Новые подходы при использовании методов восстановления естественной фертильности и ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Булычева, Елена Сергеевна

• Булычева, Елена Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булычева, Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Преодоление бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников - достижения и нерешенные проблемы (обзор литературы):

1.1. СПКЯ как самостоятельная нозологическая единица в структуре факторов ановуляторного бесплодия.

1.2. Подходы к преодолению бесплодия при СПКЯ:

1.2.1. Хирургическое лечение и его место в общем алгоритме лечения бесплодия при СПКЯ.

1.2.2. Состояния яичников при СПКЯ и эффективность ЭКО.

ГЛАВА 2. Методы исследования и лечения:

2.1. Последовательность исследований, критерии отбора больных, число наблюдений.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения:

2.3.1. Индукция овуляции в периоде после выполненного хирургического вмешательства на яичниках.'.:.:.

2.3.2. Процедура ЭКО у пациенток с СПКЯ.

2.4. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных бесплодием с СПКЯ:

3.1. Данные клинического обследования.

3.2. Оценка эндокринно-метаболических нарушений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы при использовании методов восстановления естественной фертильности и ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников»

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к числу часто встречающихся состояний у пациенток, страдающих эндокринным бесплодием. По данным литературы (Манухин И.Б. с соавт., 2004; Назаренко Т.А., 2005; Hedon В. et al, 2007), эта патология диагностируется примерно у половины инфертильных женщин репродуктивного возраста с нарушениями менструальной и овуляторной функции, что определяет значимость исследований, направленных на совершенствование алгоритма лечения этого контингента больных.

При бесплодии на фоне СПКЯ, «первой линией» в достижении беременности являются методы, направленные на восстановление естественной фертильности (Morin-Papunen L, 2007; Tarlatzis B.C., 2003). Применяются индукторы овуляции разных типов и хирургические методы, предусматривающее двустороннюю резекцию или деструкцию ткани яичника с использованием разных воздействий (Андреева Е.Н. с соавт., 2005; Borsgard J. Et al, 1998; Tarlatzis B.C., 2003). При неэффективности методов восстановление естественной фертильности переходят к лечению с применением ЭКО. Однако при такой терапевтической тактике у женщин, перенесших оперативное вмешательство на яичниках, не обеспечившее преодоления бесплодия, в последующем могут возникать затруднения с реализацией терапевтического потенциала ЭКО.

Известно, что любое оперативное вмешательство обусловливает уменьшение фолликулярного аппарата. Так, по мнению Корсак B.C. с соавт., (1996), выраженность редуцирующего влияния на фолликулярный резерв находится в прямой зависимости от объема выполняемой операции. Кроме того, у отдельных больных реакции даже на небольшую хирургическую травму яичников могут носить гиперергический характер, что связанно с индивидуальными особенностями течения репаративных процессов, которые невозможно предвидеть заранее (Алиева Э.А., 1991). Это может приводить к замещению значительной части функциональной ткани яичников на соединительную, т.е. к её чрезмерному склерозированию. Таким образом, после операции можно ожидать значительного подавления исходно высокой андрогенсекретирующей функции яичников, т.е. падения общего тестостерона до аномально низких значений. Последнее можно рассматривать как возможный фактор риска для бедного ответа на гонадотропины в программах ЭКО, поскольку тестостерон в физиологических концентрациях потенцирует чувствительность рецепторов растущих фолликулов к стимулирующему эффекту ФСГ [Йен, 1998]. Также существует риск необратимого повреждения яичников и развития их истощения, когда достижение беременности становится возможным только при применении донорских программ.

В последние годы появлялись сообщения о том, что при хирургическом лечении бесплодия при СПКЯ целесообразно выполнять операции только на одном яичнике [Al-Mizyen Е. et al, 2000, 2004; Inovay J. et al, 1998]. По мнению авторов, одностороннее вмешательство на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности не уступает двусторонней операции, но при этом не возникает проблем с последующим использованием ЭКО. Однако в этих работах не сопоставлялось влияние одно- и двусторонних вмешательств на яичниках на степень падения общего тестостерона в послеоперационном периоде, и не уточнялась связь уровня яичниковых андрогенов с эффективностью хирургического лечения и с результатами ЭКО, а так же не проводилось изучение целесообразности дополнительного использования препаратов экзогенного тестостерона на этапе индукции овуляции в программах ЭКО у лиц с гормонально подтвержденным ослаблением андрогенсекретирующей функции яичников.

В связи с вышеизложенным целью работы явилось: совершенствование алгоритма лечения бесплодия при СПКЯ на этапах применения методов восстановления естественной фертильности и процедуры ЭКО, с учетом состояния андрогенсекретирующей функции яичников в послеоперационном периоде.

Для осуществления поставленной цели предполагалось решение следующих задач:

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность хирургического лечения бесплодия при СПКЯ при применении одно- и двусторонних вмешательств на яичниках, дополняемых в послеоперационном периоде индукторами овуляции.

2. Изучить влияние одно- и двусторонних хирургических вмешательств на яичниках при СПКЯ на их андрогенсекретирующую функцию.

3. Исследовать связь изменений андрогенсекретирующей функции яичников с эффективностью восстановления естественной фертильности после операций по поводу СПКЯ.

4. Уточнить частоту преждевременного истощения функции яичников среди женщин, перенесших в прошлом двусторонние хирургические вмешательства на яичниках по поводу СПКЯ и проходивших в последующем лечение по поводу сохраняющегося бесплодия.

5. Провести сравнительный анализ эффективности ЭКО у пациенток, оперированных по поводу СПКЯ в зависимости от андрогенсекретирующей функции яичников.

6. Определить целесообразность дополнительного использования андрогенсодержащего препарата в программах ЭКО у пациенток с СПКЯ со сниженной андрогенсекретирующей функцией яичников в послеоперационном периоде.

Научная новизна исследования. Впервые сопоставлено влияние одно- и двусторонних резекций яичников при СПКЯ на их андрогенсекретирующую функцию и изучена связь активности образования тестостерона в послеоперационном периоде с вероятностью восстановления естественной фертильности.

Впервые уточнено значение избыточного подавления образования яичниковых андрогенов после хирургического лечения СПКЯ как фактора риска бедного ответа яичников на стимуляторы овуляции в программах ЭКО.

Впервые на практике использован модифицированный протокол стимуляции овуляции с применением андрогенсодержащего препарата, разработанный для использования в программах ЭКО у пациенток с ослабленной андрогенсекретирующей функцией яичников после оперативного лечения СПКЯ.

Практическая значимость работы.

Обоснована целесообразность использования для преодоления ановуляторного бесплодия при СПКЯ односторонней резекции яичников в качестве альтернативы «классическому» двустороннему вмешательству.

Выработаны рекомендации к применению андрогенсодержащего препарата в программах ЭКО у женщин, перенесших оперативные вмешательства по поводу СПКЯ, с учетом состояния андрогенсекретирующей функции яичников в послеоперационном периоде.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Материалы диссертации были представлены на Втором международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (г. Москва, 2008 г.), на областном научно- практическом семинаре «Основные вопросы диагностики и лечения бесплодия в практической деятельности врачей ЛПУ» (МОНИИАГ, 2008 г.).

Результаты исследования внедрены в работу отделения репродукции МОНИИАГ, отделения гинекологии Центрального госпиталя ФГМУ «МЦ при Спецстрое России».

Апробация работы.

Обсуждение материалов диссертации состоялась на заседании Ученого совета Московского областного НИИ акушерства и гинекологии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Одностороннее вмешательство на яичниках при бесплодии у пациенток с СПКЯ обеспечивает сопоставимую по частоте восстановления естественной фертильности эффективность с выполняемыми с той же целью двусторонними операциями. При этом преимущество односторонних операций проявляется в том, что исключается вероятность необратимого выключения функции яичников, которая после двусторонних операций может достигать 3,6% от числа оперированных по поводу СПКЯ женщин с сохраняющимся бесплодием.

2. Эффективность стимуляции овуляции в программе ЭКО у оперированных пациенток с СПКЯ зависит от характера изменений андрогенсекретирующей функции яичников. Хирургически индуцированное значительное ослабление продукции андрогенов увеличивает риск бедного ответа в 2,5 раза.

3. Среди пациенток с СПКЯ, оперированных на одном яичнике, не отмечается случаев избыточного ослабления продукции андрогенов, что нивелирует вероятность бедного ответа, ассоциированного с недостаточным потенцирующим эффектом тестостерона на чувствительность рецепторного аппарата фолликулов к ФСГ.

4. Дополнительное использование тестостерон- содержащего препарата АндроГель на начальном этапе стимуляции овуляции гонадотропинами у оперированных по поводу СПКЯ пациенток с гормональными признаками ослабления андрогенсекретирующей функции яичников позволяет улучшить результаты ЭКО.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Булычева, Елена Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Частота самопроизвольной беременности после одно- и двусторонних вмешательств на яичниках, выполняемых для преодоления ановуляторного бесплодия при СПКЯ, является сопоставимой и составляет соответственно 33,9% и 35,7%.

2. Дополнительное назначение индукторов овуляции оперированным по поводу СПКЯ больным с сохраняющейся ановуляцией обеспечивает более высокую суммарную частоту наступления беременности у пациенток с одним оперированным яичником- 55,4%, против 49% у больных, перенесших двустороннее вмешательство.

3. Среди пациенток с выполненной двусторонней операцией почти у 1/3 имеется признак ослабления андрогенсекретирующей функции яичников (уровень общего тестостерона ниже 1 нмоль/л),. среди пациенток с одним оперированным яичником таких случаев не наблюдается вообще.

4. У оперированных по поводу СПКЯ женщин со снижением общего тестостерона до уровня ниже 1 нмоль/л, в сравнении с пациентками со средне нормативными значениями этого гормона (1- 2,5 нмоль/л), относительный риск сохранения бесплодия в послеоперационном периоде при использовании методов восстановления естественной фертильности носит достоверный характер и составляет величину RR=1,6.

5. Снижение общего тестостерона до значений ниже 1 нмоль/л у оперированных больных с СПКЯ сопровождается ухудшением параметров стимулированных циклов (увеличением курсовой дозы ФСГ и продолжительности стимуляции, возрастанием частоты случаев бедного ответа на гонадотропины, уменьшением числа получаемых ооцитов и эмбрионов) и результатов ЭКО (уменьшением показателей ЧНБ на ПЭ и СЦ, а также частоты имплантации).

6. Назначение АндроГеля оперированным по поводу СПКЯ пациенткам с гормональными признаками ослабления андрогенсекретирующей функции яичников потенцирует эффект индукторов овуляции, обеспечивая восстановление параметров стимулированных циклов и показателей эффективности ЭКО до уровня, регистрируемого у оперированных женщин со значениями общего тестостерона более 1 нмоль/л.

7. Анализ частоты случаев преждевременного истощения функции яичников после двусторонних оперативных вмешательств на яичниках при попытке хирургического восстановления фертильности у пациенток с СПКЯ показывает, что такое осложнение может достигать 3,6% от числа оперированных пациенток с сохраняющимся бесплодием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При использовании метода хирургического лечения бесплодия при СПКЯ целесообразно вместо «классического» двустороннего вмешательства выполнять операцию только на одном на яичнике. Преимущество односторонней операции заключается в следующем:

1) устраняется вероятность ятрогенного истощения функции яичников;

2) предупреждается риск избыточного подавления андрогенсекретирующей функции яичников, затрудняющий в послеоперационном периоде эффективное применение индукторов овуляции, как при попытках восстановления естественной фертильности, так и при контролируемой стимуляции яичников в программе ЭКО. При этом эффективность самих одно- и двусторонних операций на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности оказывается практически одинаковой, а после дополнительного использования индукторов овуляции у пациенток с одним оперированным яичником наблюдается более выраженное улучшение результатов, чем у женщин, перенесших двустороннюю операцию.

2. Перед проведением процедуры ЭКО у оперированных ранее пациенток с -СПКЯ целесообразно определять уровень общего тестостерона: при его снижении <1 нмоль/л рекомендуется назначать на начальном этапе индукции овуляции тестостерон- содержащий препарат АндроГель в дозе 5 г геля ( 50 мг) 1 раз в день в течение 5 дней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булычева, Елена Сергеевна, 2008 год

1. Алиева Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста. //Дис. докт. мед. наук. -М., 1991. - 366 с.

2. Андреева Е.Н., Болдакова И.А., Пономарева Т.А., Деркач Д.А. Хирургические методы лечения синдрома поликистозных яичников (обзор литературы). //Проблемы репродукции. 2005. - Т.П. -№6. - С.21-25.

3. Боярский К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия. //Автореф. дис. канд. мед. наук-С-Пб., 2000—26 с.

4. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2002. -Т.8. -№3. -С. 36 -43.

5. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров А.С. и др. Инсулинорезистентность .у; . пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. — 2000. -Т.6. —№2. -С. 5 10.

6. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. // М.: Медицинское информационное агентство. 2002. - 768 с.

7. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения-бесплодия у больных с поликистозными яичниками. // Дис. докт. мед. наук — М., 1996. -274 с.

8. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Царькова М.А. с соавт. Восстановление фертильности после оперативной лапароскопии у женщин с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. -2000. Т.6. - №2.

9. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья женщин с синдромом поликистозных яичников. //Дис. докт. мед. наук. М., 2001. - 292 с. - С. 19—22.

10. Гивенс Д. Нарушения половой функции у женщин. //В книге «Эндокринология» под ред. Н.Лавина (пер. с англ.).- М.: Практика, 1999. -С.323 -340.

11. Глазкова О.И. Оптимизация диагностики и лечения бесплодия у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. //Автореф. дис. канд. мед. наук. -М.,1999, 23 с.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. //М.: Практика, 1999. 459 с.

13. Гласс Р.Г. Бесплодие // В книге «Репродуктивная эндокринология». М.: Медицина, 1998. - Т.2. - С. 115 - 180.

14. Гордеева В Л. Диагностика и варианты клинического течения синдромагиперстимуляции яичников. //Автореф. дис. канд. мед наук. М.,1999. - 26 с.

15. Дуринян Э.Р. Клинико-патогенетические обоснования дифференцированного подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Автореф. дис. канд. мед. наук. -М.,1997. -27 с.

16. Йен С.К. Менструальный цикл женщины. //В книге «Репродуктивная эндокринология». -М.: Медицина, 1998 Т.1. — С.269 - 317.

17. Йен С.К. Пролактин и репродуктивная функция человека. //В книге «Репродуктивная эндокринология». М.: Медицина, 1998 - T.l, - С.318 - 354.

18. Йен С.К. Хроническая ановуляция, обусловленная периферическими эндокринными нарушениями. //В книге «Репродуктивная эндокринология»/ -М.: Медицина, 1998. Т. 1. - С.612 - 702.

19. Калинина Е.А., Торганова Г.И., Лукин В.А. Поликистозные яичники и программа экстракорпорального оплодотворения. //Акушерство и гинекология. 1998.-№.1.-С. 14- 16.

20. Калинина Е. А. Программа оптимизации экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с синдромомполикистозных яичников (клинические и эмбриологические аспекты). //Автореф. дис. докт. мед наук. М.,2002. - 42 с.

21. Козлова А.Ю. Особенности фолликулогенеза при различных схемах стимуляции суперовуляции с помощью обычного чМГ и рекомбинантного ФСГ у пациенток программы ЭКО и ПЭ. //Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 2000, -28 с.

22. Корсак B.C., Парусов В.Н., Кирсанов А.А. и др. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв. //Проблемы репродукции. 1996. - №4. - С.63 - 67.

23. Корсак B.C. Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия. //Автореф. дис. докт. мед. наук. С-Пб.,1999. - 29 с.

24. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия. //Дис. докт. мед. наук. М., 2003. - 304 с.

25. Краснопольская К.В., Калугина А.С. Диагностика и терапия гиперандрогенных" состояний в программах ЭКО. //Проблемы репродукции. 2004. - Т. 10. - №5. -С. 25-30.

26. Кулаков В.И. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению.//М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006. 616 с.

27. Кулаков В.И., Гаспаров А.С. Болезнь поликистозных яичников: сравнительное изучение эффективности различных видов эндоскопических операций. //Проблемы репродукции. -1995. №2. - С. 32 - 33.

28. Кулаков В.И., Волков Н.И. Хирургические аспекты подготовки пациенток к программе ЭКО и ПЭ. //В книге «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия». М.: Московское Информационное Агентство,2000, - С.47 - 496.

29. Кустаров В.Н., Боярский К.Ю. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО. //Проблемы репродукции. -1999. Т.5, - №1. -С.46-49.

30. Левин Л. Э. Врожденная гипертрофия коры надпочечников. //В книге «Эндокринология». -М.: Практика, 1999. С.222 - 242.

31. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Минкина Г.Н. и др. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -1999. Т.5. - №4. - С.7 - 13.

32. Манухин И.Б., Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция). //Проблемы репродукции. -1999. -Т.5. -№6, С.13 -18.

33. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников.//М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2004. 192 с.

34. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Макарищев А.Я. и др. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. 2007.-Т.13. -№5. - С.74 -76.

35. Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д. и др. Влияние метформина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы рпродукции. -2001. Т.7. -№3. - С.9-11.

36. Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н., Дуринян Э. Р. и др. Обоснование дифференцированного подхода к индукции овуляции при лечении бесплодия у больных с поликистозными яичниками. //Проблемы репродукции. -2002 -Т.8 -№3. — С. 52-56.

37. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия //М.: МЕДпресс-информ, 2005. 208 с.

38. Пищулин А.А., Шаргородская А.В., Яровая И.С. и др. Результаты лечения синдрома поликистозных яичников методом лапароскопической электрокаутеризации. //Проблемы репродукции. -1999. Т.5. - №5. - С. 49 - 52.

39. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -1999. -Т.5. -№.3. -С.6-16.

40. Руководство ВОЗ по стандартизованному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. // МедПресс. -1997. -91с.

41. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью. 4-е издание. //М.: МедПресс, 2001.-144 с.

42. Селезнева Н.Д. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования внутренних половых органов. //В кн. Оперативная гинекология под ред. В.И.Кулакова. -Н.Новгород: Издательство НГМАД998. С.199- 229.

43. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. //М.: Медицинское информационное агентство, 1998. 522 с.

44. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников. //Проблемы репродукции. -2002. -Т.8. -№1. С.18- 23.

45. Смольникова В.Ю., Финогенова Е.Я. Схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ.// В книге «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия». -М.: Московское Информационное Агентство, 2000. С.91 - 135.

46. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Малоинвазивная хирургия в гинекологии. //М.: Медицина, 2001. 221 с.

47. Торганова И.Г., Калинина Е.А., Лукин В.А. и др. Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистозных яичников: ретроспективный анализ. //Проблемы репродукции. 2002. - Т.8. - №3. - с. 75 - 77.

48. Финогенова Е.Я. Принципы индивидуального подбора существующих схем стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ. //В книге «Практическая гинекология» под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2001, С.401 -409.

49. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности и ошибки. //С-Пб: Элби, 1999. 656 с.

50. Чернуха Г.Е., Сметник В.П., Валуева Л.Г. Влияние сибутрамина (Меридиа) на метаболические параметры у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции. //Проблемы репродукции. -2002. Т.8. - №2 - С.37 -42.

51. Чернуха Г.Е., Купрашвили М.И., Шевцова B.JI. Сравнительная эффективность сибутрамина и метформина при лечении больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и ожирением. //Проблемы репродукции. -2006. Т. 12. - №3. -С.25-30.

52. Agnani G., Joanne С.Н., El Oudghiri F. et al Ultrasound evaluation of the follicular pool in the detection of poor responders. //Hum. Reprod. -1997. -V. 12 (Suppl. 1). -P.216 -221.

53. Albano C., Smitz J., Camus M. et al. Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. //Fertil Steril. -1997. -V.67. -P. 917- 922.

54. Al-Mizyen E., Grudzinskas J.G. Unilateral versus bilateral ovarian diathermy in the management of infertile women with polycystic ovarian syndrome. //Hum.Reprod. -2000. -V.15. -Abstract Book 1 (June). -P- 262, p. 199.

55. Al-Mizyen E., Grudzinskas J.C. Unilateral ovarian diathermy is effective and longlasting in restoring spontaneous ovulation. //Hum Reprod. -2004. -V.19. -Suppl 1. -Abstract Book. 0-182. -p.64.

56. Azem F., Yaron Y., Amit A. et al. How many embryos to transfer in patients undergoing IVF? //Hum Reprod. -1996. -V. 11. -P. 229- 230.

57. Azziz R., Bradley E.L., Potter H.G. et al. 3P-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in hyperandrogenism. //Am J Obstet Gynecol. -1993. -V.168. -P.889-895.

58. Azziz R., Black V.Y., Knochenhauer E.S. et al. Adrenal androgens do not play a significant role in the oligo-anovulation of the polycystic ovary syndrome (PCOS). //Fertil Steril.". -1998. -V.70. -№.3. -Suppl. 1 (Sept). -P-806. -S.397.

59. Azzis R. High Level of androgens is a main feature of polycystic ovary syndrome. //Fertil Steril. -2003. -V.80. -P.323- 331.

60. Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G. et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patient. //Hum Reprod. 1995, Y. 10, P. 2107- 2111.

61. Balen A.H., Mac Dougall J., Jacobs H.S. "Polycystic ovaries and their relevance to assisted conception" in "A textbook of in vitro fertilisation and assisted reproduction", ed. P.R.Brinsted, Parthenon Publishing, 1999, P.109 -130.

62. Banz C., Schwartz P.T., Seelig A.S. et al. Somatostatin and its receptor subtypes are present in the human ovary. //Hum. Reprod. -2000 -Y.15. -Abstract Book 1 (June). -P-278. p. 205.

63. Batrinos M. Intraovarian regulators and polycystic ovarian syndrome. //Ann. NY Acad. Sci. -1993. -Y.687. -№.6. -P. 220- 234.

64. Chang M.Y., Chiang C.H., Hou H.C. et al. The antral follicle count in the infertile females in reduced by previous ovarian surgies. //Hum Reprod. -1998. -V. 70. -№.3. -Suppl.l (Sept). -S. 473.

65. Conway G.S., Honour J.W., Jacobs H.S. Heterogenity of the polycystic ovarin syndrome: clinical, endocrine and ultrasound features in 556 patients. //Clin Endocrinol -1989. Y.30. - P. 459- 470.

66. Dale P.O., Tanbo Т., Vaaler S. et al. Body weight, hyperinsulinaemia and gonadotropin levels in polycystic ovary syndrome: evidence of two distinct populations. //Fertil Steril. -1992. -V.58. -P. 487-491.

67. Demirol A., Gurgan Т., Girgin B. Supplementation of rec-LH for poor responder patients in ART. //Hum Reprod. -2005. -v.20. -Suppl.l: Abstract Book of the 21th ESRE Annual Meeting (Copenhagen, Denmark). -0-201.

68. De Placido G., Alviggi C., Mollo A. et al. R-LH addition in poor responders to r-FSH: a multicentric, prospective, randomized trial. //Hum Rprod. -2004. -V.19 -Suppl.l: Abstract Book of the 20th ESRE Annual Meeting (Berlin, Germany) -0-151 -p.53— 54.

69. Dewaily D. Definition and significance of polycystic ovaries. //Baillier Clin. Obstet. Gynecol. -1997. -V.l 1. -№.2. -P. 349 368.

70. Dunaif A., Thomas A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome; //Annual' Rev Med. -2001. -V.52. -P. 401- 419.

71. Eichalal U., Schenker G. The patophysiology of ovarian hyperstimulating syndrome: views and ideas. //Hum Reprod. -1997. -V.12. -P.129- 137.

72. El-Danasouri I., De Santo M., Montanaro N. et al. Correlation between number of embryos transferred, pregnancy and multiple pregnancy rates in relation to patient age. //Hum Reprod. -1999. -V.14. -Abstract Book 1. -P-050. -p.155.

73. Erickson G., Shimasaki S. The physiology of folliculogenesis: the role of novel growth factors. //Fertil Steril. -2001. -V.76 -P. 943-949.

74. Fauser B.C.J.M., Van Heusden A.M. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. //Endocrinol Rev. -1997. -V.l8. -P. 71 -106.

75. Ferraretty A.P., Gianaroli L., Fiorentino A. The ovarian hyperstimulation syndrome: definition, clinical symptoms, classification and incidence. //Serono Fertility Series. -1997.-V.l.-P. 1- 10.

76. Ferraretty A.P., Gianoroli L., Magli M.C. Does recombinant FSH increase embrio viability in poor responder patients? //Hum Reprod. -1999. -v. 14. -Abstract Book 1 (June). -P-256. -p. 269.

77. Filicori M., Flamigni C., Campaniello E. et al. Polycystic ovary syndrome: abnormalities and management with pulsative GnRH and a-GnRH. //Am J Obstet Gynecol. -1993. -V.l65(5). -Part 2. P. 131- 134.

78. Fluker M., Grifo J., Leader A. et al. Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. //Fertil Steril. 2001. - V.75. -P.38- 45.

79. Franks S. Polycystic ovary syndrome. //N Engl J Med. 1995, 333, P. 853- 861.

80. Franks S., Charani N., Waterwort D. et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome. //Hum Reprod. -1997. -V.12. -N.12. -P. 2641- 2648.

81. Franks S., Mason H.D., Willis D. Disorder of folliculogenesis in polycystic ovary syndrome. //In: Ovulation induction Update '98. The Parthenon publishing Group Limited, Canforth, Lanes, UK, eds. Filicori M., Flamigni C. -1998. -P. 37-40.

82. Franks S., Gilling-Smith C., Watson H., et al. Insulin action in the normal and polycystic ovary. //Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. -1999. №.2. - P. 361— 378.

83. Gleicher N., Barad D. The effect of dehydriepiandrosterone on diminished ovarian reserve. //Hum Reprod. -2006. -V.21. -Suppl 1: Abstract Book 0-174. -P.69.

84. GleicherN., Barad D. Dehydriepiandrosterone (DHEA) treatment improves response to ovulation induction. //Hum Reprod. -2005. -V.20. -Suppl 1: Abstract Book O-2000. -P.74.

85. Gonzales F. Adrenal involvement in polycystic ovary syndrome. // Semin. Reprod. Endocrinol. -1997. -V.15. -P. 137-157.

86. Gosden R.C., Faddy M.J. Ovarian ageing, follicular depletion and steroidogenesis.//Exper. Gerontol. -1994. -V.29. -P. 265-274.

87. Greenblatt E. Surgical options in polycystic ovary syndrome patients, who do not respond to medical ovulation induction. //Clin. Obstet. Gynecol. -1993. -№.3. -P. 421 -433.

88. Hedon В., Serour A., Brunet C. et al. Update of the PCOS classification and screening. //Advances in Fertility Studies and Reproductive Medicine IFFS 2007. -Juta & Co Ltd. - Cape Town. -P.335-342.

89. Homburg R. Polycystic ovary syndrome: consensus and controversy in polycystic ovary syndrome. //Ed R.Homburg, M.Dunitz. -2001. -P. 1-11.

90. Hulka J.F., Retch H. Textbook of laparoscopy. //Philadelphia: W.B.Sounders. -1998.-548 p.

91. Hull M.G.P. Epidemiology of infertility and polycystic ovarin disease: endocrinological and demographic studiess. //Gynecol Endocrinol. 1987, №.1, P. 235- 245.

92. Iaconelly Jr A., Rossi-Ferragut L.M., Rocha C.C. et al. Relativity of the concept "poor responder" in assisted reproductive programmes. //Hum. Reprod. -2002. -V.17. -Abstract Book 1 (July). -O-l 07. -p. 37.

93. Inovay J., Csaba A., G.Szendei. Unilateral ovarian electrocautery for the management polycystic ovarian disease (PCOD). Preliminary results. //Fertil & Steril. -1998. -V.70. -№3. -Suppl. 1. -P-1224. -S.503.

94. Katulski К., Warenic-Szymankiewicz A., Trzeciac W.H. Increased reactivity of theca folliculi steroid 17a-hydroxylase P450 in polycystic ovary syndrome. //Fertil Steril. -1998. -V.70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-1145. -S. 479.

95. Kim C.H., Rjj Y.H., Kim J.S. et al. The efficacy of transdermal testosterone gel pretreatment for low responders in controlled ovarian stimulation using a GnRH antagonist. //Hum Reprod. 2007. -V.22. -Suppl 1: Abstract Book. -P-333. -p-.132.

96. Lazovic G., Miliacic D., Terzic M. et al. Medicaments or surgical therapy of PCOS. //Fertil.Steril. -1998. -V.70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-l 120. -S. 472.

97. Massin N., Cedrin-Durnerin I., Galey-Fontaine J. et al. Is androgen application beneficial for low responders. //Hum Reprod. 2004. -V.19. -Suppl 1: Abstract Book. -0-057. -p-.20.

98. Mettler L., Salmassi A., Branderburg A. et al. Non-responsive patients: characteristic of patients. //Fertil Steril. -1995. -V.65. -N.2. -pp. 361 367.

99. Morales A.J., Laughlin G.A., Butzow T. et al. Insulin, somatotropic and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. //J Clin Endocrinol Metab -1996. -V.81. -P.2854-2864.

100. Morin-Papunen L. Progress in PCOS: Therapeutic interventions. //Advances in Fertility Studies and Reproductive Medicine IFFS 2007. -Juta & Co Ltd. - Cape Town.-P.342-351.

101. Nestler J.E. Role of obesity and insulin in the development of anovulation. //In: Filicori M., Flamigni C., (eds), "Ovulation induction: basic science and clinical advances", Elsevier, Amsterdam. -1994. -P. 103- 114.

102. Nestler J.E., Jakubowiecz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450cl7a activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in women with polycystic ovary syndrome. //N Engl J Med. -1996. -V.335. -P. 617- 623.

103. Neulen J., Weinborn U., Wenzel D. et al. Poor responder high responder: the importance of soluble endothelial growth factor receptor 1 (sVEGER-1.) in ovarian stimulation protocols. //Hum Reprod. -2001. -V.16. -Abstract Book 1. -P272. -p. 205.

104. Oehninger S., Scott R., Muasher S.J. et al. Effect of severity tubo-ovarian disease and previous tubal surgery on the results of in vitro fertilisation and embryo transfer. //Fertil Steril -1989. -V.51. -P. 126-130.

105. Perez-Cano I., Garrido N., Meseguer M. et al. Effect of women's age on therapeutic indication in assisted reproduction. //Hum Reprod -2001. -V.16. -Abstract Book 1 (July). -P-021. -P. 110 111.

106. Perotti L., Bianchi M.M., Colombo M. et al. In vitro fertilization: poor ovarian response to human gonadotropins in overweight patients and women over 35 years of age. //Hum Reprod -1999. -V.14. -Abstract Book 1 (June). -0-Ю2. -p.56.

107. Revised American Fertility Society classification of endometriosis (1985). //Fertil Steril. -1985. -V.43. -P. 351.

108. Rotterdam ESRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. //Hum Reprod 2004. -V.l9. -P.41-47.

109. Simpson E.R., Mahendroo M.S., Means G.D. et al. Aromatase cytochrome P450, the ensime responsible for estrogen biosinthesis. //Endocr Rev. -1994 -V.l5. -P. 342-355.

110. Simpson E.R, Rubin G., Clyne C. et al. Local estrogen biosynthesis in males and females. //Endocrine-Related Cancer. -1999. -№. 6. -P. 131-137.

111. Slowey M.J. Polycystic ovary syndrome: new perspective of an old problem. //South Med J. -2001. -V.94. -№.2. -P. 190-196.

112. Soliman E.M., El Ebrashy A.N. Laparoscopic ovarian drilling improves ovarian response to gonadotrophins in clomiphene citrate resistant patients with PCOS. //Fertil Steril. -1998. -V.70 -№.3. -Suppl.l (Sept). -P-627. -S.323.

113. Stein A.F., Levental M.L. Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries. IIAm J Obstet Gynec. 1935, V.29, P. 181-191.

114. Tanaka H., Ando M., Yosimura Y. Direct ovarian effect of growth hormone. //Fertil Steril. -1998. -V.70. -№.3. Suppl.l (Sept). -S. 296.

115. Tarlatzis B.C. Treatment strategies of polycystic ovary syndrome. //IFFS 2007. -Abstract Book. -XIX World Congress on Fertylity & Sterility, April 29 May 03, 2003. -Durban, South Africa -ISSIB0204. -P.35-36.

116. Taylor A.E. Understanding the underlying metabolic abnormalities ofpolycystic ovary syndrome and their implications. //Am J Obstet. Gynecol -1998. -V.6. -№.2. —P.94-100.

117. Van Kooij R.J., Looman C.W., Habbema J.D. et al. Age- depended decrease in embrio implantation rate after in vitro fertilization. //Fertil Steril. -1996. -V.66. -№.5. -P. 769-775.

118. Van Wely M., Bayram N., Bossuyt P.M.M. et al. Laparoscopic electrocoagulation versus treatment with gonadotropins. Impact of patients health-related quality of life. //Hum Reprod -2001. -V.16. -Abstract Book 1 (July). -0-151. -p.61-62.

119. Vermeulen A. Ageing and fertility.//In:"Treatment of infertility: the new frontiers", eds. Filicori M., Flamigni C. -Communication Media for Education, Princeton Junction, New Jersey, USA. -1998. -P. 53-66.

120. Yen S.S.C., Laughlin C.A., Morales A. Interface between extra- and intraovarian factors in polycystic ovary syndrome. //Ann NY Acad Sci. -1993. -№. 687. P.98-111.

121. Zak Т., Pawelczyk L. Evaluation of laparoscopic ovarian cauterization in polycystic ovary syndrome (PCOS) in treatment of infertility. //Fertil Steril. -1998. -V.70. -№.3. -Suppl. 1 (Sept). -P-1207. -S. 498.