Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Габибуллаева, Зулайхат Габибуллаевна

• Габибуллаева, Зулайхат Габибуллаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Габибуллаева, Зулайхат Габибуллаевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Современные взгляды на особенности клинических проявлений преждевременной недостаточности яичников и ее генетическую гетерогенность. обзор литературы).

1.1 .Клинико-патогенетические варианты ПИЯ.

1.2. Генетическая гетерогенность ПНЯ.

1.2.1 .Эмбриогенез яичников и задействованные в нем гены

1.2.2.Истощение яичников как результат «недостаточности генов» хромосомы X в гаплоидном наборе (Моносомия по хромосоме X)

1.2.3.Делеции короткого плеча хромосомы X и истощение яичников

1.2.4.Гены-кандидаты, располагающиеся на коротком плече хромосомы X при ПНЯ.

1.2.5.Делеции длинного плеча хромосомы X.

1.2.6.Гены-кандидаты на длинном плече хромосомы X при ПНЯ.

1.3.Синдром ломкой хромосомы X и экспансия тринуклеотидного

СОв - повтора в гене РМЯ1.

1.4.Неслучайная инактивация хромосомы X (8ХС1).

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.^

2.1 Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3 Оценка состояния систем и органов с помощью специальных лабораторных и инструментальных методов.

2.4. Методика анкетирования.

2.5. Характеристика используемого метода лечения.

2.6. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III. Клиническая характеристика больных.

ГЛАВА IV. Состояние основных звеньев гипоталамо-гнпофизарно-тиреоидно-яичннково-надночечниковой и иммунной систем до н после лечения у больных с ПНЯ. Генетические повреждения как маркеры развития ПНЯ.

4.1 Гормональный статус пациенток с ПНЯ.

4.1.1 Состояние гипоталамо- гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы.

4.1.2 Уровень ингибина В.

4.1.3 Состояние тиреоидной системы у пациенток с ПНЯ.

4.2.1 Яичниковые аутоантитела у пациенток с ПНЯ.

4.2.2 Тиреоидные аутоантитела у пациенток с ПНЯ.

4.3.1.Данные эхографического исследования гениталий у больных с ПНЯ.

4.3.2.Данные эхографического исследования щитовидной железы.

4.3.3. Состояние иммунной системы у пациенток с ПНЯ.

4.3.4.Распределение антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса у пациенток с ПНЯ.

4.4. Результаты генетического обследования у пациенток с ПНЯ.

4.4.1. Результаты цитогенетического обследования.

4.4.2.Результаты выявления представленности неслучайной инактивации хромосомы X (SXCI).

4.4.3.-^Результаты выявления премутации гена FMR1 (премутация FRAXA).

4.5.Клинико-лабораторные данные у больных с молекулярно-генетическими и хромосомными нарушениями (патология кариотипа) при ПНЯ.

4.6.0ценка качества жизни у пациенток с ПНЯ.

4.7.0ценка состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-яичниковой систем, качества жизни у больных с ПНЯ через 12 месяцев после проведенной заместительной гормональной терапии.

4.7.1 .Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы через 12 месяцев приёма 2мг эстрадиол валерата и 10 мг медроксипрогестерона ацетата в циклическом непрерывном режиме

Дивисек - Орион Фарма, Финляндия).

4.7.2.0ценка состояния тиреоидной системы у больных с ПНЯ через месяцев приема Дивисека в сочетании с Ь-тироксином.

4.7.3 Качество жизни у пациенток с ПНЯ на фоне 12 месяцев заместительной горманальной терапии.

Глава V. Обсуяадение полученных результатов.

Выводы.

1 -зо

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников»

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - это симптомокомплекс, характеризующийся вторичной аменореей, симптомами гипоэстрогении и повышением уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) у женщин в возрасте до 40 лет [Lamp Т., 2000, Nippita Т.А., Baber R.J. 2007]. Проведенные эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного заболевания с возрастом. Так у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10 000, а в возрасте от 30 до 40 -1:1000 [Beck-Peccoz Р., Persani L. 2006; Goswami D., Conway G.S. 2007,]. ПНЯ встречается у 10-28% пациенток с первичной аменореей, у 4-18% женщин с вторичной аменореей [Lamp Т., 2000; Nobuhiro S., Stephanie А., Rajkovic А., 2007]. Частота ПНЯ в популяции составляет около 1% [Kathryn J.,Wendy W.J. 2006].

Причины ПНЯ гетерогенны и могут быть представлены генетическими, ферментативными, аутоиммунными, инфекционно-токсическими, ятрогепными и психологическими факторами, дефектами в структурах гонадотропинов, а также их сочетанием [Santoro N., 2003; Bione S., 2000; Conway G.S., 2007].

Для нормального функционирования яичников необходимо отсутствие структурных нарушений в обеих хромосомах X. Основным участком, обеспечивающим нормальную деятельность яичников, является локус Xql3. Гены, ответственные за развитие ПНЯ, обозначают как POF1 и POF2. Они располагаются на участках хромосом Xq21.3-q27, Xq26.1-q27 и Xql3.3-q21.1 соответственно [Krauss С. M., 1987; Powel С. M., 1994]. Полная или частичная делеция в коротком или, чаще, в длинном плече хромосомы X приводит к развитию первичной или вторичной яичниковой аменореи. Несмотря на представленные в последние годы описания различных генов-кандидатов, лежащих в основе ПНЯ, до настоящего времени генетическая концепция формирования этой патологии не ясна. Во многом это обусловлено тем, что большинство авторов изучают отдельные гены, ответственные за развитие и функционирование яичников. Исследователи анализируют показатели у представительниц определенных национальностей, поэтому результаты нельзя экстраполировать на женщин русской популяции.

В последние годы выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ. Формирование в них полной или частичной (пре) мутации, способствует развитию клинических симптомов недостаточности яичников, примером чего является обсуждаемая роль премутации гена FMR1, расположенного в области Xq26-28, в генезе ускоренного апоптоза фолликулярного пула [Jacobs P.A. et.al. 1991]. Клиническая значимость целесообразности проведения у этой категории больных генетических исследований подтверждается проведенными в 2005 и 2006 годах Национальным институтом детского здоровья и развития человека (NICHD) и Центром CDC ряда симпозиумов, на которых обсуждалась роль премутации гена FMR1 в воспроизводстве и ее связь с репродукцией человека [Michael D., Wittenberger M.D. 2007]. У женщин со спорадическими формами ПНЯ частота премутации гена FMR1 колеблется от 0,8 до 7,5%, в то время как при семейных формах заболевания до 13% [Conway G.S.1998, Bussani С. 2006]. Показано, что женщины-носительницы премутации гена FMR1, намного чаще (38%) страдают олигоменореей, в сравнении с популяционными данными (6%) [Allingham-Hawkins D.J. 1999]. Несмотря на то, что сейчас общепризнанно, что ген FMR1 ассоциирован с истощением яичников, существует и противоположная точка зрения [Kenneson A., Cramer D.W., 1997]. В литературе описано более 128 пациенток с полной мутацией гена FMR1, однако, в сравнении со здоровыми женщинами, у них не наблюдалось увеличения частоты встречаемости преждевременного истощения яичников [Murray A, Ennis S. 2000].

Случайная инактивация хромосомы X (XCI) относится к общебиологическому процессу. Однако в ряде случаев происходит неслучайная (избирательная) инактивация хромосомы X (SXCI) одного из родителей, которая не связана с развитием какой-либо видимой патологии и ее частота в популяции оценивается 1,5-3,5% [Gale и соавт. 1997; Plenge и соавт. 1997; Lanasa и соавт. 1999], В последние годы изучена связь неслучайной инактивации хромосомы X с преждевременным истощением яичников, при этом частота ее встречаемости составляет от 20 до 54,2% и зависит от национальной принадлежности изучаемой популяционной группы [Sato К., Uehara S. 2004]. Все выше изложенное указывает на необходимость проведения широкомасштабных молекулярно-генетических обследований россиянок для получения национальной базы данных. В настоящее время проведено крайне мало исследований, в которых с учетом выявленных хромосомных и генных нарушений в дальнейшем планируется стратегия ведения данного контингента больных. До настоящего времени не разработаны ранние прогностические критерии формирования ПНЯ, а также не изучены особенности клинического течения заболевания при семейных и спорадических формах. Все выше представленное позволило сформулировать цель и задачи исследования.

Цель исследования: Определить роль наследственной патологии в генезе ПНЯ и разработать ранние прогностические критерии формирования заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить долю яичниковых аменорей в структуре обращаемости в гинекологические отделения НЦА ГиП за 10 лет и выявить среди них больных с идиопатической формой ПНЯ.

2. Изучить соотношение спорадических и семейных случаев ПНЯ и проанализировать особенности клинического течения заболевания у больных с хромосомными (патологией кариотипа) и молекулярно-генетическими формами заболевания.

3. Исследовать кариотип у больных с ПНЯ и определить долю структурных аберраций хромосомы X.

4. Определить частоту неслучайной инактивации хромосомы X (8ХС1) у больных с ПНЯ.

5. Выявить представленность премутации гена РМЯ1 у больных с ПНЯ.

6. На основании полученных клинико-лабораторных данных разработать структуру причин, приводящих к ПНЯ, и выявить долю идиопатической формы заболевания.

7. Разработать прогностические критерии формирования преждевременной недостаточности яичников.

Научная новизна

Представлены основные причины истощения фолликулярного пула у больных с ПНЯ на основании комплексного системного подхода с использованием «больших» критериев диагностики аутоиммунной формы ПНЯ, современных методов оценки овариального резерва и расширенной панели генетических исследований (цитогенетическое исследование, SXCI и премутация гена FMR1).

Выделены наиболее прогностически значимые гормональные и генетические маркеры, характеризующие анатомо-функциональное состояние яичников, и установлена их роль в раннем прогнозировании формирования ПНЯ.

Изучено соотношение спорадических и семейных форм ПНЯ, уточнены особенности клинического течения заболевания у пациенток с молекулярно-генетическими причинами. Впервые представлены данные о преимущественном носительстве у этой группы больных HLA генотипа DRB1* 11 в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.

У каждой четвертой больной выявлена SXCI. Премутация гена FMR1 обнаружена в 1,5% случаев при спорадической форме ПНЯ. Прослежена связь между увеличением числа CGG-повторов в гене FMR1 в пределах «серой зоны» от 40 до 50 копий и формированием ПНЯ.

Модифицирована формула Faddy для определения предполагаемого возраста воздействия повреждающего фактора на яичник.

Данными о выявленных структурных аберрациях хромосомы X и мутациях, сцепленных с хромосомой X, дополнены прогностические критерии формирования ПНЯ.

Практическая значимость

Расширен алгоритм обследования больных с ПНЯ: в традиционный гормональный мониторинг, НЬА-генотипирование, ультразвуковую и гормональную диагностику овариалыюго резерва включены молекулярно-генетические маркеры, сцепленные с патологией хромосомы X — цитогенетическое исследование, выявление 8ХС1 и премутации гена 1.

На основании анализа результатов обращаемости в гинекологические отделения НЦА ГиП изучена структура гипергонадотропных аменорей, показана высокая распространенность преждевременной недостаточности яичников среди больных с другими формами вторичных аменорей.

Установлено, что среди основных причин, способствующих формированию ПНЯ, хромосомные (патология кариотипа) и молекулярно-генетические нарушения составляют 32,1%. Низкий уровень мозаицизма и «недостаточность генов» хромосомы X в виде моносомии или полисомии у (5,6%) встречается с одинаковой частотой. Молекулярно-генетические причины, ассоциированные с преждевременным истощением фолликулярного пула яичников, у 25% больных представлены 8ХС1. Частота выявления 8ХС1 не ассоциирована с возрастом пациенток и семейными формами заболевания. Премутация гена РМШ выявляется крайне редко (1,5%).

Дополнены и уточнены ранние прогностические критерии формирования ПНЯ, к которым следует относить аномалии кариотипа, выявление БХСЛ, увеличение ССв- повтора в гене ГМЯ1, включая «серую зону», носительство 011В1*01, ВЯВ1*03, ЭС^В 1*0501, ЭС^В 1*0302 аллелей, преждевременную недостаточность яичников у матерей наших пациенток, аутоиммунный тиреоидит и олигоменорею с менархе, перенесенные эпидемический паротит и краснуху. Носительство у каждой второй пациентки НЬА генотипа ЭИВ!*!!, указание на позднее менархе, наличие аутоиммунного тиреоидита, редкое до дебюта заболевания наступление спонтанных беременностей, являются преимущественными факторами риска формирования генетических форм ПНЯ.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре гипергонадотропных аменорей преждевременная недостаточность яичников встречается у каждой пятой больной. Для больных с преждевременной недостаточностью яичников характерна наследственная предрасположенность с более ранним (на 9 лет) дебютом заболевания у сибсов. При спорадической форме заболевания истощение фолликулярного аппарата развивается достоверно раньше, чем при семейной форме. Перенесенные в период пубертата вирусные инфекции оказывают отсроченное повреждающее воздействие на яичник.

2. Преждевременная недостаточность яичников относится к мультифакториальной патологии, в генезе которой значительная роль принадлежит молекулярно-генетическим и/или аутоиммунным нарушениям. Генетические причины представлены в основном хромосомной патологией (патология кариотипа) и мутациями генов, локализованных на хромосоме X.

3. При выявлении факторов риска формирования преждевременной недостаточности яичников с целью своевременной реализации репродуктивной функции и повышения качества жизни еще на доклиническом этапе развития заболевания показано динамическое мониторирование овариалыюго резерва с использованием гормональных (ФСГ, Е2, ингибин В) и инструментальных (эхография яичников) методов обследования. Наличие достоверных маркеров его снижения требует раннего назначения заместительной гормональной терапии.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007) и IX Российском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007). Работа обсуждена на клинической конференции сотрудников отделения гинекологической эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехиологий» 06.03.08. и заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехиологий» 24.03.08.

Внедрение результатов исследования в практику

Комплексное обследование, включающее использование иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования у пациенток с ПНЯ внедрены в клиническую практику работы отделения гинекологической эндокринологии и научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехиологий». Материалы диссертации используются при чтении лекций по гинекологической эндокринологии. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах компьтерного текста; состоит из введения и 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, клиническая характеристика больных, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных), а также выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 12 рисунками. Использованная литература включает 20 источников на русском и 208 на английском языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Габибуллаева, Зулайхат Габибуллаевна

137 ВЫВОДЫ

1. Больные с первичной и различными формами вторичной яичниковой аменореи составляют 0,7% от общего числа госпитализированных пациенток в гинекологические отделения НЦ АГиП за десятилетний период. Структура гипергонадотропной аменореи при этом представлена различными формами дисгенезии гонад-43%, синдромом постовариоэктомии-39%, преждевременной недостаточностью яичников - 18%.

2. Семейные формы ПНЯ встречаются у каждой третьей больной. Истощение фолликулярного аппарата у сибсов наступает на 9,1±1,9 года раньше, чем у пробанда. У пациенток со спорадической формой ПНЯ дебют заболевания приходится на более молодой возраст (23,4±1,8 года) по сравнению с семейным вариантом (31,2±3,3 года).

3. Возраст воздействия повреждающего агента на яичник у больных с ПНЯ рассчитывается по модифицированной формуле Faddy: Х=(у-27)х0,6+14, где у - возраст наступления вторичной аменореи. У больных с ПНЯ в среднем по группе он составляет 15±0,7 года.

4. Преждевременная недостаточность яичников в 5,6% случаев обусловлена различными хромосомными аномалиями (патологией кариотипа), среди которых низкий уровень мозаицизма (46,ХХ/45,Х/47,ХХХ; 46,ХХ/45,Х/47,ХХХ /48,ХХХХ) встречается в 2,8%, анэуплоидия по половым хромосомам — «недостаточность генов» хромосомы X в виде моносомии (45,X) - в 1,4% и полисомия (47,XXY) -в 1,4% случаев.

5. Доля женщин с неслучайной инактивацией хромосомы X при ПНЯ составляет 25%, что в 7,5 раз превышает популяционный показатель. Неслучайная инактивация хромосомы X у каждой четвертой больной косвенно свидетельствует о молекулярно-генетических нарушениях хромосомы X. Частота неслучайной инактивации хромосомы X не ассоциируется с возрастом больных и семейными формами заболевания.

6. Премутация гена ГЫМ (32/51 ССв-повторов в гене обнаруженная в 1,5% случаев при спорадической форме ПНЯ, указывает на вариант нестабильной генной мутации хромосомы X. Увеличенное число ССв- повторов в гене ГЫМ от 40 до 50 в пределах «серой зоны» выявлено у 9,8% больных со спорадической и семейной формами заболевания.

7. Структура причин приводящих к ПНЯ представлена в 5,6% случаев хромосомными аномалиями (патология кариотипа), в 26,5% молекулярно-генетическими (ХС1, премутация гена FMЯ/) и в 15,2% аутоиммунными нарушениями. На долю идиопатической формы ПНЯ приходится 52,7%.

8. Прогностическими критериями формирования ПНЯ являются: ПНЯ у матерей пациенток (1^=8,33), аутоиммунный тиреоидит и олигоменорея с менархе (Ш1=8,33), перенесенные эпидемический паротит (Ш1=2,88) и краснуха (Ш1=2,82), носительство В11В 1*01 (101=2,11), БИВРОЗ (Ш1=2,08), 0(2В1*0501 (ЯЯ= 1,81), 0(^1*0302 (1^=2,16) аллелей НЬА- II класса, при выявлении которых показано проведение генетического скрининга, включающего определение кариотипа, исследование неслучайной инактивации хромосомы X и премутации гена РМЯ1. На развитие генетических форм ПНЯ указывают позднее менархе, редкое до дебюта заболевания наступление спонтанных беременностей, носительство ВЯВ1*11 аллеля НЬА- II класса (у каждой второй пациентки), наличие аутоиммунного тиреоидита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сборе семейного анамнеза у пациенток с подозрением на формирование ПНЯ необходимо уделять особое внимание возрасту выключения функции яичников у представительниц 1 и 2-й степени родства, как со стороны матери, так и со стороны отца (мама, бабушка, тетя, двоюродная сестра).

2. В связи со значимостью преморбидного фона в генезе развития ПНЯ необходимо выяснять перенесенные в пубертате вирусные инфекции (эпидемический паротит и краснуха), а также аутоиммунные заболевания эндокринного и неэндокршшого генеза (тиреоидит, коллагенозы, миастения и т.д.).

3. Для установления возраста воздействия повреждающего агента на яичник рекомендуется использовать модифицированную формулу Faddy: Х=(у-27)х0,6+14, где у - возраст наступления вторичной аменореи.

4. Для диагностики клинического варианта преждевременной недостаточности яичников кроме стандартных методов обследования, включавших оценку гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-яичниковой системы необходимо исследовать фенотип главного комплекса гистосовместимости II класса, оценить популяционный состав Т и В клеточных звеньев иммунной системы, определить аутоантитела к антигенам яичника и кариотип, а также выявить неслучайную инактивацию хромосомы X и премутацию гена FMR1.

5. К преимущественным факторам риска развития генетических форм ПНЯ относятся: позднее менархе, редкое до дебюта заболевания наступление спонтанных беременностей, носительство DRB1*11 аллеля HLA- II класса (у каждой второй пациентки), наличие аутоиммунного тиреоидита.

6. Хромосомные формы ПНЯ могут быть представлены низким уровнем мозаицизма (46,ХХ/45,Х/47,ХХХ; 46,ХХ/45,Х/47,ХХХ

48,ХХХХ), численными нарушениями половых хромосом в виде моносомии (45,X) и полисомии (47,ХХУ). Молекулярно-генетические формы включают неслучайную инактивацию хромосомы X и премутацию гена РМЯ1.

7. При неслучайной инактивации хромосомы X (БХСИ) риск рождения больного сына составляет 50%, а риск рождения больной дочери равен нулю. В половине случаев она может быть гетерозиготной носительницей 8ХС1, которая фенотипически может проявляться преждевременным выключением функций яичников. Пациенткам с ПНЯ и молекулярно-генетическими нарушениями показана пренатальная диагностика (биопсия хориона) для определения половой принадлежности плода.

8. У носительниц премутации гена ГМШ с 56 - 59 СОО-повторами риск рождения больного сына (с синдромом Мартина - Белл) составляет 7%, дочери - 3,5%. Этот показатель увеличивается с увеличением числа ССв-повторов. При 100 повторах риск рождения больного сына составляет 50%, дочери - 25%, в связи, с чем пренатальную диагностику следует проводить более чем при 100 повторах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Габибуллаева, Зулайхат Габибуллаевна, 2008 год

1. Александрова, Н.В. Прогностическая значимость методов оценки овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников Текст.: дис. .канд. мед. наук / Н.В. Александрова-М., -2006. -С.201.

2. Асанов, А.Ю. Основы генетики и наследственные нарушения у детей Текст.: / А.Ю. Асанов, Н.С. Демикова, С.А. Морозов / учеб. пособие для вузов.-М.: Медицина. -2003. -102 с.

3. Балаболкип, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний Текст. / М.И. Балаболкин., Е.М. Клебанова,

4. B.Н. Креминская // руководство. М.: Медицина. -2002. -752 с.

5. Богданова, Е.А. Гинекология детей и подростков. Текст. Е.А. Богданова //М.: МИА. -2000,- 330 с.

6. Боярский, К.Ю. Функциональные тесты, определяющие овариальный резерв, и вспомогательные репродуктивные технологии Текст.: (обзор) / К.Ю. Боярский // Проблемы репродукции.- 1998.- №3.1. C.32-37.

7. Бурдина, JI.M. Клинико-рентгенологические особенности заболевания молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией Текст.: Дис. .док. мед. наук. / Л.М. Бурдина. М.,-1993.

8. Гзгзян, М.А. Роль аутоимунного оофорита в развитии гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичниковТекст.: Автореф. дисс. .канд. мед. наук / М.А. Гзгзян -М., -1995. -20 с.

9. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика Текст. / Е.К. Гинтер М.: Медицина. -2003. -448 с.

10. Дементьева, М.М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия Текст.: дис. .канд. мед. наук / М.М. Дементьева.- М. -1999. -152 с.

11. Ю.Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология Текст. / Г.Н. Дранник.- М.: МИА. -2003. -С.25-40.

12. Эпидемический зоб Текст. / Э.П. Касаткина [и др.].// Информационное письмо комитета здравоохранения г. Москвы.- 2000. -С.5.

13. Кириллова, Е.А. Клинические и генетические аспекты нарушений репродуктивной системы женщины Текст.: дис. .док. мед. наук / Е.А. Кириллова. М., -1989. -170 с.

14. Киселева, И. А. Оптимизация тактики ведения больных с ХУ-реверсией пола Текст.: дис. .канд. мед. наук / И.А. Киселева,- М., -2006. -190 с.

15. К вопросу о хирургической тактики при синдроме тестикулярной феминизации Текст. / А.А. Пищулин [и др.] // Проблемы репродуции.-М., -1999.- Т5. -№5.-С43-46.

16. Савельева, Г.М. Будущее лапароскопической хирургии в гинекологии. Текст. / Г.М. Савельева // Вестник РАМН. -1999. -№9, -С.44-45.

17. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология Текст.: учебное пособие для вузов / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович.- М.: МИА. -2003. -558с.

18. Соловьева, Н.Г. Оценка функционального состояния яичников при определении тактики лечения бесплодия у женщин Текст.: дис. .канд. мед. наук / Н.Г. Соловьева. -М., -2005. -156 с.

19. Тагиева, Г.В. Роль аутоиммунного процесса в генезе преждевременного выключения функции яичников Текст.: дис. .канд. мед. наук / Г.В. Тагиева.- М., -2005. -.178 с.

20. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических медицинских исследованиях Текст. / В.Ю. Урбах. М.: Медицина. -1998. -295 с.

21. Abir, R. Morphological study of fully and partially isolated early human follicles Text. / R. Abir, B. Fisch, S. Nitke, el al. // Fértil. Steril. -2001. -Vol. 75. -P.141-146.

22. Ahmed, S.F. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 287 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome Text. / S.F. Ahmed et.al. // Clin.Endocrinol. Metab. -2000. -Vol. 85. -№2. -P.658-665.

23. Aittomaki, K. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene cause hereditary hypergonadotropic ovarian failure Text. / K.Aittomaki, J.L. Lucena, P. Pakarinen et al. // Cell. -1995. -Vol. 82. -P. 959-968.

24. Aittomaki, K. Clinical features of primary ovarian failure caused by a point mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene Text. / K. Aittomaki, R. Herva, U. H. Stenman et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996. -Vol. 81. -P.3722-3726.

25. Alper, M. M. Premature ovarian failure: its relationship to autoimmune disease Text. / M.M. Alper, P.R. Garner // Obstet Gynecol. -1985. -Vol. 66. -P.27-30.

26. Archer, J.S. Depression, estrogen and neurotransmitters in the menopausal women Text. / J.S. Archer // The millennium review, edited by John Studd. -2000. -P.127-139.

27. Austin, G. E. A search for antibodies to luteinizing hormone receptors in premature ovarian failure Text. / G. E. Austin, C. B. Coulam, R. J. Ryan // Mayo Clin. Proc. -1979. -Vol. 54. -P.394-400.

28. Ayuso, M.S. Two fertile Turner women in a family Text. / M.S. Ayuso, M.J. Bello, J. Benitez. et al // Clin Genet. -1984. -Vol. 26. -P.591-594.

29. Bardoni, B. A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal Text. / B. Bardoni, E. Zanaria, S. Guioli et al. // Nat. Genet. -1994. -Vol. 7. -P.497-501.

30. Bates, A. Distal long arm deletions of the X chromosome and ovarian failure Text. / A. Bates, P.J. Howard, // J. Med Genet. -1990. -Vol. 27. -P.722-723.

31. Beck-Peccoz, P, Premature ovarian failure Text. / P. Beck-Peccoz, L. Persani // Orphanet J Rare Dis. -2006. -1:9.

32. Bengtsoen, B.O. Nomenclature for factors of the HLA system Text. / B.O. Bengtsoen, G. Thomson//Tissue antigens -1981. -Vol. 18 -P.356-363.

33. Bennelto, L. Profile of cognitive functioning in women with the fragile X mutation Text. / L. Bennetto, B.F. Pennington, D. Porter, A.K. Taylor, RJ. Hagerman // Neuropsychology. -2001. -Vol. 15. -P.290-299.

34. Bercn, B.B. Genetics of abnormalities of sexual differentiation and of female reproductive failure Text. / B.B. Bercu, J.D. Schulman, // Obster. Ginecol.-1980. -Vol. 35. -№ 1. -P.l-11.

35. Berry-Kravis, E. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome in sisters related to X-inactivation Text. / E. Berry-Kravis, K. Potanos, D. Weinberg et al. // Ann Neurol. -2005. -Vol. 57. -P. 144-147.

36. Beysen, D. The human FOXL2 mutation database Text. / D. Beysen, J. Vandesompele, L. Messiaen, A. De Paepe // Hum. Mutat. -2004. -Vol. 24. -P.189-193.

37. Bionc, S. A human homlogue of the Drosophila melanogaster diafaphfanous gene is disrupted in a patieni with premature ovarian failure: Evidence for conserved function oogenesis and implications for human sterility

38. Text. / S. Bionc, C. Sala, C. Manzini et al. // Am. J Hum. Genet. -1998. -Vol. 62. -P.533-541.

39. Bione, S. X chromosome genes and premature ovarian failure Text. / S. Bione, D. Toniolo // Semin. Reprod, Med. -2000. -Vol. 18. -P.51-57.

40. Bodega, B. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansions in premature ovarian failure manifestation Text. / B. Bodega, S. Bione, L. Dalpra, et al.// Hum Reprod.- 2006.-Vol. 21.-P.952-957.

41. Boszcowski, K. Familial occurense of gonadal tumorin XY fameless with breast development Text. / K. Boszcowski // Hum.Genet. -1976. -Vol. 33. -P.289-294.

42. Bretherick, K.L. Skewed X-Chromosome Inactivation Is Associated With Primary But Not Secondary Ovarian Failure Text. / K.L. Bretherick, L. D. Metzger, J.-P. Chanoine, et al. //American Journal of Medical Genetics Part. -2007.-Vol. 143. -P.945-951.

43. Bretherick, K.L. FMR1 repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure Text. / K.L. Bretherick, M.R. Fluker, W.P. Robinson // Hum Genet. -2005. -Vol. 117. -P.376 -382.

44. Brey, G.A. Neuroendocrine control of development of obesity: understanding gained from studies of experimental animal models Text. / G.A. Brey, J.S. Fisler, D.A. York // Front. Neuroendocrinol. -1990. -Vol. 1. -P. 128181.

45. Brown, C.J. The causes and consequences of random and non-random X chromosome inactivation in humans Text. / C.J. Brown, W.P. Robinson // Clin.Genet. -2000. -Vol. 58. -P.353-363.

46. Burns, K.H. Transgenic technology, cloning and germ cell transplantation. In Reproductive Medicine: Molecular Text. / K.H. Burns, F.J. DcMayo, M. Maizuk // Cellular and Genetic Fundamentals. -2003. -Vol. 2. -P.169-195.

47. Bussani, C. Premature ovarian failure and fragile X premutation: a study on 45 women Text. / C. Bussani, L. Papi, R. Sestini, et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2004. Vol. 112. -P. 189-191.

48. Castrillon, D. II Diaphanous is required for cytokinesis in Drosopila and shares domains of similarity with the products of the limb deformity gene Text. / D. H. Castrillon, S.A. Wasserman // Development. -1994. -Vol. 120. -P.3367-3377.

49. Cockwell, A. A cytogenetic and molecular study of a series of 45.X fetuses and their parents Text. / A. Cockwell, M. MacKenzie, S. Youings et al. //Med. Genet. -1991. -Vol. 28. -P. 152-155.

50. Conway, G.S. Characterization of idiopathic premature ovarian failure Text. / G.S. Conway, G. Kaltsas, A. Patel, Davies et al. // Fertil Steril.- 1996.-Vol. 64. -P.337-341.

51. Conway, G.S. Fragile X permutation screening in women with premature ovarian failure Text. / G.S. Conway, N.N. Payne, J. Web et al. //Hum Repro. -1998. Vol. 13. - P. 1184-1187.

52. Conway, G.S. Premature ovarian failure Text. / G.S. Conway // British Medical Bulletin. -2000. -Vol. 56 -№ 3. -P.643-649.

53. Conway, G.S. Premature ovarian failure Text. / G.S. Conway, D. Goswami // Horm.Res. -2007. -Vol. 68. -P. 196-202.

54. Conway, G.S. Characterization of idiopathic premature ovarian failure Text. / G.S. Conway, G. Katlas, Patel et al. // Fertil Steril. -1996. Vol. 65. -P.337-41.

55. Coulam, C. B. Evidence for a genetic factor in the etiology of premature ovarian failure Text. / C. B. Coulam, S. Stringfellow, D. Hoefnagel // Fertil. Steril. -1983. -Vol. 40. -P.693-695.

56. Cramer, D. W. Family history as a predictor of early menopause Text. / D.W. Cramer, H. Xu, B. L. Harlow. // Fertil. Steril. -1995. -Vol. 64. -P.740-745.

57. Dixit, H. Mutational analysis of themature peptide region of inhibin genes in Indian women with ovarian failure Text. / H. Dixit, M. Deendayal, L. Singh // Hum Reprod. -2004. -Vol. 19. -P.1760-1764.

58. Dixit, H. Mutational analysis of the mature peptide region of inhibin genes in Indian women with ovarian failure Text. / H. Dixit, M. Deendayal, L. Singh // Hum. Reprod. -2004. -Vol. 19. -P.1760-1764.

59. Doldi, N. Premature ovarian failure: steroid syntesis and autoimmunity Text. / N. Doldi, L. Belvisi, M. Bassan, et al. // J. Gynecol Endocrinol.-1998. -Vol. 12. -P.23-28.

60. Edward, E. The FMR1 premutation and reproduction Text. / E. Edward M. D. Wallach // Fértil. Steril. -2007. -Vol. 87. -P.456^165.

61. Ennis, S. Nonlinear association between CGG repeat number and age of menopause in FMR1 premutation carriers Text. / S. Ennis, D. Ward, A. Murray // Eur J Hum Genet. 2006. -Vol. 14. -P.253-255.

62. Faddy, M.J. A model confirming the decline in follicle numbers to the age of menopause in women Text. / M. J. Faddy, R.G. Gosden, // Hum Reprod. -1996. -Vol. 11. -P. 1484-1486.

63. Faddy, M.J. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life implications for forecasting menopause Text. / M.J. Faddy, A. Gougeon et al. // Hum Reprod. -1992. -Vol. 7. -P. 1342-1346.

64. Faddy, M.J. A mathematical model for follicle dynamics in human ovaries Text. / M.J. Faddy, R.G. Gosden // Hum Reprod. -1995. -Vol. 10. -P.770-775.

65. Falsetti, L. Premature Ovarian Failure Text. / L. Falsetti, S. Scalchi et al.//Gynecol Endocrinol. -1999.-№ 3. -P. 189-195.

66. Fenishel, P. Premature ovarian failure: an autoimmune disease Text. / P. Fenishel, C. Sosset et al. // Hum. Reprod. -2000. -P. 143-149.

67. Fenishel, P. Prevalence, specificity and siggnif, Antiovarian antibodies during spontaneous Premature ovarian failure Text. / P. Fenishel,

68. C. Sosset, P. Barbarino-Monnier et al. // Hum. Reproad. -1997.-Vol. 12. -P.2623-2628.

69. Forges, T. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology Text. / T. Forges, P. Monnier-Barbarino, G.C. Faure, M.C. Bene // Hum. Reprod.-2004.- Vol. 10. -P. 163-175.

70. Foudila, T. Turner's syndrome and pregnancies after oocyte donation Text. / T. Foudila, V. Soderstrom-Anttila, O. Hovatta // Hum Reprod.- 1999.-Vol. 14. -P. 532-535.

71. Fraccaro, M. Women heterozygous for deficiency of the (p21 leads to pter) region of the X chromosome are fertile Text. / M. Fraccaro, P. Maraschio, F. Pasquali et al. // Hum. Genet. -1977. -Vol. 39. -P.283-292.

72. Fa, Y.H. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox Text. / Y.H. Fu, D.P. Kuhl, A. Pizzuti et al. // Cell. -1991. -Vol. 67. -P.1047-1058.

73. Gale, R.E. Acquired skewing of X-chromosome inactivation patterns in myeloid cells of the elderly suggests stochastic clonal loss with age Text. / R.E. Gale, A.K. Fielding, C.N. Harrison at el. // Br J Haematol.- 1997. -Vol. 98. -P.512-519.

74. Galloway, S.M. Mutations in an oocytedenved growth factor gene (BMP 15) cause increased ovulation rate and infertility in a dosage-sensitive manner Text. / K.P. McNatty, L.M. Cambridge et al. // Nat. Genet. -2000. -Vol. 25. -P.279-283.

75. German, J. Gonadal dimorphism explained as a dosage effect of a locus on the sex chromosomes, the gonad-differentiation locus (GDL) Text. / J. German // Am. J. Hum. Genet. -1988. -Vol. 42. -P.414-421.

76. Gilbo, Y. Typical Turner syndrome with 45 X karyotype and normal menstruation Text. / Y. Gilbo, T. Rosenberg // Helv. Paediatr. Acta. -1975. -Vol. 30. -P.281-288.

77. Gosden, R.G. Numbers of follicles in mammalian ovaries and their allometric relationship Text. / R.G. Gosden, E. Telfe // J. Zool. -1987. -Vol. 211. -P.244-245.

78. Gravholt, C.H. Morbidity in Turner syndrome Text. / C.H, Gravholt, S. Juul, R.W. Naeraa // J. Clin Epidemiol.-1998.- Vol. 51.-P. 147-158.

79. Grover, V. Gonadoblastoma -Dysgerminoma in streak ovaries in a 46XY individual Text. / V. Grover, S. Burman // Asia-Oceana J. Obst. Gynecol.- 1984.-Vol. 12.-№ 2.-P. 167-171.

80. Halbreich, U. Estrogen augments serotonegic activity in postmenopausal women Text. / U. Halbreich, N. Rojansky, S. Palter // Biol Psychiatry.-1993.-Vol. 37.-P.434-441.

81. Harris, S.E. INHA promoter polimorfizms are associated with premature ovarian failure Text. / S.E. Harris, A.L. Chand, I.M. Winship et al. // Mol. Hum. Reprod.-2005.- Vol. 11.-P.779-784.

82. Heard, E. X-chromosome inactivation in mammals Text. / E. Heard, P. Clerc, P. Avner//Ann Rev Genet.-1997.-Vol. 31.-P.571-610.

83. Hilditch, J.R. A menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties. Text. / J.R. Hilditch, A. Peter, J. Rewis et al. // Maturites. -1996- Vol. 24.- P. 161-175.

84. Hiller, S.G. Inhibin, activin and follistatin. Potentional roles in ovarian physiology Text. / S.G. Hiller, F. Miro // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1993.-Vol. 687.-P.29-38.

85. Hoek, A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity Text. / A. Hoek, J. Schoemaker, H.A. Drexhage 11 Endocr Rev.-1997.-Vol. 18. P.107-134.

86. Hovatta, O. Pregnancies in women with Turner's syndrome Text. / O. Hovatta // Ann. Med. -1999.-Vol. 31. P. 106-110.

87. Herrera, G.A. Pregnancy in patients with mosaic Turner's syndrome Text. / G.A. Herrera, M.C. Zalazar, R. Lufti et al. // Cyn. J of the Internat. Soc. Cyn. Endoc.-2008. -Vol. 24. -P. 255.

88. Himdscheid, R.D. Increased serum FSH in female fragile X premutation carriers with either regular menstrual cycles or on oral contraceptives Text. / R.D. Hundscheid, D.D. Braat, L.A Kiemeney et al. // Hum Reprod.-2001. -Vol. 16.-P.457-462.

89. Indsto, J.O. Frequent loss of heterozygosity targeting the inactive X chromosome in melanoma Text. / J.O. Indsto, N.T. Nassif, R.F. Kefford et al. // Clinical Cancer Research.- 2003. -Vol. 9.-P.6476-6482.

90. Jacobs, P.A. Fagile X syndrome Text. / P.A. Jacobs // J. of Medical Genetics.-1991- Vol. 28.-P.809-810.

91. Jacobs, P. A. A case of human intersexuality having a possible XXY sex determining mechanism Text. / P.A. Jacobs, J.A. Strong // Nature.- 1959. -Vol. 183.-P.302-303.

92. Jacquemont, S. Spastic paraparesis, cerebellar ataxia, and intention tremor: a severe variant of FXTAS? Text. / S. Jacquemont, A. Orrico, L. Galli, et al. // J Med Genet.- 2005.-Vol. 42.-P. 14.

93. James, R.S. A study of females with deletions of the short arm of the X chromosome Text. / R.S. James, B. Coppin, P. Dalton et al. // Hum. Genet.-1998. -Vol. 102.-P.507-516.

94. James, R.S. Molecular characterization of isochromosomes of Xq Text. / R.S. James, P. Dallon, K. Gustashaw et al. // Aim. Hum. Genet.-1997. -Vol. 61.-Part 6. -P.485-490.

95. Jarondi, K.A. Human leucocyte antigen typing and associated in premature ovarian failure Text. / K.A. Jarondi, M. Arora // Hum. Reproad -1994,-Vol. 9.-P.2006-2009.

96. Jeong, H.J. G769A variation of inhibin alpha -gene in Korean women with premature ovarian failure Text. / H.J. Jeong, S.W. Cho, H.A. Kim et al. // Yonsei Med J.-2004. -Vol. 45.-P.479-482.

97. Jiang, X. Allelotyping of endometriosis with adjacent ovarian carcinoma reveals evidence of a common lineage Text. / X. Jiang, S.J. Morland, A. Hitchcock et al. // Cancer Res.-1998. -Vol. 58.-P.1707-1712.

98. Sano, K. A case of male dysgenetic pseudohermofrodism detected by the rapid grows of phallus Text. / K. Sano et al. // Hinyokika Kiyo.-1998.-Vol. 44 -№1. -P.57-59.

99. Kauffman, R.P. Premature ovarian failure associated with autoimmune polyglandular syndrome: patophysiological mechanisms and future ftrtility Text. / R.P. Kauffman, V.D. Castrance // J Womens Health (Larchmt.). -2003.-Vol. 12.-P.513-520.

100. Kenneson, A. Fragile X premutations are not a major cause of early menopause Text. / A. Kenneson, D.W. Cramer, S.T. Warren // Am. J. Hum. Genet. -1997. -Vol. 61. -P. 1362-1369.

101. Krauss, C. M. Familial premature ovarian failure menopause due to an interstitial deletion of the long arm of the X-chromosome Text. / C. M. Krauss, R. N. Turcoy, L. Atkins et al. // N. Engl. J. Med. -1987. -Vol. 317.-P. 125-131.

102. Kreeger, K.Y. Yes, biologically speaking, sex does matter Text. / K.Y. Kreeger//The Scientist.- 2002. -Vol. 16 -№1.-P.35.

103. Kupesic, S. The assessment of uterine and ovarian perfusion in infertile patients Text. / S. Kupesic, A. Kurjak // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-1997.-Vol. 71.-P.151-154.

104. Laborsky, J.L. Premature menopause in a multiethnic population study of the menopause transition Text. / J.L. Laborsky, P. Meyer, M.F. Sowers, et al. //Hum.Reprod.-2003. -Vol. 18.-P. 199-206.

105. Lamp, T. Premature ovarian failure: etiology and prospects Text. / T. Lamp, I. Schultz-Lobmeyr, A. Obruca et al. // Gynecol Endocrinol. -2000. -Vol. 14.-P.292-302.

106. Lanasa, M. The X chromosome and recurrent spontaneous abortions: The significance of transmanifesting carriers Text. / M. Lanasa, W. Hogge, E. Hoffman // Am J Hum Genet. -1999. -Vol. 64.-P.934-938.

107. Layman, L. C. The Finnish follicle-stimulating hormone receptor gene mutation is rare in North American women with 46.XX ovarian failure Text. / L. C. Layman, S. Amde, D. P. Cohen, et al. // Fertil. Steril. -1998. -Vol. 69.-P.300-302.

108. Lippe, B. Turner syndrome Text. / Lippe B.// In sperling, M.A. Pediatric Endocrinology. -1996.-P.387-421.

109. Luborsky, J.L. Premature menopause in a multiethnic population study of the menopause transition Text. / J.L. Luborsky, P. Meyer et al. // Hum Reprod. -2002. -Vol. 18. -P. 199-206.

110. Lyon, M.F. Gene action in the X-chromosome of the mouse Text. / Lyon, M.F. // Mus musculus L. Nature. -1961. -Vol. 190. -P.372-373.

111. Magee, A.C. Ullrich-Turner syndrome: Seven pregnancies in an apparent 45,X woman Text. / A.C. Magee, N.C. Nevin, M.J. Armstrong, et al. // Am. J. Med. Genet. -1998. -Vol. 75. -Pl-3.

112. Marozzi, A. Mutation analysis of the inhibin alpha gene in a cohort of Italian women affected by ovarian failure Text. / A. Marozzi, C. Porta, W Vegetti et al. // Hum Reprod. -2002. -Vol. 17. -P. 1741-1745.

113. Massa, G. Deletion of the short arm of the X chromosome: a hereditary form of Turner syndrome Text. / G. Massa, M. Vanderschueren-Lodcweyckx, J. P. Fryns. // Eur. J. Pediatr. -1992. -Vol. 151. -P.893-894.

114. Mathur, A. The parental origin of the single X chromosome in Turner syndrome: Lack of correlation with parental age or clinical phenotypic Text. / A. Mathur, L. Stekol, D. Schatz et al. // Am. Hum. Genet. -1991. -Vol. 48. -P.682-686.

115. Matzuk, M.M. Genctic dissection of mammalian fertility pathways Text. / M.M. Matzuk, D.J. Lamb // Nat. Cell. Biol. -2002. -Vol.4.-P. 41S -49S.

116. McKinlay, S.M. The normal menopause transition: an overview Text. / S.M. McKinlay //Maturitas.-1996. -Vol. 23. -P.137-145.

117. Michael, D. The FMR1 premutation and reproduction. Text. / D. Michael, M.D. Wittenbeger, J. Randi et al. // Fertility and Sterility. -2007. -Vol. 87. -№ 3. -P.456-465.

118. Mignot, M.H. Premature ovarian failure. I: The association with autoimmunity Text. / M.H. Mignot, J. Schoemaker, M. Kleingeld et al. // Eur. J Obstet. Gynecol. Reprod. Bio.l- 1989. -Vol. 30.-P.59-66.

119. Morita, Y. Oocyte apoptosis: like sand through an hourglass Text. / Y. Morita, J.L. Tilly // Development Biology.-1999. -Vol. 213.-P. 1-17.

120. Morozzi, A. Mutation analyses of the inhibin alpha gene in a cohort of Italian women affected by ovarian failure Text. / A. Morozzi, C. Porta, W. Vegetti, et al. //Hum Reprod. -2002. -Vol. 17.-P.1741-1745.

121. Murray, A. Reproductive and menstrual history of females with fragile X expansions Text. / Murray, A. S. Ennis, F. MacSwiney, et al. // Eur J Hum. Genet. -2000. -Vol. 8. -P.247-252.

122. Murray, A. No evidence for parent of origin influencing premature ovarian failure in fragile X premutation carriers Text. / A. Murray, S. Ennis, N. Morton // Am J Hum. Genet. -2000. -Vol. 67.-P.253-254.

123. Murray, A. Serum concentrations of follicle stimulating hormone may predict premature ovarian failure in FRAXA premutation women Text. / A. Murray, J. Webb, F. MacSwiney et al. // Hum Reprod. -1999.-Vol. 14.-P.1217-1218.

124. Murray, A. Studies of FRAXA and FRAXE in women with premature ovarian failure Text. / A. Murray, J. Webb, S. Grimley, G. Conway, et al. // Med. Genet.-1998. -Vol. 35.-P.637-640.

125. Nippita T.A. Premature ovarian failure: a review, Text. / T.A. Nippita, R.J. Baber // Climacteric.-2007. -Vol. 10.-P.11-12.

126. Ogata, T. Turner syndrome and female sex chromosome aberrations deduction of the principal factors involved in the development of clinical features Text. / T. Ogata, N. Matsuo // Hum. Genet. -1995. -Vol. 45. -P.607-629.

127. Oppenheim, G. Estrogen in the treatment of depression. Neuropharmacological mechanisms Text. / G. Oppenheim // Biol Psychiatry.-1983.-Vol. 18.-P.721-725.

128. Olivar, AC. The role of laparoscopic ovarian biopsy in the management of premature ovarian failure Text. / A.C. Olivar // Connecticut Medicine. -1996. -Vol. 60.-P.707-8.

129. Pai, G.S. Thiroid abdormalities in 20 children with Turner syndrome Text. / G.S. Pai, D.C. Leach, L. Weiss et al. // J. Pediatr.-1977. -Vol. 91. -P.267-269.

130. Philippe, C. A high resolution interval map of the q21 region of the human X- chromosome Text. / C. Philippe, C. Arnould, F. Sloan et al. // Genomics.-1995. -Vol. 27. -P.539-543.

131. Plenge, R.M. A promoter mutation in the XIST gene in two unrelated families with skewed X-chromosome inactivation Text. / R.M. Plenge, B.D. Hendrich, C. Schwartz//Nat. Genet. -1997. -Vol. 17. -P.353-356.

132. Powel, C. M.Molecylar and cytogenetic studies of an X autosome translocation in a patient with premature ovarian failure and a review of the literature Text. / C. M. Powel, R. T. Taggart et al. // Am. J. Med. Genet. -1994.-Vol. 52. -P. 18-26.

133. Prueitt, R.L. Physical mapping of nine Xq iranslocation break points and identification of XPNPEP2 as a premature ovarian failure candidate gene. Cytogenei Text. / Prueitt R.L. Ross J.L., Zinn A.R. // Cell Geneti. -2000. -Vol. 89. -P.44-50.

134. Reynaud, K. Oocyte attrition Molecular and Cellular Endocrinology Text. / K. Reynaud, M.A. Driancourt // J Cell. Biol.-2000.-Vol. 163. -P.101-108.

135. Richardson, S. J. Follicular depletion during the menopausal transition: Evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion Text. / S. J. Richardson, V. Senikas, J. F. Nelson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1987.-Vol. 65.-P.1231-1237.

136. Rolland, R. Gonadal disorders of genetic origin Text. / R.D. Rollan, V.G. Kirkels H.J. // Endocrinology of Human Infertility. New Aspects. -1981. -P.364-365.

137. Rosen, S. H. Abudant gene conversion between arms of palindromes in human and ape Y chromosomes Text. / S. H. Rosen, J.D. Scaletsky, P.J. Marszalek, et al. // Nature. -2003. -Vol. 423.-P.873-876.

138. Rottger, S. An iST^y-negative 47,XXY mother and daughter Text. / S. Rottger, K. Schiebel, G. Senger, et al. // Cytogenet Cell Genet. -2000. -Vol. 91 .-№ 1-4. -P.204-207.

139. Saenger, P. Turner's syndrome Text. / P. Saenger // N.Engl J. Med.-1996. -Vol. 335. -P. 1749-1754.

140. Sala, C. Elevan X chromosome breakpoints associated with premature ovarian failure (POF) map to a 15-Mb YAC contintig spanning Xq21 Text. / C. Sala, G. Arrigo, G.Torri et al. // Genomics.-1997. -Vol. 40. -P. 123131.

141. Santoro, N. Mechanism of premature ovarian failure Text. / N. Santoro // Ann Endocrinol. -2003. -Vol. 64. -P.87-92.

142. Sato, K. Genetic significance of skewed X-chromosome inactivation in premature ovarian failure Text. / K. Sato, S. Uehara, M. Hashiyada et al. // Am. J of Med. Genet. -2004. -Vol. 130.- P.240-244.

143. Saunders, F.M. Féminisation in gonadal dysgenesis with ovarium gonadoblastoma Text. / F.M. Saunders, J. Barrat // Obst. Gynecol.-1975. -Vol. 46.-№ 1. -P.93-97.

144. Schmid, M. A 47,XXY female with unusual genitalia Text. / M. Schmid, M. Guttenbach, H. Enders, V .Terruhn // Hum. Genet. -1992.-Vol. 90. -P.346-349.

145. Schneyer, A.L. Follistatin-activin complexes in human serum and follicular fluid differ immunologically and biochemically Text. / A.L. Schneyer, H.A. Hall, G.M. Lambert-Messerlian et al. // Endocrinology.-1996-Vol. 137.-P.240-247.

146. Sherman, S. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing Text. / S. Sherman, B.A. Pletcher, D.A. Driscoll // Genet. Med. -2005.-Vol. 7.-P.584-587.

147. Sheu, B.C. Spontaneous pregnancy after pregnancy by oocyte donation due to premature ovarian failure Text. / B.C. Sheu, H.N. Ho, Y.S. Yang // Hum Reprod.-1996.-Vol. 11. -P. 1359-1360.

148. Simoni, M. The follicle-stimulating hormone receptor: biochemistry, molecular biology, physiology, and pathophysiology. Text. / M. Simoni, J. Gromoll, E. Nieschlag // Endoer. Rev. -1997. -Vol. 18. -P.739-773.

149. Simpson, J.L. Genetics of female infertility Text. / J.L. Simpson // In Proceedings of the Conference, Treatment of Infertility: The New Frontiers, eds. M Filicori and C Flamigni. P.37-52. Boca Raton. FL: Communications Media for Education, Inc.

150. Simpson, J.L. Genetic programming in ovarian development and oogenesis. In Menopause Biology and Pathobiology Text. / J.L. Simpson eds. R. A. Lobo, J. M. R. Kelsey //London: Academic Press. -2000-P.7-94.

151. Simpson, J.L. Ovarian differentiation and gonadal failure Text. / J.L. Simpson, A. Rajkovic //Am. J. Med. Genet. -1999. -Vol. 89.-P. 186-200.

152. Simpson, J.L. Genetics in Obstetrics and Gynecology Text. / J.L. Simpson, S. Elias // 3rd ed. Philadelphia: W.B. Sauntiers. -2003.

153. Singer, D. The experience of premature menopause; a thematic discourse analysis Text. / D. Singer, M. Hunter// J of Rep. and Infan. Psychol.-1999. -Vol. 17.-№ 1. -P.63-81.

154. Sirianni, N. Rett syndrome: Confirmation of X-linked dominant inheritance, an localization of the gene to Xq28 Text. / N. Sirianni, J. Pereira, Pillotto R. // Am J Hum Genet. -1998. -Vol. 63.-P.1552-1558.

155. Sloan, S.M. Primary amenorrhea and virilisation in a true hermofrodite with a rare dicentric Y chromosome Text. / S.M. Sloan, M.R. Sanford // Obst. Gynecol.-1984. -Vol. -64. -№ 3.-P.117.

156. Snieder, H. Genes control the cessation of a woman's reproductive life: A twin study of hysterectomy and age at menopause Text. / H. Snieder, A. J. MacGregor, T. D. Spector // Clin. Endocrinol. Metab. -1998. -Vol. 83.-P.1875-1880.

157. Soung, H. C. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause Text. / S. H. Change, C.S. Kim, K.S. Lee, et al. // Maturitas. -2007. -№ 58. -Vol. 19-30.

158. Speroff, L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, Text. / Speroff L, Glass RH, Kase NG, // 6th Edition, Baltimore, Williams & Wilkins, -1999. -P.365-366.

159. Stamp, J. Premature ovarian failure Text. / J. Starup, V. Sele // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1983. -Vol. 52. -P. 259-268.

160. Stenton Glanc, Biomedical statistica / S. Glanc. -M.: 2002. -P.571.

161. Sullivan, A.K. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction Text. / A.K. Sullivan, M. Marcus, M.P. Epstein et al. // Hum Reprod. -2005. -Vol. 20.-P.402^12.

162. Simdblad, V. Controversial role of inhibin alpha — subunit gene in the etiology of premature ovarian failure Text. / V. Sundblad, V.A. Chiauzzi, L. Andrione // Hum. Reprod. -2006. -Vol. 10. -P. 1093.

163. Susca, E. Xq deletion and premature ovarian failure Text. / E. Susca, R. Aoam, M. Vucubim. // Hum. Reprod. -1999. -Vol. 14. -P.236.

164. Svejgaarad, A. Nomenclature for factors of the HLA system Text. / A. Svejgaarad, C. Jersild at el. // Tissue antigens -1974. -Vol. 4. -P-95-105.

165. Schwartz, C.E. Obstetrical and gynecological complications in fragile X carriers: A multicenter study Text. / C.E. Schwartz, J. Dean, P.N. Howard-Peebles et al.// Am. J. Med. Genet. -1994. -Vol. 51. -P.400-402.

166. Tarani, L. Pregnancy in patients with Turner's syndrome: six new cases with review of literature Text. / L. Tarani, G. lampariello, F. Raguso et al. // Gynecol and Endocrinol. -1998. -Vol. 12. -P.83-87.

167. Taylor, A.E. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea Text. / A.E. Taylor, J.M. Adams, J.E. Mulder et al. // J. Clin Endocrinol Metab. -1996.-Vol. 81. -№ 10 -P.3615-3621.

168. Testa, G. Pattern of inheritance in familial premature ovarian failure Text. / G. Testa, W. Vegetti, M.C. Tibiletti et al. // Hum. Reprod. -1997. -Vol. 12.-P. 174- 202.

169. Teter, J. Prognosis, milagnonsy anf curability of the germ-cell tumofs occurring in dysgenetic gonade Text. / J. Teter // Amer. J. Obstet. Cynecol.-1970-Vol. 108. -№6 -P.894-900.

170. Therman, E. Abnormal X chromosomes in men: Origin, behavior, and effects Text. / E. Therman, K. Patau // Hum Genet. -1974. -Vol. 25.-P.1-16.

171. Thomas, N.S. Atypical phenotype in a female with a large Xp deletion Text. / N.S. Thomas, S.M. Huson // Am. J. Med. Genet. -2001. -Vol. 104. -P.81-83.

172. Thomas, N.S. Xp deletions associated with autism in three females Text. / N.S. Thomas, A.J. Sharp, C.E. Browne et al. // Hum. Genet. -1999. -Vol. 104. -P.43-48.

173. Tibiletli, M.G. The idiopathic forms of premature menopause and early menopause show the same genetic pattern Text. / M.G. Tibiletli, G. Testa, W. Vegetti, et al. // Hum Reprod -1999. -Vol. 14.-№ 11.-P.2731-2734.

174. Timmereck, L.S. Contemporary issues in primary amenorrhea Text. / L.S. Timmereck, R.H. Reindollar // Obstet Gynecol. Clin. North. Am. -2003. -Vol. 30.-P.287-302.

175. Torgerson, D.J. Mothers and daughters menopausal ages: Is there a link? Text. / D.J.Torgerson, R.E. Thomas, D.M. Reid // Ear. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1997. -Vol. 74.-P.63-66.

176. Treloar, S.A. Genetic influences on the age at menopause Text. / S.A. Treloar, K.A. Do, N. G. Martin //Lancet.-1998. -Vol. 352.-P. 1084-1085.

177. Treloar, S.A. Longitudinal genetic analysis of menstrual flow, pain, and limitation in a sample of Australian twins Text. / S.A. Treloar, K.A. Do, N. G. Martin et al. // Behav. Genet. -1998. -Vol. 28. -P. 107-116.

178. Tamer, C. Seven ring (X) chromosomes lacking XIST locus, six with an unexplained mild phenotype Text. / C. Turner, N.R. Dennis, D.H. Skuse et al. // Hum. Genet. -2000. -Vol. 106.-P. 93-100.

179. Uehara, S. Preferential X-chromosome inactivation in women with idiopathic recurrent pregnancy loss Text. / S. Uehara, M. Hashiyada, K. Sato, et al. // Fértil Steril. -2001. -Vol. 76. -№ 5.-P.908-914.

180. Uehara, S. X chromosome inactivation patterns in 45,X / 46,XX mosaics Text. / S. Uehara, K. Sato, M. Hashiyada, et al. // J Hum Genet, 2001-Vol. 46.-P.126-131.

181. Vegetti, W. Premature ovarian failure Text. / W. Vegetti, A. Marozzi, E. Manfredini et al. II Mol. Cell. Endocrinol. -2000. -Vol. 161.-P.53-57.

182. Vermeulen, A. Environment, human reproduction, menopause and andropause Text. / A. Vermeulen // Envir. Health Perspec. -1993. -Vol. 101.-suppl 2. -P.91-100.

183. Verp, M.S. Abnormal sexual differentiation and neoplasia Text. / M.S. Verp, J.L. Simpson//Cancer Genet. Cytogenet.-1987.-Vol .25.-P.191-218.

184. Vianna-Morgante, A.M. Premature ovarian failure is associated with maternally and paternally inherited premutation in Brazilian families with fragile X Text. / A.M. Vianna-Morgante, S.S. Costa // Am. J Hum. Genet. -2000. -Vol. 67. -P.254-255.

185. Waltfishet, P.O. Association of premature ovarian failure with IiLA antigens Text. / P.O. Waltfishet, L.S. Cttesman et al. // Tissue Antiggenes. -1983.-Vol. 2.-P.168-173.

186. Wandsirat, A.E. Molecular and cyrogenetic analysis of familial Xp deletions Text. / Wandsirat A.E., Conroy J.M., Zürcher V.L. et al. // Am. J. Med. Genet. -2000. -Vol. 94. -P. 163-169.

187. Warner, B.A. 46XY gonadal dysgenesis: Is oncogenesis related to H-Y phenotype or breast development? Text. / B.A. Warner, R.P. Mausaert // Human Genet.-1985. -Vol. 69.-№l. -P.79-85.

188. Welt, C.K. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin Text. / C.K. Welt, D. McNicholl, A.E. Taylor, et al. // J Clin. Endocrinol. Metab. -1999.-Vol. 84. -P. 105-111.

189. Welt, C.K. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers Text. / C.K. Welt, P.C. Smith, A.E.Taylor // J Clin. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol. 89. -P.4569-4574.

190. Willard, H.F. The sex chromosomes and X chromosome inactivation Text. / H.F. Willard // In The Metabolie and Molecular Bases of Inherited Disease.-2001 .-Vol. 1. -P. 1191 -1211.

191. Wittenberger, M.D. The FMR1 premutation and reproduction Text. / M.D. Wittenberger, R.J. Hagerman, S.L. Sherman et al. // Fértil. Steril.-2007 -Vol. 87 № 3. -P.456-465.

192. Woad, K.J. The genetic basis premature ovarian failure Text. / K.J. Woad, W.J. Watkins, D. Prendergast, A. N. Shelling // Austr. and New Zeal, of Obst, and Gyn. -2006. -Vol. 46. -P.242-244.

193. Yan, C. Synergistic roles of bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation factor 4 in ovarian function Text. / C. Yan, P. Wang, J. DeMayo et al. //Mol. Endocrinol. -2001. -Vol. 15. -P.854-866.

194. Yu, R.N. Role of Ahch in gonadal development and gametogenesis Text. / R.N. Yu, M. Ito, T. L. Saunders et al. // Nat. Genet. -1998. -Vol. 20.-P.353-357.

195. Zinn, A.R. The X chromosome and the ovary Text. / A.R. Zinn // J. Soc. Gynecol. Investig. -2001-Vol. 8. -S34-S36.

196. Zinn, A.R. Molecular analysis of genes on Xp controlling Turner syndrome and premature ovarian failure (POF) Text. / A.R. Zinn, J.L. Ross // Semin. Reprod. Med. -2001 -Vol. 19. -P. 141-146.

197. Zinn, A.R. Turner syndrome and haploinsufficiency Text. / A.R. Zinn, J.L. Ross // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. - Vol. 8. - P.322-327.

198. Zinn, A.R. Evidence for a Turner syndrome locus or loci at Xpl 1.2-p22.1 Text. / A.R. Zinn, V.S. Tonk, Z. Chen et al. // Am. J. Hum. Genet. -1998. -Vol. 63.-P. 1757-1766.