КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯИЧНИКОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Шамилова, Нигяр Новруз кызы

• Шамилова, Нигяр Новруз кызы
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шамилова, Нигяр Новруз кызы

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Современный взгляд на причины преждевременной недостаточности яичников (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Предикторы формирования преждевременной недостаточности яичников.

1.2.Ген FMR1 - регулятор функционального резерва яичников.

1.3. Ген BMP 15 - внутрифолликулярный предиктор развития преждевременной недостаточности яичников.

1.4. Аутоиммунные процессы и преждевременная недостаточность яичников.

1.5. Новые возможности в терапии бесплодия при преждевременной недостаточности яичников.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1 .Общая характеристика больных.

2.2.Методы обследования.

2.2.1.Клинические методы обследования.

2.2.2.Оценка состояния систем и органов с помощью лабораторных методов исследования.

2.2.3.Иммунологическое обследование.

2.3. Оценка состояния систем и органов с помощью инструментальных методов исследования.

2.3.1. Ультразвуковое исследование органов малого таза.

2.3.2. Ультразвуковое исследование щитовидной железы.

2.4. Гистологическое и гистохимическое исследование биоптатов яичниковой ткани.

2.5. Цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования.

2.5.1. Определение кариотипа в лимфоцитах периферической крови с помощью стандартной цитогенетической методики.

2.5.2. Определение неслучайной инактивации Х-хромосомы и длины CAG повторов гена AR.

2.5.3. Определение числа CGG повторов в гене FMR1.

2.5.4.0пределение полиморфизмов генов BMP 15 и HFE.

2.6. Метод спектроскопии электронно-парамагнитного резонанса.

2.7. Методика анкетирования.

2.8.Характеристика используемого метода лечения.

2.9. Статистическая обработка данных.

2.10. Ограничения исследования.

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований. Клинико-лабораторная характеристика пациенток.

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных с ПНЯ.

3.2. Гормональный статус пациенток с преждевременной недостаточностью яичников.

3.3. Иммунологический скрининг.

3.3.1. Исследование антиовариальных антител у больных с

3.3.2. Исследование тиреоидной системы у больных с ПНЯ.

3.3.3.Исследование антимитохондриальных, антинуклеарных и антифосфолипидных антител.

3.4. Результаты инструментальных методов исследования.

3.4.1.Данные эхографического исследования гениталий.

3.4.2.Данные эхографического исследования щитовидной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯИЧНИКОВ»

Несмотря на существенный прорыв в сфере изучения процессов старения яичников остается ряд клинических и теоретических пробелов в фундаментальных знаниях по данному вопросу. В 2011 г рабочая группа экспертов из 5 ведущих стран мира (STRAW), изучающая этапы старения репродуктивной системы, показала необходимость проведения дополнительных исследований и разработки современных биомаркеров, отражающих стадийность формирования преждевременной недостаточности яичников [102]. В процессе фолликулогенеза большинство фолликулов находится на пути к дегенерации и апоптозу. Только не рекрутированные к данному моменту примордиальные фолликулы составляют истинный тотальный овариальный резерв. Однако клинико-лабораторные тесты для его оценки пока не разработаны. Функциональный овариальный резерв представляет собой пул растущих фолликулов, достигших определенной степени зрелости. Маркерами его оценки являются возраст женщины, регулярность ритма менструаций, уровни ФСГ, AMT, объем яичников и число в них антральных фолликулов [29,50]. В основе патогенеза преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) лежит врожденное или приобретенное снижение тотального овариального резерва, которое манифестирует в возрасте до 40 лет. Патогенетической основой ПНЯ является либо генетически детерминированное нарушение процесса фолликулогенеза, либо гибель фолликулов за счет активации процесса их апоптоза [189]. Гетерогенность данной патологии обусловлена разнообразием причин, вызывающих это заболевание. Согласно современной номенклатуре ПНЯ встречается как в изолированном виде (несиндромная форма), так и в сочетании с различными синдромами. При несиндромальных формах генетические дефекты обнаруживаются преимущественно на X хромосоме, а при синдромальных - на аутосомах. Ген FMR1 на сегодняшний день рассматривается как один из X сцепленных генов, отвечающих за модель старения яичников, т.к. закладка овариального пула и темпы его истощения определяются числом в этом гене CGG повторов [132,219].

Среди малоизученных генов кандидатов, способствующих развитию ПНЯ, заслуживает внимания ген, кодирующий ооцит-специфический фактор BMP 15, играющий ключевую роль в раннем фолликулогенезе и предотвращающий преждевременную лютеинизацию фолликулов [116,158].

Исследованиями последних лет показано, что при наследственном гемохроматозе, обусловленном мутацией картированного на 6 хромосоме гена HFE отложение в паренхиматозных органах железа приводит к разрушению клеточных структур за счет ускоренного процесса апоптоза в них [23,87,236].

Наряду с инновационными открытиями в области молекулярно-генетических причин ПНЯ, продолжается дискуссия о роли различных аутоиммунных нарушений, блокирующих физиологический процесс роста и созревания фолликулов с преантральной стадии, приводя к преждевременной недостаточности яичников [81,143].

В последние годы наряду с проведением традиционной ЗГТ [12; 144] появились работы о положительном влиянии дегидроэпиандростерона (ДГЭА) на различные звенья репродуктивной системы у больных с ПНЯ. Доказано положительное влияние на нормализацию уровней эстрогенов (Ег), тестостерона(Т) и андростендиона, способствующих восстановлению самостоятельного ритма менструаций и наступлению беременности в естественном цикле в 30-60% случаев [35,169], в то время как на фоне проведения ЗГТ этот показатель не преодолевает 5-10% барьера. Механизм лечебного действия ДГЭА многообразен и требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: разработать прогностические критерии формирования различных форм преждевременной недостаточности яичников.

Задачи исследования:

1. На основании клинико-иммунологического скрининга расширить критерии диагностики аутоиммунной формы ПНЯ.

2. Выявить представленность числа CGG-повторов в гене FMR1 у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников и женщин с сохраненным ритмом менструаций.

3.Проанализировать связь числа CGG повторов в гене FMR1 с формами преждевременной недостаточности яичников и установить их связь с уровнем AMT.

4. Выявить частоту представленности у больных с ПНЯ полиморфизма гена, ответственного за рост и развитие первичных фолликулов - BMP 15.

5. Изучить на системном и тканевом уровнях основные показатели обмена железа у больных с ПНЯ.

6. Оценить влияние дегидроэпиандростерона на гормональный профиль и фертильность у больных с преждевременной недостаточностью яичников.

Научная новизна

На основании использования современных молекулярно-генетических технологий расширены и дополнены представления о причинах истощения фолликулярного пула у больных с ПНЯ и разработаны прогностические критерии формирования различных форм этой патологии.

Пересмотрены и расширены диагностические критерии, подтверждающие аутоиммунный генез ПНЯ. Доказано, что диагностика аутоиммунной формы ПНЯ основывается на выявлении органоспецифических (антиовариальные антитела -19,2%, антитиреоидные антитела -19,2%) и неорганоспецифических аутоантител (антинуклеарные антитела-2,6%) и ассоциирована с аутоиммунной полиэндокринопатией (аутоиммунный тиреоидит-19,2%) и аутоиммунными заболеваниями неэндокринного генеза (6,4%).

Впервые для женщин с сохраненным ритмом менструаций российской популяции определена нормальная длина Свв повторов в гене ГМЯ1 равная 28-36. Доказано, что большее или меньшее их число может указывать на риск формирования молекулярно-генетической формы ПНЯ и быть использовано в качестве раннего прогностического фактора формирования данного клинического варианта патологии (ОШ=2,74; 95%ДИ=2,04-3,76).У больных с аутоиммунной формой ПНЯ длина Свв повторов находится в пределах популяционной нормы в связи с иным патогенетическим механизмом развития заболевания.

Сравнительный анализ числа САв повторов гена АЯ с высокой степенью достоверности показал повышение частоты «короткого» САв аллеля(<24) у больных с ПНЯ в сравнении с женщинами с сохраненным ритмом менструаций. Риск развития ПНЯ в 2,67 раз выше при наличии в генотипе женщины «короткого» аллеля, что позволяет рассматривать этот маркер как предиктор молекулярно-генетической формы заболевания (0111=2,67;95%ДИ=1,43-5,01).

Изучение основных биохимических параметров обмена железа при наличии мутаций в гене НЕЕ и обнаружение у 40,9% пациенток с ПНЯ нетрансферрин-связанного железа (НТСЖ) на основании ЭПР спектроскопии позволило выявить депонирование в организме железа, включая его отложение в яичниковой ткани, что на клеточном уровне может способствовать запуску процесса ускоренного апоптоза в яичниках.

Подтверждено, что у больных с ПНЯ наряду с проведением ЗГТ, методом выбора может быть лечение на протяжении 6 и более месяцев ДГЭА в суточной дозе 75 мг. При этом показано, у 20% больных через 3-4 месяца нивелируются проявления дефицита половых гормонов.

Практическая значимость

Ведущим предиктором формирования аутоиммунной формы ПНЯ является присутствие антиовариальных антител. Дополнительным независимым фактором риска является наличие сопутствующей аутоиммунной патологии как эндокринного, так и неэндокринного генеза, риск возникновения которой возрастает в 3,8 раз при наличии антиовариальных антител.

Несмотря на равнонаправленные изменения в гипоталамо-гипофизарно - яичниковой системе у больных с ПНЯ может встречаться как нормальное по отношению к овариальному резерву, так и аномальное число Свв повторов в гене ЕМШ. Определение большего или меньшего по отношению к нормальному диапозону числа СвО-повторов (28-36) в гене ЕМШ может быть одним из ранних, объективных предикторов, указывающих на риск развития молекулярно-генетической формы ПНЯ, на основе чего можно осуществлять долговременный прогноз развития заболевания.

Показана необходимость расширения группы риска по развитию гемохроматоза за счет введения в нее пациенток с ПНЯ.

Показана эффективность лечения пациенток с ПНЯ ДГЭА в суточной дозе 75 мг.

Положения, выносимые на защиту

1. Преждевременную недостаточность яичников следует рассматривать как мультифакториальную патологию, в генезе которой в 63% случаев выявляются молекулярно-генетические и эпигенетические нарушения, преимущественно на X хромосоме. Любое отклонение числа Свв повторов в гене РМЯ1 по отношению к его нормальному диапозону (28-36), наличие «короткого» аллеля (<24 САв повторов) в гене АК, наличие неслучайной инактивации X хромосомы являются ранними предикторами развития молекулярно-генетической формы ПНЯ. Аутоиммунная полиэндокринопатия и определение органоспецифических и неорганоспецифических аутоантител свидетельствуют об аутоиммунной форме заболевания, частота которой составляет 33,3%.

2. Перегрузка организма железом на системном и тканевом уровнях с последующим его отложением в ткани яичников, возможно, являются одними из дополнительных патогенетических механизмов ускоренного апоптоза фолликулов, что приводит к развитию преждевременной недостаточности яичников.

Пациенток с ПНЯ необходимо включать в группу риска по развитию гемохроматоза.

3. Помимо использования традиционной гормональной терапии больным с ПНЯ для нивелирования симптомов дефицита половых гормонов показано назначение мототерапии Дегидроэпиандростероном в суточной дозе 75 мг на протяжении 6 и более месяцев.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика -новые горизонты» (Москва, 2010г.), V Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва,2011г.), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (Москва, 2011г.), Всероссийской Конференции по гинекологической эндокринологии и менопаузе «Гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы: от новых научных концепций к тактике ведения» (Москва, 2011), Всемирном конгрессе по менопаузе (Рим, 2011 г.),VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012г.), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012г.), VI региональном научном форуме «Мать и дитя» (Ростов-на-Дону, 2012г.). По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (29.05.2012) и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (04.06.2012г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Комплексное обследование и принципы лечения у пациенток с ПНЯ внедрены в клиническую практику «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы диссертации используются при чтении лекций по гинекологической эндокринологии.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, изложена на 200 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 264 источников (32 на русском и 232 на иностранных языках).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Шамилова, Нигяр Новруз кызы

выводы

1. Расширены критерии диагностики аутоиммунной формы преждевременной недостаточности яичников, в результате чего диагноз ставится не только на основании обязательного наличия антиовариальных антител (19,2%), но и присутствия органоспецифических (АТ-ТГ+АТ-ТПО-19,2%) и органонеспецифических (антинуклеарные антитела - 2,6%) антител, в сочетании с аутоиммунными заболеваниями эндокринного (19,2%) и неэндокринного генеза (6,4%). Аутоиммунные факторы выявлены у 33,3% больных с ПНЯ.

2. Норма числа CGG повторов в гене FMR1 по отношению к тотальному овариальному резерву у женщин с сохраненным ритмом менструаций находится в диапозоне 28-36повторов. Для больных с ПНЯ с одинаковой частотой характерна представленность как нормального, так и аномального числа CGG повторов в гене FMR1.(4% и 52%, соответственно, р>0,05).

3. При аутоиммунной форме заболевания в 96,2% случаев число CGG повторов в гене FMR1 находится в пределах нормативного диапозона (28-36).

4. Ранним прогностическим маркером развития молекулярно-генетической формы ПНЯ, выявляемой у 63% больных, является аномальное число CGG повторов в гене FMR1 менее 28 и более 36 (0111=2,74, 95%ДИ 2,04-3,67), при этом в 19-37% случаев отмечено ее сочетание с неслучайной инактивацией X хромосомы.

5. Уровень AMT - как объективный критерий оценки функционального овариального резерва, у больных с аутоиммунной формой ПНЯ в сравнении с молекулярно-генетической достоверно выше и составляет 0,23±0,03 нг/мл против 0,06 ±0,01 (р<0,0001), что подтверждает наличие ассоциативной связи между длиной CGG повторов и овариальным резервом .

6. Прогностическим маркером развития молекулярно-генетической формы ПНЯ является наличие неслучайной инактивации хросмосомы X, встречающейся в 26% случаев (0111=49,6, 95% ДИ=3,0-805). Достоверное превышение частоты встречаемости «короткого» аллеля гена AR (менее 24 CAG повторов) у больных с ПНЯ позволяет рассматривать этот маркер в качестве предиктора развития ПНЯ. (ОШ=2,67,95%ДИ=1,43-5,01)

7. Нуклеотидные замены в гене наследственного гемохроматоза - HFE обнаружены у 21,6% пациенток с ПНЯ, при этом у каждой третьей пациентки отмечено повышение уровня сывороточного железа, ферритина в 27,3%, на фоне сниженного уровня трансферрина и увеличения его насыщенности железом в каждом втором случае.

8. Выявление нетрансферрин - связанного железа у 40,9% пациенток пациенток с ПНЯ методом ЭПР спектроскопии и гранул гемосидерина в яичниковой ткани в 75% случаев свидетельствуют о перегрузке организма железом и его токсическом действии на фолликулярный аппарат.

9. Больным с ПНЯ помимо проведения традиционной ЗГТ, возможно назначение монотерапии дегидроэпиандростероном. При этом у всех больных повышается качество жизни, в 2,7 раза снижается уровень ФСГ, в 2,8 раза повышается концентрация эстрадиола, в 6,3 раза тестостерона и двукратно увеличивается уровень AMT. Восстановление ритма менструаций на фоне приема ДГЭА без проведения традиционной ЗГТ отмечено в 20% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во время диспансерного наблюдения молодых женщин с наличием факторов риска ПНЯ (олигоменорея с менархе, ПНЯ у матери, аутоиммунный тиреоидит, перенесенные эпидемический паротит и краснуха, носительство определенных фенотипов главного комплекса гистосовместимости II класса (DRB1*01, DRB1*03, DQB1*0501, DQB 1*0302)) необходимо расширение алгоритма обследования с проведением молекулярно-генетического исследования, включающего определение числа CGG повторов в гене FMR1, выявление неслучайной инактивации X хромосомы с определением длины CAG повторов гена AR.

2. Учитывая, что у каждой третьей больной с ПНЯ встречается семейная форма заболевания, при наличии в семье девочек с целью построения прогноза в отношении репродуктивной функции показано раннее кариотипирование, определение длины CGG повторов в гене FMR1 и наличие неслучайной инактивации X хромосомы.

3. Наличие нормального числа CGG повторов в гене FMR1 в пределах 28-36 у больных с ПНЯ указывает на аутоиммунную форму заболевания, в связи с чем этой категории больных необходим расширенный иммунологический скрининг, включающий определение уровня не только антиовариальных, но и антитиреоидных, антинуклеарных, антимитохондриальных и антифосфолипидных антител и подробный сбор анамнеза на наличие аутоиммунной патологии эндокринного и неэндокринного генеза. При наличии полигландулярной патологии больная должна наблюдаться совместно со смежными специалистами.

4. Выявление аномальной длины CGG повторов в гене FMR1 у больных с ПНЯ свидетельствует о молекулярно-генетической форме заболевания.

5. Пациенток с ПНЯ необходимо включать в группу риска по возможному развитию гемохроматоза. При выявлении значимых мутаций в гене НЕЕ доказана необходимость направлять больных с ПНЯ к гематологам для углубленного обследования обмена железа и проведения специфического лечения.

6. При выявлении гипоандрогенного состояния у больных с ПНЯ при выборе препарата ЗГТ предпочтение следует отдавать гестагенам, обладающим частичной андрогенной активностью, что способствует достоверному повышению уровня Т, ИСА и улучшению качества жизни.

7. Пациенткам с ПНЯ в качестве альтернативного метода лечения для коррекции дефицита половых стероидов можно рекомендовать дегидроэпиандростерон в суточной дозе 75 мг на протяжении 6 и более месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шамилова, Нигяр Новруз кызы, 2013 год

1. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития. Текст. / В.С.Баранов, Т.В.Кузнецова С.-Пб.// Н-Л, 2007. - 640с. -Библигр.: с.23-373.

2. Богданова, Е.А. Гинекология детей и подростков Текст. / Е.А.Богданова. -М.//МИА, 2000.- 330 с. Библиогр.: с. 175 - 260.

3. Боярский, К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия // Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ст-Петербург, 2000.-е. 26.

4. Боярский, К.Ю. Молекулярные основы фолликулогенеза. Часть 1. От первичных половых клеток до антральных фолликулов.// Пробл репрод.- 2006.-№4.-С.61 -67.

5. Боярский, К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 80-х: на пороге будущего.// Проблемы Репродукции.- 1997.-Т.3,№ 4.-С. 61-68.

6. Боярский, К.Ю. Факторы определяющие овариальный резерв. Текст.: / К.Ю. Боярский // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. Выпуск 2.-С. 65-71.

7. Володичева, Е. М. Современная диагностика наследственного гемохроматоза Текст.: дис. .канд. мед. наук: 14.00.29./Володичева Е.М. -М., 2004. -148с. -Библиогр.: с. 81-88.

8. Габибуллаева, З.Г, Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников Текст.: дис. .канд. мед. наук: 14.00.01 / З.Г. Габибуллаева. -М., 2008. -163с. -Библиогр.: с. 72 102.

9. Горгеладзе, A.C. Смирнов О. А., Радченко В. Г. Клинико-морфологическая характеристика первичного гемохроматоза. // Арх. патологии. 1995.-№6.-с. 44-48.

10. Дыбан, А.П. Раннее развитие млекопитающих. Текст. / А.П. Дыбан Л.// Наука, -1988.- с. 228.

11. Жахур, Н.А. Дифференцированные подходы в ведении больных с преждевременной недостаточностью яичников.// Дис. .канд. мед. наук.-М., 2011.-е.154-194.

12. Зайдиева, Я.З. Заместительная гормональная терапия возможности индивидуального выбора. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2003.-Т.2, №2.-с.23-25.

13. Касаткина, Э.П. Эпидемический зоб Текст. / Э.П. Касаткина. // Информационное письмо комитета здравоохранения г. Москвы. -2000.- с.5.

14. Кофиади, И. А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмовгаллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой.//Генетика.- 2006., Т.42. №1.- с.22-32.

15. Кулешов, Н.П. Современные проблемы в клинической цитогенетике. //Сборник научных трудов. М., 1991. - №91.- с. 163.

16. Курило, Л.Ф. Некоторые этапы дифференцировки пола, развитие половых клеток и органов половой системы человека. Текст. / Л.Ф. Курило. // Проблемы репродукции.- 1996.-№2.- с.62-70.

17. Курило, Л.Ф. Развитие яичников человека в пренатальный период. Текст. / Л.Ф.Курило. // Арх. анат.- 1980. Том 79, №7.-с.73-79.

18. Литвинова, М.М. Генетическая гетерогенностьи фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста Текст.// дис. .канд. мед. наук: 03.00.15 -М., 2009. -114с. Библиогр.х. 15.

19. Лукина, Е.А. Токсичность железа на молекулярном и тканевом уровнях. //Consilium тесНсит.-2009(специальный выпуск).-с.2-7.

20. Мишиева, Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости отовариального резерва// дис. .д-ра. мед. наук М., 2008. - с. 168176.

21. Практические рекомендации. Ведение женщин в пери- и постменопаузе.-2010.-с.32-33.

22. Роживанов, Р.В., Вакс В.В. Дегидроэпиандростерон: физиологическая роль и возможность применения в качестве медикаментозного средства. // Проблемы эндокринологии. -2005. Т. 48, № 2. с. 46 - 50.

23. Руководство по гематологии : в 3-х томах. Т. 3 / под ред. А. И. Воробьева. М.: Ныодиамед, -2005.- с. 416.

24. Румянцева, А.Г., Токарева Ю.Н. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы)-М// ИД Медпрактика.-М.,2004.- с. 12-186.

25. Сметник, В.П., Тумилович Л.Г. //Неоперативная гинекология. Текст.: учеб. пособие для вузов.- М.: МИА. 1997.-е.591.

26. Табеева, Г.И. Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференциальный подход к лечению Текст., /дисс. .канд.мед.наук: 14.00.01. М., 2009. -202с. - Библиогр.: с.60-128.

27. Тагиева, Г.В. Роль аутоиммунного процесса в генезе преждевременного Выключения функции яичников Текст., /дис. .канд. мед. наук: 14.00.01. -М., 2005. 178 с. - Библиогр.: с. 69100.

28. Турпаев, К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов. //Биохимия.- 2002.-№67.-с.339-352.

29. Уварова, Е.В., Буралкина H.A. Параметры овариального резерва девочек 15-17 лет с гармоничным половым и физическим развитием. /Репродуктивное здоровье детей и подростков.-2010.-№3.-с.20-28.

30. Фадеев, В.В., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу Текст. // Проблемы эндокринологии. 2001. -Том. 47, № 4.-е. 12-16 .

31. Фадеев, В.В. Шевченко и.Г., Мельниченко Г.А. Аутоиммунные полигландулярные синдромы.// Проблемы эндокринологии,-1999.-№ 1.-е. 47-54.

32. Чеботникова, Т.В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов Текст. // Вестник репродуктивного здоровья. -2007. -№ 3.-е. 22-32.

33. Ablation of bcl2 gene expression decreases the number of oocytes and primordial follicles established in the postnatal mouse gonad./ V.S.Ratts, J.A.Flaws, R.Kolp, C.M.Sorenson, J.L.Tilly.// Endocrinology.- 1995. -Vol.136, №8.- P.3665-3668.

34. A cytogenetic and molecular study of a series of 45.X fetuses and their parents./A.Cockwell, M. MacKenzie, S.Youings, P. Jacobs.//J Med Genet.- 1991 .-V.28,№3 .-P. 152-15 5.

35. A first-generation X-inactivation profile of the human X chromosome. Carrel, A.A.Cottle, K.C.Goglin and H.F. Willard. // Proc Natl Acad Sci USA. 1999.-Vol.96.№25.- P.14440-14444.

36. A meta-analyses of outcomes of conventional IVF in women with polycystic ovary syndrome./ E.M. Heijnen, M.J. Eijkemans, E.G. Hughes, J.S. Laven, N.S. Macklon, B.C.Fauser. //Hum Reprod Update. 2006.-Vol.12, №1.-P. 13-21.

37. Anasti, J.N. Premature ovarian failure: an update.//Fertil Steril.-1998.-Vol.70. №1.-P.1-15.

38. Anderiesz, C., Trounson A.O. The effect of testosterone on the maturation and development capacity of murine oocytes in vitro. // Hum Reprod.- 1995.-Vol.lO,№9. -P.2377-2381.

39. Androgen receptor function in folliculogenesis and its clinical implication in Premature ovarian failure./ S. Kimura, T. Matsumoto, R. Matsuyama, H. Shiina, T. Sato, K.Takeyama, S. Kato.//Trends Endocrinol Metab.- 2007.-Vol.l8,№5.-P.183-189.

40. Andux S., Ellis R.E. Apoptosis maintains oocyte quality in aging Caenorhabditis elegans females.// PLoS Genet. -2008.-Vol.4.№12.-e. 1000295

41. A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause./ Hansen K.R., Knowlton N.S., Thyer A.C., Charleston J.S., Soules M.R., Klein N.A.//Hum Reprod.- 2008.-Vol.23.№3.-P.699-708.

42. An improved simple colorimetric method for quantita tion of non-transferrin-bound iron in serum./ D.Zhang, S. Okada, T. Kawabata, T. Yasuda.//Biochem Mol Biol Int.-1995.- Vol.35,№3.-P.635 -641.

43. A non-transferrin-bound serum iron in idiopathic hemochromatosis./ R.G. BateyJLai Chung, S. Shamir, S. Sherlock.// Dig Dis Sci.-1980.-Vol. 25. №5.-P.340-346.

44. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART)./ A. La Marca, G. Sighinolfi, D. Radi, C. Argento, E. Baraldi, A.C.Artenisio, G. Stabile, A. Volpe.//Hum Reprod Update. -2010.-Vol.l6.№2.-P.l 13-130.

45. Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction./ Frank J. Broekmans, Jenny A.Visser, Joop S.E. Laven, Simone L. Broer,Axel P.N. Themmen and Bart C. Fauser.//Trends Endocrinol Metab. -2008.-Vol. 19.№9.-P.340-347.

46. Apoptosis in different stages of human oogenesis./ A. DePol, L. Marzona, F. Vaccinam, R.Negro, P.Sena, A.Forabosco.// Anticancer. Res. 1998.-Vol.18. №5A.- P. 3457-3461.

47. Apoptosis of germ cells during human prenatal oogenesis./A. DePol, F. Vacinia A. Forabosco, E.Cavazzuti, L. Marzona.// Hum. Reprod. -1997.-Vol.l2.№10.-P.223 5-2241

48. Association between androgen receptor gene CAG repeat polymorphism and testosterone levels in postmenopausal women./ I.S. Brum, P.M. Spritzer, F. Paris, M.A. Maturana, F.Aurdan, C.Sultan.// J. Sol. Gynecol. Investiq. 2005.-Vol.12. №2.- P.135 -141

49. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfiinction./A.K. Sullivan, M.Marcus,M.P.Epstein, E.G.Allen, A.E.Anido, J.J.Paquin, M.Yadav-Shah, S.L.Sherman. //Hum Reprod.- 2005.-Vol.20.№2.-P.402-412.

50. Autoimmunity and reproduction. /E. Geva, A. Amit, L. Lerner-Geva, J.B. Lessing. //Fertil Steril.-1997.-Vol.67.№4.-P.599-611.

51. Baker, T.G. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. //ProcR Soc Lond B Biol Sei. -1963.-Vol.158.- P.417-433.

52. Barad, D., Gleicher N. Effect of dehydroepinadrosterone on oocytes and embryo yields,embryo grade and cell number in IVF.// Hum Reprod.- 2006.-Vol.21.№l 1.-P.2845-2849.

53. Barad, D.H., Brill H., Gleicher N. Update on the use of dehydroepiandrosterone Supplementation among women with diminished ovarian function.//.! Assist Reprod Genet.- 2007.-VoI.24.№ 12.-P.629-634.

54. Barad, D.H., Gleicher N. Increased oocytes production after treatment with dehydroepiandrosterone.// Fertil Steril. 2005.-Vol.84. №3.-P.756.

55. Barad, D.H., Weghofer A., Gleicher N. Age-specific levels for basal folliclestimulating hormone (FSH) assessment of ovarian function.// Obstet Gynecol.- 2007.- Vol. 109.№6.-P. 1404-1410.

56. Barad, D.H., Weghofer A., Gleicher N. Comparing anti- Mullerian hormone (AMH) and follicle-stimulating hormone as predictors of ovarian function.// Fertil Steril.- 2009. -Vol.91(4Suppl).-P.1553-1555.

57. Barad, D.H., Weghofer A., Gleicher N. Utility of age-specific serum anti-Müllerian hormone concentrations. //Reprod Biomed Online.-2011.-Vol.22.№3.-P.284-291.

58. BMP 15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure./ S. Ledig, A.Ropke, G. Haeusler, B. Hinney, P.Wieacker.// Am J Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.l98.№l.-P.84.el-5.

59. Bone morphogenetic protein-15. Identification of target cells and biological functions./F. Otsuka, Z. Yao, T. Lee, S. Yamamoto, G.F. Erickson, S. Shimasaki.// J Biol Chem.- 2000.-Vol.275.№50.-P.39523-39528.

60. Bretherick, K., Fluker M.R., Robinson W.P. FMR1 repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure.// Hum Genet. 2005.- Vol.117. №4.- P. 376 -378.

61. Bretherick, K., J.Gair, W.P.Robinson. The association of skewed X chromosome inactivation with aneuploidy in humans. Gytogenet Genome Res. 2005.-Vol.111.№3-4.- P.260-265.

62. Broch, J. H., Halliday W., Pippard M. J. Iron Metabolism in Health and Disease.//London.- 1994.-P. 112.

63. Broekmans, F.J., Soules M.R., Fauser B.C. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences.//Endocr Rev. -2009.-Vol.30. №5.-P. 465493.

64. Cellular basis for paracrine regulation of ovarian follicle development./ D.F. Albertini, C.M. Combelles, E. Benecchi, M.J.Carabatsos.// Reproduction.-2001 .-Vol. 121 .№5.-P.647-653.

65. Characterization of an human granulosa cell line (COV434)./H. Zhang, M. Vollmer, M. De Geyter, Y. Litzistorf, A. Ladewig, M. Dürrenberger, R. Guggenheim, P. Miny, W. Holzgreve, C. De Geyter.// Mol HumReprod.- 2000.-Vol.6.№2.-P.146-153.

66. Characterization of idiopathic premature ovarian failure./G.S.Conway, G.Kaltsas, A.Patel,M.C.Davies, H.S Jacobs.//Fertil Steril.- 1996.-Vol.65.№2.-P.337-341.

67. Chen, X., Oppenheim J.J. Contrasting effects of TNF and anti-TNF on the Activation of effector T cells and regulatory T cells in autoimmunity.// FEBS Lett.- 2011 .-Vol.585.№23.-P.3611-3718.

68. Coccia M.E., Rizzello F. Ovarian reserve.//Ann N Y Acad Sei. -2008.-Vol.l 127.-P.27-30.

69. Correlation of triple repeats on the FMR1 (fragile X) gene to ovarian reserve: a new infertility test?/ N.Gleicher, A.Weghofer, K.Oktay, D.H. Barad.//Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2009.-Vol. 88.№9.- P. 10241030.

70. Cramer D.W., Xu H., Harlow B.L. Family history as a predictor of early menopause.// Fertility and Sterility.-1995.- Vol.64. №4.-P.740-745.

71. Current approach to hemochromatosis./P.Brissot, M.B. Troadec, E. Bardou-Jacquet,C. Le Lan, A.M. Jouanolle, Y. Deugnier, O. Loreal.// Blood Rev.-2008.-Vol. 22.№4.-P.195 -210.

72. Davies C. Melanie; Beth Cartwright. What is the Best Management Strategy for a 20-year-old Woman With Premature Ovarian Failure?// Clin Endocrinol.-2012.-Vol.77.№2.-P. 182-186.

73. Davis S. Androgen replacement in women: a commentary // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999.- Vol. 84. № 6.- P. 1.

74. Desferrioxamine-chelatable iron, a component of serum non-transferrin-bound iron, DHEA used for assessing chelation therapy ./W.Breuer, M.J. Ermers, P. Pootrakul, A. Abramov, C.Hershko, Z.I. Cabantchik.//Blood.-2001.-Vol.97.№3.-P.792- 798.

75. Determination of non-transferrin- bound iron in genetic hemochromatosis using a new HPLC-based method./O.Loreal , I.Gosriwatana, D. Guyader, J. Porter, P. Brissot, R .C. Hider. //J. Hepatol .-2000.-Vo 1.3 2. -P.727-733.

76. DHEA and the intracrine formation of androgens and estrogens in peripheral target tissues:Its role during aging./F.Labrie, A.Belanger, V.Luu-The, C.Labrie, J.Simard, L. Cusan,J.L.Gomez, B.Candas.//Steroids.-1998.-Vol.63.№5-6.-P.322-328.

77. Diamond T., Stiel D., Posen S. Osteoporosis in hemochromatosis: iron excess, gonadal deficiency, or other factors?//Ann Intern Med.-1989.-Vol.l 10.№6.-P.430-436.

78. Diaz F.J.,Wigglesworth K., Eppig J.J. Oocytes determine cumulus cell lineage Mouse ovarian follicles.//! Cell Sci.-2007.-Vol. 120. Pt 8. -P.1330-1340.

79. Differences in ovarian aging patterns between races are associated with ovarian genotypes and sub-genotapes of the FMR1 gene./N.Gleicher, A.Kim, A.Weghofer, D.H.Barad.// Reprod Biol Endocrinol.-2012.-Vol.l0.№l.-P.77.

80. Di Pasquale E., Beck-Peccoz P., Persani L. Hypergonadotropic ovarian failure Associated with an inherited mutation of human bone morphogenetic protein-15(BMP15)gene.//Am J Hum Genet, -2004.-Vol.75.№l.-P.106-111.

81. Dynamic tests of ovarian reserve: a systematic review of diagnostic accuracy. /A. Maheshwari, A. Gibreel, S. Bhattacharya, N.P. Johnson.//Reprod Biomed Online.- 2009. Vol.l8.№5.-P.717-734.

82. Effects of dehydroepiandrosterone on ovarian cystogenesis and immune function. /Luchetti CG, Solano ME, Sander V, Arcos ML, Gonzalez C, Di Girolamo G, Chiocchio S, Cremaschi G, Motta A.//J Reprod Immunol. -2004.-Vol.64. -P.59-74.

83. Efficient clearance of non-transferrin- bound iron by rat liver. Implications for hepatic iron loading in iron overload states./ P.Brissot,

84. T.L. Wright, W.L. Ma, R.A. Weisiger.// J. Clin. Invest.-1985.-Vol.76. №4.-P. 1463-1470.

85. Ennis S., Ward D., Murray A. Nonlinear association between CGG repeat number and age of menopause in FMR1 premutation carriers.// Eu. J. Hum. Genet.-2006.- Vol.14. №2. -P. 253-255.

86. Eppig J.J. Oocyte control of ovarian follicular development and function in mammals.//Reproduction. -2001.-Vol. 122. №6.-P.829-838.

87. Evidence that mechanism of prenatal germ cell death in the mouse is apoptosis./E.C.Coucouvanis, S.W. Sherwood, C. Carswell-Crumpton, E.G Spack, .P Jones. //Exp. Cell. Res. -1993.-Vol.209. №2.- P.238-247.

88. Experimental evidence that changes in oocyte growth influence meiotic Chromosome segregation./ C.A. Hodges, A. Ilagan, D.Jenninger, R.Keri, J.Nilson, P.A. Hunt.// Hum Reprod.- 2002.- Vol. 17.№5.-P.l 171-1180.

89. Faddy M.J., Gosden R.G. A mathematical model of follicle dynamics in the human ovary .//Hum Reprod. -1995.- Vol.l0.№4.-P.770-775.

90. Faddy M.J., Gosden R.G. Modelling the dynamics of ovarian follicle utilization throughout life.Biology and pathologyof the oocyte: its role in fertility and reproductive medicine.// Cambridge University, United Kingdom. -2003.- Partll.- P. 44-52.

91. Fanconi Anemia, Mary Ellen Eiler, Dave Frohnmayer, JD, Lynn Frohnmayer, MSW, Kim Larsen, Joyce Owen, Ph.D.//Guidelines for Diagnosis and Management. 2008.-P.121-134.

92. Female sex preponderance for idiopathic familial premature ovarian failure suggests an Xchromosome defect: opinion./ C.J.Davis, R.M.Davison, N.N.Payne, C.H. Rodeck, Conway G.S.//Human Reproduction. -2000.-Vol.l5.№ll.-P. 2418-2422.

93. Fernand, Labrie. DHEA, important source of sex steroids in men and even more in women. // L. Martini (Eds.) Prog Brain Res.- 2010. Vol.182.-P. 97-132.

94. Fleming, Robert E., Britton Robert S. Iron Imports.VI. HFE and regulation of Intestinal iron absorption.// Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2006.-Vol.290. №4.-P.590-594.

95. Fragile X premutation screening in women with premature ovarian failure./ G.S. Conway,N.N.Payne, J.Webb, A. Murray, P.A. Jacobs.// Hum. Reprod. -1998.-Vol.13. №5.- P.l 184-1187.

96. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease./Marian Valko, Dieter Leibfritz, Jan Moncola, Mark T.D. Cronin,Milan Mazura, Joshua Telser.// Int J Biochem Cell Biology .-2007.-Vol.39.№ 1 .-P.44-84.

97. FSH-induced expansion of the mouse cumulus oophorus in vitro is dependent Upon a specific factor(s) secreted by the oocyte./ R. Buccione, B.C. Vanderhyden, P.J. Caron, J.J. Eppig. // Dev Biol.~1990. -Vol.138. №>l.-P.16-25.

98. Gelmann, E.P. Molecular biology of the androgen receptor.// J Clin Oncol. -2002.-Vol.20.№ 13.-P. 3001-3015.

99. Genes involved in initial follicle recruitment may be associated with age at menopause./ M.Voorhuis, F.J.Broekmans, B.C.Fauser, N.C.Onland-Moret, Y.T.Schouw.//J Clin Endocrinol Metab. -2011.-Vol.96.№3.-P.473-479.

100. Genetic significanceof skewed X-chromosome inactivation in premature ovarian failure. IK. Sato, S. Uehara, M. Hashiyada, H.Nabeshima, J.Suqawara, Y.Terada, N. Yaeqashi, K.Okamura.// Am J Med Genet. -2004.-Vol. 130.№A(3).- P. 240-244.

101. Gilchrist, R.B., Ritter L.J., Armstrong D.T. Oocyte-somatic cell interactions during follicle development in mammals.//Anim Reprod Sci. -2004.-Vol. 82-83.-P.431-446.

102. Gilchrist, Robert B., Lane Michelle, Thompson Jeremy G. Oocyte-secreted factors: regulators of cumulus cell function and oocyte quality.// Human Reproduction Update. -2008.-Vol.l4.№2.-P. 159-177.

103. Gleicher, N., Barad D. Dehydroepiandrosterone (DHEA)supplementation in diminished ovarian reserve (DOR).// Reprod Biol Endocrinol.-201 l.-Vol.9.-P.67.

104. Gleicher, N., Barad D.H. Gender as a risk factor for autoimmunedesease. //J Autoimmun. -2007.-Vol.28.№l.-P.l-6.

105. Gleicher, N., Barad D.H. The FMR1 gene as regulator of ovarian recruitment and ovarian reserve. Obstet Gynecol Surv.- 2010. -65.№8.-P.523-530.

106. Gleicher, N., Weghover A., Barad D.H. Anti-Mullerian hormone

107. АМН) defines,independent of age, low versus good live-birth chances in women with severely diminished ovarian reserve.// Fertil Steril. -2010.- Vol.94.№7.-P.2824-2827.

108. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D.H. A pilot study of prematureovarian senescence: I correlation of triple CGGrepeats on the FMR1 gene to ovarian reserve parameters FSH and anti-Müllerian hormone.// Fertil.and Steril. -2009.-Vol.91.№5.- P. 1700-1706.

109. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D.H. A pilot study of premature ovarian senescence. II.Different gentotype and phenotype for genetic and autoimmune etiologies. //Fertil Steril. -2009.-Vol. 91.№5.-P. 17071711.

110. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D.H. Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging. // Reprod Biol Endocrinol. -2011.-Vol. 9.-P.23.

111. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D.H. Dehydroepiandrosterone (DHEA) Reduces embryo aneuploidy: direct evidence from preimplantation genetic screening (PGS). //Reprod Biol Endocrinol. -2010.-Vol.8.-P.140.

112. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D.H. Discordances between follicle Stimulating hormone (FSH) and anti-Mullerian hormone (АМН) in female infertility. //Reprod Biol Endocrinol.- 2010.- Vol. 8.-P.64.

113. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D.H.Effects of race/ethnicity on triple CGG Counts on FMR1 gene in infertile women and egg donors.//Reprod. Biomed. Online.-2010.-Vol.20.4. -P. 485-491.

114. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D. Increased euploid embryos after supplementation with dehydroepiandrosterone (DHEA) in women with premature ovarian aging. //Fertil Steril. -2007.-Vol. 88.-P.232.

115. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D.H. Ovarian reserve determinations suggest new function of FMR1 (fragile X gene) in regulating ovarian ageing.// Reprod Biomed Online. -2010.- Vol. 20.№6.-P.768.

116. Gleicher, N., Weghofer A., Barad D. H. The role of androgens in follicle maturation and ovulation induction: friend or foe of infertility treatment?// Reprod Biol Endocrinol.- 2011.-Vol. 9.-P.116.

117. Glucocorticoid or androgen for autoimmune premature ovary failure in mice. /X. Shi, N.Li, C. Liao, Q. Shu, F. Zhu.// Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. -2009.- Vol.34. №7.-P. 576-581.

118. Growth differentiation factor-9 is required during early ovarian folliculogenesis. /J. Dong,D.F. Albertini, K. Nishimori, T.R. Kumar, N. Lu, M.M. Matzuk.//Nature. -1996.-Vol. 383. №6600.-P. 531-535.

119. Hashimoto, O., Moore R.K., Shimasaki S. Posttranslational processing of mouse and human BMP-15: potential implication in the determination of ovulation quota. //Proc Natl Acad Sci USA.-2005.-VoI.102.№15.-P. 5426-5431.

120. Hassold, T., Benham F., Leppert M.Cytogenetic and molecular of sex chromosome monosomy. //Am. J. Hum. Genet.- 1988.-Vol.42.№4.-P.534-541.

121. Heritability of age at natural menopause in the Framingham Heart Study.// J.M.Murabito,Q. Yang, C. Fox, P.W. Wilson, L.A. Cupples.//J Clin Endocrinol Metab. -2005.-Vol.90.№6.-P.3427-3430.

122. Hider, R.C., Silva A.M., Podinovskaia M.Y. Monitoring the ef ficiency of iron chelation therapy: the potential of nontransfer rin-bound iron.//Ma Ann NYAcad.Sci.-2010.-Vol. 1202.-P. 94-99.

123. High serum inhibin concentration discriminates autoimmune oophoritis from other forms of primary ovarianinsufficiency./ A. Tsigkou, S. Marzotti, L. Borges, A. Brozzetti, F. Reis,P. Candeloro, M.L. Bacosi,

124. V. Bini, F. Petraglia, A. Falorni.//J Clin Endocrinol Metab. -2008.-Vol.93.№4. -P. 1263-1269.

125. Highly skewed X-chromosome inactivation is associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion./ M.C. Lanasa, W.A. Hogge, C. Kubik, J.Blancato, E.P.Hoffman.// Am. J. Hum. Genet. -1999.-Vol.65.№l.- P.252-254.

126. Hippakka, R.A., Liao S. Molecular mechanism of androgen action.//Trends in Endocrinol.Metab. -1998.- Vol.9.№8.- P. 317-324.

127. Hoek, A., Schoemaker J., Drexhage H.A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity.// Endocr Rev.- 1997.-Vol.l8.№l.-P.107-134.

128. Hormone therapy in women with premature ovarian failure (Protocol). / T.A.Gelbaya,S.Vitthala, L.G.Nardo, C.Farquhar, Seif MMW. //Cochrane Database of Systematic Rewiews. -2010.- Issue 1. Art. No.: CD008209. DOI: 10.1002/14651858.

129. Hussein, T.S., Thompson J.G., Gilchrist R.B. Oocyte-secreted factors enhance oocyte developmental competence.// Dev Biol. -2006.-Vol. 296. №2.-P.514-521.

130. Identification of new variants of human BMP15 gene in a large cohort of women with premature ovarian failure./ Di Pasquale E., R. Rossetti,

131. A. Marozzi, B. Bodega, S. Borgato, L. Cavallo, S. Einaudi, G. Radetti, G. Russo, M. Sacco, M. Wasniewska, T. Cole, P. Beck-Peccoz, L.M. Nelson, L.Persani.// J Clin Endocrinol Metab. -2006. -Vol.91.№5.-P. 1976-1979.

132. Idiopathic hemochromatosis in a 45-year-old infertile man. / H.J. Voqt, T. Weidenbach, K.H. Marquart, G.E. Vogel.// Andrologia. -1987.-Vol.l9.№5.-P.532-538.

133. Immunohistochemical FMRP studies in full mutated female fetus./ M.Rife, A.Nadal, M.Mila, R. Willemsen.// Am J MedGenet.- 2004.-Vol.124. №A(2).- P.129-132.

134. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansions in premature ovarian failure manifestation./ B.Bodega, S.Bione, L.Dalpra,D.Toniolo,F.Ornaqhi,W.Veqetti,E. Ginelli, A.Marozzi. //Hum Reprod. -2006.-Vol.21.№4. -P.952-957.

135. Inhibition of oocyte maturation in the mouse: participation of cAMP, steroid hormone, and a putative maturation-inhibitory factor. /J.J. Eppig, R.R. Freter, P.F. Ward- Bailey, R.M . Schultz. // Dev Biol. -1983.-Vol.100. №1.-P.39-49.

136. Iron Deficiency Anemia. Assessment, Prevention and Control.// A Guide for Programme Managers. Geneva: WHO.-2001.-P.34.

137. Iron Panel of the International Committee for Standardization in Haematology. Revised recommendation for the measurements of the serum iron in human blood. //Br J Haematol. -1990.-Vol.75. -P.615-616.

138. Is the immunological noise of abnormal autoimmunity an independent risk factor for premature ovarian aging? /N. Gleicher, A. Weghofer, K. Oktay, D.H. Barad. //Menopause.-2009.-Vol.6,№4.-P.760-764.

139. Jin, M., Yu Y., Huang H. An update on primary ovarian insufficiency.//Sci China Life Sci.-2012.-Vol.55. №8.-P.677-686.

140. Jones, G.S., de Morales-Ruehsen M. A new syndrome of amenorrhea in association with hypogonadotropism and apparently normal follicular apharatus.//Am.J.Obstet Gynecol. -1969.- Vol.104. №4.-P.597-602.

141. Juengel, J.L., McNatty K.P. The role of proteins of the transforming growth factor-beta superfamily in the intraovarian regulation of follicular development.// Hum Reprod Update. -2005.- Vol. 11.№2.-P.143-160.

142. Kakhlon, O., Cabantchik Z.I. The labile iron pool: characterization, measurement, and participation in cellular processes.// Free Radic. Biol. Med. -2002.- Vol. 33.№8.-P. 1037- 1046.

143. Kenneson, A., Cramer D.W., Warren S.T.Fragile X premutations are not a major cause of early menopause. //Am. J. Hum. Genet. -1997.-Vol.61.№6. -P.1362-1369.

144. Kinetics of removal and reappearance of non-transferrin-bound plasma iron with deferoxamine therapy. /J.B.Porter, R.D. Abeysinghe, L. Marshall, R.C. Hider, S Singh. //Blood.- 1996.-Vol. 88.№2.-P.705 -713.

145. Knauff, Erik A.H. Premature ovarian failure from phenotype to genotype.//Thesis, Utrecht University, the Netherlands, Amsterdam. -2009.-Chapterl. -P. 9-27.

146. Lauffer, R. B. Iron and human disease / ed. Lauffer. Boca Raton.// CRC Press.- 1992.-P. 534.

147. Layman, L.C.BMP15~The First True Ovarian Determinant Gene on the X-Chromosome? // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006.-Vol. 91.№5.-P. 1673- 1676.

148. Leo, C.P., Vitt U.A., A.J. Hsueh. The ovarian kaleidoscope database: an online resource for the ovarian research community.// Endocrinology. -2000.-Vol. 141.№9.-P. 3052-3054.

149. Low-molecular-weight iron complexes and oxygen radical reactions in idiopathic hemochromatosis./ Gutteridge J.M., D.A.Rowley,

150. E.Griffiths, B.Halliwell.// Clin Sci (Lond). -1985.-Vol. 68.№4.-P. 463467.

151. Lyon, E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis. //Expert. Rev. Mol. Diagn. -2001.-Vol.1. -P.92-101.

152. Lyon, M.F. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus Musculus L). //Nature. 1961.-Vol.190. -P.372-373.

153. Mamas, L., Mamas E. Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone. //Fertil Steril. -2009.- Vol.9l.№2.-P.644-646.

154. March, S.G., Albert E.D.,Bodmer W.F. Nomenclature for factors of the HLA system, update.// Tissue antigens. -1998.-Vol. 51.№2.-P.213.

155. Maternal age and fetal loss: population register linkage study./ A.M.Nybo Andersen, J.Wohlfahrt, P.Christens, J.Olsen, M.Melbye// BMJ. -2000.-Vol. 320.№7251.-P. 1708-1712.

156. May, P.M., D.R. Williams, Computer simulation of chelation therapy. Plasma mobilizing index as a replacement for effective stability constant.//FEBS Lett.-1977.-Vol.78.-P. 134- 138.

157. McLaren, A. Sex determination in mammals. //Oxf Rev Reprod Biol. -1991.-Vol. 13.-P.1-33.

158. McLaughlin, E.A., Mclver S.C. Awakening the oocyte: controlling primordial follicle development.// Reproduction. -2009.-Vol.137. №1.-P.l-11.

159. Mechanisms involved in germ cell apoptosis in prenatal and young mice./ M.A. Driancourt, K. Reynaud, J.J. Panthier, F. Bernex. //J Reprod Fertil Abstr Series. -1997.-Vol. 20.- P.9.

160. Michel De Vos, Paul Devroey, Bart C J M Fauser. Primary ovarian insufficiency. // Lancet.- 2010.-Vol. 376.№9744.-P. 911-21.

161. Migeon, B.R., Jelalian K. Evidence for two active X chromosomes in germ cells of females before meiotic entry.// Nature. -1977.-Vol. 269.№5625.- P. 242-243.

162. Miscarriage rates after dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in women with diminished ovarian reserve: a case control study. /N., Gleicher, E.Ryan, A.Weghofer, S.Blanco-Mejia, D.H.Barad.// Reprod Biol Endocrinol. -2009.-Vol. 7.-P.108.

163. Missense mutations in the BMP 15 gene are associated with ovarian failure. /H. Dixit, L.K. Rao, V.V.Padmalatha, M.Kanakavalli, M.Deenadayal, N. Gupta, B. Chakrabarty, L.Singh.// Hum Genet. -2006.- Vol. 119. №4.-P.408-415.

164. Modi, D.N., Sane S., Bhartiya D. Accelerated germ cell apoptosis in sex chromosome aneuploid fetal human gonads.// Mol Hum Reprod. -2003.- Vol. 9. №4.- P.219-225.

165. Molecular characterization of the follicle defects in the growth differentiation factor 9-deficient ovary. /J.A. Elvin, C. Yan, P. Wang, K. Nishimori, M.M. Matzuk.// Mol Endocrinol. -1999.-Vol.l3.№6.-P. 1018-1034.

166. Monitoring the efficiency of iron chelation therapy: the potential of nontransferrin-bound iron./ R.C.Hider, A.M. Silva, M. Podinovskaia, Y. Ma.//Ann. N. Y. Acad.Sci. -2010.-Vol.1202.-P. 94-99.

167. Murine oocytes suppress expression of luteinizing hormone receptor messenger ribonucleic acid by granulose cells./ J.J. Eppig, K. Wigglesworth, F. Pendola, Y. Hirao. // Biol Reprod.-1997.-Vol. 56.№4.-P.976-984.

168. Mutational analysis of BMP 15 and GDF9 as candidate genes for premature ovarian failure. /A.L. Chand, A.P. Ponnampalam, S.E. Harris, I.M. Winship, A.N. Shelling.// Fertil Steril.-2006.- Vol.86. №4.-P. 1009-1012.

169. Nature of non- transferrin -bound iron: studies on iron citratecomplexes and thalassemic sera./ R. C . Hider, R.W.Evans, R. Rafique, A. Zarea, C. Rapisarda, R. Cammack, P.J. Evans, J.B. Porter.// J. Biol. Inorg. Chem.-2008.-Vol.l3.№l.-P. 57 -74.

170. Nelson, L.M. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. //N. Engl. J. Med. -2009,-Vol. 360.-P. 606-614.

171. Nikolaou, D, Templeton A. Early ovarian ageing: a hypothesis. Detection and clinical relevance.// Hum Reprod.-2003.-Vol. 18.№6.-P.l 137-1139.

172. Nippita, T.A., Baber R.J. Premature ovarian failure: a rewiew.// Climacteric. -2007.-Vol. 10.№1. -P. 11-22.

173. Nitric oxide and the ovary./C. Tamanini, G. Basini, F. Grasselli, M. Tirelli.//J ANIM SCI. -2003.-Vol. 81.E.Suppl.2.-El-E7.

174. Non-specific serum iron in thalassaemia; an abnormal serum fraction of potential toxicity. /C.Hershko, G.Graham, G. Bates, E.A. Rachmilewitz.// Br J Haematoll.-1978.-Vol. 40.№2.-P.255-263.

175. Non-transferrin bound iron measurement is influenced by chelator concentration. /A.M. Kolb,N.P.Smit, R.Lentz-Ljuboje, S.Osanto, J.van Pelt.//Anal.Biochem. -2009.-Vol. 385. №1.-P. 13-19.

176. Nontransferrin-bound iron plasma from hemochromatosis patients: effects of phlebotomy therapy. /O.I. Aruoma, A. Bomford, R.J. Poison, B. Halliwell.// Blood.-1998.-Vol.72.№4.-P. 1416- 1419.

177. Number of ovarian follicles in human fetuses with the 45,X karyotype./ K. Reynaud, R. Cortvrindt, F. Verlinde, J. De Schepper, C. Bourgain, J. Smitz.// Fertil Steril. -2004.- Vol.81.№4.-P.l 112-1119.

178. Oltvai, Z. N., Milliman C. L., Korsmeyer S. J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with A conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death.// Cell. -1993 .-Vol.74.№4.-P.609-619.

179. Oocytes prevent cumulus cell apoptosis by maintaining a morphogenic paracrine gradient of bone morphogenetic proteins. /T.S. Hussein, D.A.

180. Froiland, F. Amato, J.G Thompson, R.B. Gilchrist. //J Cell Sci. -2005. -Vol.118.Pt 22.-P. 5257-5268.

181. Oocyte-secreted factor(s) determine functional differences between bovine mural granulosa cells and cumulus cells./ R. Li, R.J. Norman, D.T. Armstrong, R.B. Gilchrist. //Biol Reprod. -2000.-Vol. 63 .№3.-P.839-845.

182. Ovarian aging in Squirrel monkeys (Saimiri sclureus). / M.L. Walker, D.C. Anderson, J.G Herndon, L.C Walker.// Reproduction.-2009.-Vol. 138.№5.-P.793-799.

183. Parasrampuria, J., Schwartz K., Petesch R. Quality control of Dehydroepiandrosterone dietary supplement products.// JAMA.-1998.-Vol. 280. №18.-P. 1565.

184. Patrizio, P., Leong M. Survey: Poor responders: How to define, diagnose and treat? http:// www.ivf-worldwide.com/survey/survey-poor-responders.htm.

185. Pont-Kingdon, G., Lyon E. Direct molecular haplotyping by melting curve analysis of hybridization probes: beta 2-adrenergic receptor haplotypes as an example.//Nucleic Acids Res.- 2005.-Vol.33.№10.-P.89.

186. Population norms for serum ferritin./ E.M., Caster, C.A. Finch, R.E. Sobel, A.Zettner.// J Lab Clin Med.-1995.-Vol. 126.№1.-P. 88-94.

187. Powell, L.W., Bassett M.L., Halliday J.W.Hemochromatosis:1980. update.//Gastroenterology.-1980.-Vol.78.№2.-P.374-381.

188. Premature menopause in a multiethnic population study of the menopause transition. / J.L. Laborsky, P. Meyer, M.F. Sowers, E.B. Gold, N.Santoro.// Hum.Reprod. -2003.-Vol.18.-P. 199-206.

189. Premature ovarian failure and fragile X premutation: a study on 45 women. /C.Bussani, L.Papi, R.Sestini, F.Baldinotti, S. Bucciantini, V.Bruni, G.Scarselli.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2004.-Vol.112. №2. -P. 189-191.

190. Premature ovarian failure and androgen receptor gene CAG repeat lengths weighted by X chromosome inactivation patterns / F. Sugawa, // Fertil. Steril. -2009.- Vol. 9. № 2. P. 649 - 652.

191. Prevalence of premature ovarian failure in monozygotic and dizygotic twins. /R.G. Gosden, S.A. Treloar, N.G. Martin, L.F. Cherkas, T.D.Spector, M.J.Faddy, S.J.Silber. //Hum. Reprod. -2007.-Vol. 22.№2.- P.610-615.

192. Qiao, J., Feng H.L. Extra- and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: Impact on oocyte maturation andembryo developmental competence.// Hum Reprod Update. -2001.-Vol. 17. №1.-P. 17-33.

193. Rakesh, K. Sharma, Ashok Agarwal. Role of reactive oxygen species in gynecologic diseases.// Reproductive Medicine and Biology. -2004.-Vol. 3.-P. 177-199.

194. Regulation of oocyte maturatation in the mouse: possible roles of intercellular communication, cAMP, and testosterone./ R.M. Schultz, R.R. Montgomery, P.F. Ward-Bailey, J.J.Eppig.// Dev Biol. -1983.-Vol.95. №2.-P. 294-304.

195. Reiko Meguro, Yoshiya Asano, Kazuhiko Shoumura .Nonheme ferric and ferrous Iron accumulation in macrophages of rats and cats.//International Congress Series 1251.2003 .P.95- 104.

196. Relevance of triple CGG repeats on the FMR1 gene to ovarian reserve./ N.Gleicher, A.Weghofer, K. Oktay, D. Barad. //Reprod Biomed Online. -2009.-Vol. 19.№3.-P.385-90.

197. Reynaud, K., Driancourt M.A. Oocyte attrition.// Mol Cell Endocrinol. -2000.-Vol. 163. № 1 -2.-P. 101 -108.

198. Richardson, S.J., Senikas V., Nelson J.F. Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion.// J Clin Endocrinol Metab.-1987.-Vol. 65.№6.-P. 12311237.

199. Role of the ovum in follicular luteinization./ M.A.el-Fouly, B. Cook, M. Nekola, A.V.Nalbandov.// Endocrinology.-I970.-Vol.87.№2.-P. 286-293.

200. Selective theca cell dysfunction in autoimmune oophoritis results in multifollicular development, decreased estradiol, and elevated inhibin

201. B levels./ C.K. Welt, A. Falorni, A.E. Taylor, K.A. Martin, J.E. Hall.// J Clin Endocrinol Metab.-2005.-Vol. 90.№5.-P.3069-3076.

202. Serum antimullerian hormone is not predictive of oocyte quality in vitro fertilization./ F.Guerif, M. Lemseffer, M.L. Couet, O. Gervereau, V. Ract, D. Royere.// Ann Endocrinol (Paris).- 2009.-Vol. 70.№4.-P.230-234.

203. Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. / I.A.Van Rooij, F.J.Broekmanste, E.R Velde, B.C.Fauser, L.F.Bancsi, F.H. de Jong, A.P.Themmen//Hum Reprod.-2002.-Vol.l7.№12.-P. 3065-3071.

204. Sherman. S., Pletcher B.A., Driscoll D.A. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing.// Genet Med.-2005.-Vol.7.№8. -P.584-587.

205. Simpson, J.L., Rajkovic A. Ovarian Differentiation and Gonadal Failure. //Am J Med Genet.-1999.-Vol. 89.№4. -P. 186-200.

206. Singh, S., Hider R.C., Porter J.B. A direct method for quantifi cation of non-transferrin-bound iron.// Anal Biochem.-1990.-Vol.186.№2.-P.320-323.

207. Skewed X-chromosome inactivation is not associated with premature ovarian failure in a large cohort of Italian patients Text. / S. Bione [et al.] // Am. J. Med. Genet. Part. 2006. -Vol. 140.-P. 1349-1351.

208. Smith, D.M., Tenney D.Y. Effects of steroids on mouse oocyte maturation in vitro.//J Reprod Fertil. -1980.-Vol.60.№2.-P.331-338.

209. Soluble transferring receptor in iron-deficient patient with and without anemia./J. Piedras, C. Cinta-Severo Mdel, K.Valdez, X.Lupez-Karpovitch.// Hematoloqica.-2003.-Vol. 88. №3.- P. 348-349.

210. Speed, R.M. Prophase pairing in a mosaic 18p-;iso 18q human female foetus Studied by surface spreading.// Hum. Genet. -1986.-Vol. 72.№ 3. -P. 256-259.

211. Studies of FRAXA and FRAXE in women with premature ovarian failure. /A.Murray, J.Webb, S.Grimley, G.Conway, P.Jacobs.// J Med Genet.-1998.-Vol. 35. №8.-P.637-640.

212. Taylor, R., Lundeen S., Giudice L. Emerging role of genomics in endometriosis research.//Fertil Steril.- 2002.-Vol.78.№4.-P.694-698.

213. The accuracy of multivariate models predicting ovarian reserve and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis. /T.E. Verhagen, D.J. Hendriks, L.F. Bancsi, B.W.Mol, F.J. Broekmans.//Hum Reprod Update. -2008.-Vol. 14.№2.-P.95-100.

214. The binding of iron to transferrin and to other serum components at different degrees of saturation with iron J C. van der Heul, H.G. van Eijk, W.F. Wiltink, B. Leijnse. //Clin Chim Acta.-1972.-Vol.38.№2.-P.347-353.

215. The Bone Morphogenetic Protein 15 Gene Is X-Linked and Expressed in oocytes./Jennifer L. Dube, Pei Wang, Julia Elvin, Karen M. Lyons, Anthony J. Celeste, Martin M. Matzuk.// Molecular Endocrinology. -1998.-Vol.12.- P. 1809-1817.

216. The bone morphogenetic protein system in mammalianreproduction./ S. Shimasaki, R.K.Moore F. Otsuka, G.F. Erickson.// Endocr Rev.- 2004.-Vol. 25.№1.-P.72-101.

217. The FMR1 premutation and reproduction./ M.D. Wittenberger, R.J. Hagerman, S.L.Sherman, A. McConkie-Rosell, C.K. Welt, R.W. Rebar, E.C. Corriqan, J.L. Simpson, L.M. Nelson.//Fertil Steril. -2007.-Vol.87.№3.-P.456-65.

218. The labile iron pool of hepato cytes in chronic and acute iron overload and chelator-induced iron deprivation./ G.Zanninelli, O. Loreal, P. Brissot, A.M. Konijn, I.N. Slotki, R.C. Hider, Z. Ioav Cabantchik.// J Hepatol.-2002.-Vol. 36.№1.-P. 39- 46.

219. The 2008 position statement of the North American Menopause society (NAMS).- 2008.-P. 10-23.

220. The role of reactive oxygen and nitrogen species in cellular iron metabolism. /PresI Mladenka, Tomas Simunek, Mojmir Hubl, Radomir Hrdina.// Free Radic Res.-2006.-Vol.40.№3.P.-263-272 .

221. Toniolo, D. X-linked premature ovarian failure: a complex disease.// Curr Opin Genet Dev. -2006.-Vol.l6.№3.-P. 293-300.

222. Torgerson, D.J., Thomas R.E., Reid D.M. Mothers and daughters menopausal ages: is there a link?// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -1997.-Vol.74.№l.-P. 63-66.

223. Tukey, J. Exploratory data analysis. In: Addison-Wesley Series in Behavioral Science. QuantitativeMethods.// Addison Wesley, Reading, MA.-1977.

224. Tulandi, N., Gelfand M.M. Androgens and reproductive aging. //London and New York: Taylor and Francis Group. -2006.-P.179.

225. Twenty-four variation of transferring saturation in treated and untreated Haemochromatosis homozygots. /C.Q.Edwards, L.M.Griffen, G.Kaplan, J.P. Kushner. //J Intern Med.-1989.-Vol.226.№5.-P.373-379.

226. Undetectable serum anti-Mullerian hormone levels and occurrence of ongoing pregnancy./T.Fraisse, V. Ibecheole, I.Streuli, P.Bischof, D. de Ziegler.//Fertil Steril. -2008.- Vol.89. №3.-P.711-729.

227. Vanderhyden, B.C., Cohen J.N., Morley P. Mouse oocytes regulate granulosa cell steroidogenesis.// Endocrinology.- 1993.-Vol.133.№1.-P.423-426.

228. Vanin, A.F., L.A. Blumenfeld, A.G. Chetverikov. Investigation of non-heme iron complexes in cells and tissues by the EPR method.// Biofizika (Rus) .-1967.-Vol.l2.-P.829-841.

229. Van Kasteren, Y.M., Hoek A., Shoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trialcombining pituitary suppression with gonadotropin stimulation.// Fertl. Steril. -1995.- Vol. 64. №2. -P. 273-278.

230. Wallace, W.H., Kelsey T.W. Human ovarian reserve from conception to the menopause.// PLoS One. -2010.-Vol. 5.№l.-e8772.

231. Welt, C.K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure.// Clin Endocrinol (Oxf).-2008.-Vol.68.№4.-P.499-509.

232. Welt, C.K. Regulation and function of inhibins in the normal menstrual cycle. //Semin Reprod Med. -2004.-Vol.22. №3.-P. 187-193.

233. Welt, C.K., Smith P. C., Taylor A. E. Evidence of Early Ovarian Aging in Fragile X Premutation Carriers. //J Clin Endocrinol Metab. -2004.-Vol. 89. №9. -P. 4569-4574.