazzanti, L. Gonadoblastoma in Turner syndrome and Y-chromosome-derived material. Text. / L. Mazzanti, A. Cicognani, L. Baldazzi et al. // Am. J. Med. Genet. 2005. - Vol. 135A. - P. 150-154

182. McLaren, A. Sex determination in mammals. Text. / A. McLaren. // Oxf. Rev. Reprod. Biol. 1991. - Vol. 13. - P.64-70

183. Méduri, G. Serum anti-Müllerian hormone expression in women with premature ovarian failure. Text. / G. Meduri, N. Massin, G. Guibourdenche et al. // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22. - №1. - P. 117-123

184. Mehta, A.E. Noninvasive diagnosis of resistant ovary syndrome by ultrasonography. Text. / A.E. Mehta, I. Matwijiw, E.A. Lyons et al. // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P.56-61

185. Menashe, Y. Spontaneous pregnancies despite failed attempts at ovulation induction in a woman with iatrogenic premature ovarian failure. Text. / Y. Menashe, A.C. Pearlstone, and E.S. Surrey. // J. Reprod. Med. -1996.-Vol. 41.-P. 207-210

186. Menon, V. Luteinizing hormone releasing hormone analogue in treatment of hypergonadotropic amenorrhoea. Text. / V. Menon, E.R. Logan, R. Edwards et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1983. - Vol. 90. - P. 539-542

187. Menon, V. Review of 59 patients with hypergonadotropic amenorrhoea. Text. / V. Menon, R.L. Edwards, W.R. Butt et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1984. - Vol. 91. - P.63-66

188. Metyiel, P. Premature ovarian failure: Which protocols? (L'insuffisance ovarienne débutante: quels protocoles?). Text. / P. Merviel, E. Lourdel, V. Boulard et al. // Gynécol. Obstétr. Fertil. 2008. - Vol. 36. -P. 872-881

189. Meyers, C.M. Gonadal (ovarian) dysgenesis in 46,XX individuals: frequency of the autosomal recessive form. Text. / C.M. Meyers, J.A. Boughman, M. Rivas et al. // Am. J. Med. Genet. 1996. - Vol. 63. - P. 518-524

190. Migeon, B.R. Evidence for two active X chromosomes in germ cells of females before meiotic entry. Text. / B.R. Migeon and K. Jelalian. // Nature. 1977. - Vol. 269. - P. 242-243

191. Migeon, B.R. X inactivation in triploidy and trisomy: the search for autosomal transfactors that choose the active X. Text. / B.R. Migeon, K. Pappas, G. Stetten et al. // European J. Hum. Genet. 2008. - Vol. 16. - P. 153-162

192. Modi, D.N. Accelerated germ cell apoptosis in sex chromosome aneuploid fetal human gonads. Text. / D.N. Modi, S. Sane and D. Bhartiya. // Mol. Hum. Reprod. 2003. - Vol. 9. - № 4. - P.219-225

193. Moore, R.K. Molecular biology and physiological role of the oocyte factor, BMP-15. Text. / R.K. Moore and S. Shimasaki. // Mol. Cell. Endocrinol. 2005. - Vol. 234. - № 1-2. - P.67-73

194. Morris J.K. Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing? Text. / J.K. Morris, E. Alberman, C. Scott and P. Jacobs. // Eur. J. Hum. Genet. 2008. - Vol. 16. - P.163-170 * ■>,

195. Mroz, K. Germ cell development in the XXY mouse: evidence that X chromosome reactivation is independent of sexual differentiation. Text. / K. Mroz, L. Carrel and P.A. Hunt. // Dev. Biol. 1999. - Vol. 207. - P. 229238

196. Muasher, S.J. Treatment of low responders. Text. / S.J. Muasher // J. Assist. Reprod. Genet. 1993.-Vol. 10. - №2. - P. 112-114

197. Muechler, E.K. Autoimmunity in premature ovarian failure. Text. / E.K. Muechler, K. Huang and E. Schenk. // Int. J. Fertil. 1991. - Vol. 36. -P.99-103

198. Mukherjee, A.B. Age-related aneuploidy analisis of human blood cells in vivo by fluorescence in situ hybridization (FISH). Text. / A.B. Mukherjee, J. Alejandro, S. Payne and S. Thomas. // Mech. Ageing. Dev. -1996.-Vol. 90.-P. 145-156

199. Nath, J. Y chromosome aneuploidy, micronuclei, kinetochores and aging in men. Text. / J. Nath, J. Tucker and J. Hando. // Chromosoma. -1995. Vol. 103. -№ 10. -P.725-731

200. Nazarenko, S.A. High frequency of tissue-specific mosaicism in Turner syndrome patients. Text. / S.A. Nazarenko, V.A. Timoshevsky and N.N. Sukhanova. // Clin. Genet. 1999. - Vol. 56. - № 1. - P.59-65

201. Nelson, L.M. An update: spontaneous premature ovarian failure in not an early menopause. TextJ / L.M. Nelson, S.N. Covington and R.W. Rebar. // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 83. - P. 1327-1332

202. Nelson, L.M. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Text. / L.M. Nelson, J.N. Anasti, L.M. Kimzey et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. Vol. 79. - P. 1470-1475

203. Nelson, L.M. Gonadotropin suppression for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure: a controlled trial. Text. / L.M. Nelson, R.M. Kimzey, B.J. White et al. // Fertil. Steril. -1992.-Vol. 57. P.50-55

204. Nelson, L.M. Primary ovarian insufficiency. Text. / L.M. Nelson. // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. - P.606-614

205. Nimrod, A. Studies on the synergistic effect of androgen on the stimulation of progestin secretion by FSH in cultured rat granulosa cells: a search for the mechanism of action. Text. / A. Nimrod // Mol. Cell. Endocrinol. 1977. - Vol. 8. - P. 201-211

206. Nippita, T.A. Premature ovarian failure: a rewiew Text. / T.A. Nipitta, R.J. Baber // Climacteric. 2007. - Vol. 10. - P. 11 - 22

207. Noriko, A. Effectiveness of microlaparoscopy in the diagnosis of premature ovarian failure. Text. / A. Noriko, H. Takeuchi, I. Kikuchi and K. Kinoshita. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2006. - Vol. 32. - № 2. - P.224-229

208. O'Herhlihy, C. The significance of FSH elevation in young women with disorders of ovulation. Text. / C. O'Herhlihy, R.J. Pepperell and J.H. Evans. // Br. Med. J. 1980. - Vol. 281. - P. 1447-1450,

209. Ohno, S. Role of fetal follicular cells in meiosis of mammalian oocytes. Text. / S. Ohno and J.B. Smith. // Cytogenetics. 1964. - Vol 3. -P.324-333

210. Ohno, S. Sex chromosomes and sex-linked genes. Text. / S. Ohno. // Berlin: Springer-Verlag. 1967

211. Ohno, S. Significance in mammalian oogenesis of the nonhomologous association of bivalents. Text. / S. Ohno, L.C. Christian and Ch. Steins. // Exp. Cell. Res. 1963. - Vol.32. - P.590-621

212. Ohsawa, M. Cyclic therapy resulted in pregnancy in premature ovarian failure. Text. / M. Ohsawa, M.C. Wu, T. Masahashi et al. // Obstet. Gynecol. 1985. - Vol.66. - P.64S-67S

213. Olanders, S. Case histories. Text. / S. Orlanders. // Females with supernumerary X chromosomes; a study of 39 psychiatric cases. Goteborg. -1975.-P. 108-204

214. Oostra, B.A. A fragile balance: FMR1 expression levels. Text. / B.A.Oostra and R.Willemsen. // Hum. Mol. Genet. 2003. - Vol. 12. - Spec. №2. - P.R249-257

215. Otter, M. Triple X syndrome: a review of the literature. Text. / M. Otter, C.T.R.M.Schrander-Stumpel, L.M.G.Curfs. // Eur. J. Hum. Genet. -2009. Vol.18. -№ 3. - P.265-271

216. Patel, B. Spontaneous long-term remission in a patient with premature ovarian failure. Text. / B. Patel, R. Haddad, I. Saxena and V.V. Gossain. // Endocr. Pract. 2003. - Vol.9. - P.380-383

217. Persson, J.W. A hypothesis on the origin of germ cell mutation and evolutionary role of extraembryonic mutation. Text. / J.W. Persson // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - №7. - P. 1840-1841

218. Pettersson, G. Pre-stimulation parameters predicting live birth after I VF in the long GnRH agonist protocol. Text. / G.Pettersson,

219. A.N.Andersen, P.Broberg and J.Arce. // Reprod. BioMed. Online. 2010. -Vol.20.-P.572-581

220. Plenge, R.M. A promoter mutation in the XIST gene in two unrelated families with skewed X-chromosome inactivation. Text. / R.M.Plenge,

221. B.D.Hendrich, C.Schwartz et al. // Nat. Genet. 1997. - Vol.17. - P.353-356

222. Polansky, S. Pregnancy associated with hypergonadotropic hypogonadism. Text. / S.Polansky and E.W.De Papp. // Obstet. Gynecol. -1976.-Vol.47.-P.47S-5IS

223. Ranke, M.B. Turner's syndrome. Text. / M.B.Ranke and P.Saenger. // Lancet. 2001. - Vol.358. - P.309-314

224. Ratcliffe, S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Text. / S.Ratcliffe. // Arch. Dis. Child. 1999. Vol.80. -P. 192-195

225. Ratts, V.S. Ablation of bcl2 gene expression decreases the number of oocytes and primordial follicles established in the postnatal mouse gonad. Text. / V.S.Ratts, J.A.Flaws, R.Kolp et al. // Endocrinology. 1995. -Vol.136.-P.3665-3668

226. Rebar, R.W. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Text. / R.W. Rebar and H.V. Conolly. // Fertil. Steril. 1990. - Vol.53. - P.804-810

227. Rebar, R.W. Premature ovarian failure. Text. / R.W. Rebar. // Obstet. Gynecol. 2009. - Vol.113. - №6. - P. 1355-1363

228. Reddy, K.S. Pathogenetics of 45,X/46,XY gonadal mosaicism. Text. / K.S. Reddy, V. Sulcova. // Cytogenet. Cell. Genet. 1998. - Vol.82. - №12. - P.52-57

229. Remohi J. Pregnancy and birth rates after oocyte donation. Text. / J. Remohi, B. Gartner, E. Gallardo et al. // Fertil. Steril. 1997. - Vol.67. -№4.-P.717-723

230. Reynaud, K. Oocyte attrition. Text. / K. Reynaud, M.A. Driancourt. // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. - Vol.163. - P. 101-108

231. Rieder, C. The vertebrate cell kinetochore and its roles during mitosis. Text. / C. Rieder and E.D. Salmon. // Trends. Cell. Biol. 1998. - Vol. 8. -№8.-P. 310-318

232. Roberts, C.P. Applications of estradiol and testosterone assays in the management of the infertile female patient. Text. / C.P. Roberts and R.N.Taylor. // Steroids. 2008. - Vol. 73. - P. 1328-1332

233. Rogers, P.A. Turner's syndrome patients lack tight junctions between uterine epithelial cells. Text. / P.A. Rogers, C.R. Murphy, J. Leeton et al. // Hum. Reprod. 1992. - Vol. 7. - P. 883-885

234. Rooman, R.P. Growth and ovarian function in girl with 48,XXXX karyotype-patient report and review of the literature. Text. / R.P. Rooman, K. Van Driessche and M.V. Du Caju. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2002.-Vol. 15.-P. 1051-1055

235. Röpke, A. Sex chromosomal mosaicism in the gonads of patients with gonadal dysgenesis, but normal female or male karyotypes in lymphocytes. Text. / A. Röpke, A.F. Pelz, M. Volleth et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. Vol. 190. - P. 1059-1062

236. Rosen, G.F. Ovulation induction in women with premature ovarian failure: a prospective, crossover study. Text. / G.F. Rosen, S.C. Stone and B. Yee. // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P. 448-449

237. Rotsztejn, D.A. Results of tubal embryo transfer in premature ovarian failure. Text. / D.A. Rotsztejn, J. Remohi, L.N. Weckstein et al. // Fertil. Steril. 1990. - Vol. 54. - P. 348-350

238. Saenger, P. Clinical review 48: the current status of diagnosis and therapeutic intervention in Turner's syndrome. Text. / P. Saenger. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77. - № 2. - P. 297-301

239. Santoro, N. Mechanism of premature ovarian failure. Text. / N. Santoro. // Ann. Endocrinol. (Paris). 2003. - Vol. 64. - P. 87-92

240. Sato, K. Genetic significance of skewed X-chromosome inactivation in premature ovarian failure. Text. / K. Sato, S. Uehara, M. Hashiyada et al. // Am. J. Med. Genet. 2004. - Vol. 130. - P. 240-244

241. Sauer, M.V. Oocyte and pre-embryo donation to women with ovarian failure: an extended clinical trial. Text. / M.V.Sauer, R.J.Paulson, T.M.Macaso // Fertil. Steril. 1991. - Vol.55. - №1. - P.39-43

242. Scully, R.E. Gonadoblastoma. A review of 74 cases. Text. / R.E. Scully. // Cancer. 1970. - Vol. 25. - P. 1340-1356

243. Shangold, M.M. Pregnancy following the "insensitive ovary syndrome". Text. / M.M. Shangold, R.N. Turksoy, R.A. Bashford and C.B. Hammond // Fertil. Steril. 1977. - Vol. 28. - P. 1179-1181,

244. Shiina, H. Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice Text. / H. Shiina, T. Matsumoto, T. Sato et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. 2006. - Vol. 103. - P. 224-229

245. Silber, S.J. A series of monozygotic twins discordant for ovarian failure: ovary transplantation (cortical versus microvascular) and cryopreservalion. Text. / S.J. Silber, M. DeRosa, J. Pineda et al. // Hum. Reprod. -2008. Vol. 23. -№ 7. P. 1531-1537

246. Sills, J.A. XXX syndrome associated with immunoglobulin deficiency and epilepsy. Text. / J.A. Sills, J.K. Brown, E. Grace et al. // J. Pediatr. -1978.-Vol. 93.-P. 469-471

247. Simpson, J.L. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure. Overview of selected candidate genes. Text. / J.L. Simpson. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. - Vol. 1135. - P. 146-154

248. Simpson, J.L. Ovarian Differentiation and Gonadal Failure. Text. / J.L. Simpson and A. Rajkovic. // Am. J. Med. Genet. (Semin. Med. Genet.). 1999.-Vol. 89.-P. 186-200

249. Skalba, P. A case of premature ovarian failure (POF) in a 31-year-old woman with a 47,XXX karyotype. Text. / P. Skalba, A. Cygal and Z. Gierzynska. // Polish J. Endocrinol. 2010. - Vol. 61. -№ 2. - P. 217-219

250. Skibbens, R.V. Kinetochores and the checkpoint mechanism that monitors for defects in the chromosome segregation machinery. Text. / R.V. Skibbens and P.Hieter. // Ann. Rev. Genet. 1998. - Vol. 32. - P.?307-337

251. Speed, R.M. Prophase pairing in a mosaic 18p-;iso 18q human female foetus studied by surface spreading. Text. / R.M. Speed. // Hum. Genet. -1986. Vol. 72. - № 3. - P. 256-259

252. Stavropoulos, D.J. Molecularcytogenetic detection of confined gonadal mosaicism in a conceptus with trisomy 16 placental mosaicism. Text. / D.J. Stavropoulos, D. Bick and D.K. Kalousek. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.63. - P. 1912-1914

253. Surico, N. Limited diagnostic value of lymphocytic karyotype in primary amenorrhea with streak gonads. Text. / N. Surico, M. Messina, G.

254. Ponzio et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1987. - Vol. 26. - P. 145-150

255. Surrey, E.S. The effect of gonadotropin suppression on the induction of ovulation in premature ovarian failure patients. Text. / E.S. Surrey and M.I. Cedars. // Fertil. Steril. 1989. - Vol. 52. - №1. - P. 36-41

256. Sybert, V.P. Phenotypic effect of mosaicism for a 47,XXX cell line in Turner syndrome. Text. / V.P. Sybert. // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. -P. 217-221

257. Szlachter, B.N. Premature menopause: a reversible entity? Text. / B.N. Szlachter, L.E. Nachtigall, J. Epstein et al. // Obstet. Gynecol. 1979. - Vol. 54. - P. 396-398

258. Tada, T. Parental imprinting on the mouse X chromosome: effects on the early development of XO, XXY and XXX embryos. Text. / T. Tada, N. Takagi and I.D. Adler. // Genet. Res. 1993. - Vol. 62. - P. 139-148

259. Tam, P. The allocation of epiblast cells to ectodermal and germ-line lineages is influenced by the position of the cells in the gastrulating mouse embryo. Text. / P. Tam and T. Zhou. // Dev. Biol. 1996. - Vol. 17. - P. 8124-8132

260. Tanaka, T. HMG-HCG therapy in patients with hypergonadotropic ovarian anovulation: one pregnancy case report and ovulation and pregnancy rate. Text. / T. Tanaka, N. Sakuragi, S. Fujimoto et al. // Int. J. Fertil. -1982.-Vol. 27.-P. 100-104

261. Tarlatzis, B.C. Perimenopausal conception Text. / B.C.Tarlatzis and L.Zepiridis // Ann. N. Y. Acad. Sei. 2003. - Vol.997. - P.93-104

262. Taylor, A.E. A randomized controlled trial of oestradiol replacement therapy in women with hypogonadotropic amenorrhea. Text. / A.E. Taylor,

263. J.M. Adams, J.E. Mulder et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P.3615-3621

264. Te Velde, E.R. The variability of female reproductive aging. Text. / E.R. Te Velde and P.L. Pearson. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 8. - P. 141154

265. Tidey, G.F. Gonadotropins enhance HLA-DR antigen expression in human granulosa cells. Text. / G.F. Tidey, L.M. Nelson, T.M. Phillips and R.J. Stillman. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167. - P. 1768-1773

266. Toniolo, D. X chromosome and ovarian failure. Text. / D. Toniolo and F. Rizzolio. // Semin. Reprod. Med. 2007. - Vol. 25. - № 4. - P. 264271

267. Valiaho, J. Novel immunodeficiency data servers. Text. / J. Valiaho, P. Riikonen, M.Vihinen. // Immunol. Rev. 2000. - Vol. 178. - P. 177-185

268. Van Kasteren, Y.M. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic desease? Text. / Y.M. Van Kasteren, R.D. Hundscheid, A.P. Smits et al. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - P. 2455-2459

269. Van Kasteren, Y.M. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achicve pregnancy. Text. / Y.M. Van Kasteren and J.Shoemaker // Hum. Reprod. 1999. -Vol. 5. - P. 483-492

270. Varma, T.R. Estrogen treatment and subsequent pregnancy in two patients with severe hypogonadotropic ovarian failure. Text. / T.R. Varma and R.H. Patel. // In. J. Gynaecol. Obstet. 1988. - Vol. 26. - P.291-295

271. Vegetti, W. Premature ovarian failure. W.Vegetti, A. Marozzi, E. Manfredini et al. // Mol. Cell. Endocrinol. 2000 - Vo.161. - P. 53-57

272. Vujovic, S. Aetiology of premature ovarian failure. Text. / S. Vujovic. // Menopause Int. 2009. - Vol. 15. - № 2. - P.72-75

273. Warburton, D. Mosaic autosomal trisomy in cultures from spontaneous abortions. Text. / D. Warburton, C.Y. Yu, J. Kline and Z. Stein. // Amer. J. Human. Genet. 1978. - Vol. 30, №6. - P. 609-617

274. Welsh, J.H. Androgen regulation of progestine biosynthetic enzymes in FSH-treated rat granulosa cell in vitro. Text. / J.H. Welsh, P.B. Jones, R. De Gelaretta. // Steroids. 1982. - Vol. 40. - P. 670-691

275. Welt, C.K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Text. / C.K. Welt. // Clin. Endocrinol. 2008. -Vol. 68. - P. 499-509

276. Wittenberger, M.D. The FMR1 premutation and reproduction. Text. / M.D. Wittenberger, E.J. Hagerman, S.L. Sherman et al. // Fertil Steril. -2007.-Vol.87.-P.456-465

277. Wood, K.J. The genetic basis of premature ovarian failure. Text. / K.J. Woad, WJ. Watkins, D. Prendergast and A.N. Shelling. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol. 46. - № 3. - P.242-244

278. Ylöstalo, P. Induction of ovulation with low-dose estrogen-progestin therapy in amenorrheic patients. Text. / P. Ylöstalo, I. Huhtaniemi and M. Reinilä. // Int. J. Fertil. 1982. - Vol. 27. - № 3. - P. 153-159