Прогнозирование риска развития преждевременной недостаточности яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рштуни Сандра Джониевна

• Рштуни Сандра Джониевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Рштуни Сандра Джониевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЭВОЛЮЦИЯ ВЗГЛЯДОВ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯИЧНИКОВ (обзор литературы)

1.1 Теоретические основы старения организма

1.2 Эволюция терминологии и распространенности ПНЯ

1.3 Динамика внедрения современных методов диагностики ПНЯ. Синдромальная и несиндромальная формы ПНЯ

1.4 Факторы риска формирования ПНЯ

1.5 Биомаркеры ПНЯ

1.6 Спорные и нерешенные вопросы в клинической характеристике при ПНЯ

1.7 Основные патогенетические механизмы развития ПНЯ

1.8 Роль гена FMR1 в генезе формирования ПНЯ

1.9 Роль гена BRCA1 в формировании ПНЯ

1.10 ПНЯ с позиции моногенной патологии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы обследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая и лабораторная характеристика пациенток с ПНЯ

3.2. Результаты инструментальных методов исследования

3.3. Молекулярно-генетические исследования

3.4. Сравнительная характеристика групп с учетом этиологического фактора заболевания

3.5 Роль патогенных вариантов в гене BRCA1 в развитии преждевременного старения яичников

3.6. Ген FMR1: особенности наследования CGG и AGG тринуклеотидов

3.7 Факторы риска ПНЯ

3.8 Разработка бальной прогностической шкалы для оценки риска развития ПНЯ

3.9. Алгоритм наблюдения за группой риска по развитию ПНЯ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование риска развития преждевременной недостаточности яичников»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

За последние полтора века средняя продолжительность жизни женщин в развитых странах увеличилась с 45 до 80 лет, при этом, длительность репродуктивного периода остается практически неизменной [22]. Закладка первоначального овариального резерва зависит от варианта его внутриутробного генетического программирования и в дальнейшем определяет возраст выключения функции яичников (своевременное, раннее или позднее). Обсуждая закономерности инволюции женских гонад, большинство авторов сконцентрировали свои исследования, не только на изучении механизма потери клетками способности к пролиферативной активности, в качестве универсального механизма старения, но и на роли ряда кластеров генов, регулирующих внутриутробный и постнатальный фолликуло- и стероидогенез, контроль клеточной дифференцировки и апоптоза, а также на активации иммунной системы, различных аспектах клеточного метаболизма и внутриклеточном сигналинге. В настоящее время особое внимание в генезе ПНЯ уделено генам, регулирующим механизмы мейоза и репарации ДНК [3, 13, 152].

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) ассоциирована с гипергонадотропной олиго/аменореей в сочетании с низкими уровнями эстрогенов, АМГ, тестостерона у женщин в возрасте до 40 лет. Согласно глобальному метаанализу от 2019 года, неуклонный рост распространённости данной патологии с 1 до 3,5%, диктует необходимость дальнейшего изучения различных аспектов ПНЯ [173].

По особенностям клинического течения заболевания выделяется несиндромальная форма, при которой в качестве ведущего клинического симптома формируется вторичная гипергонадотропная аменорея за счёт генетических поломок в виде числовых или структурных нарушений, локализованных преимущественно на Х-хромосоме и синдромальная форма,

для которой характерно сочетание преждевременного старения яичников с различными дополнительными симптомокомплексами. Однако, в настоящее время не достигнут консенсус относительно особенностям клинического течения вышепредставленных форм заболевания. [115].

В последние годы рядом исследователей предложено понятие тяжелого яичникового фенотипа при ПНЯ, однако, четких диагностических критериев данной дефиниции в литературе не представлено. Не разработаны клинические, биохимические и молекулярно-генетические предикторы, на основе которых возможно было бы на доклиническом этапе предвидеть формирование преждевременного старения яичников. Все известные биомаркеры, включая ФСГ и АМГ нельзя относить к предикторам преждевременного старения яичников, так как они оценивают функциональный овариальный резерв в ограниченном временном диапазоне. До настоящего времени также возникают разногласия в интерпретации пороговых диагностических уровней ФСГ, представленных в национальных и международных рекомендациях (в Российских рекомендациях и ESHRE его величина >25 МЕ/л, IMS >30 МЕ/л, NICE >40 МЕ/л). Вышеуказанные противоречия, по мнению большинства экспертов, обусловлены этиопатогенетическими причинами заболевания и требуют дальнейшего уточнения.

На основе вышеизложенного становится очевидным, что в настоящее время не существует гормональных и ультразвуковых предикторов, позволяющих точно установить оставшееся количество примордиальных фолликулов в яичнике, на основании которых можно было бы предвидеть возможные риски формирования ПНЯ, в связи с чем возникает необходимость дальнейшего поиска молекулярно-генетических предикторов развития данной патологии [3, 66, 106, 134 ].

ПНЯ относится к разряду мультифакторной олигогенной патологии. Общепризнано, что наиболее изученной молекулярно-генетической причиной ПНЯ является наличие премутации в гене FMR1. В последние годы особое

внимание исследователей уделяется генам-кандидатам, регулирующим механизмы мейоза и репарации ДНК (BRCA1, STAG3, MCM8 и MCM9) [77, 165]. Из представленной генетической панели научный интерес нами был сфокусирован на гене BRCA1. Существует теория, что накопление двуцепочечных разрывов ДНК в примордиальных фолликулах препятствует нормальному их росту и созреванию, приводя к ускоренному апоптозу с исходом в формирование ПНЯ [92]. Однако, в литературе представлены единичные работы, посвященные выявлению доли женщин с ПНЯ среди носительниц патогенных вариантов в гене BRCA1 и отсутствуют исследования, в которых при ПНЯ оценивалась частота встречаемости вышеуказанных патогенных вариантов.

Трудность разработки скрининговой программы с целью выделения групп риска по формированию ПНЯ обусловлена отсутствием у этой категории больных на доклиническом этапе каких-либо фенотипических и клинических предикторов заболевания, а также высокодостоверного биомаркера возраста выключения функции яичников. К одной из приоритетных научных и практических задач в гинекологической эндокринологии и репродуктологии относится необходимость разработки комплексной скрининговой программы прогнозирования снижения овариального резерва.

На основе вышеизложенного необходимо проанализировать клинико-гормональные взаимоотношения у пациенток с синдромальной и несиндромальной формами ПНЯ. Целесообразно дополнить синдромальную форму заболевания инновационным симптомокомплексом, обусловленным носительством премутации в гене FMR1. Также необходимо разработать клинические критерии новой дефиниции «тяжелый яичниковый фенотип» при изучаемой патологии. Следует уточнить роль патогенных вариантов гена BRCA1 в качестве дополнительного биомаркера преждевременного старения яичников. Для выявления родственников I-II-III степени родства носителей премутации в гене FMR1 необходимо провести каскадный скрининг родственников носительниц премутации в гене FMR1, а также изучить

варианты наследования тринуклеотидных CGG и AGG повторов в гене FMR1 у носительниц премутации с ПНЯ, так как ранее представленные в литературе данные были получены без учета овариального резерва. С учетом выделения наиболее значимых факторов, лежащих в основе развития ПНЯ, разработать прогностическую модель для оценки риска формирования преждевременного старения яичников с последующей разработкой долгосрочного алгоритма наблюдения за женщинами, входящими в группу повышенного риска по развитию ПНЯ.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на столь длительное изучение преждевременного старения яичников, до настоящего времени не достигнут консенсус относительно распространенности ПНЯ, групп риска по формированию данной патологии, особенностям клинического течения заболевания с учетом различных этиопатогенетических его вариантов и степени тяжести, а также не разработаны надежные маркеры возраста выключения функции яичников.

В настоящее время доказана роль кандидатных генов, участвующих во множественных патогенетических механизмах формирования ПНЯ. Особый научный интерес представляет изучение вклада гена BRCA1, ответственных за репарацию двуцепочечных разрывов ДНК.

Цель исследования

Разработать модель прогнозирования риска развития ПНЯ с учетом анамнестических, клинико-гормональных и молекулярно-генетических характеристик.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать синдромальную и несиндромальную формы ПНЯ на основании оценки репродуктивного, гормонального статусов и вариантов генетических поломок.

2. Выявить частоту представленности патогенных вариантов гена BRCA1 у больных с ПНЯ.

3. Определить долю женщин с ПНЯ среди носительниц патогенных вариантов гена BRCA1.

4. Оценить репродуктивные исходы и риски для здоровья потомства на основе анализа характера передачи тринуклеотидных CGG и AGG повторов в гене FMR1 от женщин с ПНЯ.

5. Провести генеалогический анализ семей носительниц премутационных аллелей в гене FMR1 с учетом определения CGG и AGG тринуклеотидных повторов.

6. Выявить факторы риска и создать прогностическую модель вероятности развития преждевременного старения яичников.

Научная новизна исследования

На основании использования клинико-гормональных и молекулярно-генетических методов обследования синдромальная форма ПНЯ дополнена инновационным симптомокомплексом, при котором помимо вторичной гипергонадотропной аменореи отмечаются неврологические, эмоционально-личностные и соматические нарушения, сопряженные с премутацией в гене FMR1. Введена новая дефиниция при ПНЯ «тяжелый яичниковый фенотип», клинико-диагностическими критериями которого являются отягощенная наследственность по ПНЯ, ранний дебют вторичной аменореи (до 20 лет) и отсутствие беременностей. Данный фенотип преимущественно (66,7%) выявляется при носительстве премутации в гене FMR1, что подтверждает его связь с Х - сцепленными генетическими «поломками».

Научно обоснована целесообразность определения при ПНЯ патогенных вариантов в гене BRCA1 в качестве одного из пусковых механизмов преждевременного истощения овариального резерва, что подтверждается двухкратным повышением частоты встречаемости вторичной

гипергонадотропной аменореи в возрасте до 40 лет среди носительниц мутаций в гене BRCA1.

Доказано, что у носительниц премутации риск формирования ПНЯ увеличивается при наличии трех дополнительных факторов: числовой диапазон CGG повторов в гене FMR1 в пределах от 70 до 90 и/или отсутствие AGG вкраплений и/или положительный статус курения.

На основании проведенного многофакторного анализа, выделены 9 высоко- значимых факторов риска ПНЯ (ПНЯ у матери и у других родственниц I-II степени родства, рак органов репродуктивной системы у родственниц I-II степени родства, ИМТ <18, раннее менархе, отсутствие беременностей, хронический тонзиллит, перенесенная ветряная оспа, АИТ) с последующей разработкой прогностической модели оценки риска развития преждевременного старения яичников.

Практическая значимость работы

1. Показано, что для носительниц премутационных аллелей в гене FMR1 с ПНЯ характерна коморбидность в виде аутоиммунной патологии, тремор - атаксического синдрома, рекуррентного депрессивного расстройства и мигрени, что требует параллельного их наблюдения смежными специалистами.

2. Обоснована носительницам премутации в гене FMR1 необходимость проведения медико-генетического консультирования и каскадного скрининга с целью выявления родственников I-II-III степени родства «скрытых» носителей премутации в этом гене для проведения им первичной профилактики бесплодия (криоконсервация яйцеклеток) до дебюта заболевания.

3. Носительницам премутации в гене FMR1 с целью проведения профилактики рождения детей с синдромом Мартина-Белл необходимо проведение преимплантационной диагностики моногенной патологии у плода (ПГТ-М).

4. Продемонстрировано, что пациенткам с ПНЯ, наряду с традиционными молекулярно-генетическим методами обследования, следует проводить BRCA тестирование.

5. Женщин с высокой степенью риска развития ПНЯ, согласно прогностической шкале (>3 балла), следует включать в разработанный нами алгоритм наблюдения по риску развития ПНЯ с использованием гормональных (повозрастной уровень АМГ), ультразвуковых (КАФ в яичнике) и молекулярно- (определение CGG и AGG триплетов в гене FMR1, а также патогенных вариантов в гене BRCA1) методов обследования.

Методология и методы исследования

Исследование было проведено на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор -академик РАН, д.м.н., профессор Г.Т. Сухих).

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования в ходе выполнения работы было обследовано 1101 человек.

Для выявления особенностей синдромальной и несиндромальной форм ПНЯ на основании оценки репродуктивного, гормонального статусов и вариантов генетических поломок было обследовано 350 пациенток с ПНЯ в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст - 34(6,7) лет и 350 женщин без нарушений репродуктивной функции в анамнезе (средний возраст - 52,9 (9,6) лет).

С целью определения вклада гена BRCA 1 в преждевременное старение яичников ретроспективно были изучены карты 2212 женщин в возрасте от 16 до 79 лет, прошедших BRCA - тестирование. В дальнейшее исследование вошли 90 носительниц патогенных вариантов в гене BRCA1, к которым была подобрана группа контроля, состоящая из 270 неносительниц.

С целью определения типа наследования CGG и AGG тринуклеотидов была введена дополнительная группа, состоящая из 41 родственника I-II-III

степени родства носительниц аномального числа тринуклеотидов в гене FMR1.

Для выявления наиболее значимых факторов риска и разработки прогностической шкалы была введена группа, состоящая из 350 женщин без нарушений репродуктивной функции в анамнезе (средний возраст - 52,9 (9,6) лет).

Всем 350 пациенткам с ПНЯ, вошедшим в исследование, было проведено клинико-лабораторное обследование, оценка гормонального профиля на 2-3 д.м.ц. с определением уровней ФСГ, ЛГ, эстрадиола, общего тестостерона(Тобщ) и свободного тестостерона (Тсв), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА), ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком частотой 8,0 Мгц с определением объема яичников, подсчетом числа антральных фолликулов (ЧАФ) (аппарат Toshiba SSA-240, Япония).

Генетические исследования производились в лабораториях молекулярно-генетических методов и онкологической генетики Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Для определение вклада гена BRCA1 в преждевременное старение яичников у женщин с ПНЯ проводилась детекция наиболее частых его патогенных вариантов: 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G (Cys61Gly), 2080delA, исследование проводили с использованием наборов реагентов и детектирующих амплификаторов ДТПрайм производства «ДНК-Технология», Россия. Также был проведен генеалогический анализ родственников I-II-III степени родства с учетом определения CGG и AGG тринуклеотидов в гене FMR1 c последующим МГК консультированием. Методика определения числа CGG и AGG повторов в гене FMR1 проводилась с помощью амплификации промоторной области гена, включающей CGG-область. Технология была выполнена методом ПЦР с использованием флуоресцентно меченых праймеров и определения точной

длины ПЦР-продуктов фрагментным анализом на генетическом анализаторе серии 31хх Applied Biosystems (набор реактивов ДНК-технология).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS (IBM, 21 версия). Установлено нормальное распределение данных. Количественные характеристики представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение. Сравнение производилось с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Х2 Пирсона. Проведены ROC-анализ и регрессионный анализ с целью определения значимых факторов риска развития ПНЯ. Оценка риска проводилась на основании расчета отношения шансов (ДИ 95%). Статистически значимыми считались результаты при достижении уровня ошибки p<0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) -полиэтиологический, преимущественно генетически обусловленный синдром, при котором на фоне нарушений гипофизарно- яичниковой оси возможно параллельное вовлечение в патологический процесс тиреоидной, иммунной и нервной систем. Степень тяжести овариальной дисфункции обусловлена Х сцепленным генетическим «дефектом» и находится в прямой зависимости от числа CGG повторов в гене FMR1 и отсутствия AGG вкраплений.

2. На основании известной роли гена BRCA1 в качестве предиктора онкопатологии органов репродуктивной системы, параллельно, у носительниц его патогенных вариантов может формироваться преждевременное старение яичников. Все вышепредставленное позволяет сформулировать новую парадигму ведения этой категории больных: «Пациенткам с ПНЯ требуется пересмотр принципов канцеропревенции с обоснованным BRCA тестированием. В то время как носительницам патогенных вариантов в гене BRCA1 необходимо оценивать овариальный резерв».

3. Для носителей премутации в гене FMR1 характерны Х-сцепленный тип

наследования с тенденцией у потомков к манифестации заболевания в более молодом возрасте и утяжелению клинических проявлений заболевания по сравнению с их предками, в связи с чем, потенциал передачи аномального числа CGG повторов в гене FMR1 можно рассматривать не только в качестве формирования синдрома Мартина-Белл у детей, но и в качестве биомаркера наследования тяжелого яичникового фенотипа. 4. Разработанная прогностическая модель на основе балльной шкалы с использованием значимых факторов риска позволяет стратифицировать группы женщин высокого риска по развитию ПНЯ с целью ранней диагностики заболевания и первичной профилактики бесплодия.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе научного направления, разработке дизайна исследования, формировании цели и задач, провел обзор современной научной литературы, осуществлял сбор биоматериала для формирования коллекции, принимал участие в ведении пациенток. Автором проведен анализ полученных результатов, статистическая обработка и систематизация данных, подготовка материалов к публикациям.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность данных исследования подтверждается объемом выборки пациенток, включенных в исследование (п=1101), а также результатами статистической обработки данных.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 3.1.4. «Акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 1, 3, 4, 6 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация диссертации

Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции (04.07.2024) и на заседании апробационной комиссии ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (16.09.2024, протокол №14). Основные результаты исследования представлены на XXVII Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы», XXIX Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы», на XXX Юбилейном Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до менопаузы» (Москва, 2024).

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации и алгоритм ведения пациенток, разработанные на основании полученных в ходе исследования результатов, применяют в ходе практической деятельности в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты исследования используют при подготовке материалов научных выступлений и лекций. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 5 - в рецензируемых научных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах печатного текста, состоит из введения, четырех глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, результатам и их обсуждению, а также выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 14 рисунками и 30 таблицами. Библиография содержит 190 источников литературы, в том числе 15 отечественных и 175 зарубежных авторов.

Глава 1. ЭВОЛЮЦИЯ ВЗГЛЯДОВ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ,

ЭПИДЕМИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯИЧНИКОВ (обзор

литературы)

1.1 Теоретические основы старения организма

В последние годы наше понимание физиологической и патологической функции яичников значительно прогрессировало. Появились неоспоримые данные об эволюционных особенностях овариального старения по сравнению с механизмами угасания других органов и тканей женского организма. Доказано, что как закладка, так и индивидуальная изменчивость тотального овариального резерва (ТОР) оказывает значительное влияние на фолликулогенез и возраст наступления менопаузы [9, 185]. При физиологических условиях функционирование яичников представлено непрерывным процессом фолликулогенеза, начинающегося на ранних стадиях внутриутробного развития плода и продолжающегося на протяжении всего пременопаузального периода жизни женщины, вплоть до менопаузы [108]. В 20 недель беременности у плода женского пола оогонии блокируются в I профазе мейотического деления, что знаменует невозможность дальнейшего восполнения овариального резерва. Одновременно оогонии дифференцируются в примордиальный фолликул — ооцит, окруженный уплощенными гранулезными клетками, находящимися в состоянии покоя. От рождения до менопаузы пул примордиальных фолликулов, составляющих овариальный резерв, непрерывно истощается, достигая менее 1000 в постменопаузальном периоде. В конечном итоге подавляющее большинство фолликулов подвергается атрезии, поскольку только менее 1% достигают овуляции [77]. Эндокринные, генетические и эпигенетические воздействия, влияние микросреды, аутоиммунные факторы, а также ятрогенные причины

могут оказывать патогенное влияние на всех этапах фолликулогенеза, инициируя несвоевременное снижение овариального пула [53, 125, 165].

На протяжении длительного периода времени в основе клеточного старения и старения организма в целом главенствующей точкой зрения являлось укорочение теломер, возникающее вследствие концевой недорепликации хромосом, что приводит к необратимой потере соматическими клетками пролиферативной активности после прохождения ими определенного числа клеточных делений в соответствии с лимитом Хейфлика [149, 155, 190]. В настоящее время наряду с репликативной выделяют стресс-индуцированную форму клеточного старения, в основе которой лежит блок клеточного цикла, приводящий к остановке механизмов пролиферации. Несмотря на необратимую потерю пролиферативного потенциала, стареющие клетки остаются метаболически активными [103]. В патогенезе данного процесса лежит действие разнообразных эпигенетических факторов, которое приводит к повреждению ДНК, что способствует запуску каскада внутриклеточных сигнальных событий. АТМ-киназа, которая активирует многочисленные белки-мишени, ответственные за установление блока клеточного цикла является одним из ключевых участников ответа на повреждение ДНК [37]. Следует подчеркнуть, что как половые клетки, так и соматические в ряде случаев в результате повреждения ДНК под воздействием у-излучения, теплового шока или окислительного стресса могут подвергаться индуцированному преждевременному старению [124]. Интересно, что попытки исследователей глубже проникнуть в суть старения сталкиваются с многочисленными проблемами, в связи с тем, что это состояние не считается болезнью. Необходимо отметить, что естественный, неизбежный, а главное физиологический процесс также не предполагает никакого «лечения». Возможные стратегии «против старения» и поиска соответствующих биомаркеров становятся все более актуальными для стареющего населения мира [152].

1.2 Эволюция терминологии и распространенности ПНЯ

Обращаясь к истокам изучения преждевременного старения яичников, необходимо упомянуть 1942 год, когда впервые Fuller Albright было введено понятие «преждевременная недостаточность яичников», как дефиниция, характеризующая вторичную аменорею в сочетании с симптомами эстрогендефицита и бесплодия у женщин в возрасте до 40 лет [18]. В дальнейшем без достаточных на то оснований этот термин претерпел преобразования и описывался в литературе как «преждевременная менопауза» или «преждевременное истощение яичников» (ПИЯ). Наряду с этими определениями стал использоваться термин «синдром резистентных яичников» (СРЯ). В России впервые эта терминология была введена Сметник В.П. в середине 1970-х годов, и в 1980 году ею была защищена докторская диссертация на тему: «Нейроэндокринная система при климактерическом синдроме и синдроме истощения яичников. В настоящее время доказано, что патогенез СРЯ в корне отличается от их преждевременной недостаточности. Гипергонадотропное состояние при обсуждаемом синдроме обусловлено не снижением овариального резерва, а резистентностью (потерей чувствительности) яичников как к эндогенным, так и экзогенным гонадотропинам вследствие генетических или иммунологических причин [89]. Ведущим дифференциальным диагностическим критерием СРЯ является нормальный уровень АМГ и сохраненный овариальный резерв по данным УЗИ яичников у пациенток с высокими уровнями ФСГ и ЛГ [89]. В 2008 году ученым Nelson термин ПИЯ был трансформирован в термин ПНЯ, который в этой формулировке используется во всех современных рекомендациях, включая Российские, ESHRE, NICE, IMS несмотря на то, что в МКБ 10 пересмотра это состояние классифицировалось как первичная яичниковая недостаточность. Согласно МКБ 11 пересмотра, введен термин ПНЯ [3, 114, 134]. Целесообразность проведения терминологического реформирования обусловлена тем, что новый термин ПНЯ подчеркивает вариабельность клинических проявлений при данной патологии - от спонтанного выключения

функции яичников с исходом во вторичную аменорею до возможности возобновления регулярной секреции половых гормонов не только с восстановлением менструального цикла, но и самостоятельного наступления беременности с частотой до 5%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рштуни Сандра Джониевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л.В., Пивазян Л.Г., Антонова А.А. Преждевременная недостаточность яичников и аутоиммунитет: есть ли взаимосвязь? // Проблемы репродукции. - 2022. - Т. 28, № 6. - С. 116-124.

2. Аверкова В.Г., Донников А.Е. Преждевременная недостаточность яичников: последствия для здоровья и стратегии заместительной гормональной терапии // Доктор. РУ. - 2023. - Т. 22, №5. - С. 49-53.

3. Аменорея и олигоменорея: Клинические рекомендации. - М., 2021.

4. Генетические аспекты преждевременной недостаточности яичников и «бедного ответа»: современный взгляд на проблему / Л.В. Адамян, М.В. Кузнецова, Н.С. Павлова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2023. - Т. 29, №4 (2). - С. 6-13.

5. Денисова В.М., Ярмолинская М.И., Закураева К.А. Преждевременная недостаточность яичников: генетические причины и тактика ведения пациенток (обзор литературы) [Электронный ресурс]// Ж. акуш. и жен. болезн. - 2021. - №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/prezhdevremennaya-nedostatochnost-yaichnikov-geneticheskie-prichiny-i-taktika-vedeniya-patsientok-obzor-literatury (дата обращения: 30.07.2024).

6. Жахур Н.А. Дифференцированные подходы в введении больных с преждевременной недостаточностью яичников: дис. ... канд. мед. наук. - М., 2011.

7. Кумыкова З.Х., Батырова З.К., Уварова Е.В. Преждевременная недостаточность яичников в раннем репродуктивном возрасте: современные аспекты диагностики и ведения [Электронный ресурс] // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2019. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/prezhdevremennaya-nedostatochnost-yaichnikov-v-rannem-reproduktivnom-vozraste-sovremennye-aspekty-diagnostiki-i-vedeniya

(дата обращения: 30.07.2024).

8. Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников: пособие для врачей. - М.: ИГ РОНЦ, 2014. - 64 с.

9. Марченко Л.А., Машаева Р.И., Чернуха Г.Е. Современные воззрения на ранние этапы фолликулогенеза и механизмы формирования преждевременной недостаточности яичников [Электронный ресурс] // Гинекология. - 2020. - №5. URL: https://cyberlenmka.ra/artide/n/sovremennye-vozzremya-na-ranme-etapy-folHkulogeneza-i-mehamzmy-formirovamya-prezhdevremennoy-nedostatochnosti-yaichnikov (дата обращения: 30.07.2024).

10. Определение референтных интервалов антимюллерова гормона, специфичных для российской популяции / И.И. Гузов, Е.Ю. Печерина, А.В. Ружанская [и др.] // Лабораторная служба. - 2019. - Т. 8, № 2. - С. 25-35.

11. Оценка факторов риска и прогнозирование преждевременной недостаточности яичников / Л.В. Ткаченко, И.А. Гриценко, К.Ю. Тихаева [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2022. - Т. 16, № 1. - С. 7380.

12. Преждевременная недостаточность яичников - загадка XXI века. / Г.И. Табеева, Н.Н. Шамилова, Н.А. Жахур [и др.] // Акушерство и гинекология.

- 2013. - № 12. - С. 16-21.

13. Табеева Г.И. Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференциальный подход к лечению: дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 202 с.

14. Ткачук Е.А., Семинский И.Ж. Классификация наследственных заболеваний (лекция) // Байкальский медицинский журнал. - 2023. - Т. 2, № 2.

- С. 77-86.

14а. Особенности овариального резерва женщин репродуктивного возраста, страдающих аутоиммунными заболеваниями Андреева Е.Н.,

Григорян О.Р., Абсатарова Ю.С., Яровая И.С., Михеев Р.К. Гинекология. 2020. Т. 22. № 5. С. 27-30.15.

15.Шамилова Н.Н. Клинико-прогностическое значение молекулярно-биологических маркеров при преждевременной недостаточности яичников: дис. ... канд.мед.наук. - М., 2009. - 202 с.

16. A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause // K.R. Hansen, N.S. Knowlton, A.C. Thyer [et al] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23 (3). - P. 699-708.

17. A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer / C. Hu, S.N. Hart, R. Gnanaolivu [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 384. - P. 440-451.

18. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature / F. Albright [et al.] // Am. J. Med. Sci. - 1942.

19. Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study / A. Wiser, O. Gonen, Y. Ghetler [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (10). - P. 2496-2500.

20. Adult adiposity and risk of early menopause / K.L. Szegda, B.W. Whitcomb, A.C. Purdue-Smithe [et al.] // Hum. Reprod. - 2017. - Vol. 32 (12). - P. 2522-2531.

21. Age of natural menopause onset in BRCA1/2 carriers - systematic review and meta-analysis / L. K^pczynski, K. Polatynska, A. Nykel [et al.] // Prz. Menopauzalny. - 2020. - Bd. 19 (4). - S. 171-173.

22. Ageing populations: the challenges ahead / K. Christensen, G. Doblhammer, R. Rau [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 374 (9696). - P. 1196-1208.

23. AGG interruptions and maternal age affect FMR1 CGG repeat allele stability during transmission / C.M. Yrigollen, L. Martorell, B. Durbin-Johnson [et al.] // J. Neurodev. Disord. - 2014. - Vol. 6. - P. 24.

24. AGG interruptions within the maternal FMR1 gene reduce the risk of offspring with fragile X syndrome / C.M. Yrigollen, B. Durbin-Johnson, L. Gane [et al.] // Genet. Med. - 2012. - Vol. 14. - P. 729-736.

25. Alcohol, cigarette smoking, and ovarian reserve in reproductive-age African-American women / L. Hawkins Bressler, L.A. Bernardi, P.J. De Chavez [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 215 (6). - P. 758.e1-758.e9.

26. Analysis of the molecular parameters that could predict the risk of manifesting premature ovarian failure in female premutation carriers of fragile X syndrome / M.I. Tejada, E. Garcia-Alegria, A. Bilbao [et al.] // Menopause. - 2008.

- Vol. 15. - P. 945-949.

27. Anti-Mullerian hormone serum concentrations of women with germline BRCA1 or BRCA2 mutations / K.A. Phillips, I.M. Collins, R.L. Milne [et al.] // Hum. Reprod. - 2016. - Vol. 31 (5). - P. 1126-1132.

28. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 / B.B. Roa, A.A. Boyd, K. Volcik [et al.] // Nat. Genet. - 1996.

- Vol. 14 (2). - P. 185-187.

29. Assessment of ovarian reserve and reproductive outcomes in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers / J. Ponce, S. Fernandez-Gonzalez, I. Calvo [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2020. - Vol. 30 (1). - P. 83-88.

30. Association of BRCA1 Mutations with Impaired Ovarian Reserve: Connection Between Infertility and Breast/Ovarian Cancer Risk / S. Giordano, E. Garrett-Mayer, N. Mittal [et al.] // J. Adolesc. Young Adult. Oncol. - 2016. - Vol. 5 (4). - P. 337-343.

31. Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible explanation for the link between infertility and breast/ovarian cancer risks / K. Oktay, J.Y. Kim, D. Barad [et al.] // J. Clin. Oncol.

- 2010. - Vol. 28. - P. 240-244.

32. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction / A.K. Sullivan, M. Marcus, M.P. Epstein [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 402-412.

33. Association of miR-146aC>G, miR-196a2T>C, and miR-499A>G polymorphisms with risk of premature ovarian failure in Korean women / H. Rah, Y.J. Jeon, S.H. Shim [et al.] // Reprod. Sci. - 2013. - Vol. 20 (1). - P. 60-68.

34. Association study of TGFBR2 and miR-518 gene polymorphisms with age at natural menopause, premature ovarian failure, and early menopause among Chinese Han women / X. Ma, Y. Chen, X. Zhao [et al.] // Medicine (Baltimore). -2014. - Vol. 93 (20). - P. e93.

35. Basal and stimulation day 5 anti-Mullerian hormone serum concentrations as predictors of ovarian response and pregnancy in assisted reproductive technology cycles stimulated with gonadotropin-releasing hormone agonist-gonadotropin treatment / J. Penarrubia, F. Fabregues, D. Manau [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. -Vol. 20 (4). - P. 915-922.

36. Bayasula Thyroid Autoantibodies do not Impair the Ovarian Reserve in Euthyroid Infertile Women: A Cross-Sectional Study / S. Osuka, A. Iwase, M. Goto [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2018. - Vol. 50. - P. 537-542.

37. Billard P., Poncet D.A. Replication Stress at Telomeric and Mitochondrial DNA: Common Origins and Consequences on Ageing // Int. J. Mol. Sci. - 2019. -Vol. 20 (19). - P. 49-59.

38. Body mass index and age at natural menopause: a meta-analysis / X. Tao, A. Jiang, L. Yin [et al.] // Menopause. - 2015. - Vol. 22 (04). - P. 469-474.

39. Body mass index and age at natural menopause: an international pooled analysis of 11 prospective studies / D. Zhu, H-F. Chung, N. Pandeya [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2018. - Vol. 33 (08). - P. 699-710.

40. Body size at birth, early-life growth and the timing of the menopausal transition and natural menopause / M. Goldberg, H. Tawfik, J. Kline [et al.] // Reprod. Toxicol. - 2020. - Vol. 92. - P. 91-97.

41. BRCA carriers have similar reproductive potential at baseline to noncarriers: comparisons in cancer and cancer-free cohorts undergoing fertility preservation / V. Gunnala, J. Fields, M. Irani [et al.] // Fertil. Steril. - 2019. - Vol. 111. - P. 363-371.

42. BRCA mutation carriers show normal ovarian response in in vitro fertilization cycles / M. Shapira, H. Raanani, B. Feldman [et al.] // Fertil. Steril. -2015. - Vol. 104 (5). - P. 1162-1167.

43. BRCA1 germline mutations may be associated with reduced ovarian reserve / E.T.Wang, M.D. Pisarska, C. Bresee [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (6). - P. 1723-1728.

44. Bretherick K.L., Fluker M.R., Robinson W.P. FMR1 repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure // Hum. Genet. - 2005. - Vol. 117. - P. 376-382.

45. Caenorhabditis elegans HUS-1 is a DNA damage checkpoint protein required for genome stability and EGL-1-mediated apoptosis / E.R. Hofmann, S. Milstein, S.J. Boulton [et al.] // Curr. Biol. - 2002. - Vol. 12. - P. 1908-1918.

46. CGG repeat length and AGG interruptions as indicators of fragile X-associated diminished ovarian reserve / J. Lekovich, L. Man, K. Xu [et al.] // Genet. Med. - 2017. - 10.1038/gim.2017.220

47. Comparison of age at natural menopause in BRCA1/2 mutation carriers with a non-clinic-based sample of women in northern California / W.T. Lin, M. Beattie, L.M. Chen [et al.] // Cancer. - 2013. - Vol. 119. - P. 1652-1659.

48. Comprehensive analysis of lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA network and key genes in granulosa cells of patients with biochemical primary ovarian insufficiency / B. Liu, L. Liu, Z. Sulaiman [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2024. - Vol. 41 (1). - P. 15-29.

49. Cramer D.W., Xu H., Harlow B.L. Family history as a predictor of early menopause // Fertil. Steril. - 1995. - Vol. 64 (04). - P. 740-745.

50. Demographic, lifestyle, and other factors in relation to antimüllerian hormone levels in mostly late premenopausal women / S. Jung, N. Allen, A.A. Arslan [et al.] // Fertil. Steril. - 2017. - Vol. 107 (4). - P. 1012-1022.e2.

51. Detecting AGG Interruptions in Females FMR1 CGG repeat expansion mutation detection Sequencing: A 1 Year Clinical Experience / S. Ardui, V. Race, T. de Ravel [et al.] // Front. Genet. - 2018. - Vol. 9. - P. 150.

52. Dias Nunes J., Demeestere I., Devos M. BRCA Mutations and Fertility Preservation // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 25 (1). - P. 204.

53. Di-Battista A., Moyses-Oliveira M., Melaragno M.I. Genetics of premature ovarian insufficiency and the association with X-autosome translocations // Reproduction. - 2020. - Vol. 160 (4). - P. R55-R64.

54. Do BRCA1 and BRCA2 mutation carriers have earlier natural menopause than their noncarrier relatives? Results from the Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer / I.M. Collins, R.L. Milne, S.A. McLachlan [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 3920-3925.

55. Do BRCA1/2 mutation carriers have an earlier onset of natural menopause? / T.C. van Tilborg, F.J. Broekmans, A. Pijpe [et al.] // Menopause. -2016. - Vol. 23. - P. 903-910.

56. Does AMH relate to timing of menopause? Results of an Individual Patient Data meta- analysis / M. Depmann, M.J.C. Eijkemans, S.L. Broer [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - Jul 18.

57. Does anti-Mullerian hormone predict menopause in the general population? Results of a prospective ongoing cohort study / M. Depmann, M.J. Eijkemans, S.L. Broer [et al.] // Hum. Reprod. - 2016. - Vol. 31. - P. 1579.

58. Does the presence of AGG interruptions within the CGG repeat tract have a protective effect on the fertility phenotype of female FMR1 premutation carriers? / M. Friedman-Gohas, M. Kirshenbaum, A. Michaeli [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2020. - Vol. 37 (4). - P. 849-854.

59. Early menarche, nulliparity and the risk for premature and early natural menopause / G.D. Mishra, N. Pandeya, A.J. Dobson [et al.] // Hum. Reprod. - 2017. - Vol. 32 (3). - P. 679-686.

60. Effects of quercetin on ovarian function and regulation of the ovarian PI3K/Akt/FoxO3a signalling pathway and oxidative stress in a rat model of cyclophosphamide-induced premature ovarian failure / S. Zheng, M. Ma, Y. Chen [et al.] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2022. - Vol. 130 (2). - P. 240-253.

61. Elevation of antimullerian hormone in women with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproduction: effect of insulin / X.Y. Liu, Y.J. Yang, C.L. Tang [et al.] // Fertil. Steril. - 2019. - Vol. 111 (1). - P. 157-167.

62. EMAS position statement: Predictors of premature and early natural menopause / G.D. Mishra, H.-F. Chung, A. Cano [et al] // Maturitas. - 2019. - Vol. 123. - P. 82-88.

63. Ennis S., Ward D., Murray A. Nonlinear association between CGG repeat number and age of menopause in FMR1premutation carriers // Eu. J. Hum. Genet. -2006. - Vol. 14, №2. - P. 253-255.

64. European Society for Human Reproduction and Embryology Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency / L. Webber, M. Davies, R. Anderson [et al.] // Hum. Reprod. - 2016. - Vol. 31 (5). - P. 926-937.

65. Establishing the intercycle variability of three-dimensional ultrasonographic predictors of ovarian reserve / K. Jayaprakasan, B. Campbell, J. Hopkisson [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90 (6). - P. 2126-2132.

66. European Society for Human Reproduction and Embryology Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency / L. Webber, M. Davies, R. Anderson [et al.] // Hum. Reprod. - 2016. - Vol. 31 (5). - P. 926-937.

67. Events in early life are associated with female reproductive ageing: a UK Biobank study / K.S. Ruth, J.R. Perry, W.E. Henley [et al.] // Sci. Rep. - 2016. -Vol. 6.

68. Examination of reproductive aging milestones among women who carry the FMR1 premutation / E.G. Allen, A.K. Sullivan, M. Marcus [et al.] // Hum Reprod. - 2007. - Vol. 22 (8). - P. 2142-2152.

69. Expansion of an intermediate allele of the FMR1 gene in only two generations / A. Zuniga, J. Juan, M. Mila [et al.] // Clin. Genet. - 2005. - Vol. 68 (5). - p. 471-473.

70. Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles / S.L. Nolin, W.T. Brown, A. Glicksman [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72. - P. 454-464.

71. Expansion to full mutation of a FMR1 intermediate allele over two generations / A. Terracciano, M.G. Pomponi, G.M. Marino [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12 (4). - P. 333-336.

72. FMR1 CGG allele size and prevalence ascertained through newborn screening in the United States / F. Tassone, K.P. Iong, T.H. Tong [et al.] // Genome Med. - 2012. - Vol. 4 (12). - P. 100.

73. FMR1 CGG repeat expansion mutation detection and linked haplotype analysis for reliable and accurate preimplantation genetic diagnosis of fragile X syndrome / I.S. Rajan-Babu, M. Lian, F.S.H. Cheah [et al.] // Expert Rev. Mol. Med. - 2017. - Vol. 19. - P. e10.

74. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence // Am. J. Hum. Genet. -1995. - Vol. 57 (6). - P. 1457-1462.

75. Fragile X-associated primary ovarian insufficiency: evidence for additional genetic contributions to severity /J.E. Hunter, M.P. Epstein, S.W. Tinker [et al.] // Genet Epidemiol. - 2008. - Vol. 32 (6). - P. 553-559.

76. Fragile-X carrier screening and the prevalence of premutation and full-mutation carriers in Israel / H. Toledano-Alhadef, L. Basel-Vanagaite, N. Magal [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69 (2). - P. 351-360.

77. Fran5a M.M., Mendonca B.B. Genetics of ovarian insufficiency and defects of folliculogenesis // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2022. -Vol. 36 (1).

78. Frequency of premature menopause in women who carry a BRCA1 or BRCA2 mutation / A. Finch, A. Valentini, E. Greenblatt [et al.] // Fertil. Steril. -2013. - Vol. 99. - P. 1724-1728.

79. FXPOI: Pattern of AGG Interruptions Does not Show an Association With Age at Amenorrhea Among Women With a Premutation / E.G. Allen, A. Glicksman, N. Tortora [et al.] // Front Genet. - 2018. - Vol. 9. - P. 292.

80. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities / Y. Qin, X. Jiao, J.L. Simpson [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2015.

- Vol. 21 (6). - P. 787-808.

81. Giri R., Vincent A.J. Prevalence and Risk Factors of Premature Ovarian Insufficiency Early Menopause // Semin. Reprod. Med. - 2020. - Vol. 38 (4-05). -P. 237-246.

82. Gleicher N., Barad D.H. The FMR1 gene as regulator of ovarian recruitment and ovarian reserve // Obstet. Gynecol. Surv. - 2010. - Vol. 65 (8). - P. 523-530.

83. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. A pilot study of premature ovarian senescence: I correlation of triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian reserve parameters FSH and anti-Müllerian hormone // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91, №5.

- P. 1700-1706.

84. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. Discordances between follicle Stimulating hormone (FSH) and anti-Mullerian hormone (AMH) in female infertility // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. - Vol. 17, № 8. - P. 64.

85. Goswami D., Conway G.S. Premature ovarian failure // Hum. Reprod. Update. - 2005. - Vol. 11 (4). - P. 391-410.

86. Hagerman R., Hagerman P. Advances in clinical and molecular understanding of the FMR1 premutation and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome // Lancet Neurol. - 2013. - Vol. 12 (8). - P. 786-798.

87. Hall D.A., O'Keefe J.A. Fragile X-associated tremor ataxia sybdrome: the expanding clinical picture, pathophysiology, epidemiology, and update on treatment // Tremorotherhyperkinet Mov. - 2012. - Vol. 2. - P. 467-479.

88. Hall J.E. Endocrinology of the Menopause // Endocrinol. Metab. Clin. NA.

- 2015. - Vol. 44 (3). - P. 485-496.

89. Huhtaniemi I., Alevizaki M. Gonadotrophin resistance // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 20. - P. 561-576.

90. Identification of a gene FMR-1 containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome / A.J.M. Verkerk, M. Pieretti, J.S. Sutcliffe [et al.] // Cell. - 1991. - Vol. 65. - P. 905-914.

91. Impact of premature ovarian failure on mortality and morbidity among Chinese women / X. Wu, H. Cai, A. Kallianpur [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9 (3). - P. e89597.

92. Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans / S. Titus, F. Li, R. Stobezki [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2013. - Vol. 5 (172). - P. 172ra21.

93. Imprinting effect in premature ovarian failure confined to paternally inherited fragile X premutations / R.D.L. Hundscheid, E.A. Sistermans, C.M.G. Thomas [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66. - P. 413-418.

94. In Proceedings of the 5th International Conference on FMR1 Premutation: Molecular Mechanism, Clinical Involvements and Target. - Waitangi, New Zealand, 2023.

95. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansions in premature ovarian failure manifestation / B. Bodega, S.Bione, L. Dalpra [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21. - P. 952-957.

96. Insight and Recommendations for Fragile X-Premutation-Associated Conditions from the Fifth International Conference on FMR1 Premutation / F. Tassone, D. Protic, E.G. Allen [et al.] // Cells. - 2023. - Vol. 12 (18). - P. 2330.

97. Intermediate and premutation FMR1 alleles in women with occult primary ovarian insufficiency / I. Streuli, T. Fraisse, V. Ibecheole [et al.] // Fertil. Steril. -2009. - Vol. 92 (2). - P. 464-470.

98. Intermediate sized CGG repeats are not a common cause of idiopathic premature ovarian failure / C. Bennett, G. Conway, J. Macpherson [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 1335-1338.

99. Kawamura K., Kawamura N., Hsueh A.J. Activation of dormant follicles: a new treatment for premature ovarian failure? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2016. - Vol. 28 (3). - P. 217-222.

100. Kirshenbaum M., Orvieto R. Premature ovarian insufficiency (POI) and autoimmunity-an update appraisal // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. - Vol. 36 (11). - P. 2207-2215.

101. Laboratory testing for fragile X, 2021 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) / E. Spector, A. Behlmann, K. Kronquist [et al.] // Genet. Med. - 2021. - Vol. 23 (5). - P. 799-812.

102. Lifestyle factors associated with histologically derived human ovarian non-growing follicle count in reproductive age women / J.D. Peck, A.M. Quaas, L.B. Craig [et al.] // Hum. Reprod. - 2016. - Vol. 31 (1). - P. 150-157.

103. Lin J., Epel E. Stress and telomere shortening: Insights from cellular mechanisms // Ageing Res. Rev. - 2022. - Vol. 73.

104. Long-term outcome of ovarian function in women with intermittent premature ovarian insufficiency / A. Bachelot, C. Nicolas, M. Bidet [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2017. - Vol. 86. - P. 223-228.

105. Low - normal FMR1 CGG repeat length: phenotypic associations / M.R. Mailick, J. Hong, P. Rathouz // Front Genet. - 2014. - Vol. 5. - P. 309.

106. Lumsden M.A., Davies M., Sarri G. Diagnosis and Management of Menopause: The National Institute of Health and Care Excellence (NICE) Guideline // J. Am. Med. Assoc. Intern Med. - 2016. - Vol. 176 (8). - P. 1205-1206.

107. Maclaran K., Panay N. Current concepts in premature ovarian insufficiency // Womens Health (Lond). - 2015. - Vol. 11 (2). - P. 169-182.

108. Mechanisms of primordial follicle activation and new pregnancy opportunity for premature ovarian failure patients / T. Zhang, M. He, J. Zhang [et al.] // Front Physiol. - 2023. - Vol. 14.

109. Mechanisms of the FMR1 Repeat Instability: How Does the CGG Sequence Expand? / E. Tabolacci, V. Nobile, C. Pucci [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2022. - Vol. 23 (10). - P. 5425.

110. Menstrual cycle characteristics in adolescence and early adulthood are associated with risk of early natural menopause / B.W. Whitcomb, A. Purdue-

Smithe, S.E. Hankinson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol. 103. -P. 3909- 3918.

111. MicroRNAs: From Female Fertility, Germ Cells, and Stem Cells to Cancer in Humans / I. Virant-Klun, A. Stahlberg, M. Kubista [et al.] // Stem. Cells Int. - 2016.

112. Mishra G., Hardy R., Kuh D. Are the effects of risk factors for timing of menopause modified by age? Results from a British birth cohort study // Menopause. - 2007. - Vol. 14 (04). - P. 717-724.

113. Murray A., Ennis S., Morton N. No evidence for parent of origin influencing premature ovarian failure in fragile X premutation carriers // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67 (1). - P. 253-254.

114. Nelson H.D. Menopause // Lancet. - 2008. - Vol. 371 (9614). - P. 760770.

115. Nelson L.M. Clinical Practice. Primary ovarian insufficiency // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 606-614.

116. Nelson S.M., Klein B.M., Arce J.C. Comparison of antimullerian hormone levels and antral follicle count as predictor of ovarian response to controlled ovarian stimulation in good-prognosis patients at individual fertility clinics in two multicenter trials // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103. - P. 923-930.

117. Next Generation Sequencing Should Be Proposed to Every Woman With "Idiopathic" Primary Ovarian Insufficiency / S. Eskenazi, A. Bachelot, J. Hugon-Rodin [et al.] // J. Endocr. Soc. - 2021. - Vol. 5 (7). - P. bvab032.

118. Novel correlates between antimullerian hormone and menstrual cycle characteristics in African-American women (23-35 years-old) / E.E. Marsh, L.A. Bernardi, M.L. Steinberg [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 106 (2). - P. 443-450.e2.

119. One in 10 ovarian cancer patients carry germ line BRCA1 or BRCA2 mutations: Results of a prospective study in Southern Sweden / S. Malander, M. Ridderheim, A. Masback [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 422-428.

120. Ovarian Aging in Women With BRCA Germline Mutations / W. Lin, S. Titus, F. Moy [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102 (10). - P. 3839-3847.

121. Ovarian reserve assessment in users of oral contraception seeking fertility advice on their reproductive lifespan / K. Birch Petersen, H.W. Hvidman, J.L. Forman [et al.] // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30 (10). - P. 2364-2375.

122. Ovarian Reserve Disorders, Can We Prevent Them? A Review / L. Man, N. Lustgarten Guahmich, N. Vyas [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23 (23). - P. 15426.

123. Ovarian Reserve Markers in Premature Ovarian Insufficiency: Within Different Clinical Stages and Different Etiologies / X. Jiao, T. Meng, Y. Zhai [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2021. - Vol. 12.

124. Oxidative Stress and Human Ovarian Response-From Somatic Ovarian Cells to Oocytes Damage: A Clinical Comprehensive Narrative Review / V. Immediata, C. Ronchetti, D. Spadaro [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2022. - Vol. 11 (7). - P. 1335.

125. Park S.U., Walsh L., Berkowitz K.M. Mechanisms of ovarian aging // Reproduction. - 2021. - Vol. 162 (2). -P. R19-R33.

126. Pembrey M.E., Winter R.M., Davies K.E. A premutation that generates a defect at crossing over explains the inheritance of fragile X mental retardation // Am. J. Med. Genet. - 1985. - Vol. 21 (4). - P. 709-717.

127. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103 (3). - P. e9-e17.

128. Predictors and risk model development for menopausal age in fragile X premutation carriers / M.A. Spath, T.B. Feuth, A.P. Smits [et al.] // Genet. Med. -2011. - Vol. 13. - P. 643-650.

129. Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition / J.L. Luborsky, P. Meyer, M.F. Sowers [et al.] // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18 (1). - P. 199-206.

130. Premature menopause in patients with BRCA1 gene mutation / I. Rzepka-Gorska, B. Tarnowski, A. Chudecka-Glaz [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. - Vol. 100. - P. 59-63.

131. Premature ovarian aging in BRCA carriers: a prototype of systemic precocious aging? / I. Ben-Aharon, M. Levi, D. Margel [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - P. 15931-15941.

132. Premature ovarian failure and fragile X premutation: a study on 45 women / C. Bussani, L. Papi, R. Sestini [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 112. - P. 189-191.

133. Premature ovarian failure: Autoimmunity and natural history / C. Betterle, A. Rossi, S.D. Pria // Clin. Endocrinol. - 1993. - Vol. 39. - P. 35-43.

134. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper / N. Panay, R.A. Anderson, R.E. Nappi [et al.] // Climacteric. - 2020. -Vol. 23 (5). - P. 426-446.

135. Premutation and intermediate-size FMR1 alleles in 10572 males from the general population: loss of an AGG interruption is a late event in the generation of fragile X syndrome alleles / C. Dombrowski, S. Lévesque, M.L. Morel [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11 (4). - P. 371-378.

136. Prevalence of autoimmune disease in women with premature ovarian failure / B. Grossmann, S. Saur, K. Rall [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2019. - Vol. 25. - P. 72-75.

137. Prevalence of the FMR1 mutation in Taiwan assessed by large-scale screening of newborn boys and analysis of DXS548-FRAXAC1 haplotype / C.C. Tzeng, L.P. Tsai, W.L. Hwu [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2005. - Vol. 133A (1). - P. 37-43.

138. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Petersburg / N.A. Grudinina, V.I. Golubkov, O.S. Tikhomirova [et al.] // Genetika. - 2005. - Bd. 41 (3). - S. 405-410.

139. Primary ovarian failure; a clinicopathological and cytogenetic study / R.A. Kinch, E.R. Plunkett, M.S. Smout [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1965. -Vol. 91. - P. 630-644.

140. Primary Ovarian Insufficiency due to Steroidogenic Cell Autoimmunity Is Associated with a Preserved Pool of Functioning Follicles / A. La Marca, S. Marzotti, A. Brozzetti [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2009. - Vol. 94 (10). -P. 3816-3823.

141. Primary ovarian insufficiency has strong familiality: results of a multigenerational genealogical study / L. Verrilli, E. Johnstone, C. Welt [et al.] // Fertil. Steril. - 2023. - Vol. 119 (1). - P. 128-134.

142. Race/ethnic disparities in reproductive age: an examination of ovarian reserve estimates across four race/ethnic groups of healthy, regularly cycling women / M.E. Bleil, S.E. Gregorich, N.E. Adler [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101 (1). - P. 199-207.

143. Relationship between obesity and anti-Müllerian hormone in reproductive-aged African American women / LA. Bernardi, M.R. Carnethon, P.J. de Chavez [et al.] // Obesity. - 2017. - Vol. 25 (1). - P. 229-235.

144. Relationships between intensity, duration, cumulative dose, and timing of smoking with age at menopause: a pooled analysis of individual data from 17 observational studies / D. Zhu, H.-F. Chung, N. Pandeya [et al.] // PLoS Med. -2018. - Vol. 15 (11). - P. e1002704-e1002704.

145. Reproductive and menstrual history of females with fragile X expansions / A. Murray, S. Ennis, F. MacSwiney [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8 (4). - P. 247-252.

146. Reproductive issues in carriers of germline pathogenic variants in the BRCA1/2 genes: an expert meeting / B. Buonomo, C. Massarotti, M. Dellino [et al.] // BMC Med. - 2021. - Vol. 19 (1). - P. 205.

147. Review Ovarian reserve testing: a user's guide / R. Tal, D.B. Seifer [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 217 (2). - P. 129-140.

148. Role of miRNAs interference on ovarian functions and premature ovarian failure / N. Nouri, O. Shareghi-Oskoue, L. Aghebati-Maleki [et al.] // Cell Commun. Signal. - 2022. - Vol. 20 (1). - P. 198.

149. Roles of Telomere Biology in Cell Senescence, Replicative and Chronological Ageing / J. Liu, L. Wang, Z. Wang [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8 (1). - P. 54.

150. Roos W.P., Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis // Trends Mol. Med. - 2006. - Vol. 12 (9). - P. 440-450.

151. Screening of targeted panel genes in Brazilian patients with primary ovarian insufficiency / M.M. Fran5a, M.F.A. Funari, A.M. Lerario [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15 (10). - P. e0240795.

152. Searching for female reproductive aging and longevity biomarkers / S. Yureneva, V. Averkova, D. Silachev [et al.] //Aging. - 2021. - Vol. 13 (12). - P. 16873-16894.

153. Serum anti-Mullerian hormone (AMH) concentration has limited prognostic value for density of primordial and primary follicles, questioning it as an accurate parameter for the ovarian reserve // M. von Wolff, M. Roumet, P. Stute [et al.] // Maturitas. - 2020. - Vol. 134. - P. 34-40.

154. Serum anti-Müllerian hormone concentration and follicle density throughout reproductive life and in different diseases-implications in fertility preservation / J. Liebenthron, J. Reinsberg, K. van der Ven [et al.] // Hum. Reprod.

- 2019. - Nov 29.

155. Shay J.W., Wright W.E. Telomeres and telomerase: three decades of progress // Nat. Rev. Genet. - 2019. - Vol. 20 (5). - P. 299-309.

156. Sherman S.L. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome // Am. J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 97. - № 3. - P. 189-194.

157. Smoke, alcohol and drug addiction and female fertility / C. de Angelis, A. Nardone, F. Garifalos [et al.] / Reprod. Biol. Endocrinol. - 2020. - Vol. 18 (01).

- P. 21.

158. Socioeconomic position, lifestyle factors and age at natural menopause: a systematic review and meta-analyses of studies across six continents / D.A. Schoenaker, C.A. Jackson, J.V. Rowlands [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2014. - Vol. 43 (5). - P. 1542-1562.

159. Sopiarz N., Sparzak P.B. Primary Ovarian Insufficiency. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023.

160. Starting and resulting testosterone levels after androgen supplementation determine at all ages in vitro fertilization (IVF) pregnancy rates in women with diminished ovarian reserve (DOR) / N. Gleicher, A. Kim, A. Weghofer [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2013. - Vol. 30 (1). - P. 49-62.

161. Studies of FRAXA and FRAXE in women with premature ovarian failure / A. Murray, J. Webb, S. Grimley [et al.] // J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 35, №8. -P. 637-640.

162. Study of patterns of inheritance of premature ovarian failure syndrome carrying maternal and paternal premutations / A. Beke, H. Piko, I. Haltrich [et al.] // BMC Med. Genet. - 2018. - Vol. 19 (1). - P. 113.

163. Synchrony and asynchrony between an epigenetic clock and developmental timing / A. Hoshino, S. Horvath, A. Sridhar [et al.] // Sci. Rep. -2019. - Vol. 9 (1). - P. 3770

164. Tal R., Seifer D.B. Ovarian reserve testing: a user's guide // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 217 (2). - P. 129-140.

165. Targeted Next-Generation Sequencing Indicates a Frequent Oligogenic Involvement in Primary Ovarian Insufficiency Onset / R. Rossetti [et al.] // Front Endocrinol. (Lausanne) - 2021. - Vol. 12.

166. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103 (3). - P. e9-e17.

167. The CGG repeat element within the 5' untranslated region of the FMR1message provides both positive and negative effects on in vivo translation of

a downstream reporter / L.S. Chen, F. Tassone, P. Sahota [et al.] // Hum. Mol. Genet.

- 2003. - Vol. 12, №23. - P. 3067-3074.

168. The correlations of anti-müllerian hormone, follicle-stimulating hormone and antral follicle count in different age groups of infertile women / L. Barbakadze, J. Kristesashvili, N. Khonelidze [et al.] // Int. J. Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 8 (4). -P. 393-398.

169. The effect of adverse intrauterine conditions, early childhood growth and famine exposure on age at menopause: a systematic review / S. Sadrzadeh, M. Verschuuren, L.J. Schoonmade [et al.] // J. Dev. Orig. Health Dis. - 2018. - Vol. 9 (02). - P. 127-136.

170. The effects of endogenous FSH and its receptor on oogenesis and folliculogenesis in female Alligator sinensis / H. Nie, Y. Xu, Y. Zhang [et al.] // BMC Zool. - 2023. - Vol. 8 (1). - P. 8.

171. The FMR1 premutation and reproduction / M.D. Wittenberger, R.J. Hagerman, S.L. Sherman [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87 (3). - P. 456-465.

172. The global prevalence of premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis / M. Li, Y. Zhu, J. Wei [et al.] // Climacteric. - 2023. -Vol. 26 (2). - P. 95-102.

173. The global prevalence of primary ovarian insufficiency and early menopause: a meta-analysis / S. Golezar, F. Ramezani Tehrani [et al.] // Climacteric.

- 2019. - Vol. 22 (4). - P. 403-411.

174. The impact of androgen metabolism and FMR1 genotypes on pregnancy potential in women with dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation. / A. Weghofer, A. Kim, D.H. Barad [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (11). - P. 3287-3293.

175. The ovarian reserve of primordial follicles and the dynamic reserve of antral growing follicles: what is the link? / D. Monniaux, F. Clément, R. Dalbiès-Tran [et al.] // Biol. Reprod. - 2014. - Vol. 90 (4). - P. 85.

176. The prevalence of primary ovarian insufficiency in Sweden; a national register study / K. Lagergren, M. Hammar, E. Nedstrand [et al.] // BMC Womens Health. - 2018. - Vol. 18 (1). - P. 175.

177. The role of AGG interruptions in the transcription of FMR1 premutation alleles [Electronic resource] / C.M. Yrigollen, F. Tassone, B. Durbin-Johnson [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 doi: 10.1371/journal.pone. 0021728.

178. Time to menopause in relation to PBBs, PCBs, and smoking / H.M. Blanck, M. Marcus, P.E. Tolbert [et al.] // Maturitas. - 2004. - Vol. 49 (02). - P. 97106.

179. Transcriptome Analyses Identify Potential Key microRNAs and Their Target Genes Contributing to Ovarian Reserve / Y.Y. Kim, K.S. Kim, Y.J. Kim [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22 (19).

180. Turan V, Oktay K. BRCA-related ATM-mediated DNA double-strand break repair and ovarian aging // Hum. Reprod. Update. - 2020. - Vol. 26 (1). - P. 43-57.

181. Use of model systems to understand the etiology of fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) / S.L. Sherman, E.C. Curnow, C.A. Easley [et al.] // J. Neurodev. Disord. - 2014. - Vol. 6 (1). - P. 26.

182. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox / Y.H. Fu, D.R. Kuhl, A. Pizzuti [et al.] // Cell. - 1991. - Vol. 67 (6). - P. 1047-1058.

183. Vianna-Morgante A.M., Costa S.S. Premature ovarian failure is associated with maternally and paternally inherited premutation in Brazilian families with fragile X // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67 (1). - P. 254-255.

184. Wallace W.H., Kelsey T.W. Human ovarian reserve from conception to the menopause // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, №1. - P. e8772.

185. Wang X., Wang L., Xiang W. Mechanisms of ovarian aging in women: a review // J. Ovarian Res. - 2023. - Vol. 16 (1). - P. 67.

186. Welt C.K., Smith P. C., Taylor A.E. Evidence of Early Ovarian Aging in Fragile X Premutation Carriers // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, №9. - P. 4569-4574.

187. What are the likely IVF/ICSI outcomes if there is a discrepancy between serum AMH and FSH levels? A multicenter retrospective study / F. Daney de Marcillac, A. Pinton, A. Guillaume [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. -2017. - Vol. 46 (8). - P. 629-635.

188. WNT signaling in pre-granulosa cells is required for ovarian folliculogenesis and female fertility / O. Habara, C.Y. Logan, M. Kanai-Azuma [et al.] // Development. - 2021. - Vol. 148 (9):dev198846.

189. X-chromosome inactivation does not define the development of premature ovarian failure in fragile X premutation carriers / M.A. Spath, W.N. Nillesen, A.P. Smits [et al] // Am. J. Med. Genet. A. - 2010. - Vol. 152A (2). - P. 387-393.

190. Zimmermann S., Martens U.M. Telomeres, senescence, and hematopoietic stem cells // Cell Tissue Res. - 2008. - Vol. 331, № 1. - P. 79-90.